CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

TRITACE 2,5, 2,5 mg, tabletkiTRITACE 5, 5 mg, tabletkiTRITACE 10, 10 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

TRITACE 2,5: każda tabletka zawiera 2,5 mg ramiprylu.TRITACE 5: każda tabletka zawiera 5 mg ramiprylu.TRITACE 10: każda tabletka zawiera 10 mg ramiprylu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki 2,5 mg

Tabletki barwy żółtej lub żółtawej, podłużne, podzielne, o wymiarach 8 x 4 mm, z wytłoczonym „2,5”i „logo firmy” na jednej stronie oraz „2,5” i „HMR” na drugiej stronie. Tabletkę można podzielić narówne dawki.

Tabletki 5 mg

Tabletki barwy blado czerwonej, podłużne, podzielne, o wymiarach 8 x 4 mm, z wytłoczonym „5” i „logo firmy” na jednej stronie oraz „5” i „HMP” na drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

Tabletki 10 mg

Tabletki barwy białej lub białawej, podłużne, podzielne, o wymiarach 7 x 4,5 mm, z wytłoczonym „HMO/HMO” na jednej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

- Leczenie nadciśnienia tętniczego.

- Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego: zmniejszenie zachorowalności i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z:

o jawną chorobą układu sercowo-naczyniowego o etiologii miażdżycowej (choroba

niedokrwienna serca lub udar bądź choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) lub o cukrzycą i przynajmniej jednym sercowo-naczyniowym czynnikiem ryzyka (patrz

punkt 5.1).

- Leczenie chorób nerek:

o Początkowe stadium cukrzycowej nefropatii kłębuszkowej stwierdzone na podstawie

obecności mikroalbuminurii.

o Jawna nefropatia cukrzycowa stwierdzona na podstawie białkomoczu u pacjentów

z przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1).

o Jawna nefropatia kłębuszkowa o etiologii innej niż cukrzycowa stwierdzona na podstawie białkomoczu ≥3 g na dobę (patrz punkt 5.1).

1

- Leczenie objawowej niewydolności serca.

- Prewencja wtórna u pacjentów po ostrym zawale mięśnia sercowego: zmniejszenie umieralności w ostrej fazie zawału u pacjentów z objawami klinicznymi niewydolności serca - produkt leczniczy należy włączyć do leczenia w okresie > 48 godzin od wystąpienia ostrego zawału mięśnia sercowego.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Tritace codziennie o tej samej porze dnia.Produkt leczniczy Tritace może być przyjmowany przed, w trakcie lub po posiłku, gdyż przyjmowanieposiłków nie wpływa na jego biodostępność (patrz punkt 5.2).

Produkt leczniczy Tritace należy popijać płynami; nie wolno go kruszyć ani żuć.

Dorośli

Pacjenci leczeni lekami moczopędnymi

Po włączeniu produktu leczniczego Tritace do leczenia może wystąpić niedociśnienie tętnicze;częstość występowania zwiększa się u pacjentów leczonych jednocześnie diuretykami. Należyzachować ostrożność, ponieważ w tej grupie pacjentów może występować odwodnienie i (lub)hiponatremia.

Jeśli jest to możliwe, leki moczopędne należy odstawić 2 do 3 dni przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Tritace (patrz punkt 4.4).

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których stosowane są diuretyki, leczenie produktemleczniczym Tritace należy rozpocząć od dawki 1,25 mg. Należy kontrolować czynność nereki stężenie potasu w surowicy. Kolejną dawkę produktu leczniczego Tritace należy ustalaćw zależności od docelowych wartości ciśnienia tętniczego.

Nadciśnienie tętnicze

Dawkę należy dostosować indywidualnie, zgodnie z profilem pacjenta (patrz punkt 4.4) i zależnie od kontroli ciśnienia tętniczego.

Produkt leczniczy Tritace może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami hipotensyjnymi z innych grup (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Dawka początkowa

Produkt leczniczy Tritace należy włączać do leczenia stopniowo z dawką początkową 2,5 mg na dobę. W grupie pacjentów ze znaczną aktywacją układu renina–angiotensyna–aldosteron może dojść do nadmiernego zmniejszenia ciśnienia tętniczego po podaniu dawki początkowej. W tej grupie pacjentów zalecane jest rozpoczynanie od dawki 1,25 mg i rozpoczynanie leczenia pod kontroląlekarza (patrz punkt 4.4).

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Dawka może być zwiększona dwukrotnie w okresie od dwóch do czterech tygodni w celu osiągnięciadocelowych wartości ciśnienia tętniczego; maksymalna dawka produktu leczniczego Tritace wynosi 10 mg na dobę. Lek jest zwykle dawkowany raz na dobę.

Prewencja chorób układu sercowo-naczyniowego Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Tritace wynosi 2,5 mg raz na dobę.

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Dawkę należy stopniowo zwiększać, w zależności od tolerancji substancji czynnej przez pacjenta.Zaleca się podwojenie dawki po jednym do dwóch tygodni leczenia, a po kolejnych dwóch do trzech tygodni zwiększenie do docelowej dawki podtrzymującej, wynoszącej 10 mg produktu leczniczego Tritace raz na dobę.

2

Patrz także wyżej – dawkowanie u pacjentów leczonych lekami moczopędnymi.

Leczenie choroby nerek

U pacjentów z cukrzycą i z mikroalbuminurią

Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Tritace wynosi 1,25 mg raz na dobę.

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Dawkę należy stopniowo zwiększać w zależności od tolerancji substancji czynnej przez pacjenta.Zalecane jest podwojenie dawki do 2,5 mg raz na dobę po dwóch tygodniach leczenia, a następniedo 5 mg po kolejnych dwóch tygodniach.

U pacjentów z cukrzycą i z przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego

Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Tritace wynosi 2,5 mg raz na dobę.

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Dawkę należy stopniowo zwiększać, w zależności od tolerancji substancji czynnej przez pacjenta. Zalecane się podwojenie dawki do 5 mg raz na dobę po jednym do dwóch tygodni leczenia,a następnie do 10 mg po kolejnych dwóch lub trzech tygodniach. Dawka docelowa wynosi 10 mg.

U pacjentów z nefropatią o etiologii innej niż cukrzycowa, określonej na podstawie białkomoczu ≥3 g na dobę. Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Tritace wynosi 1,25 mg raz na dobę.

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Dawkę należy stopniowo zwiększać, w zależności od tolerancji substancji czynnej przez pacjenta.Zalecane jest podwojenie dawki do 2,5 mg raz na dobę po dwóch tygodniach leczenia, a następniedo 5 mg po kolejnych dwóch tygodniach.

Objawowa niewydolność serca

Dawka początkowa

U pacjentów w stanie stabilnym po zastosowaniu leku moczopędnego zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Tritace wynosi 1,25 mg na dobę.

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Podwojenie dawki produktu leczniczego Tritace należy wprowadzać co jeden do dwóch tygodni,do maksymalnej dawki 10 mg. Preferowane jest podawanie produktu leczniczego w dwóch dawkach podzielonych.

Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego z niewydolnością serca Dawka początkowa

U pacjenta w stanie klinicznie i hemodynamicznie stabilnym po 48 godzinach od ostrego zawałumięśnia sercowego dawka początkowa wynosi 2,5 mg dwa razy na dobę przez trzy dni. Jeśli początkowa dawka 2,5 mg jest źle tolerowana, należy podawać 1,25 mg dwa razy na dobę przez dwa dni przed zwiększeniem dawki do 2,5 mg, a następnie 5 mg dwa razy na dobę. Jeżeli nie można zwiększyć dawki do 2,5 mg dwa razy na dobę, należy zaprzestać podawania leku.

Patrz także wyżej – dawkowanie u pacjentów leczonych lekami moczopędnymi.

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Dawkę dobową należy stopniowo podwajać w odstępach od jednego do trzech dni, aż do osiągnięcia

dawki docelowej 5 mg dwa razy na dobę.

W miarę możliwości dawkę podtrzymującą należy podawać w dwóch dawkach podzielonych.

3

Jeżeli nie można zwiększyć dawki do 2,5 mg dwa razy na dobę, należy zaprzestać podawania leku. Nadal brakuje wystarczających danych dotyczących leczenia pacjentów z ciężką (NYHA IV) niewydolnością serca, bezpośrednio po zawale mięśnia sercowego. W przypadku podjęcia decyzjidotyczącej leczenia pacjentów z tej grupy, zalecane jest rozpoczynanie od dawki 1,25 mg raz na dobę.Wskazane jest zachowanie szczególnej ostrożności podczas zwiększania dawek.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Dawkę dobową u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy ustalić na podstawie klirensu kreatyniny (patrz punkt 5.2):

- jeżeli klirens kreatyniny wynosi ≥60 ml/min, nie trzeba zmieniać dawki początkowej (2,5 mg na dobę); maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg;

- jeżeli klirens kreatyniny wynosi 30–60 ml/min, nie trzeba zmieniać dawki początkowej (2,5 mg na dobę); maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg;

- jeżeli klirens kreatyniny wynosi 10–30 ml/min, dawka początkowa wynosi 1,25 mg na dobę

a maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg;

- u hemodializowanych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym: ramipryl jest dializowany w niewielkim stopniu; dawka początkowa wynosi 1,25 mg na dobę, a maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg; lek należy podawać kilka godzin po zakończeniu hemodializy.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2)

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczenie za pomocą produktu leczniczego Tritacenależy rozpoczynać tylko pod ścisłą kontrolą lekarza, a maksymalna dawka dobowa wynosi2,5 mg produktu leczniczego Tritace.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dawki początkowe powinny być mniejsze, a zwiększanie dawek bardziej stopniowe ze względuna zwiększone ryzyko działań niepożądanych, zwłaszcza w grupie pacjentów w bardzo podeszłymwieku i osłabionych. Należy rozważyć zastosowanie zmniejszonej dawki początkowej wynoszącej1,25 mg.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo i skuteczność ramiprylu u dzieci nie zostały ustalone. Obecnie dostępne danedotyczące Tritace są opisane w punktach 4.8, 5.1, 5.2 i 5.3, jednakże nie określono dokładnychzaleceń dotyczących sposobu dawkowania.

Sposób podawania

Podanie doustne

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, lub inny inhibitor ACE (enzymu konwertującego angiotensynę).- Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny, idiopatyczny lub wywołany uprzednim stosowaniem inhibitorów ACE bądź antagonistów receptora angiotensyny II - AIIRA).- Jednoczesne stosowanie ze skojarzeniem sakubitrylu z walsartanem (patrz punkty 4.4 i 4.5). - Pozaustrojowe procedury lecznicze prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym (patrz punkt 4.5).

- Istotne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynej czynnej nerki.- Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

- Nie należy stosować ramiprylu u pacjentów z niedociśnieniem tętniczym lub niestabilnych

hemodynamicznie.

- Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Tritace z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Szczególne grupy pacjentów

o Ciąża: leków z grup inhibitorów ACE, takich jak ramipryl lub antagonistów receptora angiotensyny II nie należy włączać do leczenia w okresie ciąży. Jeżeli kontynuacja leczenia inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II nie jest uznawana za niezbędną, u pacjentek planujących ciążę zalecana jest zmiana sposobu leczenia hipotensyjnego, na takie którego bezpieczeństwo stosowania w okresie ciąży zostało potwierdzone. W przypadku rozpoznania ciąży stosowanie inhibitorów ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II powinno natychmiast zostać przerwane, a w razie potrzeby należy rozpocząć inne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).

o Pacjenci szczególnie narażeni na niedociśnienie tętnicze

- Pacjenci ze znaczną aktywacją układu renina–angiotensyna–aldosteron

U pacjentów ze znaczną aktywacją układu renina–angiotensyna–aldosteron istnieje zwiększone ryzyko istotnego zmniejszenia ciśnienia tętniczego i pogorszenia czynności nerek z powodu zahamowania ACE, zwłaszcza jeśli inhibitor ACE lub stosowany jednocześnie diuretyk jest podawany po raz pierwszy, a także podczas pierwszego zwiększenia dawki.

Wzmożonej aktywacji układu renina–angiotensyna–aldosteron można się spodziewać w przypadku poniżej opisanych grup pacjentów. Niezbędny jest więc nadzór medyczny, w tym monitorowanie ciśnienia tętniczego, w przypadku:

- pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym,

- pacjentów z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca,

- pacjentów z hemodynamicznie istotnym utrudnieniem napływu bądź odpływu z lewej komory

(np. zwężenie zastawki aortalnej lub mitralnej),

- pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej z drugą czynną nerką- pacjentów, u których występuje lub może wystąpić odwodnienie lub hiponatremia (w tym pacjentów leczonych diuretykami),

- pacjentów z marskością wątroby i (lub) wodobrzuszem,

- pacjentów poddawanych rozległym zabiegom chirurgicznym lub znieczulanych środkami

mogącymi wywoływać niedociśnienie.

Na ogół przed włączeniem leczenia zaleca się skorygowanie odwodnienia, hipowolemii lub niedoborusoli (jednak u pacjentów z niewydolnością serca należy starannie rozważyć podjęcie powyższychdziałań, uwzględniając ryzyko przeciążenia objętościowego).

- Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi należy często i dokładnie kontrolować.U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

- Przemijająca bądź stała niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego

- Pacjenci zagrożeni niedokrwieniem mięśnia sercowego lub mózgu w przypadku ostrego niedociśnienia tętniczego

Początkowa faza leczenia wymaga specjalnego nadzoru medycznego.

o Pacjenci w podeszłym wieku

5

Patrz punkt 4.2.

Zabiegi chirurgiczne

W miarę możliwości wskazane jest odstawienie inhibitorów konwertazy angiotensyny, takich jak ramipryl, na dzień przed zabiegiem chirurgicznym.

Kontrolowanie czynności nerek

Czynność nerek należy oceniać przed i w trakcie leczenia, a dawkę należy dostosowywać zwłaszczaw początkowych tygodniach leczenia. Szczególnie dokładne kontrola jest wymagana

u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Istnieje ryzyko zaburzenia czynnościnerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przeszczepie nerki.

Obrzęk naczynioruchowy

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, obserwowano występowanie obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego może być zwiększone u pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki, które mogą powodować obrzęk naczynioruchowy, takie jak: inhibitory kinazy mTOR (ssaczy cel rapamycyny, ang. mammalian target of rapamycin), (np. temsyrolimus, ewerolimus, syrolimus), wildagliptyna lub inhibitory neprylizyny (NEP) (takie jak racekadotryl). Jednoczesne stosowanie ramiprylu i skojarzenia sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz punkty 4.3 i 4.5).

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Tritace.

Należy podjąć niezbędne działania ratunkowe. Pacjent powinien pozostać pod obserwacją przezprzynajmniej 12 do 24 godzin. Pacjenta należy wypisać ze szpitala dopiero po całkowitym ustąpieniuobjawów.

Odnotowano przypadki obrzęku naczynioruchowego jelit u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym produktem leczniczym Tritace (patrz punkt 4.8). U tych pacjentów występował ból brzucha(z nudnościami i wymiotami lub bez).

Reakcje anafilaktyczne podczas odczulania

Prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadów iinne alergeny zwiększa się pod wpływem zahamowania ACE. Należy rozważyć czasowe zaprzestaniestosowania produktu leczniczego Tritace przed odczulaniem.

Monitorowanie stężenia elektrolitów: hiperkaliemia

Odnotowano przypadki hiperkaliemii u niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tymproduktem leczniczym Tritace. Do grupy pacjentów ze zwiększonym ryzykiem hiperkaliemii należąosoby z niewydolnością nerek, osoby w wieku >70 lat, pacjenci z niekontrolowaną cukrzycą oraz osoby przyjmujące sole potasu, diuretyki oszczędzające potas i inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu w osoczu, a także osoby odwodnione, osoby z ostrą niewydolnością serca lub zaostrzeniem przewlekłej niewydolności serca, osoby z kwasicą metaboliczną. Jeżeli równoczesne stosowanie wyżej wymienionych substancji uznaje się za wskazane, należy regularnie kontrolować stężenie potasu w surowicy (patrz punkt 4.5).

Monitorowanie stężenia elektrolitów: hiponatremia

U niektórych pacjentów leczonych ramiprylem obserwowano występowanie zespołu niewłaściwegowydzielania hormonu antydiuretycznego (ang. Syndrome of Inappropriate Anti-diuretic Hormone, SIADH) z późniejszą hiponatremią. U pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z grupyryzyka hiponatremii zaleca się regularne kontrolowanie stężenia sodu w surowicy.

Neutropenia i (lub) agranulocytoza

Do rzadko obserwowanych zaburzeń należą neutropenia i (lub) agranulocytoza oraz małopłytkowośći niedokrwistość. Opisywano również wystąpienie zahamowania czynności szpiku kostnego. Należykontrolować liczbę leukocytów w celu wykrycia ewentualnej leukopenii. W początkowej fazieleczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ze współistniejącą kolagenozą (np.

6

toczniem rumieniowatym lub twardziną) oraz u wszystkich leczonych innymi lekami mogącymiwywoływać zmiany w morfologii zaleca się częstsze wykonywanie badań kontrolnych (patrz punkty

4.5 i 4.8).

Różnice etniczne

Obrzęk naczynioruchowy wywołany inhibitorami ACE występuje częściej w grupie pacjentów rasyczarnej niż w pozostałych grupach etnicznych.

Tak jak pozostałe inhibitory ACE, ramipryl może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnieniatętniczego u pacjentów rasy czarnej niż w pozostałych grupach etnicznych, prawdopodobnie ze względu na większą częstość występowania nadciśnienia tętniczego z małą aktywnością reninową osocza w populacji osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

Kaszel

Opisywano występowanie kaszlu w trakcie stosowania inhibitorów ACE. Zazwyczaj kaszel ten jest nieproduktywny, uporczywy i ustępuje po zaprzestaniu leczenia. Kaszel wywołany inhibitorami ACE należy brać pod uwagę w procesie diagnostyki różnicowej kaszlu.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeńniepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tymostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAAw monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Przeciwwskazane skojarzenia

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i skojarzenia sakubitrylu z walsartanem jestprzeciwwskazane, ponieważ zwiększa to ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Nie należy rozpoczynać leczenia ramiprylem do 36 godzin po zastosowaniu ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem. Nie należy rozpoczynać leczenia sakubitrylem z walsartanem do 36 godzin po zastosowaniu ostatniej dawki produktu leczniczego Tritace.

Pozaustrojowe zabiegi prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami, takiejak hemodializa lub hemofiltracja, z zastosowaniem niektórych błon wysoce przepuszczalnych(np. błony poliakrylonitrylowe) oraz afereza lipoprotein o małej gęstości (LDL) z użyciem siarczanudekstranu ze względu na zwiększone ryzyko ciężkich reakcji anafilaktoidalnych (patrz punkt 4.3).Jeśli przeprowadzenie powyższych zabiegów jest konieczne, należy rozważyć zastosowanie innegotypu błon dializacyjnych lub leków przeciwnadciśnieniowych z innej grupy.

Środki ostrożności

Sole potasu, heparyna, diuretyki oszczędzające potas i inne substancje czynne zwiększające stężeniepotasu w osoczu (w tym antagoniści receptora angiotensyny II, trimetoprim, również występujący w produktach złożonych z sulfametoksazolem, takrolimus, cyklosporyna): może wystąpić hiperkaliemia, dlatego wymagane jest ścisłe kontrolowanie stężenia potasu w surowicy.

Leki przeciwnadciśnieniowe (np. diuretyki) i inne substancje mogące obniżać ciśnienie krwi(np. azotany, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki znieczulające, ostre zatrucie alkoholem,baklofen, alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulosyna, terazosyna): można przewidywać zwiększenie ryzyka niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.2 dla diuretyków).

Sympatykomimetyki i inne substancje wazopresyjne (np. izoproterenol, dobutamina, dopamina,epinefryna), które mogą zmniejszać hipotensyjne działanie produktu leczniczego Tritace: należy kontrolowanie ciśnienie tętnicze.

7

Allopurynol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje mogące wpływać na liczbę krwinek: zwiększają prawdopodobieństwo reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.4).

Sole litu: wydalanie litu może być zmniejszone przez inhibitory ACE, dlatego może wystąpić nasilone działanie toksyczne litu. Należy kontrolować stężenie litu.

Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina: mogą występować objawy hipoglikemii. Należy kontrolować

stężenie glukozy we krwi.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i kwas acetylosalicylowy: należy uwzględnić możliwośćzmniejszenia przeciwnadciśnieniowego działania produktu leczniczego Tritace. Co więcej,jednoczesne leczenie inhibitorami ACE i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nereki zwiększenia stężenia potasu we krwi.

Inhibitory kinazy mTOR lub wildagliptyna: U pacjentów jednocześnie przyjmujących leki, takie jak:inhibitory kinazy mTOR (np.: temsyrolimus, ewerolimus, syrolimus) lub wildagliptyna występujeryzyko obrzęku naczynioruchowego. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia(patrz punkt 4.4).

Inhibitory neprylizyny (NEP): W przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz inhibitorów obojętnej endopeptydazy (ang. neutral endopeptidase, NEP), takich jak racekadotryl,zgłaszano zwiększenie ryzyka wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

Sakubitryl w skojarzeniu z walsartanem: Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i skojarzeniasakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa to ryzyko wystąpienia obrzękunaczynioruchowego.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Tritace w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt

4.4). Stosowanie jest przeciwwskazane w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży (patrz punkt 4.3).

Dowody epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po narażeniu zarodka na inhibitory ACEw pierwszym trymestrze ciąży nie są przekonujące; tym niemniej nie można wykluczyć niewielkiegozwiększenia ryzyka. O ile kontynuacja leczenia inhibitorami ACE nie jest uznawana za niezbędną,u pacjentek planujących ciążę zalecana jest zmiana sposobu leczenia przeciwnadciśnieniowegona taki, którego bezpieczeństwo stosowania w okresie ciąży zostało potwierdzone. Po rozpoznaniu ciąży należy niezwłocznie odstawić lek z grupy inhibitorów ACE i jeśli to niezbędne należy rozpocząć terapię innymi produktami leczniczymi.

Narażenie płodu na inhibitor ACE lub antagonistę receptora angiotensyny II w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży prowadzi do toksycznego działania na płód ludzki (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia) (Patrz punkt 5.3 ”Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie”). Jeśli w okresie od początkudrugiego trymestru ciąży dojdzie do narażenia na inhibitory ACE, należy przeprowadzić badanieultrasonograficzne oceniające czynność nerek i oceniające kości czaszki. Noworodki, których matki przyjmowały inhibitory ACE w okresie ciąży należy starannie obserwować w kierunku niedociśnienia, skąpomoczu i hiperkaliemii (patrz też punkty 4.3 i 4.4).

Karmienie piersią

Ze względu na brak wystarczających danych dotyczących stosowania ramiprylu w okresie karmienia piersią (patrz punkt 5.2), produkt leczniczy Tritace nie jest zalecany i wskazane jest stosowanie innych terapii o lepiej określonym profilu bezpieczeństwa w okresie karmienia piersią, zwłaszczaw przypadku karmienia noworodków i wcześniaków.

8

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Niektóre działania niepożądane (np. objawy obniżenia ciśnienia tętniczego, takie jak zawroty głowy)mogą zaburzać zdolność do koncentracji i reagowania stanowiąc zagrożenie w sytuacjach, gdy tezdolności są szczególnie istotne (np. prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn).

Sytuacje te występują głównie na początku leczenia oraz przy zamianie na inne leczenie. Przez kilka godzin po przyjęciu pierwszej dawki lub po zwiększeniu dawki leku nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil działań niepożądanych ramiprylu obejmuje uporczywy suchy kaszel i reakcje wywołaneniedociśnieniem tętniczym. Do ciężkich działań niepożądanych należą: obrzęk naczynioruchowy, hiperkaliemia, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne oraz neutropenia i (lub) agranulocytoza.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych została określona zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienionezgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Zaburzenia

krwi i układu

chłonnego

Często Niezbyt często Rzadko Bardzo

rzadko

eozynofilia leukopenia (w tym

neutropenia lub

agranulocytoza),

zmniejszenie liczby

erytrocytów,

zmniejszone

stężenie

hemoglobiny,

zmniejszona liczba

płytek krwi

Częstość nieznana

aplazja szpiku,

pancytopenia,

niedokrwistość

hemolityczna

Zaburzenia

układu

immunologiczne

go

Zaburzenia

endokrynologi-

czne

reakcje

anafilaktyczne

i rzekomo-

anafilaktyczne,

zwiększenie miana

przeciwciał

przeciwjądrowych

zespół

niewłaściwego

wydzielania

hormonu

antydiuretycznego

(SIADH)

Zaburzenia zwiększone jadłowstręt, zmniejszenie

9

metabolizmu

i odżywiania

stężenie potasu we

krwi

zmniejszenie

apetytu

stężenia sodu

we krwi

Zaburzenia

psychiczne

Zaburzenia

układu

nerwowego

bóle głowy,

zawroty głowy

pochodzenia

ośrodkowego

obniżenie

nastroju,

zaburzenia

lękowe,

nerwowość,

niepokój,

zwłaszcza

ruchowy,

zaburzenia snu,

w tym senność

zawroty głowy

pochodzenia

obwodowego,

parestezje, brak

czucia smaku,

zaburzenia

czucia smaku

Stan splątania zaburzenia uwagi

drżenie, zaburzenia

równowagi

niedokrwienie

ośrodkowego

układu nerwowego,

w tym udar

niedokrwienny

i przemijający napad

niedokrwienny,

zaburzenia zdolności

psychomotory- cznych, uczuciepieczenia, zaburzenia węchu

Zaburzenia oka zaburzenia

widzenia

obejmujące

niewyraźne

widzenie

zapalenie spojówek

Zaburzenia

ucha i błędnika

zaburzenia słuchu,

szumy uszne

Zaburzenia

serca

Zaburzenia

naczyniowe

niedociśnienie,

hipotonia

ortostatyczna,

omdlenie

niedokrwienie

mięśnia

sercowego,

w tym dławica

piersiowa lub

zawał mięśnia

sercowego,

tachykardia,

zaburzenia

rytmu serca,

kołatania,

obrzęki

obwodowe

nagłe

zaczerwienienie

twarzy

zwężenie naczyń

krwionośnych,

hipoperfuzja,

zapalenie naczyń

krwionośnych

objaw Raynauda

Zaburzenia

układu

oddechowego,

klatki

piersiowej

nieproduktywny,

drażniący kaszel,

zapalenie oskrzeli,

zapalenie zatok

przynosowych,

skurcz oskrzeli,

w tym

zaostrzenie

objawów astmy,

obrzęk błony

10

i śródpiersia duszność śluzowej jamy

nosowej

Zaburzenia zapalenie błony zapalenie

żołądka i jelit śluzowej trzustki

przewodu (przypadki

pokarmowego, śmiertelne były

zaburzenia bardzo

trawienia, sporadycznie

dyskomfort stwierdzane

w jamie podczas

brzusznej, stosowania

dyspepsja, inhibitorów

biegunki, ACE),

nudności, podwyższenie

wymioty aktywności

enzymów

trzustkowych,

obrzęk

naczyniorucho-

wy jelita

cienkiego, ból

w nadbrzuszu,

w tym zapalenie

błony śluzowej

żołądka,

zaparcia,

suchość w jamie

ustnej

zapalenie języka aftowe zapalenie

jamy ustnej

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Zaburzenia

skóry i tkanki

podskórnej

wysypka,

zwłaszcza

plamisto-

grudkowa

zwiększenie

aktywności

aminotransferaz

i (lub) bilirubiny

sprzężonej

obrzęk

naczyniorucho-

wy;

w wyjątkowych

przypadkach

zwężenie dróg

oddechowych

wywołane

obrzękiem

naczyniorucho-

wym może

zakończyć się

zgonem; świąd,

nadmierne

pocenie się

żółtaczka

cholestatyczna,

uszkodzenie

hepatocytów

złuszczające

zapalenie skóry,

pokrzywka,

onycholiza

(oddzielenie się

płytki paznokcia

od łożyska)

nadwrażli-

wość na

światło

ostra niewydolność

wątroby,

cholestatyczne lub

cytolityczne

zapalenie wątroby

(przypadki zgonu

występowały

niezmiernie rzadko)

toksyczne

martwicze

oddzielanie się

naskórka, zespół

Stevensa–Johnsona,

rumień

wielopostaciowy,

pęcherzyca,

zaostrzenie

łuszczycy,

łuszczycopodobne

zapalenie skóry,

wysypka

pęcherzowa lub

liszajowata

na skórze lub

błonach śluzowych,

łysienie

11

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe

i tkanki łącznej

skurcze mięśni,

bóle mięśniowe

bóle stawów

Zaburzenia

nerek i dróg

moczowych

Zaburzenia

układu

rozrodczego

i piersi

zaburzenia

czynności

nerek, w tym

ostra

niewydolność

nerek,

wielomocz,

nasilenie

uprzednio

istniejącego

białkomoczu,

zwiększone

stężenia azotu

mocznikowego

we krwi,

zwiększone

stężenie

kreatyniny

we krwi

przemijająca

impotencja,

obniżenie libido

ginekomastia

Zaburzenia

ogólne i stany

w miejscu

podania

ból w klatce

piersiowej,

zmęczenie

gorączka osłabienie

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo ramiprylu oceniano w grupie 325 dzieci i młodzieży, w wieku od 2 do 16 lat,w 2 badaniach klinicznych. Podczas gdy charakter i nasilenie działań niepożądanych jest podobne dodorosłych, częstość występowania następujących działań niepożądanych jest większa u dzieci:

- tachykardia, przekrwienie błony śluzowej nosa i zapalenie błony śluzowej nosa, „często” (tj. ≥1/100 do <1/10) u dzieci i młodzieży, i „niezbyt często” (tj. ≥1/1000 do <1/100) u dorosłych.- zapalenie spojówek „często” (tj. ≥1/100 do <1/10) u dzieci i młodzieży, podczas gdy „rzadko” (tj. ≥1/10 000 do <1/1000) u dorosłych.

- drżenie i pokrzywka „niezbyt często” (tj. ≥1/1000 do <1/100) u dzieci i młodzieży, podczas gdy

„rzadko” (tj. ≥1/10 000 do <1/1000) u dorosłych.

Ogólny profil bezpieczeństwa ramiprylu u dzieci i młodzieży nie różni się znacznie od profilubezpieczeństwa u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.

Al. Jerozolimskie 181 C

12

02 - 222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 E-ma

il: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Do objawów związanych z przedawkowaniem inhibitorów ACE należą: nadmierne rozszerzenieobwodowego łożyska naczyniowego (ze znacznym obniżeniem ciśnienia tętniczego, wstrząsem),bradykardia, zaburzenia elektrolitowe oraz niewydolność nerek.

Postępowanie

Pacjentów należy dokładnie monitorować, a leczenie powinno być objawowe i wspomagające. Dozalecanych metod należą: zabiegi usuwające substancję czynną z organizmu (płukanie żołądka,podawanie adsorbentów) oraz techniki zapewniające stabilność hemodynamiczną, w tym podawanieagonistów receptorów alfa-1-adrenergicznych lub angiotensyny II (amid angiotensyny). Ramiprylat, aktywny metabolit ramiprylu jest w niewielkim stopniu usuwany z krążenia ogólnego za pomocą hemodializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory ACE, zwykłe, kod ATC: C09AA05.

Mechanizm działania

Ramiprylat, czynny metabolit proleku ramiprylu, hamuje enzym karboksypeptydazę dipeptydylową I (synonimy: konwertaza angiotensyny, kininaza II). Enzym ten katalizuje w osoczu i tkankach przekształcenie angiotensyny I do czynnej substancji zwężającej naczynia krwionośne – angiotensynyII, jak również rozpad bradykininy, substancji o działaniu rozszerzającym naczynia. Zmniejszone tworzenie angiotensyny II i zahamowanie rozpadu bradykininy prowadzi do rozkurczu naczyń krwionośnych.

Angiotensyna II pobudza również uwalnianie aldosteronu, dlatego ramiprylat powoduje zmniejszeniewydzielania aldosteronu. Średnia odpowiedź na monoterapię inhibitorami ACE jest mniejsza u osóbrasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym (zwykle populacja z nadciśnieniem tętniczym i małąaktywnością reninową osocza) niż u pacjentów pozostałych ras.

Działanie farmakodynamiczne

Właściwości hipotensyjne:

Podawanie ramiprylu prowadzi do znacznego zmniejszenia oporu w obwodowych naczyniach tętniczych. Nie stwierdza się dużych zmian w przepływie osocza przez nerki ani we współczynniku przesączania kłębuszkowego (GFR). Podawanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do zmniejszenia ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej i stojącej bez wyrównawczegozwiększenia częstości pracy serca.

U większości pacjentów efekt hipotensyjny po podaniu pojedynczej dawki leku jest stwierdzanypo upływie 1 do 2 godzin od doustnego przyjęcia produktu leczniczego. Maksymalne działanie po przyjęciu pojedynczej dawki występuje zwykle w ciągu 3 do 6 godzin od doustnego przyjęcia produktu leczniczego. Hipotensyjne działanie pojedynczej dawki utrzymuje się zwykle przez 24 godziny.

13

Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe w przypadku terapii ciągłej ramiprylem występuje zwykle w ciągu 3 do 4 tygodni. Wykazano, że w przypadku terapii długotrwałej (trwającej 2 lata) utrzymuje się działanie hipotensyjne.

Nagłe zaprzestanie przyjmowania ramiprylu nie wywołuje nagłego zwiększenia ciśnienia tętniczego z odbicia.

Niewydolność serca:

Wykazano skuteczność ramiprylu stosowanego jako leczenie uzupełniające u pacjentóww czynnościowych klasach II–IV wg NYHA (ang. New York Heart Association) leczonych diuretykami i opcjonalnie glikozydami nasercowymi. Stwierdzono korzystny wpływ leku na hemodynamikę w sercu (obniżone ciśnienie napełniania prawej i lewej komory, obniżony całkowity obwodowy opór naczyniowy, podwyższona pojemność minutowa oraz lepszy wskaźnik sercowy). Zmniejsza również aktywację neuroendokrynną.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profilaktyka sercowo-naczyniowa i (lub) działanie ochronne na nerki

Przeprowadzono badanie kontrolowane placebo (badanie HOPE, Heart Outcomes Prevention Evaluation study), w którym dołączano ramipryl do standardowej terapii u ponad 9200 pacjentów. Do badania włączano pacjentów ze zwiększonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych z powodu choroby sercowo-naczyniowej o etiologii miażdżycowej (choroba wieńcowa, udar lubchoroba naczyń obwodowych w wywiadzie) albo cukrzycy z przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (udokumentowana mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego, zmniejszone stężenie lipoprotein o dużej gęstości lub palenie papierosów). W badaniu wykazano, że ramipryl istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania zawału mięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i udaru, pojedynczo i łącznie (pierwotne punkty końcowe).

Badanie HOPE: Główne wyniki

Ramipryl Placebo Ryzyko względne

(95% przedział

ufności)

% %

Wartość

współczynnika

p

Wszyscy pacjenci N = 4645 N = 4652

Pierwotne złożone punkty końcowe 14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) < 0,001 Zawał mięśnia sercowego z 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) < 0,001

z przyczyn sercowo-naczyniowych 6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) < 0,001

Udar 3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) < 0,001

Drugorzędowe punkty końcowe

Zgon ze wszystkich przyczyn 10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,005Konieczność rewaskularyzacji 16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,002 Hospitalizacja z powodu

12,1 12,3 0,98 (0,87-1,10) NS

niestabilnej dławicy piersiowej

Hospitalizacja z powodu

niewydolności serca

3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,25

Powikłania związane z cukrzycą 6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,03

W badaniu MICRO-HOPE, stanowiącym uprzednio zdefiniowaną analizę badania HOPE, ocenianowpływ dołączenia 10 mg ramiprylu do stosowanego schematu leczniczego wobec placebou 3577 pacjentów w wieku ≥55 lat (bez górnego limitu wieku), w większości z cukrzycą typu 2(i przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego), z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym.

14

W pierwotnej analizie stwierdzono, że u 117 (6,5%) uczestników przyjmujących ramipryli 149 (8,4%) przyjmujących placebo wystąpiła jawna nefropatia, co odpowiada względnej redukcjiryzyka RRR 24%; 95%CI [3-40], p = 0,027.

Badanie REIN, wieloośrodkowe, randomizowane badanie kontrolowane placebo z podwójnie ślepąpróbą, w grupach równoległych, zaplanowane w celu oceny wpływu leczenia ramiprylemna zmniejszanie się filtracji kłębuszkowej (GFR) u 352 pacjentów z prawidłowym lub podwyższonymciśnieniem tętniczym (w wieku 18– do 70 lat) z łagodnym (tj. średnie wydalanie białka z moczem>1 i <3 g/24 godz.) lub ciężkim białkomoczem (≥3 g/24 godz.) wywołanym przewlekłą nefropatią o etiologii innej niż cukrzycowa. W obu podgrupach pacjentów przeprowadzono następnie stratyfikację.

Podstawowa analiza w grupie pacjentów z najcięższym białkomoczem (podgrupa zakończonawcześniej ze względu na korzyści w ramieniu leczonym ramiprylem) wykazała, iż średnia wartośćzmniejszenia GFR na miesiąc była mniejsza u pacjentów leczonych ramiprylem niż placebo:-0,54 (0,66) wobec –0.88 (1,03) ml/min/miesiąc, p = 0,038. Różnica między grupami wynosiła 0,34[0,03–0,65] na miesiąc i około 4 ml/min/rok; 23,1% pacjentów w grupie leczonej ramiprylemosiągnęło punkt końcowy w postaci podwojenia początkowego stężenia kreatyniny w surowicy i (lub)schyłkowej niewydolności nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) (konieczność hemodializy lub przeszczepu nerki) wobec 45,5% w grupie otrzymującej placebo (p = 0,02).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin- Aldosterone-system, RAAS)

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.

Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 orazz nefropatią cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowanozwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniuz monoterapią.

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków , przytoczonewyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego

Do badania AIRE włączono ponad 2000 pacjentów z przemijającymi i (lub) stałymi objawamiklinicznymi niewydolności serca po udokumentowanym zawale mięśnia sercowego. Leczenieramiprylem było włączane w ciągu 3 do 10 dni po wystąpieniu ostrego zawału mięśnia sercowego.W badaniu wykazano, że po średnim okresie obserwacji wynoszącym 15 miesięcy umieralnośćw grupie pacjentów leczonych ramiprylem wynosiła 16,9%, a w grupie pacjentów otrzymujących

15

placebo wynosiła 22,6%. Oznacza to bezwzględną redukcję umieralności na poziomie 5,7% orazwzględne zmniejszenie ryzyka na poziomie 27% (95% CI, od 11% do 40%).

Dzieci i młodzież

W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z udziałem 244 dzieci z nadciśnieniem tętniczym (w 73% pierwotnym) w wieku 6 do 16 lat pacjenci otrzymywali małą, średnią lub dużą dawkę ramiprylu, tak aby uzyskać stężenie ramiprylatu w osoczu odpowiadające zakresowi dawek u dorosłych: 1,25 mg, 5 mg i 20 mgw przeliczeniu na masę ciała. Pod koniec 4. tygodnia ramipryl okazał się nieskuteczny pod względem obniżania skurczowego ciśnienia tętniczego, natomiast obniżał rozkurczowe ciśnienie tętnicze w grupie największej dawki. Średnia i duża dawka ramiprylu powodowały istotne zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego u dzieci z udokumentowanym nadciśnieniem tętniczym.

Takiego działania leku nie stwierdzano w trwającym 4 tygodnie badaniu ze zwiększaniem dawki, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym odstawiano lek, u 218 dzieci w wieku 6 do 16 lat (w 75% z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym), w którym rozkurczowe i skurczowe wartości ciśnienia tętniczego wykazywały umiarkowany efekt „z odbicia”, jednak bez istotnego statystycznie powrotu do wartości początkowych, w przypadku wszystkich badanychpoziomów dawkowania (0,625 mg do 2,5 mg), po średniej dawce (2,5 mg do 10 mg) lub po dużejdawce (5 mg do 20 mg) ramiprylu w przeliczeniu na masę ciała. Ramipryl nie wykazywał liniowejzależności odpowiedzi od dawki w badanej populacji dzieci.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym ramipryl jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego; stężeniamaksymalne ramiprylu w osoczu osiągane są w ciągu jednej godziny. Poziom wchłaniania, określonyna podstawie wchłaniania zwrotnego z moczu, wynosi przynajmniej 56% i obecność pokarmuw przewodzie pokarmowym nie wpływa istotnie na jego wartość. Biodostępność aktywnegometabolitu ramiprylatu po doustnym podaniu 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%. Stężenia maksymalne ramiprylatu, jedynego aktywnego metabolitu ramiprylu są osiągane po 2 do 4 godzinach od przyjęcia ramiprylu. Stan stacjonarny w osoczu podczas stosowania zwyczajowych dawek ramiprylu raz na dobę jest osiągany około 4. dnia leczenia.

Dystrybucja

Wiązanie ramiprylu z białkami osocza wynosi 73%, a ramiprylatu około 56%.

Metabolizm

Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do ramiprylatu, a następnie do estru diektopiperazynowego, kwasu diektopiperazynowego i glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu.

Eliminacja

Metabolity są wydalane głównie przez nerki.

Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy. Ramiprylat, ze względu na silne,wysycalne wiązanie z ACE oraz powolną dysocjację od enzymu, cechuje się przedłużoną faząkońcowej eliminacji przy bardzo małych stężeniach w osoczu.

Po wielokrotnych dawkach ramiprylu przyjmowanych raz na dobę efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13 do 17 godzin dla dawek 5 do 10 mg, jest dłuższy w przypadku mniejszychdawek 1,25 do 2,5 mg. Różnica jest związana ze zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2)

Nerkowe wydzielanie ramiprylatu jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek,a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do zwiększonego stężenia ramiprylatu w osoczu, zmniejszającego się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.

16

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2)

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony,ze względu na obniżoną aktywność esteraz wątrobowych. Stężenie ramiprylu w osoczu w tej grupiepacjentów zwiększa się. Stężenia maksymalne ramiprylatu w tej grupie pacjentów nie różnią sięod stężeń stwierdzanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.

Karmienie piersią

Pojedyncza doustna dawka ramiprylu i jego metabolitów przenika do mleka matki na poziomie uniemożliwiającym wykrycie. Nie jest jednak znany efekt działania dawek wielokrotnych.

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne ramiprylu badano w grupie 30 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku 2 do 16 lat, z masą ciała >10 kg. Po dawkach od 0,05 do 0,2 mg/kg mc. ramipryl był szybko

i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Ramiprylat osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2 do 3 godzin. Klirens ramiprylatu wykazywał istotną korelację z logarytmem masy ciała (p<0,01) oraz z dawką (p<0,001). Klirens i objętość dystrybucji były tym większe, im większy był wiek dzieci w grupie każdej dawki. Dawka 0,05 mg /kg mc. u dzieci powodowała całkowitywpływ leku na organizm porównywalny z osiąganym u dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Dawka 0,2 mg/kg mc. u dzieci prowadziła do całkowitego wpływu leku na organizm, większego niż maksymalna zalecana dawka 10 mg na dobę u dorosłych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzono ostrej toksyczności doustnie podawanego ramiprylu u gryzoni i psów.Przeprowadzono badania obejmujące przewlekłe doustne podawanie ramiprylu na szczurach, psachi małpach. U trzech gatunków stwierdzano zaburzenia równowagi elektrolitowej i zmianyw morfologii krwi.

U psów i małp zaobserwowano znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego, przy stosowaniu dawek dobowych na poziomie 250 mg/kg mc. na dobę, będące wyrazem aktywności farmakodynamicznej ramiprylu. Szczury, psy i małpy dobrze (bez szkodliwego wpływu) tolerowałydobowe dawki ramiprylu odpowiednio 2,0, 2,5 i 8 mg/kg mc. na dobę. Obserwowano nieodwracalne uszkodzenie nerek u bardzo młodych szczurów otrzymujących pojedynczą dawkę ramiprylu.

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u szczurów, królików i małp nie stwierdzono żadnychwłaściwości teratogennych.

U szczurów obu płci nie doszło do upośledzenia płodności.

Podawanie ramiprylu szczurom płci żeńskiej w czasie ciąży i laktacji prowadziło do nieodwracalnegouszkodzenia nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa przy dawkach dobowychwiększych bądź równych 50 mg/kg mc.

Rozszerzone badania mutagenności z zastosowaniem różnych systemów testowych nie wykazały

właściwości mutagennych ani genotoksycznych ramiprylu.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Tabletki 2,5 mg

Hypromeloza

Skrobia kukurydziana modyfikowana Celuloza mikrokrystalicznaSodu stearylofumaran Żelaza tlenek żółty (E172).

17

Tabletki 5 mg

Hypromeloza

Skrobia kukurydziana modyfikowana Celuloza mikrokrystaliczna Sodu stearylofumaran

Żelaza tlenek czerwony (E172).

Tabletki 10 mg

Hypromeloza

Skrobia kukurydziana modyfikowanaCeluloza mikrokrystalicznaSodu stearylofumaran.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Tabletki

TRITACE 2,5, 2,5 mg: blistry z folii PVC/Aluminium. Opakowanie zawiera po 7, 10, 14, 15, 18, 20, 28, 30, 45, 50, 60, 90, 98, 99, 100, 300, 320, 500 tabletek.

TRITACE 5, 5 mg: blistry z folii PVC/Aluminium. Opakowanie zawiera po 10, 14, 15, 18, 20, 21, 28,30, 45, 50, 56, 90, 98, 99, 100, 300, 320, 500 tabletek.

TRITACE 10, 10 mg: blistry z folii PVC/Aluminium. Opakowanie zawiera po 7, 10, 14, 15, 18, 20, 28,30, 45, 50, 56, 90, 98, 99, 100, 300, 320, 500 tabletek.

TRITACE 2,5, 2,5 mg: butelka z brązowego szkła typu III z zakrętką HDPE zawierająca 500 tabletek. TRITACE 5, 5 mg: butelka z brązowego szkła typu III z zakrętką HDPE zawierająca 500 tabletek. TRITACE 10, 10 mg: butelka z brązowego szkła typu III z zakrętką HDPE zawierająca 28, 56,500 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie

z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE

NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Sanofi–Aventis Deutschland GmbH Brüningstrasse 50

18

D – 65926 Frankfurt nad MenemNiemcy

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

TRITACE 2,5: 4782TRITACE 5: 4783TRITACE 10: 9160

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

TRITACE 2,5 oraz TRITACE 5:

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 24.02.2000 r.

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 01.12.2016 r.

TRITACE 10:

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 14.01.2002 r.

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 01.12.2016 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

02/2018

19