CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Trexan, 2,5 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka zawiera 2,5 mg metotreksatu (Methotrexatum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna (42,0 mg w tabletce).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki.

Żółte, okrągłe, wypukłe, niepowlekane, oznakowane M 2.5 z jednej strony, o średnicy 6 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

- Łuszczyca.

- Chemioterapia przeciwnowotworowa: rak płuca (drobno i wielokomórkowy), zwłaszcza rak drobnokomórkowy płuc, rak piersi, rak epidermoidalny głowy i szyi, rak pęcherza, rak szyjki macicy, rak jajników, rak jąder, mięsak kości.

- Ostra i podostra białaczka limfatyczna u dzieci. Ostra białaczka limfatyczna i szpikowa u dorosłych, w leczeniu i zapobieganiu postaci oponowych białaczek i chłoniaków. Chłoniak nieziarniczy, chłoniak histiocytowy i limfocytowy. Chłoniak Burkitta.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze świadomi różnorodnych właściwościi mechanizmu działania tego produktu leczniczego.

Łuszczyca

Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu leczniczego Trexan (metotreksat)

W leczeniu łuszczycy, Trexan (metotreksat) należy przyjmować tylko raz na tydzień. Błędydawkowania podczas stosowania produktu leczniczego Trexan (metotreksat) mogą spowodowaćwystąpienie ciężkich działań niepożądanych, w tym zgonu. Należy bardzo uważnie zapoznać sięz treścią tego punktu Charakterystyki Produktu Leczniczego.

Lekarz przepisujący lek powinien określić na recepcie dzień jego przyjmowania.

Przed rozpoczęciem właściwego leczenia zaleca się podanie pacjentowi dawki próbnej 2,5–5,0 mg,aby nie dopuścić do niespodziewanych działań toksycznych. Jeżeli wyniki wykonanych po tygodniubadań laboratoryjnych będą prawidłowe, można rozpocząć leczenie. Zazwyczaj stosowana dawkawynosi 7,5–15 mg raz na tydzień. Planowaną dawkę tygodniową można również podawać w trzechdawkach w ciągu 24 godzin. W razie potrzeby całkowitą dawkę tygodniową można zwiększyć do

1(19)

25 mg. Następnie należy ją w jak największym stopniu zmniejszyć, zależnie od reakcji terapeutycznej,którą w większości przypadków uzyskuje się w ciągu od 4 do 8 tygodni.

Stwierdzono, że uzupełnianie kwasu foliowego lub folinowego (w dawce 1–5 mg na dobę) prowadzido zmniejszenia działań niepożądanych metotreksatu w leczeniu łuszczycy bez utraty skutecznościterapeutycznej.

Podawanie doustne w leczeniu chorób nowotworowych

Ważne ostrzeżenie:

W przypadku stosowania metotreksatu w leczeniu choroby nowotworowej należy dokładnie ustalić dawkę, w zależności od powierzchni ciała.

Zgłaszano przypadki zatrucia zkończonego zgonem po zastosowaniu nieprawidłowo wyliczonychdawek. Należy dokładnie poinformować fachowy personel medyczny oraz pacjentów o działaniutoksycznym metotreksatu.

Dawki pojedyncze nie większe niż 30 mg/m2, w ciągu nie więcej niż pięciu kolejnych dni. Następniezaleca się przerwanie leczenia na co najmniej dwa tygodnie, aby umożliwić regenerację szpikukostnego.

Dzieci i młodzież

Leczenie powinno być zgodne z obecnie obowiązującymi protokołami terapeutycznymi dla dzieci.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Metotreksat należy stosować z bardzo dużą ostrożnością u pacjentów w podeszłym wieku; należyrozważyć zmniejszenie dawki ze względu na zaburzenia czynności wątroby i nerek oraz mniejsząrezerwę kwasu foliowego występującą w podeszłym wieku.

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

Metotreksat należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkty

4.3 i 4.4). Należy skorygować dawkę w następujący sposób:

Klirens kreatyniny (ml/min) Dawka> 60 100% 30-59 50%

< 30 Nie wolno stosować metotreksatu

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Jeżeli w ogóle metotreksat zostanie podany pacjentom z istotną czynną lub przebytą chorobą wątroby,zwłaszcza spowodowaną alkoholem, należy go stosować z najwyższą ostrożnością. Jeśli stężeniebilirubiny wynosi >5 mg/dl, stosowanie metotreksatu jest przeciwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Stosowanie u pacjentów z trzecią objętością dystrybucji (wysięk w opłucnej, wodobrzusze)

Ponieważ u pacjentów z trzecią objętością dystrybucji okres półtrwania metotreksatu można być4-krotnie dłuższy, konieczne może być zmniejszenie dawki lub, w niektórych przypadkach,odstawienie metotreksatu.

4.3 Przeciwwskazania

• znaczna niewydolność wątroby, • znaczna niewydolność nerek,

• istniejące wcześniej choroby układu krwiotwórczego, takie jak: hipoplazja szpiku kostnego,

leukopenia, małopłytkowość lub istotna niedokrwistość, • nadużywanie alkoholu,

• ciężkie ostre lub przewlekłe zakażenia i zespół upośledzenia odporności,

• zapalenie żołądka, owrzodzenie jamy ustnej i potwierdzona, czynna choroba wrzodowa żołądka

2(19)

i dwunastnicy,

• karmienie piersią (patrz również punkt 4.6),• nadwrażliwość na metotreksat lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1,

• w trakcie leczenia nie należy szczepić pacjentów żywymi szczepionkami.

Dodatkowo, we wskazaniach nieonkologicznych

• ciąża (patrz punkt 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ostrzeżenia

Metotreksat powinien być podawany przez lekarzy doświadczonych w stosowaniu chemioterapiiz użyciem antymetabolitów.

W trakcie leczenia należy odpowiednio monitorować pacjentów tak, aby możliwe było wykryciepotencjalnych skutków toksycznych lub działań niepożądanych i ich ocena z minimalnymopóźnieniem.

Ścisłe monitorowanie pacjentów jest szczególnie wskazane po wcześniejszej radioterapii (zwłaszczanarządów miednicy), w przypadku stwierdzenia zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (np. powcześniejszej radio- lub chemioterapii) albo pogorszenia ogólnego stanu zdrowia, a także u osóbw zaawansowanym wieku i u bardzo małych dzieci.

Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich lub nawet śmiertelnych działań toksycznych lekarzprowadzący powinien szczegółowo poinformować pacjentów o ryzyku związanym z leczeniem(włącznie z określeniem wczesnych przedmiotowych i podmiotowych objawów toksyczności)i zalecanych środkach ostrożności. Należy poinformować pacjentów o konieczności niezwłocznegopowiadomienia lekarza w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów przedawkowania orazo konieczności monitorowania objawów przedawkowania (w tym wykonywania badańlaboratoryjnych w regularnych odstępach).

Dawki przekraczające 20 mg na tydzień mogą wiązać się ze znaczącym zwiększeniem toksyczności, a zwłaszcza z zahamowaniem czynności szpiku kostnego.

Ze względu na wydłużenie czasu wydalania metotreksatu u pacjentów z zaburzeniem czynności nereknależy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia tych pacjentów i stosować u nichmetotreksat wyłącznie w małych dawkach (patrz punkt 4.2).

Metotreksat należy stosować z największą ostrożnością, o ile w ogóle, u pacjentów z poważną chorobąwątroby, zwłaszcza gdy choroba jest lub była - związana z zażywaniem alkoholu (patrz punkty 4.2i 4.3).

Jednoczesne podawanie hepatotoksycznych lub hematotoksycznych DMARD (leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby, np. leflunomidu) nie jest zalecane.

Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych lub nawet objawów toksyczności prowadzących dozgonu, pacjent musi być w pełni poinformowany o ponoszonym ryzyku i musi znajdować się pod stałąobserwacją.

Może wystąpić ostre lub przewlekłe śródmiąższowe zapalenie płuc, często połączone z eozynofilią,zgłaszane były wypadki zgonów. Typowe objawy obejmują duszność, kaszel (szczególnie suchykaszel bez wydzieliny), ból w klatce piersiowej oraz gorączkę – i w tym kierunku należy monitorowaćpacjenta podczas każdej wizyty kontrolnej. Należy poinformować pacjentów o ryzyku zapaleniapęcherzyków płucnych i pouczyć ich o konieczności skontaktowania się z lekarzem natychmiast powystąpieniu ciągłego kaszlu lub duszności.

3(19)

U pacjentów z objawami płucnymi należy wycofać metotreksat i wykonać gruntowne badania (w tymRTG klatki piersiowej), aby wykluczyć zakażenie i zmiany nowotworowe. Jeśli podejrzewanachoroba płuc jest spowodowana przez metotreksat, należy podjąć leczenie kortykosteroidami i niewolno wznawiać leczenia metotreksatem.

Choroby płuc wywołane przez metotreksat, takie jak zapalenie płuc, mogą pojawić się naglew dowolnym momencie w trakcie leczenia, nie zawsze są całkowicie odwracalne i obserwowano ichwystępowanie w przypadku przyjmowania wszystkich dawek (w tym także małych dawekwynoszących 7,5 mg na tydzień).

Dodatkowo zgłaszano przypadki krwawienia pęcherzykowego podczas stosowania metotreksatu wleczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach. To zdarzenie może być równieżzwiązane z zapaleniem naczyń krwionośnych oraz innymi współistniejącymi chorobami. jeślipodejrzewa się krwawienia pęcherzykowe, należy rozważyć niezwłoczne przeprowadzenie badańdiagnostycznych w celu potwierdzenia rozpoznania.

Zgłaszane były przypadki zgonów związane ze stosowaniem metotreksatu w leczeniu łuszczycy.

W leczeniu łuszczycy stosowanie metotreksatu należy ograniczyć do ciężkich, opornych na leczenie,powodujących niepełnosprawność przypadków choroby, która nie reaguje na inne rodzaje leczenia,jednak wyłącznie wtedy, gdy rozpoznanie zostało potwierdzone na podstawie biopsji i (lub)konsultacji dermatologicznej.

Łuszczyca

Pacjenta należy jasno poinformować, że w ramach leczenia łuszczycy lek podaje się raz na tydzień.Lekarz przepisujący lek powinien określić na recepcie dzień jego przyjmowania.Lekarz przepisujący lek powinien się upewnić, że pacjent rozumie, że produkt leczniczy Trexan(metotreksat) należy przyjmować tylko raz w tygodniu.

Pacjenta należy pouczyć, że bardzo ważne jest przestrzeganie zalecenia przyjmowania leku raz natydzień.

Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia należy wykonać morfologię krwi pełnej. Leczenie należynatychmiast przerwać w przypadku znacznego obniżenia liczby leukocytów lub trombocytów.Pacjentom należy zalecić zgłaszanie wszystkich objawów podmiotowych i przedmiotowychwskazujących na wystąpienie zakażenia.

Metotreksat może wykazywać działanie hepatotoksyczne, szczególnie w dużych dawkach lubw trakcie długotrwałego leczenia. Zgłaszano przypadki zaniku, martwicy, marskości, zmiantłuszczowych i zwłóknienia okołowrotnego wątroby. Ponieważ zmiany mogą występować bezwcześniejszych objawów toksyczności ze strony przewodu pokarmowego lub hematologicznej,konieczne jest określenie czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia i jej regularnemonitorowanie w trakcie całego okresu leczenia.

Ryzyko toksycznego uszkodzenia wątroby jest większe u chorych na cukrzycę leczonych insuliną.

Badania czynności wątroby

Szczególną uwagę należy poświęcić wystąpieniu uszkodzenia wątroby. Należy przerwać lub nierozpoczynać leczenia metotrexatem, jeżeli wystąpi (lub rozwinie się podczas leczenia) jakakolwieknieprawidłowość w badaniach czynnościowych wątroby lub w obrazie biopsyjnym wątroby.Nieprawidłowości takie powinny ulec normalizacji w ciągu dwóch tygodni, po których możnaponownie podjąć leczenie. Decyzja należy do lekarza.

Monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy

Donoszono o przemijającym zwiększeniu aktywności aminotransferaz do dwu- trzykrotnegoprzekroczenia górnej granicy normy u pacjentów w 13 - 20% przypadków. W razie stałegozwiększenia aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanieleczenia.

4(19)

Ze względu na możliwość uszkodzenia wątroby, podczas terapii metotreksatem nie należy stosowaćinnych produktów leczniczych działających hepatotoksycznie, chyba że istnieje wyraźna konieczność.Należy zaniechać lub ograniczyć spożywanie alkoholu (patrz punkt 4.5). Należy dokładniekontrolować aktywność enzymów wątrobowych szczególnie u pacjentów równocześnieprzyjmujących inne hepato- lub hematotoksyczne produkty lecznicze (np. leflunomid). Konieczne sądalsze badania, które pozwolą ustalić, czy seryjne badania biochemiczne wątroby lub analizapropeptydu kolagenu typu III są wystarczającym narzędziem do wykrycia toksycznego działania nawątrobę.

Podczas długotrwałego leczenia metotreksatem ciężkich postaci łuszczycy z uwagi na jegohepatotoksyczność należy ocenić konieczność biopsji wątroby.

Pacjenci z czynnikami ryzyka

Czynniki ryzyka stanowią przede wszystkim:

- nadużywanie alkoholu w wywiadzie,

- utrzymujące się podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych,

- hepatopatie, m.in. przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C, w wywiadzie, - czynniki ryzyka, m.in. dziedziczna hepatopatia, w wywiadzie rodzinnym,

i dodatkowo (o potencjalnie mniejszym znaczeniu):

- cukrzyca, - otyłość,

- stosowanie hepatotoksycznych leków lub substancji chemicznych w wywiadzie.

W każdym przypadku konieczność biopsji wątroby należy ocenić indywidualnie. Należy przestrzegaćzaleceń, obowiązujących w danym kraju.

Nerki

Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki. Jego zastosowanie u osoby z niewydolnością nerekmoże doprowadzić do kumulacji toksycznych ilości związku w organizmie lub nawet do dodatkowegouszkodzenia nerek. Czynność nerek należy kontrolować przed rozpoczęciem, w trakcie i pozakończeniu leczenia. Należy zachować ostrożność, jeśli zostanie wykryte istotne zaburzenieczynności nerek.

Należy zmniejszyć dawkę metotreksatu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Duże dawkimogą powodować wytrącanie się metotreksatu lub jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Nienależy rozpoczynać leczenia metotreksatem w umiarkowanie dużych i dużych dawkach w przypadku,gdy wartość pH moczu jest mniejsza niż 7,0. Aby temu zapobiec zaleca się intensywne nawadnianiepacjenta i alkalinizację moczu , przez doustne lub dożylne podanie dwuwęglanu sodu (5 x tabletki po625 mg co trzy godziny) lub acetazolamidu (500 mg doustnie cztery razy na dobę). Co najmniej przezpierwsze 24 godziny po rozpoczęciu podawania metotreksatu należy sprawdzić zasadowość moczu,kontrolując wielokrotnie wartość pH (wartość wynosząca co najmniej 6,8).

Biegunka i wrzodowe zapalenie jamy ustnej są częstymi działaniami toksycznymi leku, którewymagają przerwania leczenia metotreksatem ze względu na ryzyko krwotocznego zapalenia jeliti zgonu z powodu perforacji jelit. Leczenie należy przerwać po wystąpieniu krwawych wymiotów,smolistych stolców lub pojawieniu się krwi w kale.

Dodatkowo, stany powodujące odwodnienie, takie jak wymioty, mogą nasilić objawy toksycznościw wyniku zwiększenia stężenia substancji czynnej. W tym przypadku należy przerwać leczeniemetotreksatem do czasu ustąpienia objawów. Istotne jest ustalenie wszelkich wzrostów stężeniasubstancji czynnej w ciągu 48 godzin, inaczej mogą wystąpić nieodwracalne skutki toksycznychdziałań metotreksatu.

Pacjenci powinni zostać poinformowani o oznakach i objawach toksyczności, o koniecznościniezwłocznego skontaktowania się z lekarzem, jeżeli takie wystąpią oraz konieczności ścisłejobserwacji, w tym regularnych badań w celu monitorowania toksyczności.

5(19)

Większość działań niepożądanych jest odwracalna w przypadku wczesnego wykrycia. Gdy wystąpiądziałania niepożądane, należy zmniejszyć dawkowanie leku lub odstawić lek i podjąć odpowiedniedziałania zaradcze, obejmujące podawanie folinianu wapnia i (lub) przerywaną hemodializę z użyciemdializatora wysokoprzepływowego, jeśli konieczne.

Metotreksat wpływa na gametogenezę w okresie jego podawania i może doprowadzić do zmniejszenia płodności, które uważa się za odwracalne z chwilą przerwania leczenia.

Metotreksat wywiera w pewnym stopniu działanie immunosupresyjne i może dojść do zmniejszeniaodpowiedzi immunologicznej na równocześnie wykonywane szczepienia. Nie należy wykonywaćjednoczesnych szczepień z użyciem żywych szczepionek.

Należy wziąć pod uwagę immunosupresyjne działanie metotreksatu, szczególnie gdy u pacjenta ważnelub niezbędne są reakcje immunologiczne. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadkunieaktywnych, przewlekłych zakażeń (np.: półpasiec, gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby typu Blub C), ze względu na możliwość ponownego uczynnienia choroby.

Metotreksat może wywołać zespół ostrego rozpadu guza u pacjentów z szybko rosnącym guzem.

Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem zaleca się wykonanie zdjęcia rentgenowskiego klatki piersiowej.

Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem należy zdrenować płyn z wysięku do opłucnej i z wodobrzusza.

Ciężkie działania niepożądane, w tym zgony, stwierdzano, gdy metotreksat podawano jednocześnie(zazwyczaj w dużych dawkach) z niektórymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ).

Opisywano, że jednoczesne podawanie antagonistów kwasu foliowego, takich jaktrimetoprym/sulfametoksazol, powodowało w rzadkich przypadkach występowanie ostrejmegaloblastycznej pancytopenii.

Metotreksat może powodować wystąpienie działań niepożądanych dotyczących zaburzeń nerek i dróg moczowych, takich jak zapalenie pęcherza moczowego i krwiomocz.

Jeśli wystąpią objawy ostrej toksyczności metotreksatu, pacjenci mogą wymagać podania kwasufoliowego. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub łuszczycą suplementacja kwasufoliowego lub folinowego może ograniczyć toksyczne działania metotreksatu, takie jak objawyżołądkowo-jelitowe, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, łysienie i podwyższenie aktywnościenzymów wątrobowych.

Przed rozpoczęciem suplementacji kwasu foliowego zaleca się sprawdzenie stężenia witaminy B12,zwłaszcza u dorosłych w wieku powyżej 50 lat, ponieważ przyjmowanie kwasu foliowego możemaskować niedobór witaminy B12.

U pacjentów onkologicznych, otrzymujących metotreksat, notowano przypadki encefalopatii lubleukoencefalopatii. Nie można wykluczyć jej wystąpienia w przypadku stosowania metotreksatuw innych niż onkologiczne wskazaniach.

Środki ostrożności

Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem lub przed ponownym zastosowaniem metotreksatu pookresie przerwy, należy ocenić czynność nerek, wątroby i szpiku kostnego przez zebranie wywiaduoraz wykonanie badania przedmiotowego i badań laboratoryjnych.

Może również dojść do zwiększenia toksyczności ogólnej metotreksatu u pacjentów z zaburzeniamiczynności nerek lub z wodobrzuszem, lub innego rodzaju wysiękami, ze względu na wydłużenie

6(19)

okresu półtrwania leku w surowicy.

Podstawowa ocena pacjenta powinna obejmować morfologię krwi pełnej, badania czynnościowewątroby i nerek oraz zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej. Podczas leczenia łuszczycy należymonitorować hematologię przynajmniej raz w miesiącu, a czynność wątroby i nerek raz na 3 miesiące.Pacjentom należy zalecić zgłaszanie wszystkich objawów podmiotowych i przedmiotowychwskazujących na wystąpienie zakażenia.

Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem należy wyleczyć wszelkie infekcje.

Częstsze badania kontrolne są zwykle wskazane podczas terapii przeciwnowotworowej – podczaspoczątkowej fazy leczenia, zmiany dawki lub w trakcie epizodów większego ryzyka podwyższonegostężenia metotreksatu we krwi (np. odwodnienie).

U chorych otrzymujących małe dawki metotreksatu mogą rozwijać się złośliwe chłoniaki – w takimprzypadku leczenie należy przerwać. Jeżeli chłoniak nie wykazuje cech samoistnej regresji, wymaganajest terapia cytostatykami.

Metotreksat podany w skojarzeniu z radioterapią może powodować zwiększone ryzyko martwicytkanek miękkich i kości.

Podczas stosowania metotreksatu w dużych dawkach wskazana jest odpowiednia ochrona folinianemwapnia. Podawanie folinianu wapnia, nawadnianie i alkalinizację moczu należy prowadzić przystałym monitorowaniu efektów toksycznych i eliminacji metotreksatu. Podawanie folinianu wapniamoże zostać przerwane, gdy stężenie metotreksatu osiągnie wartość poniżej 5x10-8 M (patrz punkt

4.9).

Płodność

Informowano, że u ludzi w czasie leczenia i przez krótki czas po jego zakończeniu metotreksatpowoduje zaburzenie płodności, oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki,wpływając na spermatogenezę i oogenezę w okresie podawania – wydaje się, że objawy te ustępują poprzerwaniu leczenia.

Działanie teratogenne - ryzyko zaburzeń rozrodczości

U ludzi metotreksat jest embriotoksyczny, powoduje poronienia i wady rozwojowe płodu. Z tegowzględu z pacjentkami w wieku rozrodczym należy omówić możliwy wpływ na rozrodczość, utratęciąży i wady wrodzone (patrz punkt 4.6). Przed zastosowaniem leku Trexan we wskazaniachnieonkologicznych należy potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży. Jeśli kobieta jest dojrzałapłciowo, w czasie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu powinna bezwzględniestosować skuteczną antykoncepcję.

Porady dotyczące antykoncepcji dla mężczyzn - patrz punkt 4.6.

Mężczyźni stosujący leczenie metotreksatem powinni stosować antykoncepcję, ponieważ metotreksatbadaniach klinicznych, powodował zwiększenie liczby nieprawidłowych i nieruchomych plemników.Należy unikać zapłodnienia przynajmniej przez sześć miesięcy po zakończeniu leczeniu.

Pacjenci poddawani leczeniu metotreksatem powinni zostać poddani odpowiedniej obserwacji, którapozwoli na wykrycie objawów podmiotowych lub przedmiotowych możliwych działań toksycznychleku lub działań niepożądanych i dokonanie ich jak najszybszej oceny. Do zapewnienia bezpieczeństwa stosowania metotreksatu w chemioterapii bezwzględnie konieczne jest wykonywaniebadań hematologicznych przed podjęciem leczenia, a następnie okresowo, ze względu na częstezahamowanie hematopoezy przez lek. Działanie to może wystąpić bez ostrzeżenia podczas stosowaniau pacjenta pozornie bezpiecznej dawki, przy czym każde znaczne obniżenie liczby krwinek wskazujena konieczność natychmiastowego przerwania podawania leku i zastosowania właściwego leczenia.

Zasadniczo zaleca się wykonywanie następujących badań laboratoryjnych w ramach niezbędnej ocenyklinicznej i właściwego monitorowania pacjentów zakwalifikowanych do leczenia metotreksatem lubotrzymujących metotreksat: morfologia krwi pełnej; hematokryt; badanie ogólne moczu; badania

7(19)

czynnościowe nerek; badania czynnościowe wątroby i zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej.

Celem tych badań jest rozpoznanie wszelkich istniejących zaburzeń czynności narządów lub układównarządowych. Należy je wykonać przed rozpoczęciem, w odpowiednich odstępach czasu w trakciei po zakończeniu leczenia.

Metotreksat wiąże się po wchłonięciu częściowo z albuminami surowicy, przy czym może dochodzićdo zwiększenia jego toksyczności z powodu wypierania go z tych wiązań przez pewne leki, takie jaksalicylany, sulfonamidy, fenytoina i niektóre leki przeciwbakteryjne, w tym tetracyklina,chloramfenikol oraz kwas p-aminobenzoesowy. Leków tych, zwłaszcza salicylanów i sulfonamidów,niezależnie od tego, czy należą do grupy leków przeciwbakteryjnych, przeciwcukrzycowych, czymoczopędnych, nie należy podawać jednocześnie z metotreksatem, aż nie zostanie ustalone znaczenietych zmian.

Produkty witaminowe zawierające kwas foliowy lub jego pochodne mogą wywoływać zmianę reakcji terapeutycznej na metotreksat.

Metotreksat należy stosować z najwyższą ostrożnością u pacjentów z występującymi obecnie lubw przeszłości zakażeniami, chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy, wrzodziejącym zapaleniemokrężnicy, wyniszczonych oraz bardzo młodych i w podeszłym wieku. Przeciwwskazane jeststosowanie metotreksatu u pacjentów z czynną chorobą wrzodową żołądka i dwunastnicy.Stwierdzając znaczną leukopenię w trakcie leczenia, można spodziewać się wystąpienia zakażeniabakteryjnego lub zagrożenia takim zakażeniem. Na ogół jest wskazane przerwanie stosowania lekui wdrożenie właściwej antybiotykoterapii. W przypadku ciężkiego zahamowania czynności szpikukostnego może być niezbędne przetoczenie krwi lub masy płytkowej.

Podczas leczenia metotreksatem może wystąpić nawrót zapalenia skóry spowodowanego-napromienianiem lub oparzeniem słonecznym (reakcje z przypomnienia). Podczas napromienianiapromieniami UV i jednoczesnego podawania metotreksatu zmiany łuszczycowe mogą nasilić się.

Zgłaszano występowanie ciężkich, czasami śmiertelnych reakcji dermatologicznych, w tymtoksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (zespół Lyella) lub zespołu Stevensa-Johnsona popodaniu metotreksatu w dawce pojedynczej lub w dawkach wielokrotnych.

Tabletki Trexan zawierają laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkowystępującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złegowchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Po wchłonięciu metotreksat wiąże się częściowo z albuminami surowicy. Stopień tego związania jestzmniejszany przez niektóre substancje lecznicze (np. salicylany, sulfonamidy, fenylobutazon,fenytoina, barbiturany, leki uspokajające, doustne środki antykoncepcyjne, pochodne amidopiryny,kwas p-aminobenzoesowy, tiazydowe leki moczopędne, doustne leki hipoglikemizujące,doksorubicyna i niektóre antybiotyki, takie jak penicyliny, tetracykliny, chloramfenikol) mogą gowypierać z tych wiązań. W przypadkach jednoczesnego podawania tych leków może dojść dozwiększenia toksyczności metotreksatu. Ponieważ probenecyd i słabe kwasy organiczne, takie jak„pętlowe leki moczopędne”, a także pirazole zmniejszają wydalanie kanalikowe, należy zachowaćszczególną ostrożność podczas podawania tych substancji leczniczych równocześnie z metotreksatem.

Należy unikać jednoczesnego podawania z metotreksatem innych potencjalnie nefro-, hemato-i hepatotoksycznych substancji (np. sulfasalazyny, leflunomidu i alkoholu). Szczególną ostrożnośćnależy zachować podczas obserwacji pacjentów leczonych metotreksatem w skojarzeniu z azatioprynąlub retinoidami.

Podczas jednoczesnego stosowania leflunomidu z metotreksatem może istnieć zwiększone ryzyko pancytopenii.

8(19)

Po zastosowaniu metotreksatu w dużej dawce w skojarzeniu z potencjalnie nefrotoksycznym lekiemstosowanym w chemioterapii (np. cisplatyną) może dojść do nasilenia nefrotoksyczności.

Antybiotyki, takie, jak penicyliny, glikopeptydy, sulfonamidy, cyprofloksacyna i cefalotyna mogą,w pojedynczych przypadkach, zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu. Może to prowadzić dozwiększenia stężenia metotreksatu w surowicy, wystąpienia hematotoksyczności i toksycznychobjawów ze strony przewodu pokarmowego.

Antybiotyki doustne, takie, jak tetracykliny, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokimspektrum działania mogą zakłócać krążenie wątrobowo-jelitowe, poprzez hamowanie wzrostu floryjelitowej lub poprzez supresję metabolizmu bakterii.

Nie należy podawać NLPZ przed stosowaniem lub równocześnie ze stosowaniem metotreksatuw dużej dawce. Stwierdzano, że jednoczesne podawanie pewnych NLPZ i metotreksatu w dużejdawce prowadzi do zwiększenia i przedłużenia utrzymywania się stężenia tego ostatniego w surowicyoraz do zwiększenia toksycznego wpływu leku na przewód pokarmowy i układ krwiotwórczy.W badaniach na zwierzętach z zastosowaniem mniejszych dawek metotreksatu stwierdzono, że leki teprowadzą do obniżenia wydalania kanalikowego metotreksatu i być może do zwiększenia jegotoksyczności. Jednakże, u pacjentów stosujących stale NLZP i odpowiednio dobrane dawkimetotreksatu nie obserwowano takich problemów.

Produkty witaminowe lub inne produkty zawierające kwas foliowy lub jego pochodne mogązmniejszać skuteczność metotreksat.

W przypadku stosowania produktów leczniczych o możliwym szkodliwym działaniu na szpik (np.sulfonamidy, trymetoprym z sulfametoksazolem, chloramfenikol, pirymetamina) należy rozważyćmożliwość znacznego upośledzenia hematopoezy.

Jednoczesne stosowanie produktów powodujących niedobór kwasu foliowego (np. sulfonamidy,trymetoprym z sulfametoksazolem), może nasilać toksyczność metotreksatu. Zatem zaleca sięszczególną ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów z obecnością niedoboru kwasu foliowego.

Podczas jednoczesnego stosowania triamterenu i metotreksatu stwierdzono zahamowanie czynnościszpiku kostnego i zmniejszenie stężenia folanów.

Podawanie dodatkowych hematotoksycznych produktów leczniczych (np. metamizolu) zwiększaprawdopodobieństwo wystąpienia ciężkich hematotoksycznych działań niepożądanych metotreksatu.Istnieją dowody na to, że jednoczesne podawanie metotreksatu i omeprazolu prowadzi do wydłużeniaczasu eliminacji metotreksatu przez nerki. Jednoczesne podawanie inhibitorów pompy protonowej,takich jak omeprazol lub pantoprazol, może wywołać interakcje. W jednym przypadku, w którymmetotreksat podawano w skojarzeniu z pantoprazolem, nastąpiło zahamowanie wydalania metabolitu7-hydroksymetotreksatu i wystąpiły bóle mięśni oraz dreszcze.

Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny; konieczne jest monitorowanie stężenia teofiliny porównoczesnym stosowaniu z metotreksatem. W czasie leczenia metotreksatem należy unikaćnadmiernego spożywania napojów zawierających kofeinę lub teofilinę (kawy, napojów z dodatkiemkofeiny, czarnej herbaty), ponieważ działanie metotreksatu może być zmniejszone przez potencjalneinterakcje między metotreksatem, a metyloksantynami na poziomie receptorów adenozynowych.

Należy pamiętać o interakcjach farmakokinetycznych pomiędzy metotreksatem, lekamiprzeciwdrgawkowymi (zmniejszenie stężenia metotreksatu w surowicy) i 5-fluorouracylem(wydłużenie t1/2 5-fluorouracylu).

Zgłaszano, że jednoczesne podawanie lewetyracetamu i metotreksatu zmniejsza klirens metotreksatu,powodując zwiększenie stężenia metotreksatu we krwi i przedłużenie ekspozycji do poziomupotencjalnie toksycznego. U pacjentów otrzymujących jednocześnie te leki należy staranniemonitorować stężenie metotreksatu i lewetyracetamu.

9(19)

Zastosowanie podtlenku azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, zwiększającjego toksyczność i powodując np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresję, zapalenie jamy ustnej czyneurotoksyczność po podaniu dooponowym. Pomimo że działanie to można osłabić podając folinianwapnia, należy unikać ich jednoczesnego stosowania.

Cholestyramina może zwiększyć pozanerkową eliminację metotreksatu, zakłócając krążenie wątrobowo-jelitowe.

W przypadku stosowania w skojarzeniu z innymi cytostatycznymi produktami leczniczymi należy wziąć pod uwagę możliwość wydłużenia klirensu metotreksatu.

Radioterapia w czasie stosowania metotreksatu może wiązać się ze zwiększeniem ryzyka martwicytkanek miękkich lub kości.

Metotreksat zwiększa stężenia w osoczu merkaptopuryny. Jednoczesne stosowanie metotreksatui merkaptopuryny może w związku z tym powodować konieczność korekty dawkowania.

Szczepienie z użyciem żywych szczepionek pacjentów otrzymujących leki chemioterapeutyczne możeprowadzić do ciężkich, śmiertelnych zakażeń (patrz punkt 4.3). Ze względu na możliwy wpływ naukład immunologiczny metotreksat może fałszować wyniki szczepień i testów (procedurimmunologicznych oceniających reakcję immunologiczną). W czasie leczenia metotreksatem należyunikać jednoczesnego podawania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje (patrz punkty 4.3i 4.4).

Ryzyko zaostrzenia drgawek związanych ze zmniejszeniem wchłaniania fenytoiny z przewodupokarmowego przez lek cytotoksyczny lub ryzyko pogłębienia toksyczności lub utraty skutecznościleku cytotoksycznego z powodu zwiększenia metabolizmu wątrobowego przez fenytoinę.

Cyklosporyna może nasilać skuteczność i toksyczność metotreksatu. Istnieje ryzyko nadmiernej immunosupresji oraz ryzyko limfoproliferacji po równoczesnym zastosowaniu tego leku.

Zgłaszano zwiększone ryzyko zapalenia wątroby po zastosowaniu metotreksatu i metabolitówacitretyny, etretinatu. Należy unikać stosowania acitretyny z metotreksatem.

Należy zachować ostrożność podczas leczenia skojarzonego metotreksatem i immunomodulującymiproduktami leczniczymi, szczególnie w przypadku operacji ortopedycznych, gdy ryzyko zakażeniajest wysokie.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym - antykoncepcja u kobiet

Ważne jest, aby w okresie leczenia metotreksatem pacjentka nie zaszła w ciążę, więc konieczne jeststosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie przyjmowania metotreksatu i co najmniej przez6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należyprzed rozpoczęciem leczenia poinformować ją o ryzyku wad rozwojowych związanychz metotreksatem i definitywnie potwierdzić, że nie jest ona w ciąży, podejmując odpowiedniedziałania, np. wykonując test ciążowy. W czasie leczenia należy powtarzać wykonywanie testówciążowych, jeśli jest to uzasadnione klinicznie (np. po przerwie w stosowaniu antykoncepcji).Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić w sprawie zapobiegania i planowania ciąży.

Antykoncepcja u mężczyzn

Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu. W badaniach na zwierzętach wykazano, żemetotreksat ma działanie genotoksyczne, a więc nie można całkowicie wykluczyć genotoksycznegodziałania na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wadrozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień).

10(19)

W przypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowania ryzyka wad rozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek.

W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerkistosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 6 miesięcyod zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasieprzyjmowania metotreksatu i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Ciąża

Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.3). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu sześciumiesięcy po jego zakończeniu, należy udzielić jej porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwegowpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzeniaprawidłowego rozwoju płodu.

W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ metotreksatu na rozrodczość, zwłaszczaw pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 5.3). Wykazano, że metotreksat ma działanie teratogenneu ludzi; notowano przypadki śmierci płodu, poronień i (lub) wad wrodzonych (np. dotyczącychtwarzoczaszki, układu krążenia, ośrodkowego układu nerwowego lub kończyn).

U ludzi metotreksat ma silne działanie teratogenne i narażenie na jego wpływ w czasie ciążypowoduje zwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostupłodu i wad wrodzonych.

• Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat.

• Poważne wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu z około 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat.

Nie ma wystarczających danych dotyczących narażenia w okresie ciąży na metotreksat w dawkachpowyżej 30 mg/tydzień, ale przewiduje się większy wskaźnik poronień samoistnych i wadwrodzonych, zwłaszcza w przypadku typowych dawek stosowanych we wskazaniach onkologicznych.

Notowano przypadki prawidłowej ciąży, jeśli zaprzestano stosowania metotreksatu przedzapłodnieniem.

Jeśli metotreksat stosuje się we wskazaniach onkologicznych, nie należy go podawać w okresie ciąży,zwłaszcza w czasie pierwszego trymestru. W każdym przypadku należy rozważyć stosunek korzyściz leczenia do możliwego ryzyka dla płodu. Jeżeli lek jest stosowany w okresie ciąży lub jeżelipacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania metotreksatu, należy poinformować pacjentkęo możliwym ryzyku dla płodu.

Płodność

Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność. Informowano, żeu ludzi metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydajesię, że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia. Przed zastosowaniem wewskazaniach onkologicznych kobietom planującym zajście w ciążę zaleca się w miarę możliwościzgłoszenie się przed rozpoczęciem leczenia na konsultację do poradni genetycznej, a mężczyźnipowinni skorzystać z porady dotyczącej możliwości przechowania nasienia pobranego przedrozpoczęciem terapii, ponieważ metotreksat w większych dawkach może mieć działaniegenotoksyczne (patrz punkt 4.4).

11(19)

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

W trakcie leczenia metotreksatem mogą wystąpić zaburzenia ze strony ośrodkowego układunerwowego, takie jak zmęczenie i zawroty głowy, które mogą wywrzeć niewielki lub umiarkowanywpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznychw ruchu.

4.8 Działania niepożądane

Na ogół częstość występowania i nasilenie reakcji niepożądanych zależą od wielkości dawki, częstościdawkowania, sposobu podawania i okresu wywierania przez lek wpływu na organizm.

Większość działań niepożądanych jest odwracalna, jeśli zostanie wcześnie wykryta. W przypadkuwystąpienia działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę leku, przerwać leczenie i wdrożyćniezbędne postępowanie zaradcze, np. rozpocząć podawanie folinianu wapnia (patrz punkty 4.2 i 4.4).Leczenie metotreksatem można wznowić wyłącznie przy zachowaniu szczególnej ostrożności, postarannym rozważeniu zapotrzebowania na leczenie i ze zwiększoną czujnością w odniesieniu domożliwego nawrotu objawów toksyczności.

Do najcięższych działań niepożądanych metotreksatu zalicza się supresję szpiku kostnego, toksycznywpływ na płuca, hepatotoksyczność, nefrotoksyczność, neurotoksyczność, incydenty zakrzepowo-zatorowe, wstrząs anafilaktyczny i zespół Stevensa-Johnsona.

Do najczęściej występujących działań niepożądanych metotreksatu zalicza się zaburzenia żołądkai jelit (np. zapalenie jamy ustnej, niestrawność, ból brzucha, nudności, brak łaknienia) i nieprawidłowewyniki badań czynności wątroby [np. zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT),zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej (AspAT), zwiększenie stężenia bilirubinyi fosfatazy zasadowej]. Do innych często występujących (częstych) działań niepożądanych zalicza sięleukopenię, niedokrwistość, trombocytopenię, ból głowy, męczliwość, senność, zapalenie płuc,śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych lub zapalenie płuc często z towarzyszącąeozynofilią, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunkę, wysypkę, rumień i świąd.

Najistotniejsze działania niepożądane obejmują supresję układu krwiotwórczego i zaburzenia zestrony układu pokarmowego.

Metotreksat może wywołać zespół ostrego rozpadu guza u pacjentów z szybko rosnącym guzem.

Metotreksat wywołuje działania niepożądane w większości po stosowaniu dużych i często powtarzanych dawek, np. w ramach leczenia chorób nowotworowych. W leczeniu przeciwnowotworowym dominującymi toksycznymi działaniami metotreksatu ograniczającymiwielkość dawki są supresja szpiku kostnego i zapalenie błon śluzowych. Nasilenie tych działań zależyod dawki, sposobu podawania i czasu stosowania metotreksatu. Zapalenie błon śluzowych pojawia sięna ogół około 3 do 7 dni po zastosowaniu metotreksatu, a leukopenia i trombocytopenia kilka dnipóźniej. U pacjentów, u których mechanizmy eliminacji nie są zaburzone, supresja szpiku kostnegoi zapalenie błon śluzowych ustępują na ogół w ciągu 14 do 28 dni.

Poniżej przedstawiono zgłoszone działania niepożądane metotreksatu według poszczególnychukładów narządowych.

Częstości występowania działań niepożądanych przedstawiono w następujących przedziałach: bardzoczęsto (≥ 1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do<1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych).

Zakażenia

i zarażenia

Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Nieznana

Zakażenia Zakażenia Półpasiec Posocznica

oportunistyczne Posocznica prowadząca do

12(19)

pasożytnicze śmierci

Reaktywacja nieczynnego, przewlekłego zapalenia

Nowotwory Chłoniak1 łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Zaburzenia krwi Leukopenia Zahamowanie Niedokrwistość Hipogamma- Pancytopenia, i układu chłonnego czynności szpiku megaloblastyczna globulinemia eozynofilia.

kostnego Zaburzenia agranulocytoza Małopłytkowość limfoprolifera- Niedokrwistość cyjne, Zaburzenia Powiększenie hematopoezy węzłów

chłonnych Neutropenia, Niedokrwistość aplastyczna, Zahamowanie czynności układu immunologicz- nego

Zaburzenia układu Reakcje typu Wstrząs immunologicznego anafilaktycznego anafilaktyczny

Reakcja alergiczna

Zaburzenia Cukrzyca endokrynologiczne

Zaburzenia Depresja Bezsenność Wahania nastroju psychiczne Splątanie Psychozy

Zaburzenia układu Ból głowy Zawroty głowy Niedowład Rozdrażnienie Drgawki nerwowego Senność pochodzenia połowiczy Dyzartria Ból

Zawroty głowy błędnikowego Niedowład Afazja Osłabienie Zmęczenie Letarg mięśni lub

Obrzęk mózgu parestezje w Przemijające kończynach nieznaczne Zmiana smaku zaburzenia (metaliczny funkcji posmak) poznawczych, Odczyn oponowy Nietypowe Ostre aseptyczne doznania w zapalenie opon głowie mózgowo-

rdzeniowych Porażenie Encefalopatia/ Leukoencefalo- patia

Zaburzenia oka Zapalenie

spojówek Niewyraźne

widzenieZaburzenia ucha i Szum w uszachbłędnika

13(19)

Zaburzenia serca Wysięk w

osierdziu

Zapalenie

osierdzia

Zaburzenia Krwawienie Niedociśnienie Zapalenie naczyń

naczyniowe z nosa Zaburzenia krwionośnych

zakrzepowo-

zatorowe

Zaburzenia układu Zapalenie płuc, Duszność Zapalenie płuc

oddechowego, Śródmiąższowe Zapalenie gardła2 wywołane przez

klatki piersiowej zapalenie płuc Porażenie oddechu Pneumocystis

i śródpiersia Włóknienie carinii/jirovecii i

śródmiąższowe inne zakażenia

płuc płuc

Przewlekła

śródmiąższowa

obturacyjna

choroba płuc

Zapalenie

opłucnej

Suchy kaszel

Zaburzenia żołądka

i jelit 3

Zaburzenia wątroby

i dróg żółciowych

Zapalenie jamy

ustnej

Anoreksja

Nudności

Wymioty

Biegunka

Podwyższenie

aktywności

aminotransferaz

(AlAT, AspAT)

Zapalenie dziąseł

Owrzodzenia

w przewodzie

pokarmowym (w

tym owrzodzenia

jamy ustnej)

i krwawienie

z przewodu

pokarmowego

Zapalenie jelit

Krwawe stolce

Hepatotoksy-

czność

Włóknienie wokół

żyły wrotnej

Marskość wątroby

Ostre zapalenie

wątroby

Wymioty

krwawe

Reaktywacja

przewlekłego

zapalenia

wątroby

Zaburzenia skóry i

tkanki podskórnej

Wysypka

rumieniowa

Łysienie

Świąd

Zespół Stevensa-

Johnsona

Toksyczna

nekroliza

naskórkowa

Nadwrażliwość na

światło

Trądzik

Depigmentacja

Pokrzywka

Rumień

wielopostaciowy

Bolesne

uszkodzenie

zmiany

Teleangiektazje

Czyraczność

Wylewy

podskórne

Zapalenie

gruczołów

potowych

Tamponada

osierdzia

Śródmiąższowe

zapalenie

pęcherzyków

płucnych4

Wysięk w

opłucnej

Wysięk w

opłucnej

Astma

oskrzelowa

Krwawienie z

nosa

Krwawienie

pęcherzykowe5

Niestrawność

Ból brzucha

Toksyczne

rozdęcie

okrężnicy

Zapalenie

trzustki

Zwiększenie

aktywności

fosfatazy

zasadowej i

stężenia

bilirubiny

Zmniejszenie

stężenia albumin

w surowicy krwi

Zwyrodnienie

tłuszczowe

wątroby

Niewydolność

wątroby

Przebarwienia

paznokci i ostra

zanokcica

Rumieniowe

wykwity skórne

Opryszczkowate

zmiany skórne

Wybroczyny

Alergiczne

zapalenie naczyń

14(19)

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i tkanki

łącznej

Zaburzenia nerek i

dróg moczowych

Ciąża, połóg i okres

okołoporodowy

Zaburzenia układu

rozrodczego i piersi

Zaburzenia ogólne i

stany w miejscu

podania

Urazy, zatrucia i

powikłania po

zabiegach

łuszczycowej Nasilone zmiany

Owrzodzenie pigmentacyjne

skóry

Oddzielenie się

płytki

paznokciowej

Osteoporoza Złamanie kości

Bóle stawowe przeciążeniowe

Bóle mięśniowe Martwica kości

Nasilenie szczęki

występowania (w przebiegu

guzków

zaburzeń

reumatycznych

limfoproliferacyj

nych)

Niewydolność Dyzuria Owrzodzenie

nerek Azotemia pęcherza

Nefropatia Zapalenie Trudności w

pęcherza oddawaniu

moczowego moczu

Krwiomocz Białkomocz

Skąpomocz,

Bezmocz

Zaburzenia

elektrolitowe

Poronienia,

uszkodzenia

płodu

Owrzodzenie Osłabienie popędu Powstawanie Zapalenie

pochwy płciowego wadliwych pochwy

Impotencja komórek Wydzielina z

Zaburzenia jajowych lub pochwy

miesiączkowania plemników

Przemijająca

oligospermia,

bezpłodność

Krwawienie z

pochwy

Ginekomastia

Dreszcze Gorączka

Osłabienie

procesu gojenia

ran

Astenia

Zwiększone

ryzyko reakcji

toksycznych

(martwica tkanek

miękkich,

martwica kości)

w trakcie

radioterapii,

Zmiany

łuszczycowe

mogą ulec

nasileniu podczas

jednoczesnego

wpływu

15(19)

metotreksatu

i promieniowaniaultrafioletowegoMożliwość wystąpienia popromiennegozapalenia skóry ioparzeń słonecznych jako„reakcji z przypomnienia”.

1 może być odwracalny (patrz punkt 4.4). 2 patrz punkt 4.4.

3 Ciężkie żołądkowo-jelitowe działania niepożądane często wymagają zmniejszenia dawkowania. Wrzodziejące zapalenie jamy ustnej i biegunka wymagają przerwania leczenia metotreksatem ze względu na ryzyko wrzodziejącego zapalenia jelit i śmiertelnej perforacji jelit.

4 Może być śmiertelne i często z towarzyszącą eozynofilią

5 Notowane podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych

wskazaniach.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Notowano przypadki przedawkowania, w tym śmiertelne, w wyniku omyłkowego przyjmowaniametotreksatu codziennie zamiast raz na tydzień. W tych przypadkach często zgłaszanymi objawamibyły reakcje hematologiczne i żołądkowo-jelitowe.

Toksyczność metotreksatu wpływa przede wszystkim na narządy krwiotwórcze. Folinian wapniaskutecznie neutralizuje bezpośredni toksyczny wpływ metotreksatu na hematopoezę. W ciągu jednejgodziny po podaniu metotreksatu należy rozpocząć pozajelitowe podawanie folinianu wapnia. Dawkafolinianu wapnia powinna być co najmniej tak samo duża, jak dawka metotreksatu otrzymana przezpacjenta.

Objawy przedawkowania są przeważnie takie same jak działania niepożądane, tylko mają cięższe nasilenie.

Znaczne przedawkowanie wymaga nawodnienia pacjenta i alkalizacji moczu, aby zapobiec wytrącaniusię metotreksatu i (lub) jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Stwierdzono, że hemodializa lubdializa otrzewnowa nie wpływają na eliminację metotreksatu. Uzyskano natomiast skuteczny klirensmetotreksatu po zastosowaniu przerywanej hemodializy z użyciem dializatora wysokoprzepływowego. Dla ustalenia dawki folinianu wapnia i czasu trwania leczenia istotneznaczenie ma obserwacja zmian stężenia metotreksatu w surowicy. Postępowanie zaradcze dlaprzedawkowania metotreksatu może zostać przerwane, gdy stężenie metotreksatu osiągnie wartośćponiżej 5x10-8 M (patrz punkt 4.4).

16(19)

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX03.

Metotreksat (4-amino-10-metylo kwas foliowy) jest antagonistą kwasu foliowego, który hamujeredukcję kwasu foliowego i namnażanie komórek tkankowych. Metotreksat przedostaje się dokomórki w mechanizmie transportu czynnego. Poliglutaminacja metotreksatu przez enzymfolilopoliglutamylan prowadzi do wydłużenia czasu trwania działania cytotoksycznego substancjileczniczej w komórce. Metotreksat jest substancją swoistą fazowo, której główne działanie jestukierunkowane na fazę S mitozy komórkowej. Działa zasadniczo najskuteczniej na czynnie dzielącesię tkanki, takie jak komórki nowotworów złośliwych, szpik kostny, komórki płodu, nabłonek skóry,śluzówka jamy ustnej i jelit oraz komórki pęcherza moczowego. Ponieważ proliferacja komóreknowotworów złośliwych jest większa niż większości prawidłowych komórek, metotreksat możespowalniać proliferację tych pierwszych bez powodowania nieodwracalnego uszkodzeniaprawidłowych tkanek.

Folinian wapnia jest solą kwasu folinowego stosowaną do ochrony prawidłowych komórek przeddziałaniami toksycznymi metotreksatu. Folinian wapnia przedostaje się do komórek w swoistymmechanizmie transportowym, jest przekształcany w komórce do czynnych folanów i odwracazahamowanie syntezy prekursorów spowodowane przez DNA i RNA.

Metotreksat działa również immunosupresyjnie, co może w efekcie prowadzić do zahamowania namnażania się limfocytów.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wydaje się, że działanie doustnie podawanego metotreksatu zależy od wielkości dawki. Lek osiągamaksymalne stężenie w surowicy w ciągu 1–2 godzin. Na ogół dawki metotreksatu 30 mg/m2lub mniejsze są szybko i całkowicie wchłaniane. Biodostępność metotreksatu podawanego doustniejest wysoka (80–100%) przy dawkach 30 mg/m2 lub mniejszych. Wysycenie mechanizmówtransportowych zaczyna się przy dawkach większych niż 30 mg/m2. Wchłaniane dawekprzekraczających 80 mg/m2 nie jest całkowite.

Około połowy wchłoniętego metotreksatu wiąże się odwracalnie z białkami surowicy, jednak ulegaszybkiej dystrybucji do tkanek. Wydalanie następuje głównie przez nerki. Około 41% dawki jestwydalane w postaci niezmienionej z moczem w ciągu pierwszych sześciu godzin, a 90% w ciągu24 godzin. Niewielka część dawki jest wydalana z żółcią w tzw. krążeniu jelitowo - wątrobowym.

Okres połowicznej eliminacji wynosi około 3–10 godzin po podaniu małej dawki i 8–15 godzin popodaniu dużej dawki. Stężenie metotreksatu w surowicy i tkankach może szybko wzrosnąćw przypadku, gdy zaburzona jest czynność nerek.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania przewlekłej toksyczności przeprowadzone na myszach, szczurach i psach wykazały działaniatoksyczne leku w postaci zmian w obrębie przewodu pokarmowego, zahamowania czynności szpikui hepatotoksyczności. Badania na zwierzętach wykazały, że metotreksat obniża płodność oraz jestembrio- i fetotoksyczny. Zidentyfikowano działania teratogenne u czterech gatunków (szczury,myszy, króliki, koty). U małp Rhesus nie stwierdzono występowania wad wrodzonych. Metotreksatdziała mutagennie w warunkach in vivo i in vitro. Istnieją dowody świadczące o tym, że lek tenpowoduje aberracje chromosomowe w komórkach zwierzęcych i w ludzkich komórkach szpikukostnego, jednak nie ustalono, na ile wyniki te są istotne klinicznie. Badania rakotwórczości nagryzoniach nie wskazują na zwiększenie częstości występowania guzów.

17(19)

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodnaSkrobia kukurydzianaSkrobia żelowana Polisorbat 80

Celuloza mikrokrystalicznaMagnezu stearynian.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka HDPE z nakrętką z HDPE.Zawartość opakowania: 100 tabletek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Należy przestrzegać odpowiednich procedur dotyczących bezpiecznego obchodzenia się ze środkami cytotoksycznymi.

Kobiety w ciąży, planujące zajście w ciążę lub karmiące piersią nie powinny mieć kontaktu z metotreksatem.

Należy zalecić rodzicom, opiekunom i pacjentom, aby przechowywali metotreksat w miejscuniedostępnym dla dzieci, najlepiej w zamkniętej szafce.

Przypadkowe spożycie może mieć dla dzieci skutki śmiertelne.

Każda osoba mająca styczność z metotreksatem powinna umyć ręce przed i po podaniu dawki. Abyzmniejszyć ryzyko ekspozycji, rodzice i opiekunowie powinni używać jednorazowych rękawicpodczas obchodzenia się z metotreksatem.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Orion CorporationOrionintie 1

FI-02200 EspooFinlandia

18(19)

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr: R/1116

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 07.06.1990 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 16.12.2013

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

19(19)