CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Trioxal, 100 mg, kapsułki twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg itrakonazolu (Itraconazolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: sacharoza.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka twarda

Kapsułki żelatynowe twarde (wielkość 0), wypełnione żółtobeżowymi kulistymi mikrogranulkami.Wieczko i część dolna kapsułki są nieprzezroczyste, barwy zielonej.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Trioxal w postaci kapsułek twardych jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń:

- zakażenia narządów płciowych: - grzybica pochwy i sromu;

- zakażenia skóry, błony śluzowej lub oczu: - grzybica skóry,

- łupież pstry,

- kandydoza jamy ustnej,

- grzybicze zakażenie rogówki;

- grzybice paznokci, wywołane przez dermatofity i (lub) drożdżaki;

- grzybice układowe:

- aspergiloza układowa i kandydoza układowa,

- kryptokokoza (w tym kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych): u pacjentów z kryptokokozą i osłabioną odpornością oraz u wszystkich pacjentów z kryptokokozą ośrodkowego układu nerwowego; Trioxal jest wskazany tylko wtedy, gdy leczenie pierwszego rzutu jest nieskuteczne,

- histoplazmoza, - blastomikoza,

- sporotrychoza,

- parakokcydioidomikoza,

- inne, rzadko występujące, układowe lub tropikalne zakażenia grzybicze.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

W celu uzyskania najlepszego wchłaniania Trioxal należy podawać bezpośrednio po pełnym posiłku.Kapsułki należy połykać w całości.

Zakażenia narządów płciowych Wskazanie Dawkowanie Okres stosowaniaKandydoza pochwy i sromu 200 mg dwa razy na dobę 1 dzień lub lub

200 mg raz na dobę 3 dni

Zakażenia skóry, błony śluzowej lub oczu Wskazanie Dawkowanie Okres stosowaniaGrzybica skóry 200 mg raz na dobę 7 dni lub lub

100 mg raz na dobę 15 dni Zakażenie okolic o zwiększonej 200 mg dwa razy na dobę 7 dnikeratynizacji, takie jak grzybica lub lubpodeszwy stóp i dłoni 100 mg raz na dobę 30 dni

Łupież pstry 200 mg raz na dobę 7 dniKandydoza jamy ustnej 100 mg raz na dobę 15 dni

U niektórych pacjentów z osłabieniem odporności (np. u pacjentów z neutropenią, AIDS lub poprzeszczepieniu narządów) może wystąpić zmniejszenie biodostępności itrakonazolu po doustnympodaniu produktu Trioxal, kapsułki twarde. Z tego powodu może być konieczne podwojenie dawki.Grzybicze zapalenie rogówki 200 mg raz na dobę 21 dni Długość leczenia zależy od

reakcji pacjenta na leczenie

Grzybica paznokci, wywołana przez dermatofity i (lub) drożdżaki

Leczenie cykliczne

Polega na przyjmowaniu dwóch kapsułek dwa razy na dobę (200 mg dwa razy na dobę) przez jeden tydzień.W leczeniu grzybicy paznokci rąk stosuje się dwa cykle. W leczeniu grzybicy paznokci stóp stosuje się trzycykle. Okresy przyjmowania leku (cykle) są oddzielone trzytygodniową przerwą, w czasie której produkt nie jestprzyjmowany. Reakcja na leczenie staje się widoczna po zakończeniu leczenia i odrośnięciu paznokci.

Lokalizacja

grzybicy

paznokci

Paznokcie

stóp lub wraz

z paznokciam

i rąk

Wyłącznie

paznokcie rąk

Tydzień

Cykl 1. Przerwa w przyjmowaniu

itrakonazolu

Cykl 1. Przerwa w przyjmowaniu

itrakonazolu

Tydzień

Cykl 2. Przerwa w przyjmowaniu

itrakonazolu

Cykl 2.

Tydzień

Cykl 3.

Leczenie ciągłe

Lokalizacja grzybicy paznokci Dawkowanie Okres stosowania

Wyłącznie paznokcie stóp lub wraz

z paznokciami rąk

200 mg raz na dobę 3 miesiące

Eliminacja itrakonazolu ze skóry i paznokci zachodzi wolniej niż z osocza. Optymalne wynikileczenia pod względem objawów klinicznych i rezultatów badań mikologicznych uzyskuje się w ciągu

2 do 4 tygodni po zakończeniu leczenia zakażeń skóry i po 6 do 9 miesiącach od zakończenia leczeniazakażeń paznokci.

Grzybice układowe

Wskazanie Dawkowanie

Średni okres

stosowania1

Uwagi

Aspergiloza 200 mg raz na dobę 2 do 5 miesięcy

Kandydoza

100 mg do 200 mg

raz na dobę

3 tygodnie

do 7 miesięcy

Zwiększyć dawkę do

200 mg dwa razy na

dobę, jeżeli zmiany są

głębokie lub rozsiane

Zwiększyć dawkę do

200 mg dwa razy na

dobę, jeżeli zmiany są

głębokie lub rozsiane

Kryptokokoza

(bez zaplenia opon

mózgowo-rdzeniowych)

200 mg raz na dobę

2 miesiące

do 1 roku

Kryptokokowe zapalenie

opon

mózgowo-rdzeniowych

200 mg 2 razy

na dobę

2 miesiące

do 1 roku

Leczenie

podtrzymujące: patrz

punkt 4.4

Histoplazmoza

Blastomikoza

od 200 mg raz

na dobę do 200 mg

dwa razy na dobę

od 100 mg raz

na dobę do 200 mg

dwa razy na dobę

8 miesięcy

6 miesięcy

Sporotrychoza

limfatyczno-skórna i skórna

100 mg raz na dobę 3 miesiące

Parakokcydioidomikoza 100 mg raz na dobę 6 miesięcy

100 do 200 mg raz na

Chromomikoza 6 miesięcy

dobę

1 Długość leczenia należy dostosować do odpowiedzi klinicznej

Brak danych

dotyczących

skuteczności stosowania

kapsułek Trioxal

w leczeniu

parakokcydioidomikozy

u pacjentów z AIDS

Stosowanie u dzieci

Dostępne dane dotyczące stosowania itrakonazolu u dzieci w postaci kapsułek są ograniczone.Nie zaleca się stosowania itrakonazolu u dzieci, chyba że stwierdzi się, że spodziewane korzyściprzewyższają ryzyko. Patrz punkt 5.2.

Stosowanie u osób w podeszłym wieku

Dostępne dane dotyczące stosowania itrakonazolu w postaci kapsułek u osób w podeszłym wieku sąograniczone. Zaleca się stosowanie itrakonazolu w postaci kapsułek u tych osób tylko, jeśli stwierdzisię, że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. Zasadniczo zaleca się, by podczas wyboru dawkiu osób w podeszłym wieku wziąć pod uwagę większą częstość występowania zaburzeń czynnościwątroby, nerek lub serca oraz jednoczesne występowanie innych chorób lub stosowanie innych leków.Patrz punkt 5.2.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby

Dostępne dane dotyczące stosowania itrakonazolu po podaniu doustnym u pacjentówz niewydolnością wątroby są ograniczone. Należy zachować ostrożność, jeśli produkt jest stosowanyw tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek

Dostępne dane dotyczące stosowania itrakonazolu u pacjentów z niewydolnością nerek sąograniczone. U niektórych pacjentów z niewydolnością nerek całkowite narażenie organizmu naitrakonazol może być mniejsze. Jeśli produkt jest stosowany w tej grupie pacjentów, należy zachowaćostrożność i rozważyć możliwość modyfikacji dawki. Patrz punkt 5.2.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienionąw punkcie 6.1.

Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie z produktem Trioxal niektórych lekówmetabolizowanych przez CYP3A4. Zwiększone stężenia tych leków w osoczu, wynikającez jednoczesnego ich stosowania z itrakonazolem, mogą nasilić lub wydłużyć zarówno ich działanielecznicze, jak i niepożądane, do takiego stopnia, że mogą wystąpić potencjalnie ciężkie zagrożenia. Naprzykład zwiększone stężenia niektórych leków w osoczu mogą spowodować wydłużenie odstępu QTi wystąpienie tachyarytmii komorowych, w tym zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes -arytmii mogącej zagrażać życiu. (Przykłady wyszczególniono w punkcie 4.5).

Produktu Trioxal kapsułki twarde nie należy stosować u pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniamiczynności komór serca, takimi jak zastoinowa niewydolność serca (CHF, ang. congestive heartfailure) lub zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie, z wyjątkiem leczenia zakażeńzagrażających życiu lub innych ciężkich zakażeń, patrz punkt 4.4.

Stosowanie produktu Trioxal jest przeciwwskazane w ciąży (z wyjątkiem przypadków zagrożeniażycia), patrz punkt 4.6.

Kobiety w wieku rozrodczym, powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w okresie leczeniaproduktem Trioxal. Stosowanie takiej metody należy kontynuować aż do momentu wystąpieniakrwawienia miesiączkowego po zakończeniu stosowania produktu leczniczego Trioxal.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na serce

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, którzy przyjmowali itrakonazol w postaci dożylnej,obserwowano przemijające, bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca.Zaburzenia te ustępowały przed podaniem następnej infuzji dożylnej. Nie wiadomo czy opisywanezjawisko ma znaczenie kliniczne w odniesieniu do postaci doustnych produktu.

Wykazano, że itrakonazol ma działanie inotropowe ujemne. Opisywano przypadki zastoinowejniewydolności serca w związku ze stosowaniem itrakonazolu. W doniesieniach spontanicznych,niewydolność serca częściej notowano po podaniu dawki dobowej 400 mg niż po zastosowaniuinnych, mniejszych dawek dobowych, co świadczy o tym, że ryzyko niewydolności serca możezwiększać się wraz z dawką dobową itrakonazolu.

Itrakonazolu nie należy stosować u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub zastoinowąniewydolnością serca w wywiadzie, o ile spodziewane korzyści wyraźnie nie przewyższają ryzyka.Określając indywidualnie dla każdego pacjenta stosunek korzyści do ryzyka, należy wziąć pod uwagętakie czynniki, jak: nasilenie choroby stanowiącej wskazanie do stosowania leku, schematdawkowania (tj. całkowita dawka dobowa) oraz wystąpienie poszczególnych czynników ryzykarozwoju zastoinowej niewydolności serca. Do tych czynników ryzyka należą choroby serca, takie jakchoroba niedokrwienna serca, wady zastawkowe, poważne choroby płuc, takie jak przewlekłaobturacyjna choroba płuc, a także niewydolność nerek i inne choroby, w przebiegu których występują

obrzęki. Jeśli u pacjenta występuje ryzyko rozwoju zastoinowej niewydolności serca, należy gopoinformować o możliwych objawach podmiotowych i przedmiotowych. Leczenie należy prowadzićostrożnie, obserwując szczególnie wnikliwie, czy nie występują objawy podmiotowe i przedmiotowezastoinowej niewydolności serca. W razie wystąpienia takich objawów należy przerwać stosowanieproduktu leczniczego Trioxal.

Leki z grupy antagonistów wapnia mogą mieć działanie inotropowe ujemne, które może się sumowaćz inotropowym ujemnym działaniem itrakonazolu. Ponadto itrakonazol może hamować metabolizmtych leków. Z tych powodów należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowaniaitrakonazolu i antagonistów wapnia, gdyż zwiększa się ryzyko zastoinowej niewydolności serca.

Możliwe interakcje z innymi lekami

Jednoczesne stosowanie niektórych leków z itrakonazolem może skutkować zmianą skutecznościitrakonazolu i (lub) jednocześnie podawanego leku, działaniami zagrażającymi życiu i (lub) nagłymzgonem. Leki przeciwwskazane, niezalecane lub zalecane do stosowania z ostrożnościąz itrakonazolem wymieniono w punkcie 4.5.

Nadwrażliwość krzyżowa

Nie są dostępne informacje dotyczące nadwrażliwości krzyżowej pomiędzy itrakonazolem a innymilekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli. Należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczyTrioxal pacjentom z nadwrażliwością na inne leki z grupy azoli.

Neuropatia

Leczenie produktem Trioxal w postaci kapsułek twardych należy przerwać, jeśli wystąpią objawyneuropatii, którą można wiązać z przyjmowaniem produktu.

Utrata słuchu

Notowano przypadki przemijającej lub trwałej utraty słuchu u pacjentów przyjmujących itrakonazol.W kilku przypadkach pacjent jednocześnie przyjmował chinidynę, której stosowanie z itrakonazolemjest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5). Utrata słuchu zazwyczaj ustępuje po przerwaniu terapii,ale u niektórych pacjentów się może utrzymywać.

Oporność krzyżowa

Jeśli podejrzewa się, że drożdżyca układowa jest wywołana szczepami Candida opornymi naflukonazol, nie można założyć, że będą one wrażliwe na itrakonazol. Dlatego przed rozpoczęciemleczenia itrakonazolem należy wykonać test wrażliwości.

Wpływ na czynność wątroby

Podczas leczenia itrakonazolem bardzo rzadko zaobserwowano występowanie ciężkiejhepatotoksyczności, w tym ostrej niewydolności wątroby zakończonej zgonem. Większość z tychzaburzeń występowała u pacjentów z występującą wcześniej chorobą wątroby, leczonych z powodugrzybic układowych, mających inne poważne obciążenia zdrowotne i (lub) przyjmujących inne lekihepatotoksyczne. U niektórych z tych pacjentów nie występowały oczywiste czynniki ryzyka chorobywątroby. W niektórych przypadkach zaburzenia te wystąpiły w ciągu pierwszego miesiąca leczenia,w tym kilka w ciągu pierwszego tygodnia. U pacjentów leczonych itrakonazolem należy rozważyćmonitorowanie czynności wątroby. Należy poinformować pacjenta o konieczności niezwłocznegopowiadomienia lekarza, jeśli wystąpią objawy świadczące o zapaleniu wątroby, takie jak: brakłaknienia, nudności, wymioty, uczucie zmęczenia, ból brzucha lub ciemna barwa moczu. Jeśli pacjentzgłasza takie objawy, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Trioxali przeprowadzić ocenę czynności wątroby.

Dostępne dane dotyczące stosowania itrakonazolu w postaci doustnej u pacjentów z zaburzeniamiczynności wątroby są ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu w tejgrupie pacjentów. Zaleca się, by pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby uważnie kontrolowaćpodczas leczenia itrakonazolem. Decydując się na rozpoczęcie leczenia itrakonazolem jednocześniez innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przy udziale CYP3A4, należy wziąć pod uwagęwydłużony czas połowicznej eliminacji, obserwowany w badaniach klinicznych po jednokrotnym

podaniu itrakonazolu w postaci kapsułek u pacjentów z marskością wątroby.

U pacjentów ze zwiększoną lub nieprawidłową aktywnością enzymów wątrobowych, czynną chorobąwątroby, a także u pacjentów, u których po zastosowaniu innych leków występowały objawytoksycznego działania na wątrobę, nie należy stosować produktu Trioxal, chyba że występuje ciężkilub zagrażający życiu stan, a spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. Zaleca sięmonitorowanie czynności wątroby u pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby lubu których wystąpiło toksyczne działanie innych leków na wątrobę (patrz punkt 5.2 Szczególne grupypacjentów, Pacjenci z niewydolnością wątroby).

Zmniejszona kwaśność soku żołądkowego

Wchłanianie itrakonazolu po podaniu doustnym jest słabsze, jeśli kwaśność soku żołądkowego jestzmniejszona. U pacjentów ze zmniejszoną kwaśnością soku żołądkowego wynikającą z choroby(np. pacjenci z achlorhydrią) lub ze stosowania leków (np. pacjenci przyjmujący leki zmniejszającekwaśność soku żołądkowego), zaleca się podawanie produktu Trioxal z kwaśnymi napojami (typu„cola” niedietetyczna). Działanie przeciwgrzybicze należy kontrolować i w razie koniecznościzwiększyć dawkę. Patrz punkty 4.5 i 5.2.

Stosowanie u pacjentów ze zmniejszoną odpornością

U niektórych pacjentów ze zmniejszoną odpornością (np. pacjenci z neutropenią, AIDS, po przeszczepieniu narządów), biodostępność itrakonazolu podawanego doustnie może być zmniejszona.

Stosowanie u pacjentów z grzybicą układową stanowiącą bezpośrednie zagrożenie życiaZe względu na właściwości farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2), produktu Trioxal nie zaleca się dorozpoczynania leczenia grzybic układowych bezpośrednio zagrażających życiu.

Stosowanie u pacjentów z AIDS

Jeśli u pacjenta z AIDS, leczonego z powodu grzybicy układowej, takiej jak sporotrychoza,blastomikoza, histoplazmoza lub kryptokokoza (postać z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych lubbez), istnieje ryzyko nawrotu zakażenia, należy rozważyć pozostawienie leczenia podtrzymującego.

Substancje pomocnicze

Produkt Trioxal zawiera sacharozę i dlatego nie należy go stosować u pacjentów z rzadkimidziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłanianiaglukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy.

W skład 1 kapsułki twardej wchodzi 265,3 mg sacharozy w ziarenkach, zawierających 80,0-91,5%sacharozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Itrakonazol jest metabolizowany głównie z udziałem cytochromu CYP3A4. Innesubstancje, które albo są metabolizowane tym samym szlakiem, albo zmieniają czynnośćCYP3A4, mogą wpływać na farmakokinetykę itrakonazolu. Podobnie itrakonazol możezmieniać farmakokinetykę innych substancji metabolizowanych tym samym szlakiem.Itrakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4 i glikoproteiny P. Należy zapoznać sięz Charakterystyką Produktu Leczniczego stosowanego jednocześnie w celu sprawdzeniasposobu jego metabolizmu oraz ewentualnej konieczności modyfikacji dawki.

Leki, które mogą zmniejszać stężenie itrakonazolu w osoczu

Leki zmniejszające kwaśność soku żołądkowego (np. leki zobojętniające, takie jak wodorotlenekglinu lub zmniejszające wydzielanie kwasu, takie jak antagoniści receptora H2 i inhibitory pompyprotonowej) zaburzają wchłanianie itrakonazolu uwalnianego z kapsułek. Zaleca się zachowanieostrożności podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych i itrakonazoluw kapsułkach.

Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania tych lekówz itrakonazolem w kapsułkach:

- podczas jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi zmniejszającymi kwaśność soku żołądkowego zaleca się podawanie itrakonazolu z kwaśnymi napojami (typu „cola” niedietetyczna);

- zaleca się, by przyjmować leki zobojętniające (np. wodorotlenek glinu) co najmniej 1 godzinę przed zażyciem lub 2 godziny po przyjęciu produktu Trioxal;- podczas jednoczesnego stosowania należy kontrolować działanie przeciwgrzybicze itrakonazolu i w razie konieczności zwiększyć jego dawkę.

Jednoczesne podawanie itrakonazolu z silnymi induktorami CYP3A4 może prowadzić dozmniejszenia biodostępności itrakonazolu i hydroksyitrakonazolu w stopniu mogącym znaczniezmniejszyć skuteczność itrakonazolu. Przykładami takich leków są:

- leki przeciwbakteryjne: izoniazyd, ryfabutyna (patrz także Leki, których stężenie w osoczu może być zwiększane przez itrakonazol), ryfampicyna;

- leki przeciwpadaczkowe: karbamazepina (patrz także Leki, których stężenie w osoczu może być zwiększane przez itrakonazol), fenobarbital, fenytoina;

- leki przeciwwirusowe: efawirenz, newirapina.

Dlatego nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP3A4 z itrakonazolem.Zaleca się, aby nie stosować tych leków przez 2 tygodnie przed rozpoczęciem i w trakcie terapiiitrakonazolem, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko zmniejszonej skutecznościitrakonazolu. Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się kontrolowanie działaniaprzeciwgrzybiczego itrakonazolu i w razie konieczności − zwiększenie dawki.

Leki, które mogą zwiększać stężenie itrakonazolu w osoczu

Silne inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać biodostępność itrakonazolu, np.:- leki przeciwbakteryjne: cyprofloksacyna, klarytromycyna, erytromycyna;- leki przeciwwirusowe: darunawir wzmocniony rytonawirem, fosamprenawir wzmocniony rytonawirem, indynawir, rytonawir (patrz także Leki, których stężenie w osoczu może być zwiększane przez itrakonazol).

Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania tych leków z itrakonazolem.Zaleca się, by dokładnie obserwować, czy u pacjentów, którzy muszą przyjmować itrakonazoljednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4, nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowenasilonego lub wydłużonego działania itrakonazolu. W razie konieczności zaleca się zmniejszeniedawki i (lub) pomiary stężeń itrakonazolu w osoczu.

Leki, których stężenie w osoczu może być zwiększane przez itrakonazol

Itrakonazol i jego główny metabolit - hydroksyitrakonazol, mogą hamować metabolizm lekówzachodzący z udziałem CYP3A4 oraz hamować białko transportowe glikoproteinę P, co możeskutkować zwiększeniem w osoczu stężeń tych leków i (lub) ich czynnych metabolitów, gdy sąpodawane jednocześnie z itrakonazolem. To zwiększone stężenie może nasilać lub wydłużaćzarówno działania terapeutyczne, jak i niepożądane tych leków. Stosowanie razem z itrakonazolemleków metabolizowanych przez CYP3A4, powodujących wydłużenie odstępu QT, może byćprzeciwwskazane, gdyż to połączenie może prowadzić do tachyarytmii komorowych, w tym dowystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes − arytmii mogącej zagrażać życiu. Pozaprzestaniu leczenia stężenie itrakonazolu zmniejsza się do prawie nieoznaczalnego w ciągu 7 do14 dni, w zależności od dawki i czasu trwania leczenia. U pacjentów z marskością wątroby lub osóbotrzymujących inhibitory CYP3A4 zmniejszanie się stężeń w osoczu może nawet przebiegaćwolniej. Jest to szczególnie ważne, gdy rozpoczyna się stosowanie leków, których metabolizm jestzaburzany przez itrakonazol.

Leki, które wchodzą w interakcje z itrakonazolem, sklasyfikowano następująco:- „przeciwwskazane”: w żadnych okolicznościach nie stosować leku razem z itrakonazolem ani przez 2 tygodni po zaprzestaniu podawania itrakonazolu;

- „nie zalecane”: unikać stosowania leku zarówno w trakcie, jak i przez 2 tygodni po zaprzestaniu podawania itrakonazolu, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko działań niepożądanych; jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się

obserwację kliniczną, czy u pacjenta nie występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe nasilonego lub przedłużonego działania lub działań niepożądanych leku stosowanego w skojarzeniu oraz w razie konieczności zmniejszenie dawki lub przerwanie jego podawania;- „stosowanie z ostrożnością”: zaleca się dokładną obserwację pacjenta, gdy lek jest stosowany razem z itrakonazolem; w razie skojarzonego leczenia zaleca się obserwację kliniczną; czy u pacjenta nie występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe nasilonego lub przedłużonego działania lub działań niepożądanych leku stosowanego w skojarzeniu oraz w razie konieczności zmniejszenie dawki lub przerwanie jego podawania; w razie potrzeby zaleca się pomiary stężeń w osoczu.

Przykłady leków, których stężenia w osoczu mogą zwiększać się pod wpływem itrakonazolu,uszeregowane wg grup leków, z zaleceniem dotyczącym skojarzonego stosowaniaz itrakonazolem.

Grupa leków Przeciwwskazane Niezalecane

Stosowanie

z ostrożnością

Alfa-adrenolityki tamsulozyna

Leki przeciwbólowe

lewacetylmetadol

(lewometadyl),

metadon

fentanyl alfentanyl,

buprenorfina iv.

i podjęzykowo,

oksykodon

Leki dyzopiramid, dofetylid,

przeciwarytmiczne dronedaron, chinidyna

Leki przeciwbakteryjne ryfabutynaa

digoksyna

Leki

przeciwzakrzepowe

i przeciwpłytkowe

Leki

przeciwpadaczkowe

Leki

przeciwcukrzycowe

rywaroksaban kumaryny, cylostazol,

dabigatran

karbamazepinaa

repaglinid,

saksagliptyna

Leki przeciwrobacze i

przeciwpierwotniakowe

Leki

przeciwhistaminowe

halofantryna prazykwantel

astemizol, mizolastyna,

terfenadyna

ebastyna

Leki

przeciwmigrenowe

Leki

przeciwnowotworowe

Leki

przeciwpsychotyczne,

przeciwlękowe i

nasenne

alkaloidy sporyszu,

takie jak

dihydroergotamina,

ergometryna

(ergonowina),

ergotamina,

metyloergometryna

(metyloergonowina)

irynotekan dasatynib, nilotynib,

trabektedin

lurazydon, midazolam

podawany doustnie,

pimozyd, sertyndol,

triazolam

eletryptan

bortezomib, busulfan,

docetaksel, erlotynib,

iksabepilon, lapatynib,

trymetreksat, alkaloidy

barwinka

alprazolam,

arypiprazol,

brotyzolam, buspiron,

haloperydol,

midazolam iv.,

perospiron, kwetiapina,

ramelteon, rysperydon

Grupa leków Przeciwwskazane Niezalecane

Leki przeciwwirusowe

Stosowanie

z ostrożnością

marawirok, indynawirb,

rytonawirb, sakwinawir

Beta-adrenolityki nadolol beprydyl, felodypina, inne dihydropirydyny,Antagoniści wapnia lerkanidypina, w tym werapamil nizoldypina

Leki działające na iwabradyna, aliskirenukład krążenia, różne ranolazyna

Diuretyki eplerenon

Leki żołądkowo-

cyzapryd

jelitowe

aprepitant,

domperydon

Leki

immunosupresyjne

Leki zmniejszające

stężenie lipidów

lowastatyna,

symwastatyna

ewerolimus budezonid, cyklezonid,

cyklosporyna,

deksametazon,

flutykazon,

metyloprednizolon,

syrolimus (czyli

rapamycyna),

takrolimus,

temsyrolimus

atorwastatyna

Leki działające na

układ oddechowy

Selektywne inhibitory

zwrotnego wychwytu

serotoniny (SSRI),

trójpierścieniowe i inne

odpowiednie leki

przeciwdepresyjne

salmeterol

reboksetyna

wardenafil fezoterodyna, imidafenacyna,

Leki urologiczne syldenafil, solifenacyna, tadalafil,

tolterodyna kolchicyna u kolchicyna

pacjentów alitretynoina (postaćInne leki z zaburzeniami doustna), cynakalcet, czynności nerek lub mozawaptan, tolwaptan wątroby

a Patrz również: Leki, które mogą zmniejszać stężenie itrakonazolu w osoczub Patrz również: Leki, które mogą zwiększać stężenie itrakonazolu w osoczu

Leki, których stężenie w osoczu może zmniejszać itrakonazol

Jednoczesne podawanie itrakonazolu z niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym -meloksykamem, może zmniejszać jego stężenie w osoczu. Zaleca się ostrożne stosowaniemeloksykamu w skojarzeniu z itrakonazolem oraz monitorowanie działania tych lekówi działań niepożądanych. Gdy meloksykam jest podawany razem z itrakonazolem, zaleca sięzmodyfikowanie w razie konieczności jego dawki.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji przeprowadzano tylko o osób dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Produktu leczniczego Trioxal nie należy stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadkówzagrożenia życia, w których spodziewana korzyść dla matki przewyższa ryzyko uszkodzenia płodu(patrz punkt 4.3).

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ itrakonazolu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Dostępne dane dotyczące stosowania itrakonazolu w czasie ciąży są ograniczone. Po wprowadzeniuleku do obrotu odnotowano przypadki wystąpienia wad wrodzonych. Obejmowały one deformacjew obrębie szkieletu, dróg moczowo-płciowych, układu sercowo-naczyniowego i narządu wzroku,a także aberracje chromosomalne i wielorakie wady rozwojowe. Związek przyczynowy pomiędzywystąpieniem wad a stosowaniem itrakonazolu nie został ustalony.

Dane epidemiologiczne dotyczące stosowania itrakonazolu podczas pierwszych trzech miesięcy ciąży(głównie u pacjentek leczonych krótkotrwale z powodu kandydozy pochwy i sromu) nie wykazałyzwiększonego ryzyka wad rozwojowych w porównaniu z grupą kontrolną, która nie otrzymywałażadnego leku o znanych właściwościach teratogennych.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym, leczone produktem leczniczym Trioxal, powinny stosować skutecznemetody zapobiegania ciąży, do czasu wystąpienia pierwszej miesiączki po zakończeniu stosowaniatego produktu.

Karmienie piersią

Do mleka ludzkiego przenika niewielka ilość itrakonazolu. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenićoczekiwane korzyści ze stosowania produktu Trioxal w stosunku do ryzyka związanego z karmieniempiersią. W razie wątpliwości pacjentka nie powinna karmić piersią w okresie leczenia.

Płodność

Patrz punkt 5.3.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwaniamaszyn. Podczas przyjmowania itrakonazolu mogą wystąpić takie działania niepożądane, jak: zawrotygłowy, zaburzenia widzenia i utrata słuchu (patrz punkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane są zdarzeniami niepożądanymi, które powiązano ze stosowaniem itrakonazolu,w oparciu o kompleksową ocenę dostępnych danych dotyczących działań niepożądanych. Nie możnawiarygodnie ustalić związku przyczynowego ze stosowaniem itrakonazolu, w odniesieniu doposzczególnych przypadków. Ze względu na to, że badania kliniczne przeprowadzane są w bardzozmiennych warunkach, częstość występowania działań niepożądanych, obserwowanych w badaniachklinicznych produktu leczniczego, nie powinna być bezpośrednio porównana do częstościwystępowania działań niepożądanych wykazanych w badaniach klinicznych innego produktuleczniczego oraz nie musi odpowiadać częstości występowania takich działań obserwowanychw praktyce klinicznej.

Dane uzyskane podczas badań klinicznych

Bezpieczeństwo stosowania itrakonazolu, kapsułki, oceniano u 8499 pacjentów biorących udziałw 107 otwartych badaniach klinicznych i badań z podwójnie ślepą próbą. Z 8499 pacjentówprzyjmujących itrakonazol, kapsułki, 2104 pacjentów przyjmowało produkt w trakcie badańz podwójnie ślepą próbą. Każdy z 8499 pacjentów otrzymał co najmniej jedną dawkę itrakonazolu,

kapsułki, w leczeniu grzybicy skóry lub grzybicy paznokci i dostarczył danych dotyczącychbezpieczeństwa stosowania.

Tabela 1 przedstawia działania niepożądane stwierdzone u ≥1% pacjentów leczonych w trakcie badańklinicznych produktem zawierającym itrakonazol w postaci kapsułek.

Tabela 1. Działania niepożądane stwierdzone u ≥1% pacjentów leczonych produktem zawierającym itrakonazol w trakcie 107 badań klinicznych

Klasyfikacja układów i narządów Itrakonazol, w postaci kapsułekDziałanie niepożądane % (n=8499)Zaburzenia układu nerwowego

Ból głowy 1,6 Zaburzenia żołądka i jelit

Nudności 1,6Ból brzucha 1,3

Tabela 2 przedstawia działania niepożądane stwierdzone u <1% pacjentów leczonych w trakcie badańklinicznych produktem zawierającym itrakonazol w postaci kapsułek.

Tabela 2. Działania niepożądane stwierdzone u <1% pacjentów leczonych produktem

zawierającym itrakonazol, kapsułki, w trakcie 107 badań klinicznychKlasyfikacja układów i narządów

Działanie niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie błony śluzowej nosa Zapalenie zatok

Zakażenia górnych dróg oddechowychZaburzenia krwi i układu chłonnegoLeukopenia

Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość

Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia smaku Niedoczulica Parestezje

Zaburzenia ucha i błędnika Szumy uszne

Zaburzenia żołądka i jelit Zaparcie Biegunka Niestrawność Wzdęcia Wymioty

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychZaburzenia czynności wątrobyHiperbilirubinemia

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd Wysypka Pokrzywka

Zaburzenia nerek i dróg żółciowych Wielomocz

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia erekcji

Zaburzenia miesiączkowaniaZaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaObrzęk

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania kapsułek z itrakonazolem oceniono u 165 pacjentów w wieku od 1 do17 lat, biorących udział w 14 badaniach klinicznych (4 badania z kontrolą placebo i z podwójnieślepą próbą, 9 badań otwartych oraz 1 badanie obejmujące fazę otwartą z następującą po niej faząpodwójnie ślepej próby). Pacjenci z tej grupy otrzymali co najmniej jedną dawkę itrakonazoluw leczeniu zakażeń grzybiczych i dostarczyli danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania.

Na podstawie uzyskanych z tych badań klinicznych łącznych danych dotyczących bezpieczeństwastosowania, najczęściej odnotowanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży były: bólgłowy (3,0%), wymioty (3,0%), ból brzucha (2,4%), biegunka (2,4%), zaburzenia czynności wątroby(1,2%), niedociśnienie tętnicze (1,2%), nudności (1,2%) oraz pokrzywka (1,2%). Charakter działańniepożądanych jest zasadniczo podobny u dzieci i młodzieży oraz u pacjentów dorosłych, jednakczęstość występowania u dzieci i młodzieży jest większa.

Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu itrakonazolu do obrotu

Działania niepożądane stwierdzone po raz pierwszy po wprowadzeniu itrakonazolu do obrotuw odniesieniu do wszystkich postaci farmaceutycznych przedstawiono w Tabeli 3.Częstość i uporządkowanie grup układowo-narządowych zgodnie z terminologią MedDRA:- bardzo często (≥1/10),

- często (≥1/100 do <1/10),

- niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), - rzadko (≥1/10 000 do <1/1000),

- bardzo rzadko (<1/10 000) lub częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Przedstawione poniżej częstości występowania działań niepożądanych uzyskano na podstawiedoniesień spontanicznych.

Tabela 3. Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu itrakonazolu do obrotu wg kategorii częstości na podstawie doniesień spontanicznychZaburzenia układu immunologicznego

Bardzo rzadko zespół choroby posurowiczej, obrzęk naczynioruchowy, reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko hipertriglicerydemia

Zaburzenia oka

Bardzo rzadko zaburzenia widzenia (w tym podwójne i niewyraźne widzenie) Zaburzenia ucha i błędnika

Bardzo rzadko przemijająca lub trwała utrata słuchu Zaburzenia serca

Bardzo rzadko zastoinowa niewydolność sercaZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaBardzo rzadko duszność Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo rzadko zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo rzadko ciężka hepatotoksyczność (w tym kilka przypadków zgonów z powodu ostrej

niewydolności wątroby) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo rzadko toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, leukoklastyczne zapalenie naczyń, łysienie, nadwrażliwość na światło

Badania laboratoryjne

Bardzo rzadko zwiększone stężenie fosfokinazy kreatynowej

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Zasadniczo objawy niepożądane stwierdzane po przedawkowaniu są zbieżne z działaniaminiepożądanymi notowanymi podczas leczenia itrakonazolem (patrz punkt 4.8).

W razie przedawkowania należy zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Można podaćwęgiel aktywny, jeśli metoda ta zostanie uznana za odpowiednią. Usunięcie itrakonazolu metodąhemodializy jest niemożliwe. Nie ma swoistego antidotum.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu;kod ATC: J02AC02

Itrakonazol, pochodna triazolu, ma szeroki zakres działania.

Badania in vitro wykazały, że itrakonazol zaburza syntezę ergosterolu w komórkach grzybów.Ergosterol jest składnikiem błony komórkowej grzybów, o podstawowym znaczeniu dla ich życia.Zakłócenie syntezy ergosterolu wywołuje ostatecznie działanie przeciwgrzybicze.

Badania in vitro wykazały, że itrakonazol zastosowany w stężeniach zwykle ≤1 µg/ml hamuje wzrost wielu grzybów patogennych dla człowieka, w tym:

dermatofitów (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); drożdżaków(Candida spp., w tym C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis i C. krusei, Cryptococcusneoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp.; Histoplasmaspp. w tym H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsaecaea spp.;Cladosporium spp; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis; Pseudallescheria boydii;Penicillium marneffei oraz różnych innych drożdżaków i grzybów.

Spośród drożdżaków Candida spp. najmniej wrażliwe na działanie itrakonazolu są Candida krusei,Candida glabrata i Candida tropicalis, przy czym niektóre z wyodrębnionych szczepów wykazującałkowitą oporność na działanie leku in vitro.

Podstawowe grzyby, których wzrostu nie hamuje itrakonazol, należą do następujących gatunków:Zygomycetes (np. Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. oraz Absidia spp.), Fusarium spp.,Scedosporium spp. i Scopulariopsis spp.

Oporność na azole rozwija się powoli i jest często wynikiem kilku mutacji genetycznych.Obserwowanymi mechanizmami są wzmożona ekspresja genu ERG11, który koduje enzym docelowy14-α-demetylazę, punktowe mutacje w ERG11 prowadzące do zmniejszenia docelowegopowinowactwa i (lub) wzmożona ekspresja białka transportowego, co skutkuje zwiększeniemaktywnego wypływu z komórki. Oporność krzyżową pomiędzy azolami obserwowano w Candidaspp., chociaż oporność na jeden lek z grupy niekoniecznie świadczy o oporności na pozostałe azole.Stwierdzano oporne na itrakonazol szczepy Aspergillus fumigatus.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Ogólna charakterystyka farmakokinetyczna

Maksymalne stężenie itrakonazolu w osoczu występuje od 2 do 5 godzin po podaniu doustnym.Farmakokinetyka itrakonazolu ma przebieg nieliniowy i w konsekwencji kumuluje się w osoczu powielokrotnym podaniu. Stan stacjonarny jest osiągany zwykle w ciągu około 15 dni, z wartościamiCmax wynoszącymi 0,5 µg/ml, 1,1 µg/ml i 2,0 µg/ml po doustnym podaniu dawek odpowiednio 100 mgraz na dobę, 200 mg raz na dobę i 200 mg dwa razy na dobę. Końcowy okres półtrwania itrakonazoluzasadniczo mieści się w przedziale od 16 do 28 godzin po podaniu pojedynczej dawki i zwiększa siędo 34-42 godzin po podaniu dawek wielokrotnych. Po przerwaniu stosowania leku, w ciągu 7 do 14dni, stężenie itrakonazolu w osoczu zmniejsza się do wartości prawie niewykrywalnych, w zależnościod dawki i czasu trwania leczenia. Średni całkowity klirens osoczowy itrakonazolu po podaniudożylnym wynosi 278 ml/min. Podczas podawania dużych dawek klirens itrakonazolu zmniejsza się zpowodu mechanizmu wysycenia metabolizmu wątrobowego.

Wchłanianie

Itrakonazol po podaniu doustnym szybko się wchłania. Maksymalne stężenie niezmienionego lekuw osoczu występuje po upływie 2 do 5 godzin po podaniu doustnym itrakonazolu w kapsułkach.Bezwzględna biodostępność itrakonazolu po podaniu doustnym wynosi około 55%. Jest onanajwiększa, jeśli kapsułki przyjmuje się bezpośrednio po obfitym posiłku.

Wchłanianie itrakonazolu w kapsułkach jest zmniejszone u pacjentów ze zmniejszoną kwaśnościąsoku żołądkowego, tj. u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze zmniejszające wydzielaniekwasu żołądkowego (np. antagoniści receptora H2, inhibitory pompy protonowej) oraz u pacjentówz achlorhydrią wywołaną przez niektóre choroby (patrz punkty 4.4 i 4.5). U tych pacjentów obserwujesię zwiększone wchłanianie itrakonazolu po podaniu na czczo, jeśli itrakonazol podawany jestz kwaśnym napojem (np. typu „cola” niedietetyczna). Gdy itrakonazol podawano w pojedynczejdawce 200 mg, na czczo, z niedietetyczną colą, po wcześniejszym leczeniu ranitydyną, antagonistąreceptora H2, jego wchłanianie było podobne jak po podaniu samego itrakonazolu (patrz punkt 4.5).

Dystrybucja

Itrakonazol wiąże się z białkami osocza w 99,8%, zwłaszcza z albuminami (metabolithydroksylowany − w 99,6%). Itrakonazol wykazuje również wyraźne powinowactwo do lipidów.Tylko 0,2% substancji czynnej występuje w osoczu w postaci wolnej. Pozorna objętość dystrybucjiitrakonazolu w organizmie wynosi ponad 700 l, co wskazuje na znaczne przenikanie do tkanek.Stężenia oznaczone w płucach, nerkach, wątrobie, kościach, żołądku, śledzionie i mięśniach były 2-3-krotnie większe niż stężenia w osoczu, a wychwyt itrakonazolu przez tkanki zrogowaciałe,szczególnie przez skórę, jest do 4-krotnie większy. Stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym są dużomniejsze niż w osoczu, ale wykazano skuteczność w zakażeniach występujących w płyniemózgowo rdzeniowym.

Metabolizm

Itrakonazol jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. W badaniach in vitro stwierdzono,że izoenzym CYP3A4 odgrywa ważną rolę w metabolizmie itrakonazolu. Głównym metabolitem jesthydroksyitrakonazol, który w warunkach in vitro wykazuje działanie przeciwgrzybicze porównywalnedo itrakonazolu. Stężenia hydroksymetabolitu w osoczu są około dwukrotnie większe od stężeńitrakonazolu.

Eliminacja

Itrakonazol jest wydalany głównie w postaci nieczynnych metabolitów z moczem (35%) i z kałem(54%) w ciągu tygodnia po podaniu roztworu doustnego. Wydalanie itrakonazolu i jego czynnegometabolitu − hydroksyitrakonazolu przez nerki stanowi mniej niż 1% dawki dożylnej. Po doustnympodaniu dawki z substancją czynną znakowaną promieniotwórczo stwierdzono, że wydalanie lekuz kałem w postaci niezmienionej wynosi od 3 do 18% dawki.

Ponieważ wydaje się, że redystrybucja itrakonazolu z tkanek zrogowaciałych jest pomijalna,eliminacja leku z tych tkanek zależy od regeneracji naskórka. W przeciwieństwie do stężeniaw osoczu, terapeutyczne stężenie itrakonazolu w skórze utrzymuje się przez 2 do 4 tygodni pozakończeniu czterotygodniowej kuracji. Już po tygodniu leczenia wykrywa się itrakonazol w keratyniepaznokci, a stężenie leku utrzymuje się w niej przez przynajmniej 6 miesięcy od zakończeniutrzymiesięcznej kuracji.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Itrakonazol metabolizowany jest głównie w wątrobie. Przeprowadzono badanie farmakokinetykiu 6 zdrowych pacjentów i 12 pacjentów z marskością wątroby, którym podano pojedynczą dawkę100 mg itrakonazolu w kapsułkach. Stwierdzono znaczące zmniejszenie średniego Cmax (47%)i dwukrotne zwiększenie czasu półtrwania eliminacji (37 ± 17 godzin vs. 16 ± 5 godzin) itrakonazoluu pacjentów z marskością wątroby w porównaniu ze zdrowymi osobami. Jednakże całkowitenarażenie na działanie itrakonazolu, obliczone na podstawie wartości AUC, było podobne u pacjentówz marskością wątroby i u osób zdrowych. Brak danych dotyczących długotrwałego leczeniaitrakonazolem pacjentów z marskością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4 4).

Pacjenci z niewydolnością nerek

Dostępne dane dotyczące doustnego stosowania itrakonazolu u pacjentów z niewydolnością nerek sąograniczone. Badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej dawki 200 mg itrakonazolu(4 tabletki po 50 mg) zostało przeprowadzone z udziałem 3 grup pacjentów z niewydolnością nerek(mocznica: n=7; hemodializa: n=7 i ciągła ambulatoryjna dializa otrzewnowa: n=5). U pacjentówz mocznicą ze średnią wartością klirensu kreatyniny wynoszącą 13 ml/min × 1,73 m2, ogólny wpływna organizm określony na podstawie AUC, był nieznacznie zmniejszony w porównaniuz prawidłowymi parametrami populacyjnymi. Badanie to nie wykazało żadnego znamiennego wpływuhemodializy lub ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej na farmakokinetykę itrakonazolu (Tmax,Cmax i AUC0-8 h). Profile zależności stężenia w osoczu od czasu wykazały duże zróżnicowaniemiędzyosobnicze we wszystkich trzech grupach.

Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej, średnie końcowe okresy półtrwania itrakonazolu u pacjentówz lekkimi (określonymi w tym badaniu jako CrCl 50-79 ml/min), umiarkowanymi (określonymi w tymbadaniu jako CrCl 20-49 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (określonymi w tymbadaniu jako CrCl <20ml/min) były podobne do średnich końcowych okresów półtrwaniaitrakonazolu u zdrowych osób (zakres średnich 42-49 godzin vs 48 godzin, odpowiednio u pacjentówz zaburzeniami czynności nerek i u zdrowych osób). Całkowite narażenie organizmu na itrakonazol,określone na podstawie AUC, było mniejsze u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniamiczynności nerek, odpowiednio o około 30% i 40%, w porównaniu z osobami z prawidłową czynnościąnerek.

Brak dostępnych danych dotyczących długotrwałego stosowania itrakonazolu u pacjentówz zaburzeniami czynności nerek. Dializa nie miała żadnego wpływu na okres półtrwania ani na klirensitrakonazolu lub hydroksyitrakonazolu. (Patrz punkty 4.2 i 4.4).

Dzieci i młodzież

Dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania itrakonazolu w populacji dzieci i młodzieżysą ograniczone. Badania kliniczne farmakokinetyki, z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od5 miesięcy do 17 lat, przeprowadzono z użyciem itrakonazolu w postaci kapsułek, roztworu doustnegoi w postaci do podawania dożylnego. Poszczególne dawki itrakonazolu w postaci kapsułek i roztworu

doustnego wynosiły od 1,5 do 12,6 mg/kg mc./dobę, podawano raz lub dwa razy na dobę. Itrakonazolw postaci dożylnej w dawce 2,5 mg/kg mc. podawanej w jednorazowej infuzji dożylnej lub w dawce2,5 mg/kg mc. podawanej w infuzji raz lub dwa razy na dobę. Jeśli taką samą dawkę dobową,podawano dwa razy na dobę lub raz na dobę, skoki stężeń były porównywalne do występujących popodaniu pojedynczej dawki dobowej u dorosłych. Wartość AUC itrakonazolu i całkowity klirensw odniesieniu do masy ciała nie zależały od wieku. Odnotowano natomiast słaby związek pomiędzywiekiem a objętością dystrybucji itrakonazolu, Cmax i końcowym stopniem eliminacji. Pozorny klirensitrakonazolu i objętość dystrybucji wydawały się być zależne od masy ciała.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Itrakonazol badano z zastosowaniem standardowego zestawu badań nieklinicznych dotyczącychbezpieczeństwa.

Badania dotyczące ostrej toksyczności itrakonazolu, prowadzone u myszy, szczurów, świnekmorskich i psów, wskazują na szeroki margines bezpieczeństwa. Badania dotyczące przewlekłej(i podprzewlekłej) toksyczności podawanego doustnie itrakonazolu u szczurów i psów wykazałyzmiany w niektórych narządach i tkankach: korze nadnerczy, wątrobie i układzie fagocytówjednojądrzastych. Stwierdzono także zaburzenia metabolizmu lipidów w różnych narządach w postacikomórek piankowych.

Podczas stosowania dużych dawek, w badaniach oceniających histologiczną strukturę kory nadnerczy,stwierdzono odwracalny obrzęk z przerostem komórek warstwy siatkowatej i pasmowatej, co niekiedywiązało się ze zmniejszeniem grubości warstwy kłębkowatej. Podczas stosowania dużych dawekwykazano odwracalne zmiany w wątrobie. Obserwowano niewielkie zmiany w komórkachzatokowych oraz zjawisko wakuolizacji hepatocytów, co wskazuje na zaburzenia czynnościkomórkowych, ale bez widocznych cech zapalenia lub martwicy komórek wątrobowych. Zmianyhistologiczne systemu fagocytarnego komórek jednojądrzastych charakteryzowały się główniezwiększeniem ilości składników białkowych w różnych tkankach narządów miąższowych.

U młodych psów, w wyniku przewlekłego podawania itrakonazolu, obserwowano zmniejszeniegęstości mineralnej kości.

W trzech badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach, itrakonazol powodowałrozwój wad układu kostnego: zmniejszenie aktywności w obrębie płytek wzrostu kości, zmniejszeniegrubości warstwy zbitej kości długich oraz zwiększenie łamliwości kości.

Rakotwórczość i mutagenność

Itrakonazol nie wykazywał pierwotnej rakotwórczości u myszy i szczurów. U samców myszystwierdzano jednak większą zapadalność na mięsaki tkanek miękkich, co wiązano z nasilonymwystępowaniem przewlekłych, nienowotworowych reakcji zapalnych w obrębie tkanki łącznejw następstwie zwiększenia się stężenia cholesterolu i odkładania się cholesterolu w tkance łącznej.Brak danych świadczących o mutagennym działaniu itrakonazolu.

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa

Po podaniu w dużych dawkach u szczurów i myszy itrakonazol wywoływał zależny od dawki wzrostdziałania toksycznego u samic, embriotoksyczność i teratogenność. Działanie teratogenne u szczurówobjawiało się powstawaniem dużych wad układu kostnego, natomiast u myszy prowadziło dopowstawania przepuklin mózgowych i makroglosji (przerost masy języka).

Nie stwierdzono bezpośredniego wpływu itrakonazolu na płodność.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Sacharoza ziarenka (sacharoza, skrobia kukurydziana, woda oczyszczona) Poloksamer 188 Hypromeloza

Poloksamer 188 (mikronizowany)Skład otoczki kapsułkiIndygokarmina (E132)Żółcień chinolinowa (E104)Tytanu dwutlenek (E171)Żelatyna

Woda oczyszczona

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii Aluminium/Aluminium, w tekturowym pudełku.Opakowanie zawiera 4, 14, 15, 28 i 84 kapsułki.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Nie dotyczy.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA SAul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 10538

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 29.04.2004 r.Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 19.07.2012 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO