CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Tramal, 50 mg/1 ml, roztwór do wstrzykiwań

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Substancja czynna: tramadolu chlorowodorek.

1 ampułka z 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 50 mg tramadolu chlorowodorku (Tramadolihydrochloridum).

1 ampułka z 2 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 100 mg tramadolu chlorowodorku.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 0,7 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty bezbarwny roztwór.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie bólu o nasileniu umiarkowanym do dużego.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dawkę należy dostosować do nasilenia bólu i indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie. Należypodawać najmniejszą dawkę skutecznie uśmierzającą ból. Poza wyjątkowymi sytuacjami klinicznyminie należy stosować dawki większej niż 400 mg tramadolu chlorowodorku na dobę.

Jeżeli lekarz nie zaleci inaczej, produkt leczniczy Tramal należy stosować jak niżej:

Dorośli i młodzież w wieku powyżej 12 lat:

50-100 mg tramadolu chlorowodorku co 4-6 godzin (patrz punkt 5.1).

Nie należy stosować tramadolu dłużej, niż jest to bezwzględnie konieczne. W przypadku koniecznościdługotrwałego leczenia przeciwbólowego tramadolem, ze względu na rodzaj i ciężkość schorzenia,należy uważnie i regularnie kontrolować stan pacjenta (przerywając na pewien czas podawanieproduktu leczniczego, jeśli to konieczne) w celu ustalenia czy i w jakiej dawce leczenie powinno byćkontynuowane.

Dzieci w wieku powyżej 1 roku:

Dawka jednorazowa: 1-2 mg/kg masy ciała.

Nie należy stosować całkowitej dawki dobowej większej niż 8 mg tramadolu chlorowodorkuna kilogram masy ciała, lecz w sumie nie większej niż 400 mg tramadolu chlorowodorku.

1

Osoby starsze:

Dostosowanie dawki nie jest zwykle konieczne u pacjentów w wieku do 75 lat bez klinicznych oznakniewydolności nerek lub wątroby. U osób starszych, w wieku powyżej 75 lat eliminacja tramadoluchlorowodorku z organizmu może być opóźniona. Dlatego u tych pacjentów należy wydłużyć odstępczasowy pomiędzy kolejnymi dawkami w zależności od potrzeb pacjenta.

Pacjenci z niewydolnością nerek i (lub) dializowani oraz pacjenci z niewydolnością wątroby:

U pacjentów z niewydolnością nerek i (lub) wątroby eliminacja tramadolu jest przedłużona. W takichprzypadkach należy wnikliwie rozważyć wydłużenie odstępów czasowych pomiędzy kolejnymidawkami w zależności od potrzeb pacjenta.

W stanach ciężkiej niewydolności nerek i (lub) ciężkiej niewydolności wątroby stosowanie produktu leczniczego Tramal nie jest zalecane.

Sposób podawania

Podanie domięśniowe, dożylne, podskórne lub w infuzji dożylnej. Produkt leczniczy Tramal należywstrzykiwać powoli lub rozcieńczyć w rozcieńczalniku do infuzji i podawać w infuzji.

Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego do stosowania znajduje się w punkcie 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

Tramal jest przeciwwskazany:

- w przypadku nadwrażliwości na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą

wymienioną w punkcie 6.1,

- w razie ostrego zatrucia alkoholem, lekami nasennymi, lekami przeciwbólowymi, opioidami lub

innymi psychotropowymi produktami leczniczymi,

- u pacjentów, którzy zażywają lub w ciągu 14 dni poprzedzających leczenie zażywali inhibitory

MAO (patrz punkt 4.5),

- u pacjentów z padaczką nie poddającą się leczeniu,- w leczeniu uzależnienia od opioidów.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Tramal należy stosować z wyjątkową ostrożnością u pacjentów uzależnionych od opioidów,u pacjentów po urazie głowy, we wstrząsie, w zaburzeniach świadomości niejasnego pochodzenia,w przypadku zaburzeń ośrodka oddechowego lub jego czynności oraz w razie zwiększonego ciśnieniawewnątrzczaszkowego.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Tramal u pacjentów ze zwiększoną wrażliwością na leki opioidowe.

Należy zachować ostrożność u pacjentów z zahamowaną czynnością ośrodka oddechowego,jednocześnie stosujących leki hamujące czynność OUN (patrz punkt 4.5), lub w przypadku stosowaniadawek większych niż zalecana (patrz punkt 4.8 i 4.9), ponieważ w takich przypadkach nie możnawykluczyć możliwości zahamowania oddychania.

U pacjentów leczonych tramadolem w zalecanych dawkach opisywano przypadki występowaniadrgawek. Ryzyko to może być większe, jeśli dawka dobowa leku przekracza zalecaną maksymalnądawkę dobową (400 mg). Ponadto tramadol może zwiększać ryzyko wystąpienia drgawek u pacjentówprzyjmujących równocześnie inne leki obniżające próg drgawkowy (patrz punkt 4.5). Pacjenciz padaczką w wywiadzie oraz osoby podatne na występowanie drgawek pochodzenia mózgowegopowinny być leczone tramadolem tylko wtedy, gdy jest to bezwzględnie konieczne.

2

Może rozwinąć się tolerancja, uzależnienie psychiczne i fizyczne, zwłaszcza po długotrwałymstosowaniu.

U pacjentów z tendencją do nadużywania leków lub występowania uzależnień od leków, leczenieproduktem leczniczym Tramal 100 mg/ml, krople doustne, roztwór, powinno być krótkotrwałe i podścisłym nadzorem lekarza.

Kiedy u pacjenta nie jest już konieczne dalsze leczenie tramadolem, może być wskazane stopniowezmniejszanie dawki w celu uniknięcia objawów odstawiennych.

Tramadolu nie należy stosować w terapii substytucyjnej u pacjentów uzależnionych od opioidów,gdyż mimo, że jest on agonistą receptorów opioidowych, nie znosi objawów odstawiennych morfiny.

Metabolizm z udziałem CYP2D6

Tramadol jest metabolizowany z udziałem enzymu wątrobowego CYP2D6. Jeśli u pacjenta występujeniedobór lub całkowity brak tego enzymu, może nie być uzyskane odpowiednie działanieprzeciwbólowe. Szacuje się, że niedobór ten może występować nawet u 7% populacji pochodzeniakaukaskiego. Jeżeli jednak pacjent ma wyjątkowo szybki metabolizm, występuje ryzyko rozwojuobjawów niepożądanych związanych z toksycznością opioidów, nawet po zastosowaniu zwyklezalecanych dawek. Ogólne objawy toksyczności opioidów obejmują: splatanie, senność, płytkioddech, zwężenie źrenic, nudności, wymioty, zaparcie i brak łaknienia. W ciężkich przypadkach mogąwystąpić objawy depresji krążeniowo-oddechowej, która może zagrażać życiu i bardzo rzadkozakończyć się zgonem. Poniżej podsumowano szacunkową częstość występowania osób z wyjątkowoszybkim metabolizmem w różnych populacjach: Populacja Częstość występowania, %

Afrykańska (etiopska) 29% Afroamerykańska 3,4% do 6,5% Azjatycka 1,2% do 2% Kaukaska 3,6% do 6,5%

Grecka 6,0% Węgierska 1,9% Północnoeuropejska 1% do 2%

Stosowanie po zabiegach chirurgicznych u dzieci

W opublikowanej literaturze pojawiły się doniesienia, że tramadol podawany po zabiegachchirurgicznych u dzieci (po usunięciu migdałków gardłowych i (lub) migdałka podniebiennegow leczeniu obturacyjnego bezdechu sennego), wykazywał rzadkie, ale zagrażające życiu działanianiepożądane. Należy zachować najwyższą ostrożność podczas podawania tramadolu dzieciom w celuuśmierzenia bólu po zabiegu chirurgicznym; należy jednocześnie uważnie obserwować, czy niewystępują objawy toksyczności opioidów, w tym depresja oddechowa.

Dzieci z zaburzeniami oddychania

Nie zaleca się stosowania tramadolu u dzieci, u których czynność oddechowa może być osłabiona,w tym u dzieci z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi, ciężkimi chorobami serca lub układuoddechowego, zakażeniami górnych dróg oddechowych lub płuc, wielokrotnymi urazami lub porozległych zabiegach chirurgicznych. Czynniki te mogą powodować nasilenie objawów toksycznościopioidów.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Jednoczesne stosowanie produktu Tramal z inhibitorami MAO jest przeciwwskazane (patrz punkt

4.3). U pacjentów leczonych inhibitorami MAO w okresie 14 dni przed zastosowaniem opioidupetydyny, obserwowano zagrażające życiu zaburzenia czynności ośrodkowego układu nerwowego,ośrodka oddechowego i krążenia. Nie można wykluczyć wystąpienia takich samych reakcji po

3

zastosowaniu produktu Tramal.

Produkt leczniczy Tramal może spowodować nasilenie objawów niepożądanych ze stronyośrodkowego układu nerwowego w razie jego jednoczesnego stosowania z innymi lekamidziałającymi hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, w tym z alkoholem (patrz punkt 4.8).

Wyniki badań farmakokinetycznych wykazały jak dotąd, że w przypadku jednoczesnego lubwcześniejszego podania cymetydyny (inhibitora enzymatycznego) nie zachodzą istotne klinicznieinterakcje leków. W przypadku jednoczesnego lub wcześniejszego podania karbamazepiny (induktorenzymatyczny) działanie przeciwbólowe może ulec osłabieniu a czas działania tramadolu skróceniu.

Równoczesne stosowanie tramadolu z lekami o działaniu agonistyczno-antagonistycznym(np. buprenorfina, nalbufina, pentazocyna) jest niewskazane ze względu na teoretyczną możliwośćosłabienia w takim przypadku działania przeciwbólowego czystego agonisty.

Tramadol może wywoływać napady drgawek oraz zwiększać ryzyko wywołania drgawek przezstosowanie z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitoramiwychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), trójpierścieniowymi lekamiprzeciwdepresyjnymi, lekami przeciwpsychotycznymi i innymi lekami obniżającymi próg drgawkowy(takimi jak buproprion, mirtazapina, tetrahydrokanabinol).

Terapeutyczne zastosowanie jednocześnie tramadolu i leków serotoninergicznych, takich jakinhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoninyi noradrenaliny (SNRI), inhibitory MAO (patrz punkt 4.3), trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjneoraz mirtazapina, może spowodować serotoninową toksyczność. Rozpoznanie zespołuserotoninowego jest prawdopodobne, jeżeli zaobserwowano u pacjenta jeden z poniższych zespołówobjawów:

 spontaniczny klonus

 indukowany lub oczny klonus, z pobudzeniem lub obfitym poceniem się drżenie i wzmożenie odruchów

 wzmożone napięcie mięśniowe i temperatura ciała >38°C oraz indukowany lub oczny klonus.Zaprzestanie stosowania leków serotoninergicznych zazwyczaj przynosi szybką poprawę. Leczeniezależy od rodzaju i nasilenia objawów.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tramadolu z pochodnymi kumaryny(np. warfaryną) ze względu na doniesienia o zwiększeniu wskaźnika INR z dużymi krwawieniamii wybroczynami u niektórych pacjentów.

Inne leki hamujące CYP3A4, takie jak ketokonazol i erytromycyna mogą hamować metabolizmtramadolu (jego N-demetylację), a także prawdopodobnie jego aktywnego O-demetylowanegometabolitu. Znaczenie kliniczne tych interakcji nie było dotąd badane (patrz punkt 4.8).

W nielicznych pracach opisano zwiększone zapotrzebowanie na tramadol u pacjentów z bólempooperacyjnym, u których przed lub po zabiegu operacyjnym zastosowano, jako lekprzeciwwymiotny, antagonistę receptorów serotoninowych 5-HT3 - ondansetron.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ tramadolu stosowanego w bardzo dużych dawkachna rozwój narządów, kostnienie i śmiertelność noworodków. Tramadol przenika przez barierę łożyska.Bezpieczeństwo stosowania tramadolu w ciąży nie zostało ustalone. Z tego powodu produktu Tramalnie należy stosować u kobiet w ciąży.

Tramadol podawany w okresie przed- i okołoporodowym nie zaburza czynności skurczowej macicy.

4

U noworodków może wywoływać zmiany częstości oddechów, które jednak zazwyczaj nie mająznaczenia klinicznego. Długotrwałe stosowanie tramadolu w czasie ciąży może prowadzić dowystąpienia zespołu odstawiennego u noworodka.

Karmienie piersią

U kobiet karmiących piersią około 0,1% dawki tramadolu przyjętej przez matkę przenika do mleka.

W okresie bezpośrednio po porodzie, przyjęte przez matkę doustne dawki dobowe wynoszące do

400 mg, odpowiadają średniej ilości tramadolu przyjętej przez karmionego piersią noworodka, co jest

równe 3% dawki skorygowanej względem masy ciała matki. Z tego względu tramadolu nie należy

stosować w okresie karmienia piersią albo przerwać karmienie piersią podczas leczenia tramadolem.

W przypadku podania pojedynczej dawki tramadolu przerywanie karmienia piersią nie jest na ogół

konieczne.

Płodność

Wyniki badań przeprowadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wskazywały na to, bytramadol wpływał na płodność.

Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu tramadolu na płodność.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nawet w zalecanych dawkach produkt Tramal może powodować objawy takie jak senność, zawrotygłowy i tym samym zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Dotyczy toszczególnie przypadków jednoczesnego stosowania z alkoholem lub innymi substancjamipsychotropowymi.

4.8 Działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, zgłaszanymi przez ponad 10% pacjentów były: nudnościi zawroty głowy.

Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano poniżej:

Bardzo często (≥1/10)

Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000)

Nieznana częstość nie może być określona na postawie dostępnych danych

Zaburzenia serca:

Niezbyt często: zaburzenia czynności serca (kołatanie serca, tachykardia).Tego rodzaju działania niepożądane mogą wystąpić zwłaszcza podczas podawania dożylniestosowanych postaci farmaceutycznych tramadolu oraz u pacjentów po wysiłku fizycznym.Rzadko: bradykardia.

Zaburzenia naczyniowe:

Niezbyt często: zaburzenia czynności układu krążenia (hipotonia ortostatyczna lub zapaśćsercowo-naczyniowa). Tego rodzaju działania niepożądane mogą wystąpić zwłaszcza podczasdożylnego podawania leku oraz u pacjentów po wysiłku fizycznym.

Badania diagnostyczne:

Rzadko: wzrost ciśnienia tętniczego.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:

Rzadko: zmiany apetytu.

5

Nieznana: hipoglikemia.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:

Rzadko: zahamowanie oddychania, duszność.

W razie zastosowania dawek znacząco większych niż zalecane i jednoczesnego zastosowania innychsubstancji hamujących ośrodkowy układ nerwowy (patrz punkt 4.5), może wystąpić zahamowanieoddychania.

Opisywano nasilenie astmy oskrzelowej, jakkolwiek nie został ustalony związek przyczynowy między tymi faktami.

Zaburzenia układu nerwowego:

Bardzo często: zawroty głowy. Często: bóle głowy, senność.

Rzadko: zaburzenia mowy, parestezje, drżenia, drgawki typu padaczkowego, mimowolne kurczemięśni, zaburzenia koordynacji, omdlenia.

Drgawki występują głównie po zastosowaniu dużych dawek tramadolu lub jednocześnie z produktami leczniczymi mogącymi obniżyć próg drgawkowy (patrz punkt 4.4 i 4.5).

Zaburzenia psychiczne:

Rzadko: omamy, stan splątania, zaburzenia snu, majaczenie, niepokój i koszmary senne.Po zastosowaniu produktu Tramal mogą wystąpić różnego rodzaju zaburzenia psychiczne, zmiennepod względem nasilenia i objawów, zależnie od osobowości pacjenta i czasu trwania leczenia. Mogąto być zaburzenia nastroju (zazwyczaj podniecenie, niekiedy dysforia), zmiany aktywności (zazwyczajzmniejszenie, niekiedy zwiększenie) oraz zmiany w zdolności odczuwania i rozpoznawania(np. podejmowania decyzji, zaburzenia postrzegania). Produkt leczniczy może wywołać uzależnienie.Mogą wystąpić objawy reakcji odstawiennych, podobne do obserwowanych po odstawieniu opioidów,jak: pobudzenie, niepokój, nerwowość, bezsenność, hiperkinezja, drżenia i objawy żołądkowo-jelitowe. Do innych, bardzo rzadko opisywanych objawów odstawiennych należą: napady paniki, silnyniepokój, omamy, parestezje, szumy uszne i nietypowe zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego(np. stan splątania, urojenia, depersonalizacja, derealizacja, paranoja).

Zaburzenia oka:

Rzadko: mioza (zwężenie źrenic), nieostre widzenie, nadmierne rozszerzenie źrenic (mydriasis).

Zaburzenia żołądka i jelit:

Bardzo często: nudności.

Często: wymioty, zaparcia, suchość błony śluzowej jamy ustnej.Niezbyt często: odruchy wymiotne, dolegliwości ze strony żołądka i jelit (uczucie ucisku w żołądku,wzdęcie), biegunka.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

Często: nadmierne pocenie się.

Niezbyt często: odczyny skórne (świąd, wysypka, pokrzywka).

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:

Rzadko: osłabienie mięśni szkieletowych.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:

W kilku pojedynczych przypadkach zaobserwowano wzrost aktywności enzymów wątrobowych w związku czasowym z zastosowaniem tramadolu.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych:

Rzadko: zaburzenia oddawania moczu (dyzuria i zatrzymanie moczu).

Zaburzenia układu immunologicznego:

6

Rzadko: reakcje alergiczne (np. duszność, skurcz oskrzeli, świszczący oddech, obrzęk naczyniowo- nerwowy) i anafilaksja.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:

Często: uczucie zmęczenia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

W zasadzie objawy przedawkowania tramadolu są podobne do występujących po innych ośrodkowodziałających lekach przeciwbólowych (opioidach). Należą do nich szczególnie: zwężenie źrenic,wymioty, zapaść sercowo-naczyniowa, zaburzenia świadomości prowadzące nawet do śpiączki,drgawki, zahamowanie oddychania aż do zatrzymania oddechu.

Leczenie

Należy zastosować ogólnie przyjęte metody ratownicze.

Należy zapewnić drożność dróg oddechowych (aby zapobiec aspiracji treści żołądkowej) oraz w zależności od objawów, podtrzymywać oddychanie i układ krążenia.

Odtrutką w przypadku zahamowania oddychania jest nalokson. W badaniach na zwierzętachnie wykazano wpływu naloksonu na występowanie drgawek. W przypadku ich wystąpienia należypodać dożylnie diazepam.

W razie zatrucia postaciami farmaceutycznymi stosowanymi doustnie poleca się ich usunięciez żołądka i jelit za pomocą węgla aktywnego lub poprzez opróżnienie żołądka, lecz jedynie w ciągu 2godzin od przyjęcia tramadolu przez pacjenta. Stosowanie ww. sposobów po upływie 2 godzin możebyć uzasadnione w przypadku zatrucia wyjątkowo dużymi dawkami lub postaciami o przedłużonymuwalnianiu.

Tramadol jedynie w niewielkim stopniu jest eliminowany z krwi poprzez hemodializę lubhemofiltrację. Dlatego też metody te, jako nieskuteczne, nie mogą być używane jako jedyny sposóbleczenia w przypadkach ostrych zatruć produktem leczniczym Tramal.

5 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inne opioidy, kod ATC: N02AX02.

Tramadol należy do opioidowych leków przeciwbólowych o działaniu ośrodkowym. Jest czystym,nieselektywnym agonistą receptorów opioidowych µ, δ i κ, ze szczególnym powinowactwem do

7

receptora µ. Inne mechanizmy składające się na jego działanie przeciwbólowe to hamowanie neuronalnego wychwytu zwrotnego noradrenaliny oraz nasilenie uwalniania serotoniny.

Tramadol działa przeciwkaszlowo. W przeciwieństwie do morfiny, tramadol stosowany w zalecanymzakresie dawek nie hamuje czynności układu oddechowego. Ma on również mniejszy wpływ namotorykę przewodu pokarmowego. Wpływ tramadolu na układ krążenia jest zazwyczaj niewielki. Siładziałania tramadolu jest określana na l/10 (jedną dziesiątą) do 1/6 (jednej szóstej) siły działaniamorfiny.

Dzieci i młodzież

Efekty podania dojelitowego i pozajelitowego tramadolu zbadano w trakcie badań klinicznychobejmujących ponad 2000 pacjentów pediatrycznych w przedziale wiekowym od noworodków do 17lat. Wskazania do leczenia bólu w tych badaniach obejmowały ból pooperacyjny (głównie brzuszny),ból po chirurgicznej ekstrakcji zęba oraz ból w wyniku złamania, oparzenia i urazów, jak równieżinnych stanach bólowych, które mogą wymagać leczenia przeciwbólowego przez co najmniej 7 dni.

Przy pojedynczych dawkach do 2 mg/kg lub dawkach wielokrotnych do 8 mg/kg na dobę(maksymalnie 400 mg na dobę) skuteczność tramadolu okazała się lepsza od placebo i lepsza lubrówna w odniesieniu do paracetamolu, nalbufiny, petydyny lub niskich dawek morfiny.Przeprowadzone badania potwierdziły skuteczność tramadolu. Profil bezpieczeństwa tramadolu byłpodobny u dorosłych pacjentów oraz dzieci powyżej 1 roku życia (patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu domięśniowym u ludzi, tramadol jest wchłaniany szybko i całkowicie: maksymalnestężenie w surowicy (Cmax ) jest osiągane po upływie 45 minut przy biodostępności prawie 100%.U ludzi około 90% tramadolu jest wchłaniane po podaniu doustnym (produkt leczniczy Tramalw postaci kapsułek). Okres półtrwania w fazie wchłaniania wynosi 0,38 ± 0,18 godziny.

Porównanie obszaru pod krzywą przedstawiającą stężenie tramadolu w surowicy (AUC) po podaniudoustnym i dożylnym pokazuje biodostępność w zakresie 68 ± 13% dla tramadolu w postaci kapsułek.W porównaniu z innymi opioidowymi lekami przeciwbólowymi całkowita biodostępność tramadoluw postaci kapsułek jest ekstremalnie wysoka.

Maksymalne stężenie w surowicy jest osiągane po około 2 godzinach od zastosowania tramadolu w postaci kapsułek.

Po zastosowaniu produktu leczniczego Tramal Retard 100, 100 mg, tabletki o przedłużonymuwalnianiu maksymalne stężenie w surowicy Cmax=141 ± 40 ng/ml jest osiągane po 4,9 godziny; pozastosowaniu produktu leczniczego Tramal Retard 200, 200 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiuCmax=260 ± 62 ng/ml jest osiągane po upływie 4,8 godziny.

Farmakokinetyka tramadolu w postaci tabletek i kropli doustnych nie różni się znacząco odfarmakokinetyki tramadolu w postaci kapsułek w odniesieniu do stopnia biodostępności, któregomiarą jest AUC. Istnieje 10% różnicy w Cmax pomiędzy tramadolem w postaci kapsułek i tabletek.Czas do osiągnięcia Cmax wynosił 1 godzinę dla produktu leczniczego Tramal krople doustne, roztwór,1,5 godziny dla tramadolu w postaci tabletek i 2,2 godziny dla tramadolu w postaci kapsułek, cowkazuje na szybkie wchłanianie płynnych postaci doustnych.

Całkowita biodostępność Tramalu w postaci czopków wynosi 78 ± 10%.

Tramadol ma duże powinowactwo do tkanek (Vd,β = 203 +/- 40 l). Wiąże się z białkami osocza

8

w około 20%.

Tramadol przenika przez barierę krew-mózg oraz przez łożysko. Bardzo niewielkie jego ilości orazmetabolitu po O-demetylacji stwierdzono w mleku kobiecym (odpowiednio 0,1% oraz 0,02%zastosowanej dawki).

Okres półtrwania t1/2, β w fazie eliminacji wynosi około 6 godzin, niezależnie od sposobu podania.U pacjentów powyżej 75 lat może on zostać przedłużony o współczynnik 1,4.

U ludzi tramadol jest metabolizowany głównie w wyniku N- i O-demetylacji oraz sprzęganiaproduktów O-demetylacji z kwasem glukuronowym. Jedynie O-demetylotramadol jest czynnyfarmakologicznie. Stwierdza się ilościowe istotne różnice osobnicze co do stężenia innychmetabolitów. Jak dotąd wykryto w moczu jedenaście różnych metabolitów. Doświadczenia nazwierzętach wykazały, że O-demetylotramadol jest od 2 do 4 razy silniejszy od substancjimacierzystej. Jego okres półtrwania t1/2β (6 zdrowych ochotników) wynosi 7,9 godziny (od 5,4 do9,6 godziny) i jest zbliżony do okresu półtrwania tramadolu.

Na stężenie tramadolu lub jego aktywnego metabolitu w surowicy wpływ może mieć zahamowaniejednego lub obu typów izoenzymów CYP3A4 i CYP2D6, biorących udział w metabolizmietramadolu.

Tramadol i jego metabolity są prawie całkowicie wydalane przez nerki.

Po podaniu znakowanego tramadolu stwierdzono wydalanie z moczem 90% przyjętej dawki.U pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby okres półtrwania ulega wydłużeniu.U pacjentów z marskością wątroby okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 13,3 ± 4,9 godziny (dlatramadolu) oraz 18,5 ± 9,4 godziny (dla O-demetylotramadolu), w skrajnych przypadkach -odpowiednio 22,3 i 36 godzin.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <5 ml/min) okres półtrwania w fazieeliminacji dla tramadolu wynosił 11 ± 3,2 godziny oraz dla O-demetylotramadolu 16,9 ± 3 godziny,a w skrajnych przypadkach odpowiednio 19,5 godziny i 43,2 godziny.

Farmakokinetyka tramadolu w zakresie dawek terapeutycznych przebiega liniowo.Zależność pomiędzy stężeniem w osoczu a działaniem przeciwbólowym jest proporcjonalna do dawki,lecz charakteryzuje się zmiennością w pojedynczych przypadkach. Zazwyczaj po podaniu skutecznejdawki stężenie w osoczu wynosi 100-300 ng/ml.

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka tramadolu i O-demetylotramadolu po pojedynczym oraz wielokrotnym podaniudoustnym u pacjentów w wieku od 1 – 16 lat była zasadniczo podobna do uzyskanej wśród dorosłychprzy dawce dostosowanej do masy ciała, ale ze zwiększoną zmiennością osobniczą u dzieci w wieku 8lat i mniej.

Farmakokinetyka tramadolu i O-demetylotramadolu została zbadana, u dzieci poniżej 1 roku życia,lecz nie w pełni scharakteryzowana. Dane pochodzące z badań uwzględniających tę grupę wiekowąwskazują, że u noworodków tempo powstawania O-demetylotramadolu z udziałem CYP2D6 stalewzrasta i poziom aktywności CYP2D6 występujący u dorosłych, dzieci osiągają około 1 roku życia.Ponadto, niedojrzały układ glukuronidacji oraz niedojrzałe funkcje nerek mogą zmniejszać szybkośćeliminacji i powodować akumulację O-demetyltramadolu u dzieci w wieku poniżej 1 roku życia.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W przypadku powtarzanego podawania szczurom i psom tramadolu doustnie i parenteralnieprzez 6-26 tygodni oraz podawania psom doustnie przez 12 miesięcy badania hematologiczne,biochemiczne i histologiczne nie wykazały żadnych zmian mogących mieć związek z podawaniemtramadolu. Jedynie po podaniu dawek znacznie przekraczających zakres terapeutyczny obserwowanoobjawy ze strony układu nerwowego: niepokój, ślinienie, drgawki i zmniejszony przyrost masy ciała.

9

Szczury i psy tolerowały dawki doustne odpowiednio 20 mg/kg mc. i 10 mg/kg mc., a psy także dawkidoodbytnicze 20 mg/kg mc. bez żadnych działań niepożądanych.

U szczurów tramadol w dawkach powyżej 50 mg/kg mc./dobę wywoływał działanie toksyczneu samic i zwiększał śmiertelność szczurzych noworodków. U potomstwa występowało opóźnienierozwoju objawiające się zaburzeniami kostnienia szkieletu oraz opóźnionym otwieraniem oczu i ujściapochwy. Płodność samców i samic pozostawała niezaburzona.

U królików działanie toksyczne u ciężarnych samic oraz anomalie kostnienia u potomstwa obserwowano po podaniu dawek większych niż 125 mg/kg mc.

W niektórych układach testowych in vitro uzyskiwano dowody na mutagenne działanie tramadolu.Badania in vivo nie wykazały takiego działania. Zgodnie z dotychczas zebraną wiedzą tramadol możebyć zaliczony do substancji niemutagennych.

Przeprowadzono także badania nad rakotwórczością tramadolu chlorowodorku u szczurów i myszy.Badania na szczurach wykazały brak jakiegokolwiek związku między podawaniem tramadolua częstością występowania nowotworów.

W badaniach na myszach zaobserwowano u samców zwiększoną zapadalność na gruczolakiz komórek wątrobowych (zależne od dawki, nieznamienne statystycznie zwiększenie, począwszyod dawki 15 mg/kg mc.) oraz zwiększenie częstości występowania guzów płuc u samic (znamiennestatystycznie ale niezależne od dawki).

6 DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

sodu octan trójwodny woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Tramal, 50 mg/1 ml, roztwór do wstrzykiwań nie powinien być stosowany jednocześnie z roztworamido wstrzykiwań diklofenaku, indometacyny, fenylbutazonu, diazepamu, flunitrazepamu, midazolamu,glicerolu triazotanu.

6.3 Okres ważności

5 lat

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

5 ampułek po 1 ml z bezbarwnego szkła w tekturowym pudełku.5 ampułek po 2 ml z bezbarwnego szkła w tekturowym pudełku.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

10

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Instrukcja dotycząca przygotowania leku do stosowania.

Szacowanie dotyczące objętości roztworu do wstrzyknięcia

1) szacowanie całkowitej dawki tramadolu chlorowodorku (mg): masa ciała (kg) x dawka (mg/kg mc.)2) szacowanie objętości (ml) rozcieńczonego roztworu, która ma zostać wstrzyknięta:należy podzielić całkowitą dawkę (mg) przez właściwe stężenie rozcieńczonego roztworu (mg/ml;patrz tabela poniżej).

Tabela: Rozcieńczanie produktu leczniczego Tramal, 50 mg/1 ml, roztwór do wstrzykiwań

objętość roztworu do objętość roztworu do Końcowe stężenie roztworu dowstrzykiwań zawierającego wstrzykiwań zawierającego wstrzykiwań po rozcieńczeniu50 mg tramadolu 100 mg tramadolu (mg tramadoluchlorowodorku w 1 ml chlorowodorku w 2 ml. chlorowodorku/ml)+ objętość rozcieńczalnika + objętość rozcieńczalnika

1 ml + 1 ml 2 ml + 2 ml 25,0 mg/ml1 ml + 2 ml 2 ml + 4 ml 16,7 mg/ml1 ml + 3 ml 2 ml + 6 ml 12,5 mg/ml1 ml + 4 ml 2 ml + 8 ml 10,0 mg/ml1 ml + 5 ml 2 ml + 10 ml 8,3 mg/ml1 ml + 6 ml 2 ml + 12 ml 7,1 mg/ml1 ml + 7 ml 2 ml + 14 ml 6,3 mg/ml1 ml + 8 ml 2 ml + 16 ml 5,6 mg/ml1 ml + 9 ml 2 ml + 18 ml 5,0 mg/ml

Zgodnie z wyliczeniami należy rozcieńczyć zawartość ampułki produktu leczniczego Tramal poprzezdodanie odpowiedniego roztworu do rozcieńczania, wymieszać i podać wyliczoną objętośćrozcieńczonego roztworu. Należy usunąć niewykorzystane resztki roztworu.

7 PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

STADA Arzneimittel AGStadastrasse 2-1861118 Bad VilbelNiemcy

8 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

R/2538

9 DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 10 sierpnia 1993. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 09 sierpnia 2013.

11

10 DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

11.05.2018

12