CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Tramal Retard 100, 100 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiuTramal Retard 150, 150 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiuTramal Retard 200, 200 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Substancja czynna: tramadolu chlorowodorek.

Tramal Retard 100

1 tabletka o przedłużonym uwalnianiu Tramal Retard 100 zawiera 100 mg tramadolu chlorowodorku (Tramadoli hydrochloridum).

Tramal Retard 150

1 tabletka o przedłużonym uwalnianiu Tramal Retard 150 zawiera 150 mg tramadolu chlorowodorku(Tramadoli hydrochloridum).

Tramal Retard 200

1 tabletka o przedłużonym uwalnianiu Tramal Retard 200 zawiera 200 mg tramadolu chlorowodorku(Tramadoli hydrochloridum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 2,5 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu.

Tramal Retard 100

Okrągłe, dwuwypukłe, białe tabletki powlekane, z wytłoczonym logo wytwórcy z jednej strony i T1 z drugiej strony.

Tramal Retard 150

Okrągłe, dwuwypukłe, blado pomarańczowe tabletki powlekane, z wytłoczonym logo wytwórcy z jednej strony i T2 z drugiej strony.

Tramal Retard 200

Okrągłe, dwuwypukłe, lekko brązowawe z odcieniem pomarańczowym tabletki powlekane,z wytłoczonym logo wytwórcy z jednej strony i T3 z drugiej strony.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie bólu o nasileniu umiarkowanym do dużego.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dawkę należy dostosować do nasilenia bólu i indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie. Należypodawać najmniejszą dawkę skutecznie uśmierzającą ból. Poza wyjątkowymi sytuacjami klinicznyminie należy stosować dawki większej niż 400 mg tramadolu chlorowodorku na dobę.

Jeśli lekarz nie zaleci inaczej, produkt Tramal Retard należy stosować jak niżej:

Dorośli i młodzież w wieku powyżej 12 lat:

Zwykle stosowaną dawką początkową jest 50 – 100 mg tramadolu chlorowodorku 2 razy na dobę,rano i wieczorem. Jeżeli działanie przeciwbólowe jest niewystarczające, dawkę można zwiększaćstopniowo do 150 lub 200 mg tramadolu chlorowodorku dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1).

Nie należy stosować tramadolu dłużej, niż jest to bezwzględnie konieczne. W przypadku koniecznościdługotrwałego leczenia przeciwbólowego tramadolem, ze względu na rodzaj i ciężkość schorzenia,należy uważnie i regularnie kontrolować stan pacjenta (przerywając na pewien czas podawanieproduktu leczniczego, jeśli to konieczne) w celu ustalenia czy i w jakiej dawce leczenie powinno byćkontynuowane.

Dzieci poniżej 12 lat:

Nie należy stosować produktu Tramal Retard u dzieci w wieku poniżej 12 lat ze względu na zbyt dużąilość tramadolu w 1 tabletce o przedłużonym uwalnianiu uniemożliwiającą precyzyjne dawkowanieu dzieci.

Osoby starsze:

Dostosowanie dawki nie jest zwykle konieczne u pacjentów w wieku do 75 lat bez klinicznych oznakniewydolności nerek lub wątroby. U osób starszych, w wieku powyżej 75 lat eliminacja tramadoluchlorowodorku z organizmu może być opóźniona. Dlatego, u tych pacjentów należy wydłużyć odstępczasowy pomiędzy kolejnymi dawkami w zależności od potrzeb pacjenta.

Pacjenci z niewydolnością nerek i (lub) dializowani oraz pacjenci z niewydolnością wątroby:

U pacjentów z niewydolnością nerek i (lub) wątroby eliminacja tramadolu jest przedłużona. W takichprzypadkach należy wnikliwie rozważyć wydłużenie odstępów czasowych pomiędzy kolejnymidawkami, w zależności od potrzeb pacjenta.

W stanach ciężkiej niewydolności nerek i (lub) ciężkiej niewydolności wątroby stosowanie produktu leczniczego Tramal Retard nie jest zalecane.

Sposób podawania

Tabletki należy przyjmować w całości, nie należy ich dzielić ani rozgryzać; popijać wystarczającąilością płynu, stosować niezależnie od posiłku.

4.3 Przeciwwskazania

Tramal Retard jest przeciwwskazany:

 w przypadku nadwrażliwości na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą

wymienioną w punkcie 6.1,

 w razie ostrego zatrucia alkoholem, lekami nasennymi, lekami przeciwbólowymi, opioidami lub

innymi psychotropowymi produktami leczniczymi,

 u pacjentów, którzy zażywają lub w ciągu 14 dni poprzedzających leczenie zażywali inhibitory

MAO (patrz punkt 4.5),

 u pacjentów z padaczką nie poddającą się leczeniu, w leczeniu uzależnienia od opioidów.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Tramal Retard należy stosować z wyjątkową ostrożnością w przypadkach uzależnienia od opioidów,po urazie głowy, we wstrząsie, w zaburzeniach świadomości niejasnego pochodzenia, w przypadkuzaburzeń oddechowych lub zaburzeń czynności ośrodka oddechowego oraz w razie podwyższonegociśnienia wewnątrzczaszkowego.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Tramal Retard u pacjentów ze zwiększoną wrażliwością na leki opioidowe.

Należy zachować ostrożność u pacjentów z zahamowaną czynnością ośrodka oddechowego,jednocześnie stosujących leki hamujące czynność OUN (patrz punkt 4.5), lub w przypadku stosowaniadawek większych niż zalecana (patrz punkt 4.8 i 4.9), ponieważ w takich przypadkach nie możnawykluczyć możliwości zahamowania oddychania.

U pacjentów leczonych tramadolem w zalecanych dawkach opisywano przypadki występowaniadrgawek. Ryzyko to może być większe, jeśli dawka dobowa leku przekracza zalecaną maksymalnądawkę dobową (400 mg). Ponadto tramadol może zwiększać ryzyko wystąpienia drgawek u pacjentówprzyjmujących równocześnie inne leki obniżające próg drgawkowy (patrz punkt 4.5).

Pacjenci z padaczką w wywiadzie oraz osoby podatne na występowanie drgawek pochodzenia mózgowego powinny być leczone tramadolem tylko wtedy, gdy jest to bezwzględnie konieczne.

Może rozwinąć się tolerancja, uzależnienie psychiczne i fizyczne, zwłaszcza po długotrwałymstosowaniu.

U pacjentów z tendencją do nadużywania leków lub występowania uzależnień od leków, leczenieproduktem leczniczym Tramal Retard 100, Tramal Retard 150, Tramal Retard 200 powinno byćkrótkotrwałe i pod ścisłym nadzorem lekarza.

Kiedy u pacjenta nie jest już konieczne dalsze leczenie tramadolem, może być wskazane stopniowe zmniejszanie dawki w celu uniknięcia objawów odstawiennych.

Tramadolu nie należy stosować w terapii substytucyjnej u pacjentów uzależnionych od opioidów, gdyż mimo, że jest on agonistą receptorów opioidowych, nie znosi objawów odstawiennych morfiny.

Tramal Retard zawiera laktozę. Nie powinien on być stosowany u pacjentów z rzadko występującądziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłanianiaglukozy – galaktozy.

Metabolizm z udziałem CYP2D6

Tramadol jest metabolizowany z udziałem enzymu wątrobowego CYP2D6. Jeśli u pacjenta występujeniedobór lub całkowity brak tego enzymu, może nie być uzyskane odpowiednie działanieprzeciwbólowe. Szacuje się, że niedobór ten może występować nawet u 7% populacji pochodzeniakaukaskiego. Jeżeli jednak pacjent ma wyjątkowo szybki metabolizm, występuje ryzyko rozwojuobjawów niepożądanych związanych z toksycznością opioidów, nawet po zastosowaniu zwyklezalecanych dawek. Ogólne objawy toksyczności opioidów obejmują: splatanie, senność, płytkioddech, zwężenie źrenic, nudności, wymioty, zaparcie i brak łaknienia. W ciężkich przypadkach mogąwystąpić objawy depresji krążeniowo-oddechowej, która może zagrażać życiu i bardzo rzadkozakończyć się zgonem. Poniżej podsumowano szacunkową częstość występowania osób z wyjątkowoszybkim metabolizmem w różnych populacjach: Populacja Częstość występowania, %

Afrykańska (etiopska) 29%

Afroamerykańska 3,4% do 6,5% Azjatycka 1,2% do 2% Kaukaska 3,6% do 6,5% Grecka 6,0%

Węgierska 1,9% Północnoeuropejska 1% do 2%

Stosowanie po zabiegach chirurgicznych u dzieci

W opublikowanej literaturze pojawiły się doniesienia, że tramadol podawany po zabiegachchirurgicznych u dzieci (po usunięciu migdałków gardłowych i (lub) migdałka podniebiennegow leczeniu obturacyjnego bezdechu sennego), wykazywał rzadkie, ale zagrażające życiu działanianiepożądane. Należy zachować najwyższą ostrożność podczas podawania tramadolu dzieciom w celuuśmierzenia bólu po zabiegu chirurgicznym; należy jednocześnie uważnie obserwować, czy niewystępują objawy toksyczności opioidów, w tym depresja oddechowa.

Dzieci z zaburzeniami oddychania

Nie zaleca się stosowania tramadolu u dzieci, u których czynność oddechowa może być osłabiona,w tym u dzieci z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi, ciężkimi chorobami serca lub układuoddechowego, zakażeniami górnych dróg oddechowych lub płuc, wielokrotnymi urazami lub porozległych zabiegach chirurgicznych. Czynniki te mogą powodować nasilenie objawów toksycznościopioidów.

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Jednoczesne stosowanie produktu Tramal Retard z inhibitorami MAO jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3). U pacjentów leczonych inhibitorami MAO w okresie 14 dni przed zastosowaniem opioidupetydyny, obserwowano zagrażające życiu zaburzenia czynności ośrodkowego układu nerwowego,ośrodka oddechowego i krążenia. Nie można wykluczyć takich samych reakcji po zastosowaniuproduktu Tramal Retard.

Produkt leczniczy Tramal Retard może spowodować nasilenie objawów niepożądanych ze stronyośrodkowego układu nerwowego w razie jego jednoczesnego stosowania z innymi lekamidziałającymi hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, w tym z alkoholem (patrz punkt 4.8).

Wyniki badań farmakokinetycznych wykazały jak dotąd, że w przypadku jednoczesnego lubwcześniejszego podania cymetydyny (inhibitora enzymatycznego) nie zachodzą istotne klinicznieinterakcje leków. W przypadku jednoczesnego lub wcześniejszego podania karbamazepiny (induktorenzymatyczny) działanie przeciwbólowe może ulec osłabieniu, a czas działania tramadolu skróceniu.

Równoczesne stosowanie tramadolu z lekami o działaniu agonistyczno-antagonistycznym(np. buprenorfina, nalbufina, pentazocyna) jest niewskazane ze względu na teoretyczną możliwośćosłabienia, w takim przypadku, działania przeciwbólowego czystego agonisty.

Tramadol może wywoływać napady drgawek oraz zwiększać ryzyko wywołania drgawek przezstosowanie z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitoramiwychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), trójpierścieniowymi lekamiprzeciwdepresyjnymi, lekami przeciwpsychotycznymi i innymi lekami obniżającymi próg drgawkowy(takimi jak buproprion, mirtazapina, tetrahydrokanabinol).

Terapeutyczne zastosowanie jednocześnie tramadolu i leków serotoninergicznych, takich jakinhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoninyi noradrenaliny (SNRI), inhibitory MAO (patrz punkt 4.3), trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjneoraz mirtazapinę, może spowodować serotoninową toksyczność. Rozpoznanie zespołuserotoninowego jest prawdopodobne, jeżeli zaobserwowano u pacjenta jeden z poniższych zespołówobjawów:

 spontaniczny klonus

 indukowany lub oczny klonus, z pobudzeniem lub obfitym poceniem się drżenie i wzmożenie odruchów

 wzmożone napięcie mięśniowe i temperatura ciała >38°C oraz indukowany lub oczny klonus.

Zaprzestanie stosowania leków serotoninergicznych zazwyczaj przynosi szybką poprawę. Leczeniezależy od rodzaju i nasilenia objawów.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tramadolu z pochodnymi kumaryny(np. warfaryną) ze względu na doniesienia o zwiększeniu wskaźnika INR z dużymi krwawieniamii wybroczynami u niektórych pacjentów.

Inne leki hamujące CYP3A4, takie jak ketokonazol i erytromycyna, mogą hamować metabolizmtramadolu (jego N-demetylację), a także prawdopodobnie jego aktywnego O-demetylowanegometabolitu. Znaczenie kliniczne tych interakcji nie było dotąd badane (patrz punkt 4.8).

W nielicznych pracach opisano zwiększone zapotrzebowanie na tramadol u pacjentów z bólempooperacyjnym, u których przed lub po zabiegu operacyjnym zastosowano, jako lekprzeciwwymiotny, antagonistę receptorów serotoninowych 5-HT3 - ondansetron.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ tramadolu stosowanego w bardzo dużych dawkachna rozwój narządów, kostnienie i śmiertelność noworodków. Tramadol przenika przez barierę łożyska.Bezpieczeństwo stosowania tramadolu w ciąży nie zostało ustalone. Z tego powodu produktu TramalRetard nie należy stosować u kobiet w ciąży.

Tramadol podawany w okresie przed- i okołoporodowym nie zaburza czynności skurczowej macicy.U noworodków może wywoływać zmiany częstości oddechów, które jednak zazwyczaj nie mająznaczenia klinicznego. Długotrwałe stosowanie tramadolu w czasie ciąży może prowadzić dowystąpienia zespołu odstawiennego u noworodka.

Karmienie piersią

U kobiet karmiących piersią około 0,1% dawki tramadolu przyjętej przez matkę przenika do mleka.

W okresie bezpośrednio po porodzie, przyjęte przez matkę doustne dawki dobowe wynoszące do

400 mg, odpowiadają średniej ilości tramadolu przyjętej przez karmionego piersią noworodka, co jest

równe 3% dawki skorygowanej względem masy ciała matki. Z tego względu tramadolu nie należy

stosować w okresie karmienia piersią albo przerwać karmienie piersią podczas leczenia tramadolem.

W przypadku podania pojedynczej dawki tramadolu przerywanie karmienia piersią nie jest na ogół

konieczne.

Płodność

Wyniki badań przeprowadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wskazywały na to, by tramadol wpływał na płodność.

Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu tramadolu na płodność.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nawet w zalecanych dawkach produkt Tramal Retard może powodować objawy jak senność, zawrotygłowy i tym samym zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Dotyczy toszczególnie przypadków jednoczesnego stosowania z alkoholem lub innymi substancjamipsychotropowymi.

4.8 Działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, zgłaszanymi przez ponad 10% pacjentów były: nudności i zawroty głowy.

Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano poniżej:

Bardzo często (≥1/10)

Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)Bardzo rzadko (<1/10 000)

Nieznana częstość nie może być określona na postawie dostępnych danych

Zaburzenia serca:

Niezbyt często: zaburzenia czynności serca (kołatanie serca, tachykardia).Tego rodzaju działania niepożądane mogą wystąpić zwłaszcza podczas podawania dożylniestosowanych postaci farmaceutycznych tramadolu oraz u pacjentów po wysiłku fizycznym.Rzadko: bradykardia.

Zaburzenia naczyniowe:

Niezbyt często: zaburzenia czynności układu krążenia (hipotonia ortostatyczna lub zapaśćsercowo-naczyniowa). Tego rodzaju działania niepożądane mogą wystąpić zwłaszcza podczasdożylnego podawania leku oraz u pacjentów po wysiłku fizycznym.

Badania diagnostyczne:

Rzadko: wzrost ciśnienia tętniczego.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:

Rzadko: zmiany apetytu. Nieznana: hipoglikemia.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:

Rzadko: zahamowanie oddychania, duszność.

W razie zastosowania dawek znacząco większych niż zalecane i jednoczesnego zastosowania innychsubstancji hamujących ośrodkowy układ nerwowy (patrz punkt 4.5), może wystąpić zahamowanieoddychania.

Opisywano nasilenie astmy oskrzelowej, jakkolwiek nie został ustalony związek przyczynowy między tymi faktami.

Zaburzenia układu nerwowego:

Bardzo często: zawroty głowy. Często: bóle głowy, senność.

Rzadko: zaburzenia mowy, parestezje, drżenia, drgawki typu padaczkowego, mimowolne kurczemięśni, zaburzenia koordynacji, omdlenia.

Drgawki występują głównie po zastosowaniu dużych dawek tramadolu lub jednocześnie z produktami leczniczymi mogącymi obniżyć próg drgawkowy (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Zaburzenia psychiczne:

Rzadko: omamy, stan splątania, zaburzenia snu, majaczenie, niepokój i koszmary senne.Po zastosowaniu produktu Tramal Retard mogą wystąpić różnego rodzaju zaburzenia psychiczne,zmienne pod względem nasilenia i objawów, zależnie od osobowości pacjenta i czasu trwanialeczenia. Mogą to być zaburzenia nastroju (zazwyczaj podniecenie, niekiedy dysforia), zmianyaktywności (zazwyczaj zmniejszenie, niekiedy zwiększenie) oraz zmiany w zdolności odczuwaniai rozpoznawania (np. podejmowania decyzji, zaburzenia postrzegania). Produkt leczniczy możewywołać uzależnienie.

Mogą wystąpić objawy reakcji odstawiennych, podobne do obserwowanych po odstawieniu opioidów,jak: pobudzenie, niepokój, nerwowość, bezsenność, hiperkinezja, drżenia i objawy żołądkowo-jelitowe. Do innych, bardzo rzadko opisywanych objawów odstawiennych należą: napady paniki, silnyniepokój, omamy, parestezje, szumy uszne i nietypowe zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego

(np. stan splątania, urojenia, depersonalizacja, derealizacja, paranoja).

Zaburzenia oka:

Rzadko: mioza (zwężenie źrenic), nieostre widzenie, nadmierne rozszerzenie źrenic (mydriasis).

Zaburzenia żołądka i jelit:

Bardzo często: nudności.

Często: wymioty, zaparcia, suchość błony śluzowej jamy ustnej.Niezbyt często: odruchy wymiotne, dolegliwości ze strony żołądka i jelit (uczucie ucisku w żołądku,wzdęcie), biegunka.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

Często: nadmierne pocenie się.

Niezbyt często: odczyny skórne (świąd, wysypka, pokrzywka).

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:

Rzadko: osłabienie mięśni szkieletowych.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:

W kilku pojedynczych przypadkach zaobserwowano wzrost aktywności enzymów wątrobowychw związku czasowym z zastosowaniem tramadolu.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych:

Rzadko: zaburzenia oddawania moczu (dyzuria i zatrzymanie moczu).

Zaburzenia układu immunologicznego:

Rzadko: reakcje alergiczne (np. duszność, skurcz oskrzeli, świszczący oddech, obrzęk naczyniowo- nerwowy) i anafilaksja.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:

Często: uczucie zmęczenia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

W zasadzie objawy przedawkowania tramadolu są podobne do występujących po innych ośrodkowodziałających lekach przeciwbólowych (opioidach). Należą do nich szczególnie: zwężenie źrenic,wymioty, zapaść sercowo-naczyniowa, zaburzenia świadomości prowadzące nawet do śpiączki,drgawki, zahamowanie oddychania aż do zatrzymania oddechu.

Leczenie

Należy zastosować ogólnie przyjęte metody ratownicze.

Należy zapewnić drożność dróg oddechowych (aby zapobiec aspiracji treści żołądkowej) oraz w zależności od objawów, podtrzymywać oddychanie i układ krążenia.

Odtrutką w przypadku zahamowania oddychania jest nalokson. W badaniach na zwierzętachnie wykazano wpływu naloksonu na występowanie drgawek. W przypadku ich wystąpienia należypodać dożylnie diazepam.

W razie zatrucia postaciami farmaceutycznymi stosowanymi doustnie poleca się ich usunięciez żołądka i jelit za pomocą węgla aktywnego lub poprzez opróżnienie żołądka, lecz jedynie w ciągu 2godzin od przyjęcia tramadolu przez pacjenta. Stosowanie ww. sposobów po upływie 2 godzin możebyć uzasadnione w przypadku zatrucia wyjątkowo dużymi dawkami lub postaciami o przedłużonymuwalnianiu.

Tramadol jedynie w niewielkim stopniu jest eliminowany z krwi poprzez hemodializę lubhemofiltrację. Dlatego też metody te, jako nieskuteczne, nie mogą być używane jako jedyny sposóbleczenia w przypadkach ostrych zatruć produktem leczniczym Tramal Retard.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwbólowe, inne opioidy, kod ATC N02AX 02.

Tramadol należy do opioidowych leków przeciwbólowych o działaniu ośrodkowym. Jest czystym,nieselektywnym agonistą receptorów opioidowych µ, δ i κ, ze szczególnym powinowactwem doreceptora µ. Inne mechanizmy składające się na jego działanie przeciwbólowe, to hamowanieneuronalnego wychwytu zwrotnego noradrenaliny oraz nasilenie uwalniania serotoniny.

Tramadol działa przeciwkaszlowo. W przeciwieństwie do morfiny tramadol stosowany w zalecanymzakresie dawek nie hamuje czynności układu oddechowego. Ma on również mniejszy wpływ namotorykę przewodu pokarmowego. Wpływ tramadolu na układ krążenia jest zazwyczaj niewielki. Siładziałania tramadolu jest określana na l/10 (jedną dziesiątą) do 1/6 (jednej szóstej) siły działaniamorfiny.

Dzieci i młodzież

Efekty podania dojelitowego i pozajelitowego tramadolu zbadano w trakcie badań klinicznychobejmujących ponad 2000 pacjentów pediatrycznych w przedziale wiekowym od noworodków do 17lat. Wskazania do leczenia bólu w tych badaniach obejmowały ból pooperacyjny (głównie brzuszny),ból po chirurgicznej ekstrakcji zęba oraz ból w wyniku złamania, oparzenia i urazów, jak równieżinnych stanach bólowych, które mogą wymagać leczenia przeciwbólowego przez co najmniej 7 dni.

Przy pojedynczych dawkach do 2 mg/kg lub dawkach wielokrotnych do 8 mg/kg na dobę(maksymalnie 400 mg na dobę) skuteczność tramadolu okazała się lepsza od placebo i lepsza lubrówna w odniesieniu do paracetamolu, nalbufiny, petydyny lub niskich dawek morfiny.Przeprowadzone badania potwierdziły skuteczność tramadolu. Profil bezpieczeństwa tramadolu byłpodobny u dorosłych pacjentów oraz dzieci powyżej 1 roku życia (patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym wchłania się więcej niż 90% dawki produktu Tramal Retard. Średnia bezwzględna biodostępność wynosi w przybliżeniu 70%, niezależnie od jednocześnie przyjętego

posiłku. Różnica pomiędzy wchłoniętym a dostępnym, niezmetabolizowanym tramadolem jestprawdopodobnie spowodowana małym efektem pierwszego przejścia. Efekt pierwszego przejścia popodaniu doustnym wynosi maksymalnie 30%.

Tramadol ma duże powinowactwo do tkanek (Vd,β = 203 ± 40 l). Wiąże się z białkami osocza w około 20%.

Po zastosowaniu produktu leczniczego Tramal Retard 100, 100 mg, tabletki o przedłużonymuwalnianiu maksymalne stężenie w surowicy Cmax=141 ± 40 ng/ml jest osiągane po 4,9 godziny; pozastosowaniu produktu leczniczego Tramal Retard 200, 200 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiuCmax=260 ± 62 ng/ml jest osiągane po upływie 4,8 godziny.

Tramadol przenika przez barierę krew-mózg oraz przez łożysko. Bardzo niewielkie jego ilości orazmetabolitu po O-demetylacji stwierdzono w mleku kobiecym (odpowiednio 0,1% oraz 0,02%zastosowanej dawki).

Okres półtrwania t1/2β, w fazie eliminacji wynosi około 6 godzin, niezależnie od sposobu podania. U pacjentów powyżej 75 lat może on zostać przedłużony o współczynnik 1,4.

U ludzi tramadol jest metabolizowany głównie w wyniku N- i O-demetylacji oraz sprzęganiaproduktów O-demetylacji z kwasem glukuronowym. Jedynie O-demetylotramadol jest czynnyfarmakologicznie. Stwierdza się ilościowe istotne różnice osobnicze co do stężenia innychmetabolitów. Jak dotąd wykryto w moczu jedenaście różnych metabolitów. Doświadczenia nazwierzętach wykazały, że O-demetylotramadol jest od 2 do 4 razy silniejszy od substancjimacierzystej. Jego okres półtrwania t1/2β (6 zdrowych ochotników) wynosi 7,9 godzin (od 5,4 do9,6 godzin) i jest zbliżony do okresu półtrwania tramadolu.

Na stężenie w surowicy tramadolu i jego aktywnych metabolitów może mieć wpływ zahamowaniejednego lub obu typów izoenzymów CYP3A4 i CYP2D6, biorących udział w metabolizmietramadolu.

Tramadol i jego metabolity są prawie całkowicie wydalane przez nerki.

Po podaniu znakowanego tramadolu stwierdzono wydalanie z moczem 90% przyjętej dawki.U pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby okres półtrwania ulega wydłużeniu.U pacjentów z marskością wątroby okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 13,3 ± 4,9 godziny (dlatramadolu) oraz 18,5 ± 9,4 godziny (dla O-demetylotramadolu), w skrajnych przypadkach -odpowiednio 22,3 i 36 godzin.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <5 ml/min) okres półtrwania w fazieeliminacji dla tramadolu wynosił 11 ± 3,2 godziny oraz dla O-demetylotramadolu 16,9 ±3 godziny,a w skrajnych przypadkach odpowiednio 19,5 godziny i 43,2 godziny.

Farmakokinetyka tramadolu w zakresie dawek terapeutycznych przebiega liniowo.Zależność pomiędzy stężeniem w osoczu a działaniem przeciwbólowym jest proporcjonalna do dawki,lecz charakteryzuje się zmiennością w pojedynczych przypadkach. Zazwyczaj po podaniu skutecznejdawki stężenie w osoczu wynosi 100-300 ng/ml.

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka tramadolu i O-demetylotramadolu po pojedynczym oraz wielokrotnym podaniudoustnym u pacjentów w wieku od 1 – 16 lat była zasadniczo podobna do uzyskanej wśród dorosłychprzy dawce dostosowanej do masy ciała, ale ze zwiększoną zmiennością osobniczą u dzieci w wieku 8lat i mniej.

Farmakokinetyka tramadolu i O-demetylotramadolu została zbadana, u dzieci poniżej 1 roku życia,

lecz nie w pełni scharakteryzowana. Dane pochodzące z badań uwzględniających tę grupę wiekowąwskazują, że u noworodków tempo powstawania O-demetylotramadolu z udziałem CYP2D6 stalewzrasta i poziom aktywności CYP2D6 występujący u dorosłych, dzieci osiągają około 1 roku życia.Ponadto, niedojrzały układ glukuronidacji oraz niedojrzałe funkcje nerek mogą zmniejszać szybkośćeliminacji i powodować akumulację O-demetyltramadolu u dzieci w wieku poniżej 1 roku życia.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W przypadku powtarzanego podawania szczurom i psom tramadolu doustnie i parenteralnie przez6-26 tygodni oraz podawania psom doustnie przez 12 miesięcy, badania hematologiczne,biochemiczne i histologiczne nie wykazały żadnych zmian mogących mieć związek z podawaniemtramadolu. Jedynie po podaniu dawek znacznie przekraczających zakres terapeutyczny obserwowanoobjawy ze strony układu nerwowego: niepokój, ślinienie, drgawki i zmniejszony przyrost masy ciała.Szczury i psy tolerowały dawki doustne odpowiednio 20 mg/kg mc. i 10 mg/kg mc., a psy także dawkidoodbytnicze 20 mg/kg mc. bez żadnych działań niepożądanych.

U szczurów tramadol w dawkach powyżej 50 mg/kg mc./dobę wywoływał działanie toksyczneu samic i zwiększał śmiertelność szczurzych noworodków. U potomstwa występowało opóźnienierozwoju objawiające się zaburzeniami kostnienia szkieletu oraz opóźnionym otwieraniem oczu i ujściapochwy. Płodność samców i samic pozostawała niezaburzona.

U królików działanie toksyczne u ciężarnych samic oraz anomalie kostnienia u potomstwa obserwowano po podaniu dawek większych niż 125 mg/kg mc.

W niektórych układach testowych in vitro uzyskiwano dowody na mutagenne działanie tramadolu.Badania in vivo nie wykazały takiego działania. Zgodnie z dotychczas zebraną wiedzą tramadol możebyć zaliczony do substancji niemutagennych.

Przeprowadzono także badania nad rakotwórczością chlorowodorku tramadolu u szczurów i myszy.Badania na szczurach wykazały brak jakiegokolwiek związku między podawaniem tramadolua częstością występowania nowotworów.

W badaniach na myszach zaobserwowano u samców zwiększoną zapadalność na gruczolakiz komórek wątrobowych (zależne od dawki, nieznamienne statystycznie zwiększenie, począwszyod dawki 15 mg/kg mc.) oraz zwiększenie częstości występowania guzów płuc u samic (znamiennestatystycznie, ale niezależne od dawki). 6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Hypromeloza 100 000 mPas,Krzemionka koloidalna bezwodna,Magnezu stearynian, Celuloza mikrokrystaliczna.

Tramal Retard 100

Skład otoczki: Hypromeloza 6 mPas,Laktoza jednowodna,Makrogol 6000,Glikol propylenowy,Talk,

Tytanu dwutlenek.

Tramal Retard 150

Skład otoczki: Hypromeloza 6 mPas,Laktoza jednowodna,Makrogol 6000, Glikol propylenowy,Talk,

Tytanu dwutlenek,

Żelaza tlenek czerwony (E 172),Lak żółcieni chinolinowej (E 104).

Tramal Retard 200

Skład otoczki: Hypromeloza 6 mPas,Laktoza jednowodna,Makrogol 6000, Glikol propylenowy,Talk,

Tytanu dwutlenek,

Żelaza tlenek czerwony (E 172),Żelaza tlenek brązowy (E 172),Lak żółcieni chinolinowej (E 104).

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

5 lat

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry Al/PVC/PVDC lub Al/PP w pudełku tekturowym. 1 blister zawiera 10 tabletek. Opakowania po 10, 30 i 50 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania

Brak specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

STADA Arzneimittel AGStadastrasse 2-1861118 Bad VilbelNiemcy