CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Tramundin, 100 mg, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana o przedłużonym uwalnianiu zawiera 100 mg chlorowodorku tramadolu(Tramadoli hydrochloridum) oraz substancje pomocnicze, w tym laktozę jednowodną.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana o przedłużonym uwalnianiu.

Biała, podłużna tabletka powlekana o długości około 12 mm z linią podziału po jednej stronie.

Tabletkę można podzielić na połowy.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Ból o średnim i dużym natężeniu.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli

Dawkowanie należy dostosować do nasilenia bólu oraz indywidualnej wrażliwości pacjenta. Zaleca sięstosować najmniejszą skuteczną dawkę wykazującą działanie przeciwbólowe.

Pojedyncza dawka chlorowodorku tramadolu dla dorosłych i dzieci powyżej 12 lat wynosi 100 mg(1 tabletka powlekana), którą należy stosować co 12 godzin.

Maksymalna dawka wynosi 400 mg chlorowodorku tramadolu i należy ją podawać w dwóch dawkachpodzielnych. Nie należy stosować dawek większych niż maksymalna dawka dobowa.

Zalecane dawki stanowią wartości referencyjne. Należy zawsze dobrać najmniejszą skuteczną dawkęprzeciwbólową. W leczeniu bólu przewlekłego wskazane jest dawkowanie według ustalonegoschematu czasowego.

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania u dzieci w wieku poniżej 12 lat.

Pacjenci w podeszłym wieku

Zwykle nie jest wymagana zmiana dawkowania u pacjentów w wieku do 75 lat, u których niewystępują objawy niewydolności wątroby bądź nerek. U pacjentów w wieku powyżej 75 lateliminacja leku może być przedłużona. W razie konieczności należy wydłużyć okres pomiędzykolejnymi dawkami leku, indywidualnie dla danego pacjenta. Maksymalna dawka dobowa dla osóbw wieku powyżej 75 lat wynosi 300 mg w dwóch dawkach podzielonych.

Pacjenci z niewydolnością wątroby, pacjenci z niewydolnością nerek, pacjenci dializowanioraz pacjenci z bólem przewlekłym:

Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby i (lub) nerek (klirens kreatyniny poniżej 10 ml/min)nie powinni otrzymywać produktu Tramundin. U pacjentów z lekką i umiarkowaną niewydolnościąwątroby lub nerek oraz u pacjentów z bólem przewlekłym okres półtrwania tramadolu w fazieeliminacji może być wydłużony i należy rozważyć wydłużenie odstępów pomiędzy kolejnymidawkami.

Podczas zwiększania dawki należy uważnie monitorować stan pacjenta.

Sposób podawania i okres stosowania

Do stosowania doustnego

Tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu należy połykać w całości, bez żucia i kruszenia*,popijając wystarczającą ilością płynu. Tramundin można stosować niezależnie od posiłków.* tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu można jednak podzielić na połowy wzdłuż liniipodziału, jeśli wymaga tego wielkość pożądanej dawki.

Produkt Tramundin nie może być stosowany dłużej niż jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli charakteri stopień ciężkości choroby wymaga długotrwałego leczenia produktem leczniczym Tramundin,należy dokładnie i regularnie kontrolować stan pacjenta (w tym z zastosowaniem koniecznych przerww leczeniu, jeśli konieczne), w celu ustalenia, czy istnieje konieczność dalszego leczenia.

Pozostałości tabletki o przedłużonym uwalnianiu mogą być widoczne w stolcu, nie ma to jednak znaczenia klinicznego.

4.3 Przeciwwskazania

. nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1

. ostre zatrucie alkoholem, lekami nasennymi, przeciwbólowymi (w tym opioidami) lub lekami

psychotropowymi

. jednoczesne stosowanie inhibitorów monoaminooksydazy (inhibitorów MAO) lub w ciągu dwóch tygodni po zaprzestaniu ich stosowania (patrz punkt 4.5). padaczka nie poddająca się leczeniu

. leczenie uzależnienia od opioidów

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W niżej wymienionych przypadkach produkt leczniczy Tramundin może być stosowany jedynie postarannym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka oraz po zastosowaniu odpowiednich środkówostrożności:

. uzależnienie od opioidów,

. pacjenci ze zwiększoną wrażliwością na opioidy. zaburzenia świadomości o niejasnej przyczynie,. wstrząs,

. zaburzenia ośrodka oddechowego i czynności oddechowej,

. podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe,

. zaburzonie czynności wątroby lub nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub nerek nie należy stosować produktu leczniczego Tramundin,. uraz głowy,

. padaczka w wywiadzie lub skłonność do drgawek,

. jednoczesne stosowanie leków o działaniu depresyjnym na OUN (leki nasenne, przeciwdepresyjne, przeciwlękowe i niektóre neuroleptyczne) i (lub) spożywanie alkoholu.

U pacjentów leczonych tramadolem w zalecanych dawkach opisywano przypadki występowaniadrgawek. Ryzyko to może być większe, jeśli dawka dobowa leku przekracza zalecaną maksymalnądawkę dobową (400 mg). Ponadto tramadol może zwiększać ryzyko wystąpienia drgawek u pacjentówprzyjmujących równocześnie inne leki obniżające próg drgawkowy (patrz punkt 4.5). Pacjenciz padaczką w wywiadzie oraz osoby podatne na występowanie drgawek pochodzenia mózgowegopowinny być leczone tramadolem tylko wtedy, gdy jest to bezwzględnie konieczne.

Należy zachować ostrożność stosując tramadol jednocześnie z lekami hamującymi czynnośćośrodkowego układu nerwowego (patrz punkt 4.5).

Opioidy mogą wpływać na funkcjonowanie osi podwzgórze-przysadka-nadnercza i osi podwzgórze-przysadka-gonady. Objawy obejmują m.in. wzrost stężenia prolaktyny, a także obniżenie poziomukortyzolu i testosteronu w surowicy. Zmiany te mogą prowadzić do wystąpienia objawówklinicznych.

Podczas długotrwałego stosowania, u pacjenta może rozwinąć się tolerancja na tramadol, wymagająca stopniowego zwiększania dawek produktu w celu utrzymania kontroli bólu.

Długotrwałe stosowanie produktu Tramundin może prowadzić do uzależnienia fizycznego. Po nagłymprzerwaniu leczenia może wystąpić zespół z odstawienia leku. Jeśli leczenie produktem Tramundinnie jest już dłużej konieczne, zaleca się stopniową redukcję dawki, aby zapobiec wystąpieniu objawówodstawienia.

Ze względu na ma potencjał uzależniający tramadolu, u pacjentów ze skłonnością do nadużywanialeków lub do uzależniania od leków lub alkoholu, leczenie produktem Tramundin powinno byćkrótkotrwałe oraz pod ścisłym nadzorem lekarza.

Tramadolu nie należy stosować w terapii substytucyjnej u pacjentów uzależnionych od opioidów,gdyż mimo, że tramadol jest agonistą receptorów opioidowych, nie znosi objawów odstawiennychmorfiny.

Produkt Tramundin zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującądziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłanianiaglukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W przypadkach leczenia inhibitorami MAO przez ostatnie 2 tygodnie przed podaniem opioidupetydyny informowano o zagrażających życiu zaburzeniach czynności ośrodkowego układunerwowego oraz oddechowego i krążenia. Nie można wykluczyć takich samych interakcji zinhibitorami MAO w przypadku leczenia produktem Tramundin. Dlatego nie należy stosowaćproduktu Tramundin w połączeniu z inhibitorami MAO.

Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Tramundin oraz innych leków działających hamującona ośrodkowy układ nerwowy, takimi jak leki nasenne (jak beznodiazepiny), inne leki opioidowe,przeciwdepresyjne, przeciwlękowe i niektóre neuroleptyczne i (lub) alkoholu, może zwiększać ryzyko 3

wystąpienia niepożądanego działania produktu leczniczego na ośrodkowy układ nerwowy. Ichjednoczesne stosowanie może prowadzić do wystąpienia depresji ośrodka oddechowego,niedociśnienia tętniczego, nadmiernego uspokojenia, śpiączki lub śmierci.

Zgodnie z dostępnymi danymi farmakokinetycznymi, nie należy oczekiwać klinicznie istotnychinterakcji w przypadkach jednoczesnego lub wcześniejszego podania cymetydyny (inhibitorenzymatyczny).

Inne substancje hamujące CYP3A4, takie jak ketokonazol lub erytromycyna, mogą hamować zarównometabolizm tramadolu (N-demetylacja), jak i jego aktywnego O-demetylowanego metabolitu.Kliniczne znaczenie tej interakcji nie zostało ustalone

Jednoczesne lub wcześniejsze podanie karbamazepiny (induktor enzymatyczny) może zmniejszyćdziałanie przeciwbólowe i skrócić czas działania leku.

Skojarzenie leków działających agonistyczno-antagonistycznie (np. buprenorfiny, nalbufiny,pentazocyny) oraz tramadolu nie jest zalecana, ponieważ działanie przeciwbólowe czystego agonistyteoretycznie może być ograniczone w tych warunkach.

Tramadol może wywoływać napady drgawek oraz zwiększać ryzyko wywołania drgawek przezselektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnegoserotoniny i noradrenaliny (SNRI), trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TCA), lekiprzeciwpsychotyczne i inne produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy (takie jak bupropion,mirtazapina, tetrahydrokanabinol).

W pojedynczych przypadkach donoszono o wystąpieniu zespołu serotoninowego w związku zestosowaniem tramadolu jednocześnie z innymi lekami o działaniu serotoninergicznym, takimi jak:selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnegoserotoniny i noradrenaliny (SNRI), inhibitory monoaminooksydazy (MAO), trójpierścieniowe lekiprzeciwdepresyjne oraz mirtazapina. Rozpoznanie zespołu serotoninowego jest prawdopodobne,jeżeli u pacjenta zaobserwowano jeden z poniższych zespołów objawów:

 samoistny klonus,

 indukowany lub oczny klonus z pobudzeniem lub obfitym poceniem, drżenie i nadmierna reakcja na bodźce (hiperrefleksja),

 wzmożone napięcie mięśniowe, temperatura ciała powyżej 38˚C oraz indukowany lub oczny

klonus.

Odstawienie leków serotoninoergicznych zwykle powoduje szybką poprawę. Leczenie zależy od rodzaju i nasilenia objawów.

Przy jednoczesnym leczeniu tramadolem i pochodnymi kumaryny (np. warfaryna), pacjentów należydokładnie kontrolować, ponieważ u niektórych z nich stwierdzono zwiększenie wskaźnika INR zwystąpieniem dużych krwawień i podskórnych wybroczyn.

W nielicznych pracach opisano zwiększone zapotrzebowanie na tramadol u pacjentów z bólempooperacyjnym, u których w okresie okołooperacyjnym stosowano przeciwwymiotnie ondansetron -antagonistę receptorów 5-HT3.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Tramadol przenika przez barierę łożyska.

Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania tramadolu podczas ciąży. Wielokrotnepodawanie tramadolu może wywoływać uzależnienie u nienarodzonego dziecka, i w konsekwencjiprowadzić do wystąpienia objawów noworodkowego zespołu odstawienia leku. Dlatego nie należystosować produktu leczniczego Tramundin w czasie ciąży.

Tramadol podawany w okresie przed i okołoporodowym nie ma wpływu na czynność skurczowąmacicy. U noworodków może on powodować zmiany w częstości oddechów, które są zazwyczajnieistotne klinicznie.

Tramadol w bardzo małych ilościach (przeciętnie 0,1% dawki podanej dożylnie) przenika do mlekakobiecego. Dlatego nie należy stosować tramadolu podczas karmienia piersią. W przypadkujednorazowego podania tramadolu nie ma zazwyczaj konieczności przerwania karmienia piersią.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nawet przyjmowany zgodnie z zaleceniami, Tramundin może powodować senność, zaburzeniawidzenia i zawroty głowy i tym samym zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę maszyn.Dotyczy to szczególnie początku leczenia. Działanie to może być nasilane przez alkohol i inne leki i(lub) substancje działające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy (OUN).

4.8 Działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, zgłaszanymi przez ponad 10% pacjentów były nudności i zawroty głowy.

W ocenie działań niepożądanych uwzględnia się następującą częstość ich występowania:Często: (≥ 1/100 do < 1/10)

Niezbyt często: (≥ 1/1000 do < 1/100) Rzadko: (≥ 1/10000 do < 1/1000) Bardzo rzadko: (< 1/10000)

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Zaburzenia układu immunologicznego

Niezbyt często: reakcje alergiczne, reakcje nadwrażliwości, wstrząs anafilaktyczny

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:

Nieznana: hipoglikemia u chorych na cukrzycę

Zaburzenia serca

Niezbyt często: tachykardia Nieznana: bradykardia

Zaburzenia naczyniowe

Niezbyt często: niedociśnienie, zaburzenia czynności układu krążenia (hipotonia ortostatyczna i omdlenie).

Nieznana: nadciśnienie

Tego rodzaju działania niepożądane mogą wystąpić zwłaszcza podczas dożylnego podawania lekuoraz pacjentów osłabionych lub po wysiłku fizycznym.

Zaburzenia układu nerwowego

Często: zawroty głowy, senność

Niezbyt często: zaburzenia poznawcze, napad drgawkowy, ból głowy, pobudzenie psychoruchowe, zaburzenia czucia

Rzadko: zmiany apetytu, parestezje, drżenia, mimowolne skurcze mięśniowe, zaburzona koordynacja, omdlenia

W przypadku zastosowania dawek znacząco większych niż zalecane i jednoczesnego zastosowaniainnych substancji o działaniu depresyjnym na ośrodkowy układ nerwowy (patrz punkt 4.5) możewystąpić zahamowanie oddychania.

Drgawki jak w padaczce występują głównie po jednoczesnym zastosowaniu dużych dawek tramadoluoraz leków obniżających próg drgawkowy (patrz punkt 4.5)

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: chwiejność emocjonalna, stan splątania, zmniejszenie aktywności, uzależnienie od leku, stan euforii, halucynacje

Rzadko: zaburzenia snu, niepokój i koszmary senne

Po zastosowaniu tramadolu mogą wystąpić różnego rodzaju zaburzenia psychiczne, zmienne podwzględem nasilenia i objawów; zależnie od osobowości pacjenta i czasu trwania leczenia. Lek możewywoływać uzależnienie.

Zaburzenia oka

Niezbyt często: zaburzenie widzenia Rzadko: nieostre widzenie Nieznana: rozszerzenie źrenic

Zaburzenia układu oddechowego

Niezbyt często: duszność, skurcz oskrzeli, świsty, depresja oddechowaOpisywano nasilenie astmy oskrzelowej w czasie leczenia tramadolem, jakkolwiek nie został ustalonyzwiązek przyczynowy między tymi faktami.

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: nudności, wymioty, zaparcia, suchość w jamie ustnej

Niezbyt często: odruchy wymiotne, podrażnienie żołądka i jelit (uczucie ucisku w żołądku, wzdęcie), biegunka

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często: nadmierne pocenie się

Niezbyt często: świąd, wysypka, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Rzadko: osłabienie mięśni szkieletowych

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często: zwiększona aktywność enzymów wątrobowych

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często: zaburzenia w oddawaniu moczu, zatrzymanie moczuRzadko: trudności w oddawaniu moczu

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często: uczucie zmęczenia, astenia

Niezbyt często: reakcje odstawienne, podobne do obserwowanych po odstawieniu opioidów,obejmujące: pobudzenie, lęk, nerwowość, bezsenność, hiperkinezję, drżenia, objawy żołądkowo-jelitowe. Do bardzo rzadko opisywanych objawów odstawiennych należą: napady paniki, nasilonylęk, omamy, parestezje, szumy uszne i nietypowe zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego.

Nieznana: noworodkowy zespół odstawienia leku

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych:

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów LeczniczychUrzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów BiobójczychAl. Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy zatrucia

W przypadku zatrucia tramadolem, należy się spodziewać wystąpienia objawów podobnych dowystępujących przy zatruciu innymi środkami przeciwbólowymi o działaniu ośrodkowym(opioidami). Objawy obejmują w szczególności zwężenie źrenic, wymioty, zapaść sercowo-naczyniową, sedację, zaburzenia świadomości aż do śpiączki włącznie, napad drgawkowy i depresjęoddechową aż do zatrzymania oddechu, co w ciężkich przypadkach może prowadzić do zgonu.

Leczenie zatrucia

Należy podtrzymywać drożność dróg oddechowych pacjenta. Leki z grupy czystych antagonistówopioidowych, takie jak nalokson, są swoistym antidotum na objawy przedawkowania opioidów,dlatego zastosowanie go nie zniesie hamującego działania tramadolu na MAO, wychwyt zwrotny lubuwalnianie serotoniny. Jeśli to konieczne, należy zastosować inne metody wspomagające.Zazwyczaj należy zastosować środki wspomagające, takie jak oczyszczenie dróg oddechowych(aspiracja!), utrzymywanie czynności oddechowej i krążeniowej w zależności od objawów; abyodwrócić depresję oddechową stosuje się nalokson. Doświadczenia na zwierzętach udowodniły, żenalokson nie jest skuteczny w przypadku wystąpienia napadów drgawkowych. W przypadku drgawekzaleca się dożylne podanie diazepamu.

Tramadol jedynie w niewielkim stopniu jest eliminowany z krwi poprzez hemodializę lubhemofiltrację. Dlatego też metody te, jako nieskuteczne, nie mogą być używane jako jedyne leczeniew przypadkach ostrych zatruć tramadolem.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbólowe, inne opioidyKod ATC: N 02 AX 02.

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Tramadol jest lekiem przeciwbólowym o działaniu ośrodkowym. Jest czystym agonistą receptorówopioidowych µ (mi), δ (delta) i κ (kappa) z dużym powinowactwem do receptorów mi. Innemechanizmy, które przyczyniają się do działania przeciwbólowego tramadolu to hamowanieneuronalnego zwrotnego wychwytu noradrenaliny oraz zwiększenie uwalniania serotoniny.Tramadol wykazuje działanie przeciwkaszlowe. W przeciwieństwie do morfiny, tramadol niewywołuje depresji oddechowej w szerokim zakresie dawek przeciwbólowych. Ma on również

mniejszy wpływ na perystaltykę żołądkowo-jelitową. Działanie na układ sercowo-naczyniowy jestnieznaczne. Potencjał działania tramadolu mieści się w przedziale od 1/10 do 1/6 siły działaniamorfiny.

Dzieci i młodzież:

Wpływ dojelitowego i pozajelitowego podawania tramadolu został zbadany w badaniach klinicznychobejmujących ponad 2000 pacjentów pediatrycznych w wieku od noworodka do 17 lat. Wskazania doleczenia bólu badane w tych badaniach obejmowały: ból po operacji (głównie w obrębie jamybrzusznej), po chirurgicznej ekstrakcji zęba, w wyniku złamaniach, oparzeń i urazów, a także wbólach innego pochodzenia, wymagających leczenia przeciwbólowego przez co najmniej 7 dni. Wdawkach pojedynczych do 2 mg / kg masy ciała lub dawkach wielokrotnych do 8 mg / kg mc. na dobę(do maksymalnie 400 mg na dobę) skuteczność tramadolu okazała się wyższa od placebo i równa lubwyższa od skuteczności paracetamolu, nalbufiny, petydyny lub małych dawek morfiny.Przeprowadzone badania potwierdziły skuteczność tramadolu. Profil bezpieczeństwa tramadolu udzieci w wieku powyżej 1 roku i dorosłych był podobny (patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym wchłanianiu ulega ponad 90% tramadolu. Średnia całkowita biodostępnośćwynosi około 70%, niezależnie od jednocześnie przyjmowanych pokarmów. Różnicę pomiędzywchłoniętą a niezmetabolizowaną częścią dostępnego tramadolu można wyjaśnić przez małymetabolizm pierwszego przejścia. Po podaniu doustnym metabolizm pierwszego przejścia dochodzimaksymalnie do 30%.

Po podaniu doustnym (100 mg) w postaci płynnej, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po 1,2godziny wynosiło 309 90 ng/ml. Po podaniu takiej samej dawki w postaci stałej Cmax wynosiło 280 49 ng/ml po 2 godzinach.

Tramadol ma duże powinowactwo do tkanek (Vd, = 203  40 l). Wiązanie z białkami osocza wynosi około 20%.

Tramadol przenika przez barierę krew-mózg oraz przez łożysko. Bardzo małe ilości tramadolu orazjego pochodnej O-demetylowej stwierdza się w mleku kobiecym (odpowiednio 0,1% lub 0,02%podanej dawki).

Metabolizm

U ludzi tramadol jest metabolizowany głównie przez N- i O-demetylację oraz przez sprzęganieproduktów O-demetylacji z kwasem glukuronowym. Jedynie O-demetylotramadol jest aktywnyfarmakologicznie. Jeśli chodzi o inne metabolity, istnieją znaczne różnice indywidualne pomiędzyinnymi metabolitami. Dotychczas odzyskano 11 metabolitów z moczu. Wyniki badań na zwierzętachwykazały, że

O-demetylotramadol przewyższa skutecznością cząsteczkę pierwotną 2-4 razy. Jego czas półtrwania(t1/2, ) (u 6 zdrowych ochotników) wynosił 7,9 godziny (rozrzut 5,4 – 9,6 h) i pozostawał w tymsamym zakresie, co tramadol.

Hamowanie jednego lub obu typów izoenzymów CYP3A4 i CYP2D6, biorących udziałw biotransformacji tramadolu, może wpływać na stężenie tramadolu lub jego metabolitów w osoczu.Jak dotąd nie zgłoszono żadnych klinicznie istotnych interakcji.

Eliminacja

Okres półtrwania (t1/2, ) wynosi średnio 6 godzin, niezależnie od drogi podania. U pacjentów powyżej75 lat może być wydłużony o współczynnik 1,4.

Tramadol i jego metabolity ulegają prawie całkowitej eliminacji przez nerki. Skumulowane wydalaniez moczem tramadolu i jego metabolitów wynosi 90%. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątrobyi nerek, należy spodziewać się nieznacznego wydłużenia okresu półtrwania tramadolu i jegometabolitów. U pacjentów z marskością wątroby obserwowano okresy półtrwania na poziomie 13,3 4,9 godziny (tramadol) i 18,5  9,4 godziny (O-demetylotramadol), w skrajnych przypadkach były towartości odpowiednio 22,3 i 36 godzin. U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 5ml/min) wartości te wynosiły odpowiednio 11  3,2 godziny i 16,9  3 godziny, a w skrajnychprzypadkach odpowiednio 19,5 oraz 43,2 godziny.

W zakresie dawek terapeutycznych tramadol ma liniowy profil farmakokinetyczny.

Istnieje zależny od dawki związek pomiędzy stężeniem w osoczu a działaniem przeciwbólowym,jednak z dużym zróżnicowaniem w indywidualnych przypadkach. Zwykle skuteczne jest stężeniew osoczu na poziomie 100-300 ng/ml.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Farmakokinetyka tramadolu i O-demetylotramadolu po doustnym podaniu dawki pojedynczej i dawekwielokrotnych u pacjentów w wieku od 1 roku do lat 16 została uznana za zasadniczo podobną dofarmakokinetyki zaobserwowanej u dorosłych w dawkach skorygowanych wg masy ciała, ale zwyższą międzyosobniczą zmiennością u dzieci w wieku do 8 lat. U dzieci w wieku poniżej 1 rokużycia, farmakokinetyka tramadolu i O-demetylotramadolu zostały zbadane, ale nie zostały w pełnipoznane. Dane z badań w powyższej grupie wiekowej wskazują, że u noworodków tempometabolizmu do O-demetylotramadolu poprzez CYP2D6 jest rosnące w czasie, a poziom aktywnościcytochromu właściwy dla osób dorosłych, osiągany jest około 1 roku życia. Ponadto u dzieci w wiekuponiżej 1 roku życia niedojrzałe układy glukuronidacji oraz nie w pełni rozwinięte funkcje nerekmogą prowadzić do zmniejszenia tempa eliminacji metabolitów i akumulacji O-demetylotramadolu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Genotoksyczność

Nie stwierdzono działania genotoksycznego tramadolu w badaniu mutacji w komórkach bakteryjnych,teście aberracji chromosomowych in vitro w limfocytach ludzkich, ani w teście mikrojądrowym invivo u myszy. W literaturze zgłaszano dodatnie wyniki w zakresie genotoksyczności w teście nakomórkach chłoniaka u myszy, jednak wyłącznie tych przeprowadzanych w obecności metabolicznejaktywacji. Ogółem zgromadzone dowody nie wskazują na istnienie ryzyka wystąpienia działaniagenotoksycznego tramadolu u ludzi.

Zgodnie z dostępnymi danymi, tramadol nie został zaklasyfikowany jako substancja mutagenna.

Rakotwórczość

Codzienne podawanie tramadolu w postaci doustnej przez okres 2 lat szczurom i myszom nie powodowało działania karcynogennego

Badania nad rakotwórczym wpływem chlorowodorku tramadolu przeprowadzono na szczurachi myszach. Badanie na szczurach nie wykazało żadnego związanego z substancją wzrostu częstościwystępowania nowotworów. Badanie na myszach wykazało wzrost częstości występowaniagruczolaków komórek wątroby u samców (zależnie od dawki, począwszy od 15 mg/kg mc./dobę,zwiększenie nieistotne statystycznie) oraz wzrost częstości występowania nowotworów płuc u samicwe wszystkich grupach dawek (wzrost istotny statystycznie, ale niezależny od dawki).

Toksyczność rozrodcza i rozwojowa

Nie obserwowano szkodliwego wpływu tramadolu na płodność samic ani samców u szczurów.W badaniu toksyczności w okresie rozwojowym na szczurach stwierdzono występowanie wadrozwojowych płodu w przypadku wystąpienia toksyczności u ciężarnych samic, w tym śmiertelności.

Nie odnotowano wpływu tramadolu na rozwój u szczurów w przypadku podawania leku w dawce20 mg/kg/dobę. W przypadku podawania leku samicom szczurów w czasie ciąży i podczas okresukarmienia obserwowano wzrost śmiertelności wśród młodych oraz zmniejszenie przyrostu masy ciałapotomstwa w okresie karmienia przy poziomie toksyczności matczynej wynoszącym 60 mg/kg/dobę.

W badaniach nad toksycznym wpływem na reprodukcję, dobowe dawki tramadolu od 50 mg/kgwykazały toksyczne skutki i prowadziły do wzrostu śmiertelności noworodków u szczurów.U potomstwa objawiało się to zaburzeniami kostnienia i opóźnionym otwarciem ujścia pochwy orazoczu. Działanie teratogenne nie było obserwowane. Płodność samców szczurów nie była zaburzona.Po podaniu większych dawek (od 50 mg/kg mc. na dobę) wskaźnik ciąż u samic był mniejszy. Ukrólików dawki od 125 mg/kg mc. na dobę wywoływały toksyczny wpływ u ciężarnych samic orazanomalie w budowie szkieletu u potomstwa.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

DibutylusebacynianAlkohol cetostearylowyKwas oleinowy Talk

Magnezu stearynianLaktoza jednowodnaEtyloceluloza

Krzemionka koloidalna bezwodna

Otoczka tabletki

Opadry II OY-L-28900 Tytanu dwutlenek (E171) Laktoza jednowodna

Hypromeloza 15 mPa*s Macrogol/glikol polietylenowy 4000.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

10 i 30 tabletek w blistrach PVC/Al po 10 sztuk.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania