CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Trileptal 60 mg/ml zawiesina doustna

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy ml zawiesiny doustnej zawiera 60 mg okskarbazepiny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każdy ml zawiera również 0,30 mg propylu

parahydroksybenzoesanu (E 216), 1,20 mg metylu parahydroksybenzoesanu (E 218), 250 mg 70%sorbitolu ciekłego (niekrystalizującego) i 0,9 mg etanolu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Zawiesina doustna

Zawiesina doustna barwy białej do lekko brązowoczerwonej.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Trileptal jest wskazany w leczeniu napadów padaczkowych częściowych z wtórnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi lub bez wtórnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych.

Trileptal może być stosowany w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym u dorosłych i dzieci w wieku 6 lat i starszych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Stosowanie produktu leczniczego Trileptal w monoterapii i leczeniu skojarzonym należy rozpoczynać odskutecznej klinicznie dawki, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Dawkę tę można zwiększaćw zależności od reakcji pacjenta na leczenie. W przypadku, gdy Trileptal ma zastąpić inne lekiprzeciwpadaczkowe, ich dawkę należy stopniowo zmniejszać od momentu rozpoczęcia leczeniaproduktem leczniczym Trileptal. W leczeniu skojarzonym może być konieczne zmniejszenie dawkiinnego jednocześnie stosowanego przeciwpadaczkowego produktu (produktów) leczniczego i (lub)wolniejsze zwiększanie dawki produktu leczniczego Trileptal, gdyż zwiększa się całkowite obciążeniepacjenta przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 4.5).

Zalecona dawka produktu leczniczego Trileptal zawiesina doustna powinna być wyrażona w mililitrach(przeliczenie miligramów na mililitry zamieszczono w tabeli poniżej). Przepisana dawka w mililitrachjest zaokrąglana w przybliżeniu do 0,5 ml.

Dawki podane w poniższej tabeli są odpowiednie tylko dla pacjentów w wieku 6 lat i starszych. Dawki te są podawane dwa razy na dobę.

1

Dawka w miligramach Dawka w mililitrach(podawana dwa razy na dobę) (podawana dwa razy na dobę)45 – 75 mg 1,0 ml76 - 105 mg 1,5 ml106 - 135 mg 2,0 ml136 - 165 mg 2,5 ml166 - 195 mg 3,0 ml196 - 225 mg 3,5 ml

226 - 255 mg 4,0 ml256 – 285 mg 4,5 ml286 – 315 mg 5,0 ml316 – 345 mg 5,5 ml346 – 375 mg 6,0 ml376 – 405 mg 6,5 ml406 – 435 mg 7,0 ml436 – 465 mg 7,5 ml466 – 495 mg 8,0 ml496 – 525 mg 8,5 ml526 – 555 mg 9,0 ml556 – 585 mg 9,5 ml586 – 615 mg 10,0 ml616 – 645 mg 10,5 ml646 – 675 mg 11,0 ml676 – 705 mg 11,5 ml706 – 735 mg 12,0 ml736 – 765 mg 12,5 ml766 – 795 mg 13,0 ml796 – 825 mg 13,5 ml826 – 855 mg 14,0 ml856 – 885 mg 14,5 ml886 – 915 mg 15,0 ml916 – 945 mg 15,5 ml946 – 975 mg 16,0 ml976 – 1005 mg 16,5 ml1006 – 1035 mg 17,0 ml1036 – 1065 mg 17,5 ml1066 – 1095 mg 18,0 ml1096 – 1125 mg 18,5 ml1126 – 1155 mg 19,0 ml1156 – 1185 mg 19,5 ml1186 – 1215 mg 20,0 ml

Terapeutyczne monitorowanie leku

Efekt terapeutyczny okskarbazepiny jest wywierany głównie przez aktywny metabolit 10-monohydroksypochodną (MHD) okskarbazepiny (patrz punkt 5).

Monitorowanie stężenia okskarbazepiny lub MHD w osoczu nie jest zalecane rutynowo. Jednak możeono być uzasadnione w sytuacjach, gdy spodziewana jest zmiana w klirensie MHD (patrz punkt 4.4).W takich sytuacjach można dostosować dawkę produktu leczniczego Trileptal (w oparciu o stężeniew osoczu mierzone 2-4 godziny po przyjęciu dawki), w celu utrzymania maksymalnego stężenia MHDw osoczu na poziomie <35 mg/l.

2

Dorośli

Monoterapia

Zalecana dawka początkowa

Leczenie produktem leczniczym Trileptal należy rozpocząć od dawki 600 mg na dobę (8 do10 mg/kg mc./dobę) w dwóch podzielonych dawkach.

Dawka podtrzymująca

Jeśli istnieją wskazania kliniczne, dawkę można zwiększać w odstępach około tygodniowych,maksymalnie o 600 mg/dobę, rozpoczynając od dawki początkowej, aż do osiągnięcia pożądanejodpowiedzi klinicznej. Efekty terapeutyczne uzyskuje się po podaniu dawek mieszczących sięw zakresie od 600 mg/dobę do 2400 mg/dobę.

Kontrolowane badania z zastosowaniem monoterapii u pacjentów nieprzyjmujących w czasie badaniainnych leków przeciwpadaczkowych wykazały, że dawka 1200 mg/dobę była skuteczna; jednaku pacjentów z padaczką bardziej oporną na leczenie, przechodzących z terapii innymi lekamiprzeciwpadaczkowymi na monoterapię produktem leczniczym Trileptal, skuteczne okazało się podaniedawki 2400 mg/dobę.

Maksymalna zalecana dawka

W kontrolowanych warunkach szpitalnych, dawkę zwiększano do 2400 mg/dobę w ciągu 48 godzin.

Leczenie skojarzone

Zalecana dawka początkowa

Początkowo produkt leczniczy Trileptal należy podawać w dawce 600 mg na dobę (8 do10 mg/kg mc./dobę) w dwóch podzielonych dawkach.

Dawka podtrzymująca

Jeśli istnieją wskazania kliniczne, dawkę można zwiększać w około tygodniowych odstępach,maksymalnie o 600 mg/dobę, rozpoczynając od dawki początkowej, aż do osiągnięcia pożądanejodpowiedzi klinicznej. Efekty terapeutyczne uzyskuje się po podaniu dawek mieszczących się w zakresieod 600 mg/dobę do 2400 mg/dobę.

Maksymalna zalecana dawka

Dobowe dawki z zakresu 600-2400 mg/dobę również okazały się skuteczne w kontrolowanym badaniuklinicznym z leczeniem skojarzonym, jednak większość pacjentów nie tolerowała dawki 2400 mg/dobębez zmniejszenia dawek innych leków przeciwpadaczkowych przyjmowanych jednocześnie z produktemleczniczym Trileptal, głównie z powodu działań niepożądanych na OUN. Dawki dobowe powyżej2400 mg/dobę nie były przedmiotem systematycznych badań klinicznych.

Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i powyżej)

Brak specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku, ponieważ dawkiterapeutyczne są dostosowywane indywidualnie. Zmiana dawkowania jest zalecana u pacjentóww podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) (patrzponiżej informacje na temat dawkowania w niewydolności nerek).

U pacjentów z ryzykiem wystąpienia hiponatremii jest wymagane ścisłe monitorowanie stężenia sodu (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniamiczynności wątroby. Brak danych na temat stosowania produktu leczniczego Trileptal u pacjentówz ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego należy zachować ostrożność podając lek pacjentomz ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

3

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min), leczenie produktemleczniczym Trileptal należy rozpoczynać od połowy zazwyczaj stosowanej dawki początkowej(300 mg/dobę). Dawkę można zwiększać w odstępach co najmniej tygodniowych aż do uzyskaniapożądanej odpowiedzi klinicznej (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek mogą wymagać bardziej wnikliwej obserwacji podczaszwiększania dawki.

Dzieci i młodzież

Zalecana dawka początkowa

W monoterapii i leczeniu skojarzonym dawka początkowa produktu leczniczego Trileptal powinna wynosić 8 do 10 mg/kg mc. na dobę, podana w dwóch podzielonych dawkach.

Dawka podtrzymująca

Badania w leczeniu skojarzonym wykazały, że dawka podtrzymująca 30-46 mg /kg mc./dobę, osiąganaw ciągu dwóch tygodni jest skuteczna i dobrze tolerowana przez dzieci. Efekty terapeutycznewystępowały po średniej dawce podtrzymującej około 30 mg/kg mc. na dobę.

Maksymalna zalecana dawka

Jeśli istnieją wskazania kliniczne, dawkę można zwiększać w odstępach około tygodniowychmaksymalnie o 10 mg/kg mc. na dobę zaczynając od dawki początkowej, aż do osiągnięcia dawkimaksymalnej 46 mg/kg mc. na dobę, aby uzyskać żądaną odpowiedź kliniczną (patrz punkt 5.2).

Trileptal jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku 6 lat i starszych. Bezpieczeństwo i skutecznośćbyły oceniane w kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących ok. 230 dzieci w wieku poniżej6 lat (dolna granica wieku 1 miesiąc). Trileptal nie jest zalecany u dzieci w wieku poniżej 6 lat, ponieważjego bezpieczeństwo i skuteczność w tej grupie pacjentów nie zostały wystarczająco udokumentowane.

Wszystkie podane powyżej zalecenia dotyczące dawkowania produktu (u dorosłych, pacjentóww podeszłym wieku i dzieci) zostały określone na podstawie dawek stosowanych w badaniachklinicznych. Jednakże, jeśli to konieczne, można rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej.

Sposób podawania

Przed przyjęciem produktu leczniczego Trileptal zawiesina doustna należy dokładnie wstrząsnąć butelkąi natychmiast pobrać odpowiednią ilość produktu. Przepisaną ilość zawiesiny doustnej należy pobraćz butelki za pomocą załączonej strzykawki dozującej do podawania doustnego. Produkt leczniczyTrileptal zawiesina doustna może być przyjmowany bezpośrednio ze strzykawki lub zmieszanyz niewielką ilością wody tuż przed podaniem. Po każdym użyciu należy dokładnie zamknąć butelkęi wytrzeć zewnętrzną część strzykawki suchą i czystą chusteczką jednorazową.

Produkt leczniczy Trileptal można przyjmować w czasie posiłków lub niezależnie od nich.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, na eslikarbazepinę lub na którąkolwiek substancję pomocnicząwymienioną w punkcie 6.1.

4

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość

Po wprowadzeniu leku do obrotu raportowano reakcje nadwrażliwości klasy I (natychmiastowe), w tymwysypkę, świąd, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy oraz przypadki anafilaksji. Donoszonoo przypadkach anafilaksji i obrzęku naczynioruchowym w obrębie krtani, głośni, warg i powiek pozastosowaniu u pacjentów pierwszej lub kolejnych dawek produktu leczniczego Trileptal. Jeśli takiereakcje wystąpiły u pacjenta po leczeniu produktem leczniczym Trileptal, należy przerwać stosowanieleku i rozpocząć alternatywne leczenie.

Pacjenci, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości na karbamazepinę, powinni zostać poinformowani,że u około 25-30% z nich mogą pojawić się reakcje nadwrażliwości (np. ciężkie reakcje skórne) naprodukt leczniczy Trileptal (patrz punkt 4.8).

Reakcje nadwrażliwości, w tym wielonarządowe reakcje nadwrażliwości, mogą wystąpić takżeu pacjentów, u których nie obserwowano nadwrażliwości na karbamazepinę. Takie reakcje mogądotyczyć skóry, wątroby, krwi i układu limfatycznego bądź innych narządów, każdego indywidualnie lubwystępować jako reakcje układowe (patrz punkt 4.8). Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowecharakterystyczne dla reakcji nadwrażliwości, stosowanie produktu leczniczego Trileptal powinno byćnatychmiast przerwane.

Odczyny skórne

Bardzo rzadko donoszono o występowaniu poważnych odczynów skórnych, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (zespołu Lyella) oraz rumieniawielopostaciowego w związku z zastosowaniem produktu leczniczego Trileptal. Pacjenci, u którychwystąpią poważne odczyny skórne, mogą wymagać hospitalizacji, ponieważ stany te mogą zagrażaćżyciu, a nawet, w bardzo rzadkich przypadkach, prowadzić do zgonu. Przypadki tych zdarzeń związanez zastosowaniem produktu leczniczego Trileptal występowały zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Średniczas od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia tych objawów wynosił 19 dni. Donoszono o kilkupojedynczych przypadkach nawrotu poważnych reakcji skórnych po ponownym podaniu produktuleczniczego Trileptal. Pacjenci, u których wystąpi reakcja skórna po zastosowaniu produktu Trileptal,powinni zostać szybko poddani kontroli lekarskiej, a leczenie produktem leczniczym Trileptal należynatychmiast przerwać, chyba że wysypka wyraźnie nie ma związku z lekiem. W razie przerwanialeczenia, należy rozważyć zastąpienie produktu leczniczego Trileptal innym lekiem

przeciwpadaczkowym, aby uniknąć napadów padaczkowych po odstawieniu leku. Produktu leczniczegoTrileptal nie należy ponownie podawać pacjentom, którzy przerwali leczenie z powodu reakcjinadwrażliwości (patrz punkt 4.3).

Allel HLA-B*1502 u osób pochodzenia chińskiego z populacji Han, pochodzenia tajskiego i z innych

populacji azjatyckich

Wykazano, że u osób pochodzenia chińskiego z populacji Han i u osób pochodzenia tajskiego leczonychkarbamazepiną, obecność allelu HLA-B*1502 jest ściśle związana z ryzykiem wystąpienia ciężkichreakcji skórnych, znanych jako zespół Stevensa-Johnsona (ang. Steven-Johnson Syndrome, SJS)/toksyczna nekroliza naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis, TEN). Budowa chemicznaokskarbazepiny jest podobna do budowy karbamazepiny, stąd możliwe jest, że u pacjentów z allelemHLA-B*1502 istnieje ryzyko rozwinięcia się SJS/TEN także w czasie leczenia okskarbazepiną. Sugerująto także niektóre dane uzyskane dla okskarbazepiny. Allel HLA-B*1502 występuje u około 10% osóbpochodzenia chińskiego z populacji Han oraz u osób pochodzenia tajskiego. Jeśli to możliwe, osoby zwymienionej grupy powinny zostać objęte badaniem na obecność allelu HLA-B*1502 przedrozpoczęciem leczenia karbamazepiną lub pochodną chemicznie substancją czynną. Jeżeli u pacjentówo wymienionym pochodzeniu badania wykażą obecność allelu HLA-B*1502, leczenie okskarbazepinąmożna rozważyć, gdy korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem.

Można rozważyć przeprowadzenie badań genetycznych w innych azjatyckich populacjach, gdyż allelHLA-B*1502 jest u nich rozpowszechniony (np. występuje u ponad 15% mieszkańców Filipin i Malezji).Rozpowszechnienie allelu HLA-B*1502 w innych badanych populacjach, np. u osób pochodzeniaeuropejskiego, afrykańskiego i hiszpańskiego oraz u osób pochodzących z Japonii i Korei (<1%) nie jestznaczące.

5

Częstości występowania allelu odpowiadają odsetkowi chromosomów z danym allelem w konkretnejpopulacji. Ponieważ u każdej osoby występują dwie kopie każdego chromosomu, a nawet jedna kopiaallelu HLA-B*1502 wystarczy, by zwiększyć ryzyko SJS, odsetek pacjentów mogących podlegać temuryzyku jest blisko dwa razy większy niż częstość występowania allelu.

Allel HLA-A*3101 u osób pochodzących z Europy i z Japonii

Istnieją dane sugerujące związek między obecnością allelu HLA-A*3101 a zwiększonym ryzykiemwywołania przez karbamazepinę niepożądanych reakcji skórnych, m.in. z zespołu Stevensa-Johnsona(SJS, ang. Steven-Johnson Syndrome), toksycznej nekrolizy naskórka (TEN, ang. toxic epidermalnecrolysis), osutki polekowej z eozynofilią (DRESS, ang. drug rash with eosinophilia) oraz mniejciężkiej ostrej uogólnionej osutki krostkowej (AGEP, ang. acute generalized exanthematous pustulosis)i wysypki grudkowo-plamistej u osób pochodzenia europejskiego i japońskiego.

Częstość występowania allelu HLA-A*3101 znacząco się różni pomiędzy różnymi grupami etnicznymi.Allel HLA-A*3101 występuje u 2 do 5% osób pochodzenia europejskiego i u około 10% osóbpochodzenia japońskiego.

U osób pochodzenia europejskiego leczonych karbamazepiną obecność allelu HLA-A*3101 możezwiększać ryzyko tych reakcji skórnych (głównie lżejszych) z 5% w ogólnej populacji do 26%, podczasgdy brak tego allelu może zmniejszyć powyższe ryzyko z 5 do 3,8%.

Allel HLA-A*3101 u osób o innym pochodzeniu

Szacuje się, że częstość występowania tego allelu wynosi mniej niż 5% u większości Australijczyków,Azjatów, mieszkańców Afryki i Ameryki Północnej, z pewnymi wyjątkami, gdzie wynosi ona 5 do 12%.Szacuje się, że częstość powyżej 15% występuje w pewnych grupach etnicznych z Ameryki Południowej(w Argentynie i Brazylii), Ameryki Północnej (amerykańskie plemiona Nawahów i Siuksów oraz SonoraSeri w Meksyku) i Południowych Indii (Tamil Nadu), natomiast częstość występowania od 10% do 15%notuje się w innych rdzennych grupach etnicznych z tych regionów.

Częstości występowania allelu odpowiadają odsetkowi chromosomów z danym allelem w konkretnejpopulacji. Ponieważ u każdej osoby występują dwie kopie każdego chromosomu, a nawet jedna kopiaallelu HLA-A*3101 wystarczy, by zwiększyć ryzyko SJS, odsetek pacjentów mogących podlegać temuryzyku jest blisko dwa razy większy niż częstość występowania allelu.

Brak wystarczających danych, które pozwoliłyby zalecić przeprowadzanie rutynowych badańprzesiewowych na obecność allelu HLA-A*3101 przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną lubsubstancją czynną o podobnej budowie chemicznej.

Jeżeli wiadomo, że u pacjenta pochodzenia europejskiego lub japońskiego występuje allel HLA-A*3101,leczenie karbamazepiną lub substancją o podobnej budowie chemicznej można rozważyć, gdy korzyściz leczenia przeważają nad ryzykiem.

Ograniczenia przesiewowych badań genetycznych

Wyniki przesiewowych badań genetycznych nie powinny nigdy zastępować czujności kliniczneji właściwego prowadzenia pacjenta. U wielu pacjentów rasy żółtej z dodatnim wynikiem na obecnośćHLA-B*1502 leczonych produktem leczniczym Trileptal nie dojdzie do rozwoju SJS/TEN, podczas gdyzespoły te mogą rozwinąć się u pacjentów z ujemnym wynikiem na obecność HLA-B*1502 należącychdo dowolnej grupy etnicznej. To samo dotyczy obecności allelu HLA-A*3101 w odniesieniu do ryzykawystąpienia SJS, TEN, DRESS, AGEP ani wysypki grudkowo-plamistej. Nie badano roli innychczynników takich jak dawka leku przeciwpadaczkowego, stosowanie się do zaleceń terapeutycznych,jednoczesne przyjmowanie innych leków, choroby współistniejące oraz stopień dokładności kontrolidermatologicznej, które mogą mieć udział w rozwoju tych ciężkich reakcji skórnych i ich powikłań.

Informacja dla fachowego personelu medycznego

W wypadku wykonywania badań na obecność allelu HLA-B*1502, zaleca się stosowanie„genotypowania HLA-B*1502” na poziomie wysokiej rozdzielczości. Badanie daje wynik dodatni, jeślidojdzie do wykrycia jednego lub dwóch alleli HLA-B*1502, a wynik ujemny – jeśli nie dojdzie do

6

wykrycia żadnego allelu HLA-B*1502. Podobnie, w wypadku wykonywania badań na obecność alleluHLA-A*3101, zaleca się stosowanie „genotypowania HLA-A*3101” na poziomie wysokiejrozdzielczości. Badanie daje wynik dodatni, jeśli dojdzie do wykrycia jednego lub dwóch alleli HLA-A*3101, a wynik ujemny – jeśli nie dojdzie do wykrycia żadnego allelu HLA-A*3101.

Ryzyko nasilenia napadów padaczkowych

Po zastosowaniu produktu leczniczego Trileptal zgłaszano ryzyko nasilenia napadów padaczkowych.Ryzyko nasilenia napadów jest widoczne szczególnie u dzieci, może jednak wystąpić także u dorosłych.W razie nasilenia się napadów padaczkowych produkt leczniczy Trileptal należy odstawić

Hiponatremia

U maksymalnie 2,7% pacjentów leczonych produktem leczniczym Trileptal stężenie sodu w surowicywynosiło poniżej 125 mmol/l, było zazwyczaj bezobjawowe i nie wymagało zmiany leczenia. Badaniakliniczne wykazały, że stężenie sodu w surowicy powróciło do normy po zmniejszeniu dawki,przerwaniu leczenia lub po wdrożeniu leczenia zachowawczego (np. ograniczonego przyjmowaniapłynów). U pacjentów ze współistniejącymi chorobami nerek przebiegającymi z małym stężeniem sodu(np. z zespołem przypominającym zespół niewłaściwego wydzielania wazopresyny) oraz u chorychleczonych jednocześnie produktami zmniejszającymi stężenie sodu (np. lekami moczopędnymi,desmopresyną), jak również lekami z grupy NLPZ (np. indometacyną), przed rozpoczęciem leczenianależy oznaczyć stężenie sodu w surowicy. Następnie czynność tę należy powtórzyć po około2 tygodniach, a potem w odstępach miesięcznych, przez trzy pierwsze miesiące leczenia, lub w raziepotrzeby. Wspomniane powyżej czynniki ryzyka odnoszą się szczególnie do osób w podeszłym wieku.U pacjentów leczonych produktem leczniczym Trileptal w momencie wprowadzania leczenia lekamiobniżającymi poziom sodu należy również oznaczyć stężenie sodu w surowicy. W razie wystąpieniaobjawów świadczących o niedoborze sodu we krwi podczas stosowania produktu leczniczego Trileptal(patrz punkt 4.8) należy rozważyć oznaczenie stężenia sodu. U innych pacjentów ocena stężenia sodu wsurowicy może być częścią rutynowych badań laboratoryjnych.

Wszyscy pacjenci z pierwotną lub wtórną niewydolnością serca powinni być poddawani regularnympomiarom masy ciała w celu określenia stopnia retencji płynów. W przypadku zatrzymania płynów lubnasilenia się niewydolności serca, należy sprawdzić stężenie sodu w surowicy. Jeśli stwierdzi sięniedobór sodu we krwi u tych pacjentów, należy ograniczyć podaż wody. Ponieważ okskarbazepina możebardzo rzadko powodować zaburzenia przewodzenia w sercu, pacjenci ze współistniejącymizaburzeniami przewodzenia (np. blokiem przedsionkowo-komorowym, arytmią) wymagają dokładnegomonitorowania.

Niedoczynność tarczycy

Niedoczynność tarczycy jest działaniem niepożądanym (o „nieznanej” częstości występowania, patrzpunkt 4.8) okskarbazepiny. Biorąc pod uwagę znaczenie hormonów tarczycy dla pourodzeniowegorozwoju dziecka zaleca się monitorowanie czynności tarczycy u dzieci i młodzieży podczas stosowaniaproduktu leczniczego Trileptal.

Czynność wątroby

Donoszono o bardzo rzadkich przypadkach zapalenia wątroby, z których większość zakończyła siępozytywnie. W razie podejrzenia zaburzeń czynności wątroby, należy ocenić jej czynność i rozważyćprzerwanie podawania produktu leczniczego Trileptal. Należy zachować ostrożność podczas leczeniapacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) należy zachowaćostrożność podczas leczenia produktem leczniczym Trileptal, zwłaszcza podczas ustalania dawkipoczątkowej i zwiększania dawki. Można rozważyć monitorowanie stężenia MHD w osoczu (patrzpunkty 4.2 i 5.2).

7

Odczyny hematologiczne

Po dopuszczeniu do obrotu bardzo rzadko donoszono o agranulocytozie, niedokrwistości aplastyczneji pancytopenii u pacjentów leczonych produktem leczniczym Trileptal (patrz punkt 4.8).W razie pojawienia się jakichkolwiek objawów znaczącego zahamowania czynności szpiku kostnego,należy rozważyć przerwanie leczenia.

Zachowania samobójcze

Donoszono o myślach i zachowaniach samobójczych, u pacjentów leczonych lekamiprzeciwpadaczkowymi w różnych wskazaniach. Metaanaliza randomizowanych kontrolowanych placebobadań prowadzonych z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych również wykazała niewielkiezwiększenie ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm leżący u podstaw tejzależności nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają możliwości zwiększenia ryzyka pod wpływemokskarbazepiny. Z tego względu należy uważnie obserwować pacjentów w kierunku oznak myśli izachowań samobójczych, a w razie potrzeby rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Należydoradzić pacjentom (oraz ich opiekunom), aby skontaktowali się z lekarzem, jeśli pojawią się oznakimyśli i zachowań samobójczych.

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Pacjentki w wieku rozrodczym powinny być poinformowane, że jednoczesne przyjmowanie produktuleczniczego Trileptal wraz z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi może zmniejszać ichskuteczność (patrz punkt 4.5). Zaleca się stosowanie innych, niehormonalnych metod antykoncepcjipodczas leczenia produktem leczniczym Trileptal.

Alkohol

Z powodu możliwości wystąpienia addycyjnego działania uspokajającego, pacjenci leczeni produktem leczniczym Trileptal powinni zachować ostrożność podczas jednoczesnego spożywania alkoholu.

Odstawienie leku

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, dawkę produktu leczniczego Trileptalnależy zmniejszać stopniowo, aby ograniczyć do minimum ryzyko wystąpienia napadów padaczkowycho nasilonej częstości.

Monitorowanie stężeń leku w osoczu

Chociaż związek pomiędzy stężeniem okskarbazepiny w osoczu a jej dawkowaniem, skutecznościąkliniczną i tolerancją leku nie jest wyraźny, to monitorowanie stężenia leku w osoczu może byćprzydatne do oceny stosowania się pacjenta do zaleceń terapii albo w sytuacjach, kiedy dochodzi dozmian w eliminacji metabolitu (MHD), takich jak:

 zmiany w czynności nerek (patrz zaburzenia czynności nerek w punkcie 4.2) ciąża (patrz punkty 4.6 i 5)

 jednoczesne stosowanie leków indukujących enzymy wątrobowe (patrz punkt 4.5).

Inne

Produkt leczniczy Trileptal zawiesina doustna zawiera etanol w ilości mniejszej niż 100 mg w jednejdawce. Zawiera również parabeny (propylu parahydroksybenzoesan oraz metyluparahydroksybenzoesan), które mogą powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego).Ponadto zawiera sorbitol i dlatego pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmowaćtego produktu leczniczego

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Indukcja enzymatyczna

Okskarbazepina i jej farmakologicznie czynny metabolit (monohydroksypochodna, MHD) są słabymiinduktorami in vitro i in vivo enzymów CYP 3A4 i CYP 3A5 cytochromu P450, odpowiedzialnychgłównie za metabolizm bardzo dużej liczby leków, np. produktów o działaniu immunosupresyjnym

8

(takich jak cyklosporyna, takrolimus), doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz niżej) orazniektórych innych leków przeciwpadaczkowych (np. karbamazepiny), powodując zmniejszenie stężeniatych leków w osoczu (patrz tabela poniżej przedstawiająca podsumowanie wyników uzyskanych dlainnych leków przeciwpadaczkowych).

In vitro okskarbazepina i MHD są słabymi induktorami UDP-glukuronylotransferaz (wpływ naposzczególne enzymy z tej grupy nie jest znany). Stąd in vivo okskarbazepina i MHD mogą wywieraćniewielki efekt indukujący metabolizm produktów leczniczych, które są eliminowane głównie poprzezsprzęganie za pomocą UDP-glukuronylotransferaz. W przypadku rozpoczęcia leczenia produktemleczniczym Trileptal lub zmiany jego dawki, osiągnięcie nowego poziomu indukcji może trwać 2 do3 tygodni.

W przypadku przerwania leczenia produktem leczniczym Trileptal może zajść konieczność zmniejszeniadawki jednocześnie przyjmowanych leków, a decyzję o tym należy podjąć na podstawie monitorowaniastanu klinicznego pacjenta i (lub) stężeń w osoczu. Indukcja prawdopodobnie stopniowo zmniejszy sięw ciągu 2 do 3 tygodni po przerwaniu leczenia.

Hormonalne środki antykoncepcyjne: wykazano, że Trileptal wywiera wpływ na dwa składnikidoustnych środków antykoncepcyjnych – etynyloestradiol (EE) i lewonorgestrel (LNG). Średnie wartościAUC dla EE i LNG ulegały zmniejszeniu odpowiednio o 48-52% i 32-52%. Z tego względu, stosowanieproduktu leczniczego Trileptal jednocześnie z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi możezmniejszać skuteczność tych środków (patrz punkt 4.4). Należy stosować inne skuteczne metodyzapobiegania ciąży.

Zahamowanie aktywności enzymów

Okskarbazepina i MHD hamują CYP 2C19. Dlatego w razie podawania dużych dawek produktuleczniczego Trileptal jednocześnie z lekami metabolizowanymi głównie przez CYP 2C19 (np. fenytoiną)mogą wystąpić interakcje. Stężenia fenytoiny w osoczu zwiększyły się maksymalnie o 40%, gdy Trileptalpodawano w dawkach większych niż 1200 mg/dobę (patrz tabela poniżej przedstawiająca podsumowaniewyników uzyskanych dla innych leków przeciwdrgawkowych). W takim przypadku, może zajść potrzebazmniejszenia dawki stosowanej jednocześnie fenytoiny (patrz punkt 4.2).

Leki przeciwpadaczkowe i indukujące enzymy

W badaniach klinicznych oceniano możliwość występowania interakcji między produktem leczniczymTrileptal i innymi lekami przeciwpadaczkowymi. Wpływ tych interakcji na średnie wartości AUC i Cminprzedstawiono w poniższej tabeli.

Zestawienie interakcji leków przeciwpadaczkowych (LP) z produktem leczniczym Trileptal  LP Wpływ produktu Trileptal na Wpływ LP na stężenie LP stężenie MHD

Karbamazepina zmniejszenie o 0-22% zmniejszenie o 40% (zwiększenie stężenia epoksydowej

pochodnej karbamazepiny o 30%)

Klobazam nie oceniano brak wpływuFelbamat nie oceniano brak wpływuLamotrygina brak wpływu brak wpływuFenobarbital zwiększenie o 14-15% zmniejszenie o 30-31%Fenytoina zwiększenie o 0-40% zmniejszenie o 29-35%Kwas walproinowy brak wpływu zmniejszenie o 0-18%

9

Jeśli łączenie z okskarbazepiną podawano leki silnie indukujące izoenzymy cytochromu P450 i/lub UGT(tj. leki przeciwpadaczkowe: karbamazepinę, fenytoinę, fenobarbital lub półsyntetyczny antybiotykansamycynowy ryfampicynę) osoczowe stężenie MHD u dorosłych zmniejszało się (29-49%); podczaspodawania jednego z trzech w/w leków przeciwpadaczkowych w terapii skojarzonej z okskarbazepiną,klirens MHD u dzieci w wieku 4 do 12 lat, zwiększył się średnio o około 35% w porównaniu domonoterapii. Zastosowanie produktu leczniczego Trileptal jednocześnie z lamotryginą wiązało się zezwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych (nudności, senność, zawroty głowy i bólgłowy). Kiedy jednocześnie z produktem leczniczym Trileptal podaje się jeden lub kilka lekówprzeciwpadaczkowych, należy rozważyć indywidualne dostosowanie dawkowania i (lub) monitorowaniestężenia leku w osoczu, szczególnie u dzieci poddanych terapii skojarzonej z lamotryginą.Nie obserwowano autoindukcji w przypadku produktu leczniczego Trileptal.

Interakcje z innymi lekami

Cymetydyna, erytromycyna, wiloksazyna, warfaryna i dekstropropoksyfen nie miały wpływu nafarmakokinetykę MHD.

Interakcja między okskarbazepiną a inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO) jest teoretycznie możliwaze względu na podobieństwo budowy chemicznej okskarbazepiny do trójpierścieniowych lekówprzeciwdepresyjnych.

W badaniach klinicznych, do których włączono pacjentów leczonych trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, nie odnotowano żadnych istotnych klinicznie interakcji. Skojarzenie litu i okskarbazepiny może nasilać toksyczne działanie na układ nerwowy.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym i antykoncepcja

Produkt leczniczy Trileptal może powodować nieskuteczność doustnych środków antykoncepcyjnychzawierających etynyloestradiol (EE) i lewonorgestrel (LNG) (patrz punkty 4.4 i 4.5). Należy doradzićkobietom w wieku rozrodczym, by podczas leczenia produktem leczniczym Trileptal stosowały wysoceskuteczne metody antykoncepcji (najlepiej antykoncepcję niehormonalną; np. wkładki domaciczne).

Ciąża

Ogólne ryzyko związane z padaczką i przyjmowaniem leków przeciwpadaczkowych:W populacji osób leczonych odnotowano zwiększenie częstości występowania wad rozwojowychw przypadku stosowania terapii wieloma lekami, zwłaszcza w schematach wielolekowych zawierającychwalproinian.

Ponadto, nie należy przerywać skutecznej terapii przeciwpadaczkowej, ponieważ nasilenie choroby jest niekorzystne zarówno dla matki, jak i dla płodu.

Ryzyko związane z okskarbazepiną:

Istnieje umiarkowana liczba danych dotyczących kobiet w ciąży (300-1000 ciąż), przy tym danedotyczące związku okskarbazepiny z wadami wrodzonymi są ograniczone. Nie notuje się zwiększeniacałkowitej częstości występowania wad wrodzonych po zastosowaniu produktu leczniczego Trileptalw porównaniu z ich częstością w populacji ogólnej (2-3%). Jednak dysponując taką liczbą danych niemożna całkowicie wykluczyć umiarkowanego ryzyka teratogennego.

Należy wziąć pod uwagę następujące informacje:

 Jeśli pacjentka leczona produktem leczniczym Trileptal zajdzie w ciążę lub planuje zajść w ciążę należy ponownie dokładnie rozważyć konieczność leczenia okskarbazepiną. Należy stosować minimalne skuteczne dawki leku oraz monoterapię, jeśli tylko to możliwe, szczególnie w pierwszych trzech miesiącach ciąży.

 W czasie ciąży nie należy przerywać skutecznej terapii przeciwpadaczkowej okskarbazepiną,

ponieważ nasilenie choroby jest niekorzystne zarówno dla matki jak i dla płodu.

10

Monitorowanie i profilaktyka:

Niektóre leki przeciwpadaczkowe mogą sprzyjać powstaniu niedoboru kwasu foliowego, co możeprowadzić do wystąpienia nieprawidłowości rozwoju płodu. Zarówno przed zajściem w ciążę, jaki w trakcie ciąży, zaleca się podawanie uzupełniających dawek kwasu foliowego. Ze względu nas to, żeskuteczność suplementacji kwasu foliowego nie została udowodniona, należy zaproponować kobietomwykonanie diagnostycznych badań prenatalnych, nawet tym pacjentkom, które przyjmują uzupełniającedawki kwasu foliowego.

Dane uzyskane od ograniczonej liczby kobiet wskazują, że stężenie aktywnego metabolituokskarbazepiny w osoczu, 10-monohydroksypochodnej (MHD), może zmniejszać się stopniowo przezcały okres trwania ciąży. Zaleca się dokładne monitorowanie odpowiedzi klinicznej u kobietotrzymujących leczenie produktem leczniczym Trileptal w czasie ciąży, aby upewnić się, że utrzymanajest właściwa kontrola napadów padaczkowych. Należy również rozważyć sprawdzanie zmian stężeńMHD w osoczu. Można również wziąć pod uwagę kontrolowanie stężeń MHD w osoczu po porodzie,gdy dawka leku była zwiększana w czasie ciąży.

Ryzyko dla noworodka:

Donoszono o występowaniu krwawienia u noworodków, wywołanego stosowaniem lekówprzeciwpadaczkowych indukujących enzymy wątrobowe. Aby temu zapobiec, należy podawać witaminęK1 kobiecie ciężarnej przez kilka ostatnich tygodni ciąży oraz noworodkowi.

Karmienie piersią

Okskarbazepina i jej aktywny metabolit (MHD) przenikają do mleka matki. Ustalono, że stosunekstężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosi dla obu substancji 0,5. Działanie produktu leczniczegoTrileptal na niemowlę karmione mlekiem matki przyjmującej lek nie jest znane. Dlatego nie zaleca siękarmienia piersią podczas leczenia produktem leczniczym Trileptal.

Płodność

Brak jest danych dotyczących wpływu leku na płodność ludzi.

U szczurów nie obserwowano wpływu okskarbazepiny na płodność. Obserwowano wpływ MHD naparametry rozrodu samic szczura po podaniu dawek porównywalnych z dawkami stosowanymi u ludzi(patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Podczas stosowania produktu leczniczego Trileptal zgłaszano występowanie takich działańniepożądanych, jak zawroty głowy, senność, ataksja, podwójne widzenie, nieostre widzenie, zaburzeniawidzenia, hiponatremia i zaburzenia świadomości (pełny wykaz działań niepożądanych, patrz punkt 4.8),zwłaszcza na początku leczenia lub w związku ze zmianą dawki (częściej w fazie zwiększania dawkileku). Z tego względu pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą: senność, bóle głowy, zawroty głowy,podwójne widzenie, nudności, wymioty i uczucie zmęczenia, które występują u ponad 10% pacjentów.

Profil bezpieczeństwa opracowano na podstawie badań klinicznych, w których działania niepożądaneokreślono jako związane z działaniem produktu leczniczego Trileptal. Ponadto wzięto pod uwagęklinicznie istotne doniesienia dotyczące działań niepożądanych uzyskane w programach badawczychoraz doświadczenia zebrane po wprowadzeniu leku na rynek.

Działania niepożądane (Tabela 1) wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Wobrębie każdej kategorii układów narządowych działania niepożądane zostały wymienione według

11

częstości występowania, poczynając od najczęstszych. W obrębie każdej grupy o określonej częstościwystępowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.Dodatkowo, kategorie częstości zdefiniowano według następującej konwencji (zgodnie z klasyfikacjączęstości CIOMS III): bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do<1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może byćokreślona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niezbyt często Leukopenia Bardzo rzadko Trombocytopenia

Częstość nieznana Hamowanie czynności szpiku kostnego, niedokrwistość

aplastyczna, agranulocytoza, pancytopenia, neutropenia Zaburzenia układu immunologicznego

Bardzo rzadko Nadwrażliwość#Częstość nieznana Reakcje anafilaktyczneZaburzenia endokrynologiczne

Często Wzrost wagiCzęstość nieznana Niedoczynność tarczycyZaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często Hiponatremia†

Częstość nieznana Zespół przypominający zespół nieprawidłowego wydzielania wazopresyny, przebiegający z takimi objawami

przedmiotowymi i podmiotowymi jak letarg, nudności,zawroty głowy, zmniejszenie osmolalności surowicy (krwi),wymioty, bóle głowy, stany splątania lub inne neurologiczneobjawy przedmiotowe i podmiotowe.

Zaburzenia psychiczne

Często Pobudzenie (np. nerwowość), chwiejność afektu, stany splątania, depresja, apatia

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często Senność, bóle głowy, nieukładowe zawroty głowyCzęsto Ataksja, drżenie, oczopląs, zaburzenia uwagi, amnezjaCzęstość nieznana Zaburzenia mowy (w tym dyzartria); częstsze podczas zwiększania dawki produktu leczniczego Trileptal

Zaburzenia oka

Bardzo często Podwójne widzenieCzęsto Nieostre widzenie, zaburzenia widzeniaZaburzenia ucha i błędnika

Często Układowe zawroty głowy Zaburzenia serca

Bardzo rzadko Blok przedsionkowo-komorowy, niemiarowość Zaburzenia naczyniowe

Częstość nieznana Nadciśnienie Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często Wymioty, nudnościCzęsto Biegunka, ból brzucha, zaparcie.Bardzo rzadko Zapalenie trzustki i (lub) zwiększenie aktywności lipazy i (lub) amylazy

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo rzadko Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często Wysypka, łysienie, trądzik Niezbyt często Pokrzywka

12

Bardzo rzadko Zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella), obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy (patrz punkt 4.4)

Częstość nieznana Osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi

(DRESS, ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)**, ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP, ang.Acute Generalized Exanthematous Pustulosis)**

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Bardzo rzadko Toczeń rumieniowaty układowyCzęstość nieznana Zmniejszona gęstość mineralna kości, osteopenia, osteoporoza i złamania u pacjentów poddanych przewlekłemu leczeniu produktem leczniczym Trileptal. Mechanizm oddziaływania produktu leczniczego Trileptal na metabolizm kości nie został ustalony.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zmęczenie Często Osłabienie Badania diagnostyczne

Niezbyt często Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i fosfatazy

zasadowej we krwi

Częstość nieznana Zmniejszenie stężenia T4 (o niejasnym znaczeniu klinicznym) Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Częstość nieznana Upadki

Opis wybranych działań niepożądanych# Nadwrażliwość (w tym nadwrażliwość wielonarządowa)

przejawiająca się wysypką, gorączką. Może to dotyczyć innych narządów czy układów, takich jak krewczy układ limfatyczny (np. eozynofilia, trombocytopenia, leukopenia, powiększenie węzłów chłonnych,powiększenie śledziony), wątroba (np. zapalenie wątroby, nieprawidłowe wyniki testów czynnościowychwątroby), mięśnie i stawy (np. obrzęk stawów, ból mięśni, ból stawów), układ nerwowy (np.encefalopatia wątrobowa), nerki (np. niewydolność nerek, śródmiąższowe zapalenie nerek, białkomocz),płuca (np. obrzęk płuc, astma, skurcz oskrzeli, śródmiąższowa choroba płuc, duszność), obrzęknaczynioruchowy.

Podczas leczenia produktem leczniczym Trileptal u 2,7% pacjentów z częstością występowania „często”obserwowano stężenie sodu w surowicy poniżej 125 mmol/l, przebiegające zwykle bezobjawowo i niewymagające dostosowania dawki (patrz punkt 4.4).

Podczas leczenia produktem leczniczym Trileptal, w bardzo rzadkich przypadkach może dojść doklinicznie istotnej hiponatremii (stężenie sodu <125 mmol/l), której towarzyszą objawy przedmiotowei podmiotowe jak napady padaczkowe, encefalopatia, zaburzenia świadomości, splątanie (patrz także„Zaburzenia układu nerwowego”), zaburzenia widzenia (np. nieostre widzenie), niedoczynność tarczycy,wymioty, nudności. Zasadniczo występowała ona podczas pierwszych 3 miesięcy terapii, jednak znane sąprzypadki pacjentów, u których stężenie sodu uległo po raz pierwszy zmniejszeniu poniżej wartości125 mmol/l po ponad 1 roku od rozpoczęcia terapii (patrz punkt 4.4).

** Działania niepożądane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych i przypadki opisane w piśmiennictwie(częstość nieznana)

Następujące działania niepożądane notowane w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego Trileptaldo obrotu pochodzą ze zgłoszeń spontanicznych i danych literaturowych. Ponieważ działania te zgłaszanedobrowolnie pochodzą od nieznanej liczebnie populacji i nie można wiarygodnie oszacować ichczęstości, częstość określono jako nieznaną.

13

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania NiepożądanychDziałań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznychi Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Odnotowano pojedyncze przypadki przedawkowania. Maksymalną przyjętą dawką było około 48 000 mg.

Objawy

Zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej: hiponatremiaZaburzenia oka: podwójne widzenie, zwężenie źrenic, nieostre widzenieZaburzenia żołądka i jelit: nudności, wymioty, hiperkineza Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: uczucie zmęczenia

Badania diagnostyczne: zmniejszenie częstości oddechów, wydłużenie odstępu QTcZaburzenia układu nerwowego: senność, zawroty głowy, ataksja oraz oczopląs, drżenie, zaburzeniakoordynacji (nieprawidłowa koordynacja), drgawki, ból głowy, śpiączka, utrata przytomności, dyskinezaZaburzenia psychiczne: agresja, pobudzenie, stany splątania

Zaburzenia naczyniowe: niedociśnienie

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia: duszność

Postępowanie

Nie ma swoistego antidotum. W miarę potrzeby należy stosować leczenie objawowe i podtrzymujące.Należy rozważyć usunięcie leku przez płukanie żołądka i (lub) podanie węgla aktywnego.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03A F02.

Działanie farmakodynamiczne

Działanie farmakologiczne okskarbazepiny wywierane jest głównie przez metabolit (MHD) (patrz punkt

5.2). Uważa się, że mechanizm działania okskarbazepiny i MHD oparty jest głównie na blokadziewrażliwych na napięcie kanałów sodowych, co prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudzonych błonkomórek nerwowych, zahamowania powtarzających się wyładowań neuronalnych oraz zmniejszeniarozprzestrzeniania się impulsów synaptycznych. Ponadto, do przeciwdrgawkowego działania leku możetakże przyczyniać się wzmożone przewodnictwo potasu oraz modulacja aktywowanych przez wysokienapięcie kanałów wapniowych. Nie odnotowano żadnych istotnych interakcji z neuroprzekaźnikami wmózgu lub miejscami modulatorowymi receptorów.

Okskarbazepina i jej aktywny metabolit (MHD) mają silne i skuteczne działanie przeciwdrgawkoweu zwierząt. Związki te zapobiegały uogólnionym napadom toniczno-klonicznym i, w mniejszym stopniu,napadom klonicznym u gryzoni oraz eliminowały lub zmniejszały częstość nawracających napadówczęściowych u makaków z implantami z glinu. Nie obserwowano rozwoju tolerancji (czyli osłabieniadziałania przeciwdrgawkowego) w leczeniu napadów padaczkowych toniczno-klonicznych w przypadku

14

codziennego podawania okskarbazepiny lub MHD myszom i szczurom odpowiednio przez 5 dni lub4 tygodnie.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym produktu leczniczego Trileptal zawiesina doustna, okskarbazepina jest całkowiciewchłaniana i podlega intensywnej przemianie do farmakologicznie aktywnego metabolitu (MHD).Po jednorazowym podaniu dawki 600 mg produktu leczniczego Trileptal na czczo zdrowym ochotnikompłci męskiej, średnia wartość Cmax wynosiła 24,9 mol/l dla MHD, z medianą tmax równą 6 godzin.

W badaniu rozkładu masy prowadzonym u ludzi wykazano, że zaledwie 2% całkowitej radioaktywnościosocza stanowiła okskarbazepina w postaci niezmienionej, około 70% - MHD, a pozostałość -drugorzędne wtórne metabolity, które ulegały szybkiej eliminacji.

Pokarm nie wpływa na szybkość i stopień wchłaniania okskarbazepiny, dlatego produkt leczniczyTrileptal można zażywać zarówno w trakcie, jak i między posiłkami.

Dystrybucja

Względna objętość dystrybucji MHD wynosi 49 litrów.

Około 40% MHD wiąże się z białkami surowicy, głównie albuminami. W zakresach terapeutycznychwiązanie to jest niezależne od stężenia w surowicy. Okskarbazepina i MHD nie wiążą się z grupąkwasową alfa-1-glikoproteiny.

Okskarbazepina i MHD przenikają przez barierę łożyska. W jednym przypadku stwierdzono, że stężenia MHD u matki i noworodka były podobne.

Metabolizm

Okskarbazepina jest szybko metabolizowana przez enzymy cytozolowe wątroby do związku MHD, któryjest głównie odpowiedzialny za działanie farmakologiczne produktu leczniczego Trileptal. MHD jestdalej metabolizowany przez sprzęganie z kwasem glukuronowym. Niewielkie ilości (4% dawki) sąutleniane do farmakologicznie nieaktywnego metabolitu (pochodna 10,11-dihydroksy, DHD).

Eliminacja

Okskarbazepina jest wydalana z organizmu głównie w postaci metabolitów, przeważnie przez nerki.Ponad 95% dawki wydala się z moczem, w tym mniej niż 1% jako niezmieniona okskarbazepina.Z kałem wydala się mniej niż 4% podanej dawki. Około 80% dawki wydalane jest z moczem albow postaci glukuronidów MHD (49%) lub jako niezmieniony MHD (27%), podczas gdy nieaktywnyzwiązek DHD to około 3%, a 13% dawki to okskarbazepina w postaci sprzężonej.

Okskarbazepina jest szybko eliminowana z osocza; jej okres półtrwania wynosi pomiędzy 1,3 a 2,3 h,podczas gdy okres półtrwania MHD w osoczu wynosi średnio 9,3  1,8 h.

Liniowość lub nieliniowość

U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Trileptal dwa razy na dobę MHD osiąga stężeniestacjonarne w osoczu w ciągu 2–3 dni. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego, farmakokinetyka MHD macharakter liniowy, wykazując proporcjonalność w zakresie dawek od 300 do 2400 mg/dobę.

Szczególne populacje

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Przeprowadzono badania farmakokinetyki i metabolizmu okskarbazepiny oraz MHD u zdrowychochotników oraz pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, po podaniu jednorazowej doustnej dawki900 mg. Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie miały wpływu na farmakokinetykęokskarbazepiny i MHD. Nie badano wpływu produktu leczniczego Trileptal na pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności wątroby.

15

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Istnieje korelacja liniowa pomiędzy klirensem kreatyniny a klirensem nerkowym MHD. Gdy Trileptalpodawany jest w pojedynczej dawce 300 mg, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirenskreatyniny < 30 ml/min) okres półtrwania w fazie eliminacji MHD ulega wydłużeniu o 60-90% (16 h do19 h) przy dwukrotnym zwiększeniu pola AUC w porównaniu do analogicznych wartości odnotowanychu pacjentów dorosłych z prawidłową czynnością nerek (10 godzin).

Dzieci

Farmakokinetyka produktu leczniczego Trileptal była oceniana w badaniach klinicznych u dzieciotrzymujących produkt leczniczy Trileptal w dawce od 10 do 60 mg/kg mc. na dobę. Klirens MHDobliczany w oparciu o masę ciała zmniejsza się w miarę upływu lat i zwiększania się masy ciała,zbliżając się do wartości obserwowanych u pacjentów dorosłych. Średni klirens obliczany w oparciuo masę ciała u dzieci w wieku od 4 do 12 lat jest średnio o 40% większy niż analogiczne wartościu pacjentów dorosłych. Na tej podstawie uważa się, że pole pod krzywą (AUC) dla MHD u tych dziecistanowi około 2/3 analogicznych wartości u pacjentów dorosłych leczonych podobną dawkąw przeliczeniu na kg masy ciała. Wraz ze zwiększaniem się masy ciała pacjenta, u dzieci w wieku 13 lati starszych klirens MHD w przeliczeniu na kg masy ciała powinien osiągnąć wartości obserwowaneu pacjentów dorosłych.

Pacjentki w ciąży

Dane uzyskane od ograniczonej liczby kobiet wskazują, że stężenie MHD w osoczu może się stopniowozmniejszać przez cały okres ciąży (patrz punkt 4.6).

Pacjenci w podeszłym wieku

Po podaniu jednorazowym (300 mg) oraz wielokrotnym (600 mg/dobę) produktu leczniczego Trileptalochotnikom w podeszłym wieku (60–82 lata) maksymalne stężenia w osoczu oraz wartości AUC dlaMHD były o 30–60% większe niż wartości uzyskane u młodszych ochotników (18–32 lata). Porównanieklirensu kreatyniny u ochotników młodszych i w podeszłym wieku wskazuje, że różnice między grupamiwynikały ze związanego z wiekiem zmniejszenia wartości klirensu kreatyniny. Nie ma szczególnychzaleceń dotyczących dawkowania, ponieważ dawki terapeutyczne są dostosowywane do każdegopacjenta.

Płeć

Nie obserwowano różnic we właściwościach farmakokinetycznych związanych z płcią u dzieci,dorosłych i osób w podeszłym wieku.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne uzyskane w farmakologicznych badaniach nad bezpieczeństwem stosowania orazgenotoksycznością okskarbazepiny i jej farmakologicznie czynnego metabolitu, monohydroksypochodnej(MHD) nie wskazują na istnienie szczególnego zagrożenia dla ludzi.

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonych na szczurach zebrano dowody na nefrotoksyczne działanie leku, czego nie obserwowano w badaniach na psach i myszach.

Immunotoksyczność

Badania nad pobudzeniem układu odpornościowego myszy wykazały, iż MHD (a także w mniejszym stopniu okskarbazepina) mogą wywoływać opóźnioną reakcję nadwrażliwości.

Mutagenność

W jednym teście Amesa in vitro bez aktywacji metabolicznej okskarbazepina zwiększała częstośćwystępowania mutacji w jednym z pięciu szczepów bakterii. Okskarbazepina i MHD powodowałyzwiększenie liczby aberracji chromosomowych i (lub) poliploidii w teście na komórkach jajnika chomikachińskiego in vitro bez aktywacji metabolicznej. MHD dała ujemny wynik testu Amesa, nie stwierdzonoteż aktywności mutagennej ani klastogennej okskarbazepiny lub MHD w teście na komórkach V79

16

chomika chińskiego in vitro. Zarówno okskarbazepina, jak i MHD nie powodowały działań klastogennych ani aneugenicznych (tworzenie mikrojąder) w teście na szpiku kostnym szczura in vivo.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Okskarbazepina nie miała wpływu na płodność samic i samców szczura po podaniu dawek doustnychw wysokości do 150 mg/kg mc./dobę, dla których nie ma marginesu bezpieczeństwa. Po zastosowaniuMHD w dawkach porównywalnych do dawek stosowanych u ludzi, u samic obserwowano zakłóceniacyklu rujowego oraz zmniejszoną liczbę ciałek żółtych, implantacji i żywych zarodków (patrz punkt 4.6).Standardowe badania toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzone na gryzoniach i królikachwykazały zwiększenie śmiertelności zarodków i płodów oraz (lub) opóźnienie przedurodzeniowegoi (lub) pourodzeniowego rozwoju potomstwa po podaniu dawek toksycznych dla matki. Obserwowanozwiększenie liczby wad rozwojowych u płodów szczura w jednym z ośmiu badań dotyczącychtoksycznego działania leku na zarodek i płód, w których badano okskarbazepinę lub MHD w dawkachpowodujących również toksyczne działanie u matek (patrz punkt 4.6).

Rakotwórczość

W badaniach właściwości rakotwórczych leku obserwowano powstawanie nowotworów wątroby(szczury i myszy), nowotworów jąder i ziarniniaków narządów płciowych żeńskich u zwierząt (szczury)narażonych na działanie okskarbazepiny. Pojawienie się nowotworów wątroby było najprawdopodobniejskutkiem indukcji wątrobowych enzymów mikrosomalnych. Działanie to, choć nie może byćwykluczone, jest jednak słabe lub nie występuje u pacjentów leczonych produktem leczniczym Trileptal.Nowotwory jąder mogły mieć związek ze zwiększonymi stężeniami hormonu luteinizującego. Ponieważu człowieka nie występuje zwiększenie stężeń ww. hormonu po podaniu produktu leczniczego Trileptal,uważa się, że rozwój tego typu nowotworów u szczurów nie ma znaczenia klinicznego. W badaniurakotwórczości wykonanym na szczurach obserwowano zależne od dawki zwiększenie liczbyziarniniaków w układzie rozrodczym samic (w obrębie szyjki macicy i pochwy) po podaniu MHD.Działania te wystąpiły po uzyskaniu stężeń leku porównywalnych z przewidywanym stężeniemw organizmie człowieka. Mechanizm powstawania tych nowotworów nie został dotychczas w pełniwyjaśniony, ale może on mieć związek ze zwiększonym stężeniem estradiolu właściwym dla szczurów.Znaczenie kliniczne obserwowanych zmian jest niejasne.

6. SZCZEGÓŁOWE DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Metylu parahydroksybenzoesan (E 218)Propylu parahydroksybenzoesan (E 216)Sacharyna sodowa

Avicel RC 591 (celuloza mikrokrystaliczna i karboksymetyloceluloza sodowa)Kwas sorbinowy Makrogolu stearynian Kwas askorbowy

Żółty zapach cytrynowo-śliwkowy 39K020 (zawierający etanol) Glikol propylenowy

Sorbitol ciekły niekrystalizujący Woda oczyszczona

17

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

Po otwarciu zużyć w ciągu 7 tygodni.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Bez specjalnych wymagań.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z oranżowego szkła typu III, zawierająca 250 ml zawiesiny, z zamknięciemzabezpieczającym przed otwarciem przez dziecko, z 10 ml polipropylenową strzykawkądozującą oraz adaptorem w tekturowym pudełku.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Novartis Poland Sp. z o.o.ul. Marynarska 15 02-674 Warszawa

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 7471

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I

DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 18 grudnia 1997 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 12 lutego 2013 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

18