CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Tritace 2,5 comb, 2,5 mg + 12,5 mg, tabletkiTritace 5 comb, 5 mg + 25 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Tritace 2,5 comb:

każda tabletka zawiera: 2,5 mg ramiprylu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu. Tritace 5 comb:

każda tabletka zawiera: 5 mg ramiprylu i 25 mg hydrochlorotiazydu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki, 2,5 mg + 12,5 mg

Tabletki barwy białej lub białawej, podłużne, podzielne, o wymiarach 8 x 4,4 mm, z wytłoczonymnapisem “HNV” i logo firmy na obydwu stronach. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

Tabletki, 5 mg + 25 mg

Tabletki barwy białej lub białawej, podłużne, podzielne, o wymiarach 10 x 5,6 mm, z wytłoczonym napisem “HNW” i logo firmy na obydwu stronach. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie nadciśnienia tętniczego.

Takie skojarzenie stałej dawki jest wskazane u pacjentów, u których kontrola ciśnienia krwi za pomocą monoterapii ramiprylem lub hydrochlorotiazydem jest niewystarczająca.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Tritace comb raz na dobę, o tej samej porze, najlepiej rano.

Produkt leczniczy Tritace comb można przyjmować przed posiłkiem, podczas lub po posiłku, ponieważ pokarm nie zmienia dostępności biologicznej produktu (patrz punkt 5.2).

Produkt leczniczy Tritace comb należy połykać popijając płynem. Produktu leczniczego nie wolno żućani kruszyć.

Dorośli

Dawkę należy dostosować indywidualnie zgodnie z profilem pacjenta (patrz punkt 4.4) i zależnie od kontroli ciśnienia krwi. Podawanie stałego skojarzenia ramiprylu i hydrochlorotiazydu zaleca sięzwykle po dobraniu dawki każdego składnika indywidualnie.

Stosowanie produktu leczniczego Tritace comb należy rozpoczynać od najmniejszej dostępnej dawki. W razie potrzeby dawkę można stopniowo zwiększać do osiągnięcia docelowej wartości ciśnienia krwi. Maksymalne dopuszczalne dawki dobowe to 10 mg ramiprylu i 25 mg hydrochlorotiazydu.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci leczeni lekami moczopędnymi

Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów leczonych równocześnie lekami moczopędnymi,ponieważ na początku leczenia może wystąpić niedociśnienie tętnicze. Należy wziąć pod uwagę zmniejszenie dawki lub odstawienie leku moczopędnego zanim rozpocznie się leczenie produktem leczniczym Tritace comb.

Jeśli odstawienie nie jest możliwe, zaleca się aby leczenie rozpocząć od możliwie najmniejszej dawkiramiprylu (1,25 mg na dobę) w leczeniu skojarzonym. Następnie zaleca się zmianę dawkipoczątkowej na nie większą niż 2,5 mg ramiprylu + 12,5 mg hydrochlorotiazydu.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Produkt leczniczy Tritace comb jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynnościnerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) ze względu na zawartość hydrochlorotiazydu (patrz punkt 4.3).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek mogą wymagać zmniejszenia dawki produktu leczniczego Tritace comb. Pacjenci z klirensem kreatyniny w zakresie od 30 do 60 ml/min powinni stosować najmniejsze dawki stałego skojarzenia ramiprylu i hydrochlorotiazydu po okresie monoterapiiramiprylem. Maksymalne dopuszczalne dawki dobowe w takich przypadkach to 5 mg ramiprylu i 25 mg hydrochlorotiazydu.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby leczenie produktemleczniczym Tritace comb należy rozpoczynać pod ścisłą kontrolą lekarza, a maksymalne dawki dobowe to 2,5 mg ramiprylu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu.

Produkt leczniczy Tritace comb jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).

Pacjenci w podeszłym wieku

Dawki początkowe powinny być mniejsze i następnie wolniej zwiększane z powodu większego ryzykadziałań niepożądanych, zwłaszcza u pacjentów w bardzo podeszłym wieku i osłabionych.

Dzieci i młodzież

Produkt leczniczy Tritace comb nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej18 lat z powodu niewystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.

Sposób podawania

Podanie doustne

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek inny inhibitor ACE (enzym konwertujący angiotensynę), hydrochlorotiazyd, inne tiazydowe leki moczopędne, sulfonamidy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

- Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny, idiopatyczny lub na skutek stosowania

inhibitorów ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II - AIIRA).

- Jednoczesne stosowanie ze skojarzeniem sakubitrylu z walsartanem (patrz punkty 4.4 i 4.5).- Pozaustrojowe metody leczenia powodujące kontakt krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym (patrz punkt 4.5).

- Znaczące obustronne zwężenie tętnicy nerkowej lub zwężenie tętnicy jedynej czynnej nerki.- Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

- Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

- Ciężkie zaburzenia czynności nerek z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min u pacjentów

niedializowanych.

- Istotne klinicznie zaburzenia elektrolitowe, które mogą się pogarszać po leczeniu produktem

leczniczym Tritace comb (patrz punkt 4.4). - Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

- Encefalopatia wątrobowa.

- Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Tritace comb z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR <60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Szczególne grupy pacjentów

• Ciąża: w okresie ciąży nie należy rozpoczynać stosowania inhibitorów ACE, takich jak ramipryl, ani antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA). O ile kontynuacja leczenia inhibitorem ACE/AIIRA nie jest konieczna, u pacjentek planujących ciążę należy zmienić lek na inny lek przeciwnadciśnieniowy o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w okresie ciąży. W przypadku potwierdzenia ciąży leczenie inhibitorami ACE/AIIRA należy niezwłocznie przerwać i jeśli jest to wskazane, rozpocząć inne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).

• Pacjenci szczególnie narażeni na niedociśnienie tętnicze

- Pacjenci ze znaczną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron

U pacjentów ze znaczną aktywacją układu renina–angiotensyna–aldosteron istnieje zwiększoneryzyko istotnego zmniejszenia ciśnienia tętniczego i pogorszenia czynności nerek z powoduzahamowania ACE, zwłaszcza jeśli inhibitor ACE lub stosowany jednocześnie diuretyk jest podawanypo raz pierwszy, a także podczas pierwszego zwiększenia dawki.

Wzmożonej aktywacji układu renina–angiotensyna–aldosteron można się spodziewać w przypadku poniżej opisanych grup pacjentów. Niezbędny jest więc nadzór medyczny, w tym monitorowanie ciśnienia tętniczego, w przypadku:

- pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym,

- pacjentów z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca,

- pacjentów z hemodynamicznie istotnym utrudnieniem napływu bądź odpływu z lewej komory (np. zwężenie zastawki aortalnej lub mitralnej),

- pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej z drugą czynną nerką- pacjentów, u których występuje lub może wystąpić odwodnienie lub hiponatremia (w tym pacjentów leczonych diuretykami),

- pacjentów z marskością wątroby i (lub) wodobrzuszem,

- pacjentów poddawanych rozległym zabiegom chirurgicznym lub znieczulanych środkami mogącymi wywoływać niedociśnienie tętnicze.

Na ogół przed włączeniem leczenia zaleca się skorygowanie odwodnienia, hipowolemii lub niedoborusoli (jednak u pacjentów z niewydolnością serca należy starannie rozważyć podjęcie powyższych działań, uwzględniając ryzyko przeciążenia objętościowego).

- Pacjenci zagrożeni niedokrwieniem serca lub mózgu w przypadku ostrego niedociśnienia tętniczegoPoczątkowa faza leczenia wymaga szczególnego nadzoru medycznego.

• Hiperaldosteronizm pierwotny

Skojarzenie ramipryl + hydrochlorotiazyd nie jest leczeniem z wyboru w hiperaldosteronizmie pierwotnym. Jeśli jednak w takim przypadku stosuje się ramipryl + hydrochlorotiazyd, pacjent wymaga dokładnego kontrolowania stężenia potasu w osoczu.

• Pacjenci w podeszłym wieku Patrz punkt 4.2

• Pacjenci z chorobą wątroby

Zaburzenia elektrolitowe, będące skutkiem stosowania leków moczopędnych, w tymhydrochlorotiazydu, mogą spowodować encefalopatię wątrobową.

Zabiegi chirurgiczne

W miarę możliwości wskazane jest odstawienie inhibitorów konwertazy angiotensyny, takich jakramipryl, na dzień przed zabiegiem chirurgicznym.

Kontrolowanie czynności nerek

Czynność nerek należy oceniać przed i w trakcie leczenia, a dawkowanie należy dostosowywać zwłaszcza w początkowych tygodniach leczenia. Szczególnie dokładna kontrola jest wymagana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Istnieje ryzyko zaburzenia czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przeszczepie nerki lub z chorobą naczyniowo-nerkową, w tym u pacjentów z hemodynamicznie istotnym jednostronnymzwężeniem tętnicy nerkowej.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z chorobą nerek tiazydowe leki moczopędne mogą wywołać mocznicę. Kumulacja działania substancji czynnej może powstać u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jeślinarastające zaburzenia czynności nerek stają się wyraźne, na co wskazuje zwiększenie stężenia azotu pozabiałkowego, konieczna jest dokładna ponowna ocena leczenia z rozważeniem odstawienia leków moczopędnych (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia równowagi elektrolitowej

Tak jak u każdego pacjenta otrzymującego leki moczopędne, należy wykonywać okresowo, w odpowiednich odstępach czasu, oznaczanie elektrolitów w surowicy. Tiazydowe leki moczopędne,w tym hydrochlorotiazyd, mogą zaburzać równowagę płynów lub elektrolitów (powodująchipokaliemię, hiponatremię i zasadowicę hipochloremiczną). Chociaż hipokaliemia może powstać podczas stosowania tiazydowych leków moczopędnych, równoczesna terapia ramiprylem może zmniejszać tak wywołaną hipokaliemię. Ryzyko hipokaliemii jest największe u pacjentów z marskością wątroby, u pacjentów z szybko wywołaną diurezą, u pacjentów z niedostateczną podażą elektrolitów i u pacjentów równocześnie poddawanych kortykosteroidoterapii lub otrzymujących ACTH (patrz punkt 4.5). Pierwszy pomiar stężenia potasu w osoczu należy wykonać w ciągu pierwszego tygodnia leczenia. Stwierdzona hipokaliemia wymaga skorygowania.

Może występować hiponatremia z rozcieńczenia. Zmniejszenie stężenia sodu może początkowo nie powodować objawów; z tego powodu niezbędne jest regularne wykonywanie badań laboratoryjnych. Badania należy wykonywać częściej u osób w podeszłym wieku i u pacjentów z marskością wątroby. Wykazano, że tiazydy zwiększają wydalanie magnezu z moczem, czego wynikiem może być hipomagnezemia.

Monitorowanie stężenia elektrolitów: hiperkaliemia

Odnotowano przypadki hiperkaliemii u niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym produktem leczniczym Tritace comb. Do grupy pacjentów ze zwiększonym ryzykiem hiperkaliemii należą osoby z niewydolnością nerek, osoby w wieku >70 lat, pacjenci z niekontrolowaną cukrzycąoraz osoby przyjmujące sole potasu, leki moczopędne oszczędzające potas i inne substancje czynnezwiększające stężenie potasu w osoczu, a także osoby odwodnione, osoby z ostrą niewydolnościąserca lub zaostrzeniem przewlekłej niewydolności serca, osoby z kwasicą metaboliczną. Jeżelirównoczesne stosowanie wyżej wymienionych substancji uznaje się za wskazane, należy regularniekontrolować stężenie potasu w surowicy (patrz punkt 4.5).

Monitorowanie stężenia elektrolitów: hiponatremia

U niektórych pacjentów leczonych ramiprylem obserwowano występowanie zespołu niewłaściwegowydzielania hormonu antydiuretycznego (ang. Syndrome of Inappropriate Anti-diuretic Hormone, SIADH) z późniejszą hiponatremią. U pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z grupy ryzyka hiponatremii zaleca się regularne kontrolowanie stężenia sodu w surowicy.

Encefalopatia wątrobowa

Zaburzenia elektrolitowe na skutek stosowania leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, mogą spowodować encefalopatię wątrobową u pacjentów z chorobą wątroby. W przypadku encefalopatii wątrobowej należy niezwłocznie przerwać stosowanie leków moczopędnych.

Hiperkalcemia

Hydrochlorotiazyd pobudza nerkowe wchłanianie zwrotne wapnia i może spowodować hiperkalcemię.Może także zakłócać test czynności przytarczyc.

Obrzęk naczynioruchowy

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, obserwowano występowanie obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego może być zwiększone u pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki , które mogą powodować obrzęk naczynioruchowy, takie jak inhibitory kinazy mTOR (ssaczy cel rapamycyny, ang. mammalian target of rapamycin), (np temsyrolimus, ewerolimus, syrolimus) lub wildagliptyna lub inhibitory neprylizyny(NEP) (takie jak racekadotryl).

Jednoczesne stosowanie ramiprylu i skojarzenia sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz punkty 4.3 i 4.5).

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Tritace comb.

Należy podjąć niezbędne działania ratunkowe. Pacjent powinien pozostać pod obserwacją przezprzynajmniej 12 do 24 godzin. Pacjenta należy wypisać ze szpitala dopiero po całkowitym ustąpieniuobjawów.

Odnotowano przypadki obrzęku naczynioruchowego jelit u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym produktem leczniczym Tritace comb (patrz punkt 4.8). U tych pacjentów występował bólbrzucha (z nudnościami i wymiotami lub bez). Objawy obrzęku naczynioruchowego jelit ustępowałypo odstawieniu inhibitora ACE.

Reakcje anafilaktyczne podczas odczulania

Prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadów iinne alergeny zwiększa się pod wpływem zahamowania ACE. Należy rozważyć czasowe zaprzestaniestosowania produktu leczniczego Tritace comb przed odczulaniem.

Neutropenia i (lub) agranulocytoza

Do rzadko obserwowanych zaburzeń należą neutropenia i (lub) agranulocytoza oraz małopłytkowość i niedokrwistość. Opisywano również wystąpienie zahamowania czynności szpiku kostnego. Należy kontrolować liczbę białych krwinek w celu wykrycia ewentualnej leukopenii. W początkowej fazie leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ze współistniejącą kolagenozą (np. toczniem rumieniowatym lub twardziną) oraz u wszystkich leczonych innymi lekami mogącymi wywoływać zmiany w morfologii krwi zaleca się częstsze wykonywanie badań kontrolnych (patrzpunkty 4.5 i 4.8).

Ostra krótkowzroczność i jaskra z zamkniętym kątem przesączania

Hydrochlorotiazyd, który jest sulfonamidem, może powodować idiosynkratyczną reakcję, powodując ostrą przemijającą krótkowzroczność i ostrą jaskrę z zamkniętym kątem przesączania. Do objawów należą nagłe pogorszenie ostrości widzenia lub ból oka występujące zazwyczaj w ciągu kilku godzin do kilku tygodni od rozpoczęcia stosowania leku. Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątemprzesączania może prowadzić do trwałej utraty wzroku. W sytuacji wystąpienia powyżej opisanychobjawów postępowaniem z wyboru jest możliwie jak najszybsze odstawienie hydrochlorotiazydu.

Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane mogą być wymagane natychmiastowezabiegi medyczne lub chirurgiczne. Czynnikami ryzyka rozwoju ostrej jaskry z zamkniętym kątemprzesączania może być uczulenie na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.

Różnice etniczne

Obrzęk naczynioruchowy wywołany inhibitorami ACE występuje częściej w grupie pacjentów rasyczarnej niż w pozostałych grupach etnicznych.

Tak jak pozostałe inhibitory ACE, ramipryl może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnej niż w pozostałych grupach etnicznych, prawdopodobnie ze względu na większą częstość występowania nadciśnienia tętniczego z małą aktywnością reninową osocza w populacji osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

Sportowcy

Hydrochlorotiazyd może powodować dodatni wynik testu antydopingowego.

Wpływ na metabolizm i układ endokrynny

Leczenie tiazydowymi lekami moczopędnymi może zaburzać tolerancję glukozy. Pacjenci z cukrzycą mogą wymagać korygowania dawkowania insuliny lub doustnych leków hipoglikemizujących. Podczas terapii tiazydowymi lekami moczopędnymi może ujawnić się utajona klinicznie cukrzyca. Z leczeniem tiazydowymi lekami moczopędnymi wiąże się zwiększenie stężenia cholesterolu i triglicerydów. U niektórych pacjentów otrzymujących tiazydowe leki moczopędne może wystąpić hiperurykemia lub objawy dny moczanowej.

Kaszel

Opisywano występowanie kaszlu w trakcie stosowania inhibitorów ACE. Zazwyczaj kaszel ten jest nieproduktywny, uporczywy i ustępuje po zaprzestaniu leczenia. Kaszel wywołany inhibitorami ACE należy brać pod uwagę w procesie diagnostyki różnicowej kaszlu.

Inne

Odczyny uczuleniowe mogą występować u pacjentów z alergią lub astmą oskrzelową w wywiadzie,jak też u osób bez takiego obciążenia. Odnotowano możliwość zaostrzenia lub uczynnienie tocznia rumieniowatego układowego.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi należy często i dokładnie kontrolować.U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeńniepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tymostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAAw monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Przeciwwskazane skojarzenia

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i skojarzenia sakubitrylu z walsartanem jestprzeciwwskazane, ponieważ zwiększa to ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrzpunkty 4.3 i 4.4). Nie należy rozpoczynać leczenia ramiprylem do 36 godzin po zastosowaniu ostatniejdawki sakubitrylu z walsartanem. Nie należy rozpoczynać leczenia sakubitrylem z walsartanem do36 godzin po zastosowaniu ostatniej dawki produktu leczniczego Tritace comb.

Pozaustrojowe zabiegi prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami, takiejak hemodializa lub hemofiltracja, z zastosowaniem niektórych błon wysoce przepuszczalnych(np. błony poliakrylonitrylowe) oraz afereza lipoprotein o małej gęstości (LDL) z użyciem siarczanudekstranu ze względu na zwiększone ryzyko ciężkich reakcji anafilaktoidalnych (patrz punkt 4.3).Jeśli przeprowadzenie powyższych zabiegów jest konieczne, należy rozważyć zastosowanie innegotypu błon dializacyjnych lub leków przeciwnadciśnieniowych z innej grupy.

Środki ostrożności

Sole potasu, heparyna, leki moczopędne oszczędzające potas i inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu w osoczu (w tym antagoniści receptora angiotensyny II, trimetoprim, równieżwystępujący w produktach złożonych z sulfametoksazolem, takrolimus, cyklosporyna): może wystąpićhiperkaliemia, dlatego wymagane jest ścisłe kontrolowanie stężenia potasu w surowicy.

Leki przeciwnadciśnieniowe (np. leki moczopędne) i inne substancje mogące obniżać ciśnienie krwi(np. azotany, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki znieczulające, ostre zatrucie alkoholem,baklofen, alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulosyna, terazosyna): można przewidywać zwiększenie ryzyka niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.2, część dotycząca leków moczopędnych).

Sympatykomimetyki i inne substancje wazopresyjne (epinefryna), które mogą zmniejszać hipotensyjne działanie ramiprylu: należy kontrolować ciśnienie tętnicze. Ponadto, działanie sympatomimetyków wazopresyjnych może być osłabione przez hydrochlorotiazyd.

Allopurynol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancjemogące wpływać na liczbę krwinek: zwiększają prawdopodobieństwo reakcji hematologicznych(patrz punkt 4.4).

Sole litu: wydalanie litu może być zmniejszone przez inhibitory ACE, dlatego może wystąpić nasilone działanie toksyczne litu. Należy kontrolować stężenie litu. Równoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopędnych może zwiększać ryzyko toksyczności litu i nasilać ryzyko już zwiększone z powodu stosowania inhibitorów ACE. Nie zaleca się więc jednoczesnego stosowania ramiprylu ihydrochlorotiazydu z litem.

Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina: mogą występować objawy hipoglikemii. Hydrochlorotiazydmoże osłabiać działanie leków przeciwcukrzycowych. Szczególnie dokładne monitorowanie glikemii zaleca się więc w początkowej fazie równoczesnego stosowania leków z obu grup.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i kwas acetylosalicylowy: należy uwzględnić możliwość zmniejszenia przeciwnadciśnieniowego działania produktu leczniczego Tritace comb. Co więcej,jednoczesne leczenie inhibitorami ACE i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nereki zwiększenia stężenia potasu we krwi.

Doustne leki przeciwzakrzepowe: działanie leków przeciwzakrzepowych może być osłabione podczas równoczesnego stosowania hydrochlorotiazydu.

Kortykosteroidy, ACTH, amfoterycyna B, karbenoksolon, duże ilości preparatów z lukrecji, środki przeczyszczające (długotrwale stosowane) i inne leki zwiększające wydalanie potasu z moczem lub zmniejszające stężenie potasu w osoczu: zwiększenie ryzyka hipokaliemii.

Preparaty naparstnicy, substancje czynne wydłużające odstęp QT i leki przeciwarytmiczne: ichdziałanie proarytmiczne może zwiększać się, a działanie przeciwarytmiczne – zmniejszać w wyniku zaburzeń elektrolitowych (np. hipokaliemia, hipomagnezemia).

Metyldopa: możliwość wystąpienia hemolizy.

Cholestyramina lub inne wymienniki jonowe podawane doustnie: zmniejszenie wchłanianiahydrochlorotiazydu. Leki moczopędne będące pochodnymi sulfonamidu należy przyjmować conajmniej godzinę przed takimi produktami leczniczymi lub 4 do 6 godzin po nich.

Leki typu kurary, działające rozkurczowo na mięśnie: możliwość nasilenia i przedłużenia działania

rozkurczowego.

Sole wapnia i leki zwiększające stężenie wapnia w osoczu: w przypadku równoczesnego stosowaniahydrochlorotiazydu można się spodziewać zwiększenia stężenia wapnia w surowicy; w związku zczym tacy pacjenci wymagają dokładnej kontroli stężenia wapnia.

Karbamazepina: ryzyko hiponatremii na skutek sumującego się działania z hydrochlorotiazydem.

Radiologiczne środki cieniujące zawierające jod: w przypadku odwodnienia wywołanego przez lekmoczopędny, w tym hydrochlorotiazyd, zwiększa się ryzyko ostrych zaburzeń czynności nerek,zwłaszcza, gdy podaje się duże dawki takich środków.

Penicylina: hydrochlorotiazyd wydalany jest w kanaliku dystalnym i zmniejsza wydalanie penicyliny.

Chinina: hydrochlorotiazyd zmniejsza wydalanie chininy.

Heparyna: możliwy wzrost stężenia potasu w surowicy.

Inhibitory kinazy mTOR lub wildagliptyna: U pacjentów jednocześnie przyjmujących leki, takie jak: inhibitory kinazy mTOR (np.: temsyrolimus, ewerolimus, syrolimus) lub wildagliptyna występuje zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia (patrz punkt 4.4).

Inhibitory neprylizyny (NEP): W przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE orazinhibitorów obojętnej endopeptydazy (ang. neutral endopeptidase, NEP), takich jak racekadotryl,zgłaszano zwiększenie ryzyka obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

Sakubitryl w skojarzeniu z walsartanem: Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i skojarzeniasakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa to ryzyko wystąpienia obrzękunaczynioruchowego.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Tritace comb w pierwszym trymestrze ciąży (patrzpunkt 4.4). Stosowanie jest przeciwwskazane w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży (patrz punkt 4.3).

Dowody epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po narażeniu zarodka na inhibitory ACEw pierwszym trymestrze ciąży nie są przekonujące; tym niemniej nie można wykluczyć niewielkiegozwiększenia ryzyka. O ile kontynuacja leczenia inhibitorami ACE nie jest uznawana za niezbędną,u pacjentek planujących ciążę zalecana jest zmiana sposobu leczenia przeciwnadciśnieniowegona taki, którego bezpieczeństwo stosowania w okresie ciąży zostało potwierdzone. Po rozpoznaniuciąży należy niezwłocznie odstawić lek z grupy inhibitorów ACE i jeśli to niezbędne należy rozpocząćterapię innymi produktami leczniczymi.

Narażenie płodu na inhibitor ACE/antagonistę receptora angiotensyny II (AIIRA) w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży prowadzi do toksycznego działania na płód ludzki (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia) (patrz także punkt 5.3 „Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie”). Jeśli w okresie od początku drugiego trymestru ciąży dojdzie do narażenia na inhibitory ACE, należy przeprowadzić badanie ultrasonograficzne oceniające czynność nerek i oceniające kości czaszki. Noworodki, którychmatki przyjmowały inhibitory ACE w okresie ciąży należy starannie obserwować w kierunku niedociśnienia, skąpomoczu i hiperkaliemii (patrz także punkty 4.3 i 4.4).

Hydrochlorotiazyd, w przypadku długotrwałego narażenia podczas trzeciego trymestru ciąży, może powodować niedokrwienie płodowo-łożyskowe i ryzyko opóźnienia rozwoju płodu. Ponadto odnotowano rzadkie przypadki hipoglikemii i małopłytkowości u noworodków narażonych na hydrochlorotiazyd w okresie bliskim porodu. Hydrochlorotiazyd może zmniejszać objętość osocza, jak również maciczno-łożyskowy przepływ krwi.

Karmienie piersią

Produkt leczniczy Tritace comb jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią.

Ramipryl i hydrochlorotiazyd przenikają do mleka matki w takim stopniu, że mogą oddziaływać naniemowlę karmione piersią w przypadku stosowania przez kobietę terapeutycznych dawek ramiprylui hydrochlorotiazydu. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania ramiprylu w okresie karmienia piersią ani innych leków o lepiej ustalonych dopuszczalnych profilach bezpieczeństwa w tym okresie, zwłaszcza w odniesieniu do noworodków i wcześniaków. Hydrochlorotiazyd przenika do mleka ludzkiego. Stosowanie tiazydów w okresie karmienia piersią było związane

ze zmniejszeniem lub nawet zanikiem laktacji. U niemowląt mogą występować: nadwrażliwośćna substancje czynne – pochodne sulfonamidowe, hipokaliemia i żółtaczka jąder podstawy mózgu. Z powodu możliwości wystąpienia ciężkich reakcji u niemowląt karmionych piersią, powodowanych przez obie substancje czynne produktu leczniczego Tritace comb, należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie, biorąc pod uwagę znaczenie leczenia dla matki.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Niektóre działania niepożądane (np. objawy obniżenia ciśnienia krwi, takie jak zawroty głowy) mogą zaburzać zdolność koncentracji i reakcji pacjenta. Zatem stwarzają ryzyko w sytuacjach, gdzie takie zdolności mają szczególne znaczenie (np. prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn). Może to wystąpić zwłaszcza na początku leczenia lub przy zamianie na inne leczenie. Po pierwszej dawce lub po zwiększeniu dawkowania zaleca się pacjentowi, aby przez kilka godzin nie prowadziłpojazdu ani nie obsługiwał maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa skojarzenia ramipryl + hydrochlorotiazyd obejmuje działania niepożądane występujące w związku z niedociśnieniem tętniczym i (lub) hipowolemią na skutek zwiększonej diurezy. Substancja czynna ramipryl może wywoływać uporczywy suchy kaszel, podczas gdy substancja czynna hydrochlorotiazyd może prowadzić do pogorszenia metabolizmu glukozy, lipidówi kwasu moczowego. Te dwie substancje czynne wywierają odwrotny wpływ na stężenie potasu w osoczu. Ciężkimi działaniami niepożądanymi są m.in. obrzęk naczynioruchowy lub reakcja anafilaktyczna, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zapalenie trzustki, ciężkie odczyny skórne oraz neutropenia i (lub) agranulocytoza.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych została określona zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Zaburzenia krwi

i układu

chłonnego

Często Niezbyt często Bardzo

rzadko

zmniejszenie liczby

leukocytów,

zmniejszenie liczby

erytrocytów,

zmniejszenie stężenia

hemoglobiny,

niedokrwistość

hemolityczna,

małopłytkowość

Częstość nieznana

niewydolność szpiku

kostnego, neutropenia,

w tym agranulocytoza,

pancytopenia,

eozynofilia

zagęszczenie krwi na

skutek odwodnienia

Zaburzenia

układu

immunologicznego

Zaburzenia

endokrynologiczne

Zaburzenia

metabolizmu

i odżywiania

niedostateczna

kontrola cukrzycy,

zmniejszenie

tolerancji glukozy,

zwiększenie

stężenia glukozy,

zwiększenie

stężenia kwasu

moczowego

we krwi, nasilenie

dny moczanowej,

zwiększenie

stężenia

cholesterolu i (lub)

triglicerydów

we krwi

spowodowane

przez

hydrochlorotiazyd

anoreksja,

zmniejszenie apetytu

hipokaliemia,

pragnienie

spowodowane przez

hydrochlorotiazyd

zwiększenie

stężenia potasu

we krwi

spowodowane

przez ramipryl

reakcja anafilaktyczna

lub

rzekomoanafilaktyczne

spowodowane przez

ramipryl, albo reakcja

anafilaktyczna na

hydrochlorotiazyd,

wzrost miana

przeciwciał

przeciwjądrowych

zespół niewłaściwego

wydzielania hormonu

antydiuretycznego

(SIADH)

zmniejszenie stężenia

sodu we krwi

glikozuria, zasadowica

metaboliczna,

hipochloremia,

hipomagnezemia,

hiperkalcemia,

odwodnienie

spowodowane przez

hydrochlorotiazyd

Zaburzenia

psychiczne

Zaburzenia

układu

nerwowego

ból głowy, zawroty

głowy pochodzenia

ośrodkowego

obniżony nastrój,

apatia, lęk,

nerwowość,

zaburzenia snu,

w tym senność

zawroty głowy

pochodzenia

obwodowego,

parestezje, drżenie,

zaburzenia

równowagi, uczucie

pieczenia, zaburzenia

smaku, brak czucia

smaku

splątanie, niepokój,

zaburzenia uwagi

niedokrwienie mózgu,

w tym udar

niedokrwienny

i przemijający napad

niedokrwienny

(ang. Transient

Ischaemic Attack, TIA),

zaburzenia sprawności

psychoruchowej,

omamy węchowe

Zaburzenia oka zaburzenia widzenia, widzenie w kolorze

w tym niewyraźne żółtym, zmniejszenie widzenie, zapalenie wytwarzania łez spojówek powodowane przez

hydrochlorotiazyd, ostra jaskra wtórna z zamkniętym kątem przesączania i (lub) ostra krótkowzroczność powodowana przez hydrochlorotiazyd

Zaburzenia ucha szumy uszne zaburzenia słuchu i błędnika

Zaburzenia serca niedokrwienie zawał mięśnia

mięśnia serca, w tym sercowego dławica piersiowa, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, obrzęki obwodowe

Zaburzenia Niedociśnienie zakrzepica na skuteknaczyniowe tętnicze, hipotonia ciężkiego odwodnienia, ortostatyczna, zwężenie naczyń

omdlenia, nagłe krwionośnych, zaczerwienienie hipoperfuzja tkanek,twarzy objaw Raynauda,

zapalenie naczyń krwionośnych

Zaburzenia

układu

oddechowego,

klatki piersiowej

i śródpiersia

Zaburzenia

żołądka i jelit

kaszel

nieproduktywny

z łaskotaniem

w gardle, zapalenie

oskrzeli

zapalenie zatok

przynosowych,

duszność,

niedrożność nosa

z powodu

przekrwienia błony

śluzowej

zapalenie żołądka

i jelit, zaburzenia

trawienia, dyskomfort

w jamie brzusznej,

dyspepsja, nieżyt

żołądka, nudności,

zaparcie

zapalenie dziąseł

spowodowane przez

hydrochlorotiazyd

wymioty,

aftowe

zapalenie jamy

ustnej,

zapalenie

języka,

biegunka, bóle

w nadbrzuszu,

suchość w

jamie ustnej

skurcz oskrzeli, w tym

zaostrzenie astmy

alergiczne zapalenie

pęcherzyków płucnych,

niekardiogenny obrzęk

płuc spowodowany

przez hydrochlorotiazyd

zapalenie trzustki

(odnotowano wyjątkowo

rzadkie przypadki zgonu

pacjentów leczonych

inhibitorami ACE),

wzrost aktywności

enzymów trzustkowych,

obrzęk

naczynioruchowy jelita

cienkiego

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

cholestatyczne lub

cytolityczne

zapalenie wątroby

(zgon należy do

rzadkich wyjątków),

wzrost aktywności

enzymów

wątrobowych i (lub)

zwiększenie stężenia

bilirubiny sprzężonej

zapalenie ślinianek

spowodowane przez

hydrochlorotiazyd

ostra niewydolność

wątroby, żółtaczka

cholestatyczna,

uszkodzenie

hepatocytów

Zaburzenia skóry

i tkanki

podskórnej

kamicze zapalenie

pęcherzyka

żółciowego

spowodowane przez

hydrochlorotiazyd

obrzęk

naczynioruchowy:

niedrożność dróg

oddechowych

w wyniku obrzęku

naczynioruchowego

może w

wyjątkowych

przypadkach

doprowadzić

do zgonu; zapalenie

skóry podobne

do łuszczycy,

nadmierna potliwość,

wysypka, w

szczególności

plamisto-grudkowa,

świąd, łysienie

toksyczne martwicze

oddzielanie się

naskórka, zespół

Stevensa–Johnsona,

rumień

wielopostaciowy,

pęcherzyca, zaostrzenie

łuszczycy, złuszczające

zapalenie skóry,

nadwrażliwość na

światło słoneczne,

oddzielenie się płytki

paznokciowej od

łożyska,

pęcherzykowata lub

liszajowata osutka

skórna lub wykwity

na błonach śluzowych,

pokrzywka

toczeń rumieniowatyukładowy (SLE) spowodowany przezhydrochlorotiazyd

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe

i tkanki łącznej

Zaburzenia nerek

i dróg moczowych

Zaburzenia

układu

rozrodczego

i piersi

Zaburzenia ogólne

i stany w miejscu

podania

bóle mięśni bóle stawów, skurcze

mięśni

zaburzenia czynności

nerek, w tym ostra

niewydolność nerek,

zwiększenie diurezy,

zwiększenie stężenia

mocznika i (lub)

kreatyniny we krwi

przemijająca

impotencja erekcyjna

osłabienie mięśniowe,

sztywność mięśniowo-

szkieletowa, tężyczka

spowodowana przez

hydrochlorotiazyd

nasilenie wcześniej

występującego

białkomoczu

śródmiąższowe

zapalenie nerek

spowodowane przez

hydrochlorotiazyd

obniżenie libido,

ginekomastia

zmęczenie, astenia ból w klatce

piersiowej, gorączka

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.

Al. Jerozolimskie 181 C 02 - 222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 E-ma

il: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Objawami związanymi z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą być m.in.: nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych (z wyraźnym niedociśnieniem tętniczym, wstrząsem), bradykardia, zaburzenia elektrolitowe, niewydolność nerek, zaburzenia rytmu serca, zaburzenia świadomości, w tym śpiączka, drgawki pochodzenia mózgowego, niedowłady i porażenna niedrożność jelit.

Przedawkowanie hydrochlorotiazydu może wywołać ostre zatrzymanie moczu u pacjentówpredysponowanych (np. z rozrostem gruczołu krokowego).

Postępowanie

Pacjenta należy dokładnie monitorować oraz poddać leczeniu objawowemu i wspomagającemu.Stosuje się głównie detoksykację (płukanie żołądka, podanie środków absorbujących) i przywrócenie stabilności hemodynamicznej, w tym podanie agonistów receptorów alfa1-adrenergicznych lub angiotensyny II (amidu angiotensyny). Ramiprylat, aktywny metabolit ramiprylu, jest w niewielkim stopniu usuwany z krążenia ogólnego za pomocą hemodializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Połączenia inhibitorów konwertazy angiotensyny z lekami moczopędnymi, ramipryl w skojarzeniu z lekami moczopędnymi, kod ATC C09BA05.

Mechanizm działania

Ramipryl

Ramiprylat, czynny metabolit proleku – ramiprylu, hamuje enzym karboksypeptydazędipeptydylową I (synonimy: konwertaza angiotensyny; kininaza II). Enzym ten katalizuje w osoczu itkankach przekształcenie angiotensyny I do czynnej substancji zwężającej naczynia krwionośne – angiotensyny II, jak również rozpad bradykininy, substancji o działaniu rozszerzającym naczynia. Zmniejszone tworzenie angiotensyny II i zahamowanie rozpaduu bradykininy prowadzi do rozkurczu naczyń krwionośnych.

Angiotensyna II pobudza również uwalnianie aldosteronu, dlatego ramiprylat powoduje zmniejszeniewydzielania aldosteronu. Średnia odpowiedź na monoterapię inhibitorami ACE jest mniejsza u osóbrasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym (zwykle populacja z nadciśnieniem tętniczym i małąaktywnością reninową osocza) niż u pacjentów pozostałych ras.

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd jest tiazydowym lekiem moczopędnym. Mechanizm działania

przeciwnadciśnieniowego tej grupy leków moczopędnych nie jest w pełni poznany. Hamują one wchłanianie zwrotne sodu i chlorków w kanaliku dystalnym. Zwiększonemu wydalaniu nerkowemu tych jonów towarzyszy zwiększenie diurezy (na skutek osmotycznego wiązania wody). Zwiększa siętakże wydalanie potasu i magnezu, natomiast zmniejsza wydalanie kwasu moczowego.Mechanizmami działania obniżającego ciśnienie krwi mogą być: modyfikacja gospodarki jonamisodu, zmniejszenie ilości wody pozakomórkowej i objętości osocza, zmiana oporu naczyń nerkowych oraz osłabiona odpowiedź na noradrenalinę i angiotensynę II.

Działanie farmakodynamiczne

Ramipryl

Podawanie ramiprylu prowadzi do znacznego zmniejszenia oporu w obwodowych naczyniach tętniczych. Nie stwierdza się dużych zmian w przepływie osocza przez nerki ani we współczynniku przesączania kłębuszkowego (GFR). Podawanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczymprowadzi do zmniejszenia ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej i stojącej bez wyrównawczegozwiększenia częstości pracy serca.

U większości pacjentów działanie hipotensyjny po podaniu pojedynczej dawki leku jest stwierdzane po upływie 1 do 2 godzin od doustnego przyjęcia produktu leczniczego. Maksymalne działanie po przyjęciu pojedynczej dawki występuje zwykle w ciągu 3 do 6 godzin od doustnego przyjęcia produktu leczniczego. Hipotensyjne działanie pojedynczej dawki utrzymuje się zwykle przez 24 godziny.

Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe w przypadku terapii ciągłej ramiprylem występuje zwykle w ciągu 3 do 4 tygodni. Wykazano, że w przypadku terapii długotrwałej (trwającej 2 lata) utrzymuje się działanie hipotensyjne.

Nagłe zaprzestanie przyjmowania ramiprylu nie wywołuje nagłego zwiększenia ciśnienia tętniczego z odbicia.

Hydrochlorotiazyd

Po podaniu hydrochlorotiazydu początek diurezy występuje w ciągu dwóch godzin, maksymalne działanie – po około czterech godzinach i działanie utrzymuje się przez około 6 do 12 godzin. Początek działania obniżającego ciśnienie tętnicze występuje po 3 do 4 dniach i działanie może utrzymywać się do 7 dni po odstawieniu leku.

Obniżeniu ciśnienia tętniczego towarzyszy nieznaczne zwiększenie ilości przesączu kłębuszkowego, oporu naczyń nerkowych i aktywności reninowej osocza.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Równoczesne podawanie ramiprylu i hydrochlorotiazydu

W badaniach klinicznych stwierdzono, że takie skojarzenie powoduje większe obniżenie ciśnienia tętniczego niż stosowanie każdego z leków w monoterapii. Przypuszczalnie dzięki blokadzie układu renina-angiotensyna–aldosteron, skojarzenie ramiprylu z hydrochlorotiazydem powoduje odwrócenie utraty potasu związanej z tego typu lekami moczopędnymi. Skojarzenie inhibitora ACE z tiazydowym lekiem moczopędnym wywołuje wpływ synergiczny na ciśnienie krwi oraz zmniejsza ryzykohipokaliemii powodowanej przez sam lek moczopędny.

Podwójna blokada układu Renina-Angiotensyna-Aldosteron (RASS)

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing TelmistartanAlone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.

Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 orazz nefropatią cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wynikiw zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniuz monoterapią.

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczonewyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptoraangiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Ramipryl

Wchłanianie

Po podaniu doustnym ramipryl jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego; stężeniamaksymalne ramiprylu w osoczu osiągane są w ciągu jednej godziny. Poziom wchłaniania, określonyna podstawie wchłaniania zwrotnego z moczu, wynosi przynajmniej 56% i obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa istotnie na jego wartość. Biodostępność aktywnego metabolitu ramiprylatu po doustnym podaniu 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%.

Stężenia maksymalne ramiprylatu, jedynego aktywnego metabolitu ramiprylu są osiąganepo 2 do 4 godzinach od przyjęcia ramiprylu. Stan stacjonarny w osoczu podczas stosowaniazwyczajowych dawek ramiprylu raz na dobę jest osiągany około 4. dnia leczenia.

Dystrybucja

Wiązanie ramiprylu z białkami osocza wynosi 73%, a ramiprylatu około 56%.

Metabolizm

Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do ramiprylatu, a następnie do estru diektopiperazynowego, kwasu diektopiperazynowego i glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu.

Eliminacja

Metabolity są wydalane głównie przez nerki.

Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy. Ramiprylat, ze względu na silne,wysycalne wiązanie z ACE oraz powolną dysocjację od enzymu, cechuje się przedłużoną faząkońcowej eliminacji przy bardzo małych stężeniach w osoczu.

Po wielokrotnych dawkach ramiprylu przyjmowanych raz na dobę efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13 do 17 godzin dla dawek 5 mg do 10 mg, jest dłuższy w przypadku mniejszychdawek 1,25 mg do 2,5 mg. Różnica jest związana ze zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej ramiprylu nie wykrywa się ramiprylu i jego metabolitu w mleku kobiecym. Tym niemniej wpływ wielokrotnego podawania nie jest znany.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2)

Nerkowe wydzielanie ramiprylatu jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek,a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Prowadzi to dozwiększonego stężenia ramiprylatu w osoczu, zmniejszającego się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2)

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony, ze względu na obniżoną aktywność esteraz wątrobowych. Stężenie ramiprylu w osoczu w tej grupie pacjentów zwiększa się. Stężenia maksymalne ramiprylatu w tej grupie pacjentów nie różnią się od stężeń stwierdzanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.

Hydrochlorotiazyd

Wchłanianie

Po podaniu doustnym około 70% hydrochlorotiazydu wchłania się z przewodu pokarmowego.Hydrochlorotiazyd osiąga stężenie maksymalne w osoczu w ciągu 1,5 do 5 godzin.

Dystrybucja

Białka osocza wiążą 40% hydrochlorotiazydu.

Metabolizm

Hydrochlorotiazyd ulega minimalnemu, nieznaczącemu metabolizmowi wątrobowemu.

Eliminacja

Hydrochlorotiazyd jest wydalany prawie całkowicie (>95%) w postaci niezmienionej przez nerki; 50 do 70% pojedynczej dawki doustnej ulega eliminacji w ciągu 24 godzin. Okres półtrwania w fazieeliminacji wynosi 5 do 6 godzin.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2)

Nerkowe wydalanie hydrochlorotiazydu jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Klirens nerkowy hydrochlorotiazydu jest proporcjonalnie związany z klirensem kreatyniny.To powoduje zwiększenie stężenia hydrochlorotiazydu w osoczu, obniżające się wolniej niż u osóbz prawidłową czynnością nerek.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2)

U pacjentów z marskością wątroby farmakokinetyka hydrochlorotiazydu nie zmienia się znacząco.Nie badano farmakokinetyki hydrochlorotiazydu u pacjentów z niewydolnością serca.

Ramipryl i hydrochlorotiazyd

Równoczesne podawanie ramiprylu i hydrochlorotiazydu nie wpływa na ich biodostępność. Produkt złożony można uważać za produkt biorównoważny produktów zawierających jeden składnik.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów i myszy skojarzenie ramiprylu i hydrochlorotiazydu nie powoduje ostrej toksycznościaż do dawki 10 000 mg/kg mc. Badania nad wpływem powtarzanych dawek, przeprowadzonena szczurach i małpach, wykazały jedynie zaburzenia równowagi elektrolitowej.

Nie prowadzono badań nad działaniem mutagennym i rakotwórczym tego skojarzenia leków, ponieważ badania poszczególnych składników produktu nie wykazały żadnego ryzyka.

W badaniach nad reprodukcją u szczurów i królików stwierdzono, że takie skojarzenie leków jest trochę bardziej toksyczne niż każdy pojedynczy składnik, ale w żadnym z badań nie zaobserwowano działania teratogennego produktu złożonego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Tritace 2,5 comb, Tritace 5 comb:

Hypromeloza

Skrobia kukurydziana modyfikowanaCeluloza mikrokrystalicznaSodu stearylofumaran

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii Aluminium/PVC pakowane w tekturowe pudełko.

Tritace 2,5 comb: opakowanie zawiera po 10, 14, 18, 20, 28, 30, 45, 50, 56, 60, 98, 99, 100, 300,

320 tabletek.

Tritace 5 comb: opakowanie zawiera po 10, 14, 18, 20, 28, 30, 45, 50, 56, 98, 99, 100, 300,320 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania