CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Tulip, 10 mg, tabletki powlekaneTulip, 20 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Tulip, 10 mg

Jedna tabletka powlekana zawiera 10 mg atorwastatyny (Atorvastatinum) w postaci 10,34 mg atorwastatyny wapniowej.

Tulip, 20 mg

Jedna tabletka powlekana zawiera 20 mg atorwastatyny (Atorvastatinum) w postaci 20,68 mg atorwastatyny wapniowej.

Substancja pomocnicza: laktoza jednowodna.

1 tabletka powlekana zawiera 33,06 mg laktozy w postaci laktozy jednowodnej (34,80 mg).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Tulip, 10 mg

Białe lub prawie białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, oznakowane po jednej stronie „HLA 10”.

Tulip, 20 mg

Jasnożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, oznakowane po jednej stronie „HLA 20”.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia

Tulip jest wskazany jako uzupełnienie diety w celu zmniejszenia podwyższonego stężeniacholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL (LDL-C), apolipoproteiny B i triglicerydów u dorosłych,młodzieży i dzieci w wieku 10 lat lub starszych z hipercholesterolemią pierwotną, w tymz hipercholesterolemią rodzinną (wariant heterozygotyczny) lub hiperlipidemią złożoną (mieszaną)(odpowiadającą typom IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona), gdy odpowiedź na stosowanie dietyi inne niefarmakologiczne metody leczenia jest niewystarczająca.

Tulip jest również wskazany w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitego i LDL-Cu pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią homozygotyczną, jako uzupełnienie innych metodleczenia hipolipemizującego (np. aferezy LDL) lub jeśli takie metody leczenia nie są dostępne.

1 PSUSA -00010347-201710

Zapobieganie chorobom układu krążenia

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów, u których ryzyko pierwszego zdarzeniasercowo-naczyniowego jest oceniane jako duże (patrz punkt 5.1), jako uzupełnienie korygowaniainnych czynników ryzyka.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem stosowania produktu Tulip pacjent powinien stosować standardową dietęzmniejszającą stężenie cholesterolu i pozostawać na tej diecie w trakcie leczenia.Dawkowanie należy ustalać indywidualnie w zależności od początkowych stężeń LDL-C, celuterapeutycznego i odpowiedzi pacjenta.

Zwykle stosowana dawka początkowa wynosi 10 mg raz na dobę. Dawkę należy dostosowywać w odstępach 4-tygodniowych lub dłuższych. Dawka maksymalna wynosi 80 mg raz na dobę.

Hipercholesterolemia pierwotna i hiperlipidemia złożona (mieszana)

U większości pacjentów kontrolę choroby uzyskuje się stosując produkt Tulip w dawce 10 mg raz nadobę. Odpowiedź terapeutyczna staje się widoczna w ciągu 2 tygodni, a maksymalną odpowiedźterapeutyczną osiąga się zwykle w ciągu 4 tygodni. Odpowiedź ta utrzymuje się podczasdługotrwałego leczenia.

Rodzinna hipercholesterolemia heterozygotyczna

Dawka początkowa produktu Tulip wynosi 10 mg na dobę. Dawki należy ustalać indywidualniei zwiększać co 4 tygodnie do dawki 40 mg na dobę. Następnie dawkę można albo zwiększyć domaksimum 80 mg na dobę, albo zastosować lek wiążący kwasy żółciowe w skojarzeniuz atorwastatyną w dawce 40 mg raz na dobę.

Rodzinna hipercholesterolemia homozygotyczna

Ilość dostępnych danych jest ograniczona (patrz punkt 5.1).

Dawka atorwastatyny u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią homozygotyczną wynosi od 10 do80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatynę należy stosować u tych pacjentów jako uzupełnienieinnych metod leczenia hipolipemizującego (np. aferezy LDL) lub w przypadku, gdy takie metodyleczenia nie są dostępne.

Zapobieganie chorobom układu krążenia

W badaniach profilaktyki pierwotnej stosowano dawkę 10 mg/dobę. W celu osiągnięcia stężeńcholesterolu LDL zgodnych z aktualnymi wytycznymi może być konieczne podawanie większychdawek.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowanew leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem, nie należypodawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Dostosowanie dawki atorwastatyny nie jest konieczne (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Tulip należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty

4.4 i 5.2). Stosowanie produktu Tulip u pacjentów z czynną chorobą wątroby jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.3).

Stosowanie u osób w podeszłym wieku

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów w wieku powyżej 70 lat, przyjmującychprodukt leczniczy w zalecanych dawkach, są podobne do obserwowanych w populacji ogólnej.

2 PSUSA -00010347-201710

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Hipercholesterolemia:

Stosowanie produktu leczniczego w populacji pediatrycznej powinno być prowadzone tylko przezlekarzy z doświadczeniem w leczeniu hiperlipidemii u dzieci i młodzieży. Stan pacjentów należypoddawać systematycznej weryfikacji w celu oceny postępów leczenia.

U pacjentów w wieku 10 lat i starszych zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg nadobę i może być zwiększona do 20 mg na dobę. Dawkę należy zwiększać, biorąc pod uwagęindywidualną reakcję pacjenta na leczenie i tolerancję. Informacje dotyczące bezpieczeństwastosowania u dzieci i młodzieży dawek większych niż 20 mg (co odpowiada około 0,5 mg/kg mc.) sąograniczone.

Ograniczone jest również doświadczenie dotyczące dzieci w wieku od 6 do 10 lat (patrz punkt 5.1). Stosowanie atorwastatyny u pacjentów w wieku poniżej 10 lat nie jest wskazane.

Dla pacjentów z tej grupy wiekowej bardziej odpowiednie mogą być produkty lecznicze w innej postaci farmaceutycznej i (lub) w innej mocy.

Sposób stosowania

Tulip przeznaczony jest do podawania doustnego. Dawkę dobową atorwastatyny podaje się jeden raz na dobę; można ją podawać o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

Stosowanie produktu Tulip jest przeciwwskazane u pacjentów: z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu wymienioną w punkcie 6.1,

 z czynną chorobą wątroby lub z utrzymującym się, niewyjaśnionym zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy (3 razy przekraczającym górną granicę wartości uznanych za prawidłowe - GGN),

 otrzymujących leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu

C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem,

 w okresie ciąży, karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

4.4 Ostrzeżenia specjalne i specjalne środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na wątrobę

Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas stosowania produktu leczniczego należywykonać próby czynnościowe wątroby. Czynność wątroby należy badać u pacjentów, u którychwystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na uszkodzenie wątroby. Pacjentów,u których zwiększy się aktywność aminotransferaz, należy obserwować do czasu ustąpienia tychnieprawidłowości. Gdyby zwiększenie aktywności aminotransferaz było większe niż 3-krotnośćgórnej granicy normy i utrzymywało się, zaleca się jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktuTulip (patrz punkt 4.8).

Tulip należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy spożywają znaczne ilości alkoholu i (lub)u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie.

Zapobieganie udarom mózgu przez agresywne obniżanie stężenia cholesterolu - badanie SPARCL

(Stroke Prevention by Aggressive Reduction of Cholesterol Levels)

Analiza post hoc podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca, którzyprzebyli niedawno udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienia (TIA), wykazała częstszewystępowanie udaru krwotocznego w grupie, która rozpoczęła przyjmowanie atorwastatyny w dawce80 mg/dobę niż w grupie placebo. Zwiększone ryzyko notowano zwłaszcza u pacjentów z przebytymudarem krwotocznym lub zawałem lakunarnym przed badaniem. U pacjentów z uprzednim udarem

3 PSUSA -00010347-201710

krwotocznym lub zawałem lakunarnym stosunek ryzyka do korzyści ze stosowania atorwastatynyw dawce 80 mg/dobę nie jest określony, dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy starannierozważyć potencjalne ryzyko udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkachwpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, któramoże postępować do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się onznacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (>10 razy GGN), mioglobinemiąi mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek.

Istnieją doniesienia o bardzo rzadkich przypadkach martwiczej miopatii o podłożu immunologicznym(ang. immune-mediated necrotising myopathy (IMNM), występującej podczas lub po zakończeniuleczenia statynami, w tym atorwastatyną. Jej klinicznymi objawami są: osłabienie mięśniproksymalnych i zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymujące się mimozaprzestania stosowania statyny.

Przed leczeniem

Atorwastatynę należy przepisywać ostrożnie pacjentom z czynnikami predysponującymi dorabdomiolizy. Aktywność kinazy kreatynowej (CK) należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczeniastatynami w takich sytuacjach, jak:

. zaburzenia czynności nerek . niedoczynność tarczycy

. choroby mięśni lub dziedziczne choroby mięśni w wywiadzie rodzinnym. wcześniejsze wystąpienie działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów. choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu. podeszły wiek (powyżej 70 lat); konieczność pomiaru aktywności CK należy rozważyć w zależności od występowania innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy.

. sytuacje, w których istnieje możliwość zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu, takie jak interakcje (patrz punkt 4.5) oraz stosowanie w szczególnych grupach pacjentów, w tym w podgrupach genetycznych (patrz punkt 5.2).

W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem wobec możliwych korzyści.Zalecana jest także kontrola stanu klinicznego.

Jeśli początkowa aktywność CK jest istotnie zwiększona (>5 x GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lubjeśli występuje jakakolwiek wiarygodna alternatywna przyczyna zwiększonej aktywności CK, gdyżinterpretacja wyników jest wówczas utrudniona. Jeśli początkowa aktywność CK jest znaczącozwiększona (>5 x GGN), pomiar należy powtórzyć w ciągu 5 do 7 dni w celu potwierdzeniawyników.

Podczas leczenia

. Pacjentów należy pouczyć o konieczności niezwłocznego zgłaszania bólu mięśni, kurczy lub osłabienia siły mięśniowej, zwłaszcza jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka.. Jeśli objawy te występują podczas leczenia atorwastatyną, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli aktywność ta jest istotnie zwiększona (>5 x GGN), leczenie należy przerwać.

. Jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują dyskomfort w życiu codziennym, należy rozważyć

przerwanie leczenia, nawet jeśli zwiększenie aktywności CK wynosi ≤5 x GGN.

. Jeśli objawy ustąpią i aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne wprowadzenie

atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i pod ścisłą kontrolą.

. Leczenie atorwastatyną trzeba przerwać, jeśli aktywność CK zwiększy się znacząco klinicznie

4 PSUSA -00010347-201710

(>10 x GGN) lub w razie rozpoznania lub podejrzenia rabdomiolizy.

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

Ryzyko rabdomiolizy zwiększa się, gdy atorwastatyna stosowana jest jednocześnie z niektórymiproduktami leczniczymi, które mogą zwiększyć jej stężenie w osoczu, takimi jak silne inhibitoryizoenzymu CYP3A4 lub białek transportujących (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna,delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol oraz inhibitoryproteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawirz rytonawirem itp.). Ryzyko miopatii może się również zwiększać podczas jednoczesnego stosowaniagemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanychw leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir, telaprewir, elbaswirz grazoprewirem), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. Jeśli to możliwe, należy rozważyćzastosowanie alternatywnych leków (niewchodzących w interakcje) zamiast wymienionych wyżej.

W przypadkach, gdy jednoczesne podawanie wymienionych leków z atorwastatyną jest konieczne,należy ostrożnie rozważyć korzyść i ryzyko skojarzonego leczenia. U pacjentów, którzy otrzymująinne produkty lecznicze, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowaniemniejszej maksymalnej dawki atorwastatyny. Ponadto w razie stosowania silnych inhibitorówCYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i odpowiedniemonitorowanie stanu klinicznego pacjentów (patrz punkt 4.5).

Produktu leczniczego Tulip nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanymogólnoustrojowo, a także w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów,u których ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, należy odstawić statyny nacały okres terapii kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tymzakończonych zgonem) wśród pacjentów otrzymujących jednocześnie kwas fusydowy i statyny (patrzpunkt 4.5). Pacjentowi trzeba zalecić, aby natychmiast zgłosił się do lekarza w przypadku wystąpieniajakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni. Leczenie statyną możnawznowić po siedmiu dniach od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. Wyjątkowo, gdykonieczne jest długotrwałe podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego (np. w leczeniu ciężkichzakażeń), jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Tulip i kwasu fusydowego można rozważyćwyłącznie w przypadkach indywidualnych oraz pod ścisłym nadzorem lekarza.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Podczas 3-letniego badania oceniającego ogólne dojrzewanie i rozwój, dojrzewanie płciowe wg skaliTannera i pomiary wzrostu oraz masy ciała nie stwierdzono znaczącego klinicznie wpływuatorwastatyny na wzrastanie i dojrzewanie płciowe (patrz punkt 4.8).

Choroba śródmiąższowa płuc

Podczas stosowania, zwłaszcza długotrwałego, niektórych statyn opisywano wyjątkowe przypadkichoroby śródmiąższowej płuc (patrz punkt 4.8). Objawami choroby mogą być duszność, suchy kaszeli pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (uczucie zmęczenia, zmniejszenie masy ciała i gorączka). Jeśliistnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwinęła się choroba śródmiąższowa płuc, leczenie statynaminależy przerwać.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwii u niektórych pacjentów z dużym ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą powodowaćhiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiemprzeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem niepowinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów,u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, ze zwiększonymstężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli kliniczneji biochemicznej zgodnie z wytycznymi krajowymi.

5 PSUSA -00010347-201710

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedzicznąnietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi i produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na atorwastatynę

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośnikówwątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących anionyorganiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest równieżzidentyfikowanym substratem białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi(BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2).Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub białektransportujących może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększyćryzyko miopatii. Ryzyko to może się również zwiększać podczas jednoczesnego stosowaniaatorwastatyny i innych produktów leczniczych, które mogą powodować miopatię, np.. pochodnekwasu fibrynowego i ezetymib (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Inhibitory CYP3A4

Wykazano, że silne inhibitory CYP3A4 powodują znaczące zwiększenie stężenia atorwastatyny (patrztabela 1 i szczegółowe informacje niżej). Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowaniasilnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny,styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych lekówprzeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) i inhibitorówproteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru itp.). Jeślileczenie skojarzone atorwastatyną i wymienionymi produktami leczniczymi jest konieczne, należyrozważyć zastosowanie mniejszej początkowej i maksymalnej dawki atorwastatyny oraz odpowiedniomonitorować stan kliniczny pacjenta (patrz tabela 1).

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogązwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz tabela 1). Podczas stosowania erytromycynyw skojarzeniu ze statynami obserwowano zwiększone ryzyko miopatii. Nie przeprowadzono badańinterakcji, oceniających wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatyny. Wiadomo, żeamiodaron i werapamil hamują aktywność CYP3A4, a jednoczesne stosowanie z atorwastatyną możespowodować zwiększenie ekspozycji na atorwastatynę. Z tego względu podczas jednoczesnegostosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 należy rozważyć stosowanie mniejszejmaksymalnej dawki atorwastatyny i odpowiednio monitorować stan kliniczny pacjenta. Obserwacjastanu klinicznego pacjenta zalecana jest po rozpoczęciu stosowania i po każdej modyfikacji dawkiinhibitora.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A (tj. efawirenz,ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić do różnego stopnia zmniejszenia stężeniaatorwastatyny w osoczu. Na skutek podwójnego mechanizmu interakcji z ryfampicyną (indukcjacytochromu P450 3A i hamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach), zaleca sięjednoczesne stosowanie atorwastatyny i ryfampicyny, gdyż opóźnione podanie atorwastatyny pozastosowaniu ryfampicyny wiązało się ze znacznym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu.Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany, więc jeśli nie możnauniknąć jednoczesnego stosowania obu leków, należy u pacjentów uważnie monitorować skutecznośćleczenia.

Inhibitory transportera

Inhibitory transportera białek (np. cyklosporyna) mogą zwiększyć ekspozycję ogólnoustrojową naatorwastatynę (patrz tabela 1). Wpływ hamowania transporterów wychwytu wątrobowego na stężenieatorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, zaleca się

6 PSUSA -00010347-201710

zmniejszenie dawki i monitorowanie kliniczne skuteczności leczenia (patrz tabela 1).

Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego

Stosowanie fibratów w monoterapii sporadycznie wiąże się z wystąpieniem miopatii, w tymrabdomiolizy. Ryzyko takich zdarzeń może się zwiększyć podczas jednoczesnego stosowaniapochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. Jeśli nie można uniknąć skojarzonego leczenia,należy zastosować najmniejszą dawkę atorwastatyny konieczną do osiągnięcia celu leczniczegoi odpowiednio monitorować stan pacjenta (patrz punkt 4.4).

Ezetymib

Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z wystąpieniem miopatii, w tym rabdomiolizy.Ryzyko tych zdarzeń może się zatem zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania ezetymibui atorwastatyny. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu pacjentów.

Kolestypol

Stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu było mniejsze (współczynnik stężeniaatorwastatyny: 0,74), gdy kolestypol był podawany jednocześnie z atorwastatyną. Jednak wpływhipolipemizujący był większy, gdy oba leki stosowano jednocześnie, niż gdy podawano każdy z nichosobno.

Kwas fusydowy

Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone, gdy podawanyogólnoustrojowo kwas fusydowy jest stosowany jednocześnie ze statynami. Mechanizm tej interakcji(niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy zarównofarmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) nie jest jeszcze znany. Istnieją doniesieniao przypadkach rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących toskojarzenie leków.

Jeśli podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na cały okres przyjmowania kwasu fusydowego. Patrz także punkt 4.4.

Kolchicyna

Wprawdzie nie przeprowadzono badań interakcji atorwastatyny z kolchicyną, ale notowano przypadkimiopatii po jednoczesnym zastosowaniu obu produktów leczniczych. Należy zachować ostrożność,przepisując atorwastatynę z kolchicyną.

Wpływ atorwastatyny na jednocześnie stosowane produkty lecznicze

Digoksyna

Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężeniedigoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym zwiększało się nieznacznie. Pacjentów przyjmującychdigoksynę należy właściwie monitorować.

Doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne podawanie produktu Tulip i doustnych środków antykoncepcyjnych powodujezwiększenie stężenia noretyndronu i etynyloestradiolu w osoczu.

Warfaryna

W badaniu klinicznym u pacjentów leczonych przewlekle warfaryną, jednoczesne podawanieatorwastatyny w dawce 80 mg/dobę powodowało niewielkie skrócenie (o około 1,7 sekundy) czasuprotrombinowego podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych leków. Czas ten powracał dowartości wyjściowej w ciągu 15 dni leczenia atorwastatyną. Wprawdzie istotne klinicznie interakcjez lekami przeciwzakrzepowymi notowano bardzo rzadko, jednak u pacjentów otrzymującychkumarynowe leki przeciwzakrzepowe należy oznaczać czas protrombinowy przed rozpoczęciemleczenia atorwastatyną, a następnie wystarczająco często na początku leczenia w celu upewnienia się,że nie ma znaczących zmian wartości tego wskaźnika. Po potwierdzeniu ustabilizowania wartościczasu protrombinowego, pomiary można przeprowadzać w odstępach zwykle stosowanych

7 PSUSA -00010347-201710

u pacjentów otrzymujących przeciwzakrzepowe leki pochodne kumaryny. Jeśli dawka atorwastatynyzostanie zmieniona lub jej stosowanie przerwane, całą procedurę należy powtórzyć. U pacjentów,którzy nie stosują leków przeciwzakrzepowych, leczenie atorwastatyną nie wiąże się z krwawieniamilub zmianą czasu protrombinowego.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji lekowych przeprowadzono tylko u dorosłych. Nieznany jest zakres interakcjiu dzieci i młodzieży. Podczas stosowania produktu leczniczego w tej grupie pacjentów należy braćpod uwagę wymienione wyżej interakcje u dorosłych oraz ostrzeżenia zawarte w punkcie 4.4.

Tabela 1: Wpływ jednoczesnego stosowania produktów leczniczych na farmakokinetykę

atorwastatyny

Jednocześnie stosowany Atorwastatyna

produkt leczniczy i schemat Dawka (mg) Stosunek Zalecenia kliniczne#dawkowania AUC&

Typranawir 500 mg BID/ 40 mg w dniu 1., 9,4 Jeśli jednoczesneRytonawir 200 mg BID, 8 dni 10 mg w dniu 20. stosowanie z atorwastatyną(od dnia 14. do 21.) jest konieczne, nie należyTelaprewir 750 mg co 20 mg SD 7,9 przekraczać dawki 10 mg8 godzin, 10 dni atorwastatyny na dobę.Cyklosporyna 5,2 mg/kg mc. 10 mg OD przez 8,7 Zaleca się monitorowaniena dobę, stabilna dawka 28 dni stanu klinicznego pacjentów.

Lopinawir 400 mg BID/ 20 mg OD przez 5,9 Jeśli jednoczesneRytonawir 100 mg BID, 14 dni 4 dni stosowanie z atorwastatynąKlarytromycyna 500 mg BID, 80 mg OD przez 4,5 jest konieczne, zalecane są9 dni 8 dni mniejsze dawki podtrzymujące

atorwastatyny. Jeśli jej dawki przekraczają 20 mg, zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów.

Sakwinawir 400 mg BID/ 40 mg OD przez 3,9 Jeśli jednoczesneRytonawir (300 mg BID od 5. 4 dni stosowanie z atorwastatynądo 7. dnia, zwiększona do jest konieczne, zalecane są400 mg BID w dniu 8.), w mniejsze dawkidniach 4-18 podane 30 min po podtrzymującepodaniu atorwastatyny atorwastatyny. Jeśli jejDarunawir 300 mg BID/ 10 mg OD przez 3,4 dawki przekraczają 40 mg,Rytonawir 100 mg BID, 9 dni 4 dni zaleca się monitorowanieItrakonazol 200 mg OD, 4 dni 40 mg SD 3,3 stanu klinicznegoFosamprenawir 700 mg BID/ 10 mg OD przez 2,5

pacjentów. Rytonawir 100 mg BID, 14 dni 4 dni

Fosamprenawir 1400 mg BID, 10 mg OD przez 2,314 dni 4 dni

Nelfinawir 1250 mg BID, 10 mg OD przez 1,74 Bez specjalnych zaleceń 14 dni 28 dni

Sok grejpfrutowy, 240 ml OD* 40 mg SD 1,37 Nie zaleca się spożywania

dużych ilości soku grejpfrutowego podczas stosowania atorwastatyny.

Diltiazem 240 mg OD, 28 dni 40 mg SD 1,51 Zaleca się monitorowanie

stanu klinicznego

8 PSUSA -00010347-201710

pacjentów po rozpoczęciu stosowania lub po zmianach dawek diltiazemu.

Erytromycyna 500 mg QID, 10 mg SD 1,33 Zaleca się mniejszą dawkę 7 dni maksymalną i

monitorowanie stanu klinicznego pacjentów.

Amlodypina 10 mg, 80 mg SD 1,18 Bez specjalnych zaleceń pojedyncza dawka

Cymetydyna 300 mg QID, 10 mg OD przez 1,00 Bez specjalnych zaleceń 2 tygodnie 2 tygodnie

Kolestypol 10 g BID, 40 mg OD przez 28 0,74** Bez specjalnych zaleceń 28 tygodni tygodni

Lek zobojętniający w 10 mg OD przez 15 0,66 Bez specjalnych zaleceń zawiesinie, zawierający dni wodorotlenki magnezu i glinu,

30 ml QID, 17 dni

Efawirenz 600 mg OD, 14 dni 10 mg przez 3 dni 0,59 Bez specjalnych zaleceń Ryfampicyna 600 mg OD, 7 40 mg SD 1,12 Jeśli skojarzone leczenie dni (jednoczesne stosowanie) jest konieczne, zaleca się

jednoczesne podawanie atorwastatyny i ryfampicyny i monitorowanie stanu klinicznego pacjentów.

Ryfampicyna 600 mg OD, 5 40 mg SD 0,20 dni (dawki rozdzielone)

Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 40 mg SD 1,35 Zalecana jest mniejsza dni dawka początkowa i

monitorowanie stanu klinicznego pacjentów.

Fenofibrat 160 mg OD, 7 dni 40 mg SD 1,03 Zalecana jest mniejsza

dawka początkowa i monitorowanie stanu klinicznego pacjentów.

Boceprewir 800 mg TID, 7 dni 40 mg SD 2,3 Zalecana jest mniejsza

dawka początkowa i monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Dawka dobowa atorwastatyny podczas jednoczesnego stosowania

z boceprewirem nie powinna przekraczać

20 mg.Glekaprewir 400 mg OD + 10 mg OD przez 7 8,3 Przeciwwskazane jestpibrentaswir 120 mg OD, 7 dni dni jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającym glekaprewir lub pibrentaswir (patrz

punkt 4.3).

Elbaswir 50 mg OD + 10 mg w dawce 1,95 Podczas jednoczesnegograzoprewir 200 mg OD, jednorazowej stosowania z produktami13 dni zawierającymi elbaswir lub grazoprewir nie należy

9 PSUSA -00010347-201710

podawać dawki atorwastatyny większej niż20 mg na dobę.

& Przedstawia współczynnik terapii (jednocześnie podawany produkt leczniczy plus atorwastatyna

wobec samej atorwastatyny). #

Znaczenie kliniczne - patrz punkty 4.4 i 4.5.

* Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują aktywność CYP3A4 i mogą zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4. Spożycie jednej 240 ml szklanki soku grejpfrutowego także powodowało zmniejszenie wartości AUC aktywnego ortohydroksylowego metabolitu o 20,4%. Duże ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l dziennie przez 5 dni) zwiększały 2,5-krotnie wartość AUC dla atorwastatyny i 1,3-krotnie AUC dla aktywnych (atorwastatyna i metabolity) inhibitorów reduktazy HMG-CoA.

** Współczynnik na podstawie pojedynczej próbki pobranej po 8-16 godzinach od podania dawki.

OD = raz na dobę; SD = dawka jednorazowa; BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę;QID = cztery razy na dobę

Tabela 2: Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę jednocześnie stosowanych produktów

leczniczych

Atorwastatyna

i schemat

dawkowania

Jednocześnie stosowany produkt leczniczy

Produkt leczniczy/Dawka

(mg)

Współczynnik

AUC&

Zalecenia kliniczne

80 mg OD przez

10 dni

40 mg OD przez

22 dni

80 mg OD przez

15 dni

Digoksyna 0,25 mg OD, ↑ 1,15 Pacjentów przyjmujących

20 dni digoksynę należy

odpowiednio

monitorować.

Doustne środki Bez specjalnych zaleceń.

antykoncepcyjne OD,

2 miesiące

- noretyndron 1 mg 1,28

- etynyloestradiol 35 µg 1,19

* Fenazon, 600 mg SD 1,03 Bez specjalnych zaleceń.

10 mg SD Typranawir 500 mg BID/

Rytonawir 200 mg BID, 7 dni

1,08 Bez specjalnych zaleceń.

10 mg, OD, 4 dni Fosamprenawir 1400 mg BID,

14 dni

0,73 Bez specjalnych zaleceń.

10 mg OD, 4 dni Fosamprenawir 700 mg BID/

Rytonawir 100 mg BID,

14 dni

0,99 Bez specjalnych zaleceń.

& Przedstawia współczynnik terapii (jednocześnie podawany produkt leczniczy plus atorwastatyna

wobec samej atorwastatyny).

* Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek atorwastatyny i fenazonu nie wpływało lub

wpływało nieznacznie na klirens fenazonu.

OD = raz dziennie; SD = dawka jednorazowa; BID = dwa razy na dobę

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Podczas leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania

10 PSUSA -00010347-201710

ciąży (patrz punkt 4.3).

Ciąża

Stosowanie produktu Tulip w czasie ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie ustalonobezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży i nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznychatorwastatyny z udziałem kobiet w ciąży. Notowano rzadkie przypadki rozwoju wad wrodzonych powewnątrzmacicznej ekspozycji na inhibitory reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazałyszkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Stosowanie atorwastatyny u kobiety w ciąży może zmniejszyć u płodu stężenie mewalonianu, któryjest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym i przerwaniestosowania produktów leczniczych zmniejszających stężenie lipidów na czas ciąży powinno miećniewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.

Dlatego produktu Tulip nie należy stosować u kobiet w ciąży, próbujących zajść w ciążę lubpodejrzewających, że są w ciąży. Leczenie produktem Tulip należy wstrzymać na czas trwania ciążylub do momentu wykluczenia ciąży (patrz punkt 4.3.)

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. U szczurówstężenie atorwastatyny i jej metabolitów w osoczu i w mleku jest zbliżone (patrz punkt 5.3). Zewzględu na możliwość ciężkich działań niepożądanych, kobiety przyjmujące Tulip nie powinnykarmić piersią (patrz punkt 4.3). Stosowanie atorwastatyny w czasie karmienia piersią jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Płodność

W badaniach na zwierzętach atorwastatyna nie miała wpływu na płodność mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Tulip nie wpływa znacząco na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

W bazie danych z kontrolowanych placebo badań klinicznych atorwastatyny obejmujących16 066 pacjentów leczonych przez średnio 53 tygodnie (8755 otrzymujących atorwastatynę wobec7311 pacjentów otrzymujących placebo), 5,2% pacjentów w grupie leczonej atorwastatyną przerwałoleczenie z powodu działań niepożądanych w porównaniu z 4,0% w grupie otrzymującej placebo.

Na podstawie danych z badań klinicznych i licznych doświadczeń po wprowadzeniu produktu narynek niżej przedstawiono profil działań niepożądanych produktu Tulip.

Częstość działań niepożądanych określono następująco: często (≥1/100, <1/10); niezbyt często(≥1/1000, <1/100); rzadko (≥1/10 000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (niemoże być określona na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: zapalenie nosa i gardła

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: małopłytkowość

Zaburzenia układu immunologicznego

Często: reakcje alergiczne Bardzo rzadko: anafilaksja

11 PSUSA -00010347-201710

Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaCzęsto: hiperglikemia

Niezbyt często: hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, jadłowstręt

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: koszmary senne, bezsenność

Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy

Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, niepamięćRzadko: neuropatia obwodowa

Zaburzenia oka

Niezbyt często: niewyraźne widzenie Rzadko: zaburzenia widzenia

Zaburzenia ucha i błędnikaNiezbyt często: szumy uszneBardzo rzadko: utrata słuchu

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: ból gardła i krtani, krwawienie z nosa

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: zaparcie, wzdęcie, niestrawność, nudności, biegunka

Niezbyt często: wymioty, ból w nadbrzuszu i podbrzuszu, odbijanie się, zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niebyt często: zapalenie wątroby Rzadko: zastój żółci

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często: pokrzywka, wysypka, świąd, łysienie

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa (w tym rumień wielopostaciowy, zespółStevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka)

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często: bóle mięśni, bóle stawów, ból kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów, ból pleców Niezbyt często: ból szyi, zmęczenie mięśni

Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, zaburzenia ścięgna, czasami powikłane zerwaniem ścięgna

Częstość nieznana: martwicza miopatia o podłożu immunologicznym (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Bardzo rzadko: ginekomastia

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często: złe samopoczucie, astenia, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, uczuciezmęczenia, gorączka

Badania diagnostyczne

Często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi

Niezbyt często: obecność leukocytów w moczu

12 PSUSA -00010347-201710

Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u pacjentów otrzymujących produktTulip notowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te były przeważnieniewielkie, przemijające i nie wymagały przerwania leczenia. Istotne klinicznie (>3 razy GGN)zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,8% pacjentów przyjmującychTulip. Było ono zależne od wielkości dawki leku i odwracalne u wszystkich pacjentów.

Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy (>3 razy GGN) notowano u 2,5%pacjentów otrzymujących Tulip. Wyniki te są podobne do otrzymanych w badaniach klinicznychinnych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie aktywności CK >10 razy GGN wystąpiłou 0,4% pacjentów otrzymujących Tulip (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Profil działań niepożądanych u leczonych atorwastatyną dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 latbył zasadniczo zbliżony do obserwowanego u pacjentów otrzymujących placebo, a działaniemniepożądanym najczęściej obserwowanym w obu grupach (niezależnie od oceny przyczyn) byłyzakażenia. Jak wskazują dane z 3-letniego badania oceniającego ogólne dojrzewanie i rozwój,dojrzewanie płciowe wg skali Tannera i wzrost oraz masę ciała, nie stwierdza się znaczącegoklinicznie wpływu atorwastatyny na wzrastanie i dojrzewanie płciowe. Bezpieczeństwo stosowaniai tolerancja terapii u dzieci i młodzieży odpowiadała znanemu profilowi bezpieczeństwaatorwastatyny u dorosłych pacjentów.

Baza danych dotyczących klinicznego bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny obejmuje daneuzyskane od 520 pacjentów pediatrycznych, z których 7 miało mniej niż 6 lat, 121 było w wieku od6 do 9 lat, a wiek 392 mieścił się w zakresie do 10 do 17 lat.

Na podstawie dostępnych danych można przewidywać, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są podobne do obserwowanych u dorosłych.

Podczas stosowania niektórych statyn notowano następujące działania niepożądane: . zaburzenia seksualne

. depresja

. wyjątkowe przypadki śródmiąższowej choroby płuc, zwłaszcza podczas długotrwałego leczenia

(patrz punkt 4.4)

. cukrzyca: częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawatel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Nie jest określone szczególne leczenie przedawkowania produktu Tulip. W razie przedawkowanianależy zastosować leczenie objawowe i, jeśli to konieczne, zastosować środki podtrzymująceczynności życiowe. Należy zbadać czynność wątroby i kontrolować aktywność kinazy kreatynowej(CK) w surowicy. Hemodializa nie zwiększy w znaczącym stopniu klirensu atorwastatyny, gdyż lekwiąże się w dużym stopniu z białkami osocza.

13 PSUSA -00010347-201710

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki zmniejszające stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA. Kod ATC: C10AA05

Atorwastatyna jest wybiórczym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA - enzymuograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, odpowiedzialnego za przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu.W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny o bardzo małej gęstości(VLDL) i przenoszone w osoczu do tkanek obwodowych. Powstające z VLDL lipoproteiny o małejgęstości (LDL) są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o dużym powinowactwie doLDL (receptorów LDL).

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu i lipoprotein w surowicy przez hamowanie reduktazyHMG-CoA, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie i zwiększa liczbę receptorówLDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, nasilając w ten sposób wychwyt i katabolizmLDL.

Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna powodujenasilony i utrzymujący się wzrost aktywności receptora LDL i korzystne zmiany jakościowekrążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skutecznie zmniejsza stężenie cholesterolu LDLu pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią homozygotyczną, którzy zazwyczaj nie reagują naleczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi.

W badaniu zależności odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężeniecholesterolu całkowitego (30-46%), cholesterolu LDL (41-61%), apolipoproteiny B (34-50%)i triglicerydów (14-33%). Powoduje też różnie nasilone zwiększenie stężenia cholesterolu HDLi apolipoproteiny Al. Wyniki te potwierdzają się u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemiąheterozygotyczną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiamimieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.

Udowodniono, że zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C i apolipoproteiny Bzmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Rodzinna hipercholesterolemia homozygotyczna

Do wieloośrodkowego, 8-tygodniowego otwartego badania prowadzonego z wykorzystaniemprocedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, włączono335 pacjentów, z których u 89 rozpoznano rodzinną hipercholesterolemię homozygotyczną. U tych89 pacjentów średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C wyniosło około 20%. Atorwastatynępodawano w dawkach do 80 mg/dobę.

Miażdżyca

W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study)wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu zestandardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnicwieńcowych oceniano metodą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) podczas angiografiiu pacjentów z chorobą wieńcową. W tym randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanymbadaniu z podwójnie ślepą próbą IVUS wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącachleczenia u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresjimiażdżycy.

14 PSUSA -00010347-201710

Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartościwyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonejatorwastatyną i 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Jeśli skutecznośćatorwastatyny porównano ze skutecznością prawastatyny, różnica okazała się statystycznie znamienna(p=0,02). W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego nakrążeniowe punkty końcowe (tj. konieczność rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowegoniezakończony zgonem, zgon wieńcowy).

W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C zmniejszało się z wartości wyjściowej wynoszącejśrednio 3,89±0,7 mmol/1 (150±28 mg/dl) do średnio 2,04±0,8 mmol/1 (78,9±30 mg/dl), a w grupieleczonej prawastatyną z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89±0,7 mmol/1 (150±26 mg/dl)do średnio 2,85±0,7 mmol/1 (110±26 mg/dl) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamiennezmniejszenie średniego stężenia cholesterolu całkowitego o 34,1% (prawastatyna o 18,4%,p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężeniaapolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny zwiększałośrednie stężenie HDL-C o 2,9% (prawastatyna o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie).W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%,podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną zmniejszenie to wynosiło średnio 5,2% (p<0,0001).

Opisane wyniki uzyskano po zastosowaniu dawki 80 mg, dlatego nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki.

Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne.

W tym badaniu nie oceniano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na głównekrążeniowe punkty końcowe. Dlatego znaczenie kliniczne tych wyników w odniesieniu do pierwotneji wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych nie jest znane.

Ostry zespół wieńcowy

W badaniu MIRACL poddano ocenie stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów(atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowegobez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu doszpitala i prowadzono przez 16 tygodni. Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę wydłużałoczas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się: zgon bez względuna przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończoneudaną resuscytacją lub dławica piersiowa z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagającahospitalizacji, co wskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16% (p=0,048). Do tego działania najbardziejprzyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowejz cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku żadnego z pozostałychdrugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie:placebo 22,2%, atorwastatyna 22,4%).

Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilemopisanym w punkcie 4.8 (Działania niepożądane).

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową ocenianow randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą ASCOT-LLA (ang.Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). W badaniu uczestniczyli pacjenciw wieku 40-79 lat z nadciśnieniem tętniczym, z ujemnym wywiadem w kierunku zawału mięśniasercowego oraz leczenia dławicy piersiowej oraz ze stężeniem cholesterolu całkowitego <6,5 mmol/1(251 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzono przynajmniej 3 wcześniej ustalone czynniki ryzykasercowo-naczyniowego: płeć męska, wiek ≥55 lat, palenie tytoniu, cukrzyca, dodatni wywiadw kierunku występowania choroby wieńcowej u krewnego pierwszego stopnia, TC:HDL-C >6,choroba naczyń obwodowych, przerost lewej komory serca, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy,swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminuria. Nie u wszystkich pacjentów włączonych do

15 PSUSA -00010347-201710

badania ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniano jako duże.

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).

Wpływ atorwastatyny na redukcję ryzyka bezwzględnego i względnego przedstawiał się następująco:

Zdarzenie Redukcja Liczba zdarzeń Redukcja Wartość p względnego (atorwastatyna bezwzględnego

ryzyka (%) vs. placebo) ryzyka1 (%) Zakończona zgonem choroba

wieńcowa i zawał mięśnia 36% 100 vs. 154 1,1% 0,0005 sercowego niezakończony zgonem Zdarzenia sercowo-naczyniowe

20% 389 vs. 483 1,9% 0,0008

i zabiegi rewaskularyzacji łącznie

Zdarzenia wieńcowe łącznie 29% 178 vs. 247 1,4% 0,0006

1 Na podstawie różnicy w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresieobserwacyjnym, którego mediana wynosiła 3,3 roku.

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych zmniejszyły sięznamiennie (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 w grupieplacebo, p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie leczonej atorwastatynąi 82 w grupie placebo, p=0,51). W analizie w podgrupach wydzielonych ze względu na płeć (81%mężczyzn, 19% kobiet) stwierdzono korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn, lecz nie u kobiet,prawdopodobnie ze względu na małą częstość incydentów w podgrupie kobiet. Choć śmiertelnośćcałkowita i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowo wyższe u kobiet(śmiertelność całkowita: 38 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 30 w grupie placebo;śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 17 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 12 w grupieplacebo), różnice nie były statystycznie znamienne. Stwierdzono natomiast znamienną zależnośćskuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego.

Ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego (zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawałmięśnia sercowego niezakończony zgonem) uległo bowiem znamiennej redukcji w wyniku stosowaniaatorwastatyny u pacjentów leczonych amlodypiną [HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], czego nieobserwowano w przypadku pacjentów leczonych atenololem [HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287].

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego oceniano też w badaniu CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study),które było randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem z podwójnieślepą próbą u pacjentów z cukrzycą typu 2 w wieku od 40 do 75 lat, z ujemnym wywiademw kierunku chorób układu krążenia oraz stężeniem LDL-C <4,14 mmol/l (<160 mg/dl) i stężeniemTG <6,78 mmol/l (<600 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzano co najmniej jedenz następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatia,mikroalbuminuria lub makroalbuminuria.

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) albo placebo (n= 1410) przez okres obserwacyjny, którego mediana wynosiła 3,9 roku.

Wpływ atorwastatyny na redukcję ryzyka bezwzględnego i względnego przedstawiał się następująco:

Zdarzenie Redukcja Liczba zdarzeń Redukcja Wartość p względnego (atorwastatyna bezwzględnego

ryzyka (%) vs placebo) ryzyka1 (%) Duże zdarzenia sercowo-

37% 83 vs 127 3,2% 0,0010

naczyniowe (zakończony lub

16 PSUSA -00010347-201710

niezakończony zgonem ostry

zawał mięśnia sercowego,

niemy zawał mięśnia

sercowego, zgon z powodu

ostrej postaci choroby

wieńcowej, niestabilna dławica

piersiowa, CABG, PTCA,

rewaskularyzacja, udar mózgu)

Zawał mięśnia sercowego

(zakończony lub niezakończony

zgonem ostry zawał mięśnia

sercowego, niemy zawał

mięśnia sercowego)

Udary mózgu (zakończone

i niezakończone zgonem)

42% 38 vs 64 1,9% 0,0070

48% 21vs39 1,3% 0,0163

1 Na podstawie różnicy w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresieobserwacyjnym, którego mediana wynosiła 3,9 roku.

CABG = pomostowanie aortalno-wieńcowe, PTCA = przezskórna angioplastyka wieńcowa. Nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku ani wyjściowego stężenia LDL-C. Stwierdzono korzystną tendencję w odniesieniu do wskaźnika śmiertelności (82 zgony w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592).

Ponowny udar mózgu

W badaniu SPARCL - Zapobieganie udarom mózgu przez agresywne obniżanie stężenia cholesterolu(ang. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) oceniano wpływatorwastatyny w dawce 80 mg/dobę lub placebo na występowanie udarów mózgu u 4731 pacjentów,którzy przebyli udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienia (TIA) w ciągu ostatnich 6 miesięcyi bez choroby niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie. 60% pacjentów było płci męskiej, w wiekuod 21 do 92 lat (średnio 63 lata). Średnie wyjściowe stężenie LDL wynosiło u nich 133 mg/dl(3,4 mmol/l). Średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l) w trakcie leczeniaatorwastatyną i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) w trakcie stosowania placebo. Mediana okresu obserwacjiwynosiła 4,9 roku.

Atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała ryzyko wystąpienia podstawowego punktu końcowegow postaci udaru mózgu prowadzącego lub nieprowadzącego do zgonu o 15% (HR 0,85; 95% CI,0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po korekcie uwzględniającej czynnikiwyjściowe) w porównaniu z placebo. Umieralność ze wszystkich przyczyn wyniosła 9,1% (216/2365)w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu z 8,9% (211/2366) w grupie otrzymującej placebo.

Analiza post hoc wykazała, że atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała częstość udarówniedokrwiennych (218/2365, 9,2% wobec 274/2366, 11,6%, p=0,01) i zwiększała częstość udarówkrwotocznych (55/2365, 2,3% wobec 33/2366, 1,4%, p=0,02) w porównaniu z placebo.. Ryzyko udaru krwotocznego było zwiększone u pacjentów z przebytym udarem tego typu w momencie włączenia do badania (7/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), przy czym ryzyko udaru niedokrwiennego było podobne w obu grupach (3/45 dla atorwastatyny wobec 2/48 dla placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).

. Ryzyko udaru krwotocznego było zwiększone u pacjentów z przebytym zawałem lakunarnym (20/708 dla atorwastatyny wobec 4/701 dla placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), ale ryzyko udaru niedokrwiennego było również zmniejszone u tych pacjentów (79/708 dla atorwastatyny wobec 102/701 dla placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Możliwe, że u pacjentów z przebytym zawałem lakunarnym, którzy otrzymują atorwastatynę w dawce 80 mg/dobę, stwierdza się zwiększenie ryzyka netto udaru.

17 PSUSA -00010347-201710

W podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym umieralność ogólna wynosiła 15,6%(7/45) w grupie leczonej atorwastatyną wobec 10,4% (5/48) w grupie placebo. W podgrupiepacjentów z przebytym zawałem lakunarnym umieralność ze wszystkich przyczyn wynosiła 10,9%(77/708) po leczeniu atorwastatyną wobec 9,1% (64/701) po zastosowaniu placebo.

Dzieci i młodzież

Rodzinna hipercholesterolemia heterozygotyczna u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat

Trwające 8 tygodni otwarte badanie oceniające farmakokinetykę, farmakodynamikę orazbezpieczeństwo i tolerancję atorwastatyny przeprowadzono u dzieci i młodzieży z genetyczniepotwierdzoną rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną i wyjściowym stężeniem LDL-C≥4 mmol/l. Do badania włączono 39 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat. Do grupy A należało15 dzieci w wieku od 6 do 12 lat, w 1. fazie rozwoju wg skali Tannera. W grupie B znajdowało się24 dzieci w wieku od 10 do 17 lat, w ≥2. fazie rozwoju wg skali Tannera.

Grupa A otrzymywała atorwastatynę w postaci tabletek do żucia w początkowej dawce dobowej5 mg, a grupa B w postaci tabletek w dawce dobowej 10 mg. Dawkę atorwastatyny można byłopodwoić, jeśli w ciągu 4 tygodni badania u pacjenta nie uzyskano docelowego stężenia LDL-Cwynoszącego <3,35 mmol/l i jeśli atorwastatyna była dobrze tolerowana.

U wszystkich pacjentów średnie wartości LDL-C, cholesterolu całkowitego, VLDL-C orazapolipoproteiny B zmniejszyły się przed upływem 2. tygodnia. U pacjentów, u których podwojonodawkę, obserwowano dodatkowe zmniejszenie oznaczanych wartości już po 2 tygodniach odzwiększenia dawki. Średnie procentowe zmniejszenie stężeń wskaźników lipidowych było podobnew obu grupach, niezależnie od tego, czy pacjenci otrzymywali początkową dawkę, czy początkowadawka została podwojona. Średnio po 8 tygodniach procentowe odchylenie LDL-C i cholesterolucałkowitego od wartości wyjściowych wynosiło, odpowiednio, około 40% i 30%, w całym zakresieekspozycji.

Rodzinna hipercholesterolemia heterozygotyczna u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat

W kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą, po którym następowała otwarta fazabadania, 187 chłopców i dziewcząt po okresie pokwitania (w wieku od 10 do 17 lat, średnio14,1 roku) z rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną (FH) lub ciężką hipercholesterolemiąprzydzielono losowo do grupy otrzymującej przez 26 tygodni atorwastatynę (n=140) lub placebo(n=47). Po tym czasie przez kolejnych 26 tygodni wszyscy pacjenci otrzymywali atorwastatynę.Dawka atorwastatyny (raz na dobę) wynosiła 10 mg przez pierwsze 4 tygodnie, a następnie byłazwiększona do 20 mg, jeśli stężenie LDL-C wynosiło 3,36 mmol/l. Atorwastatyna znaczącozmniejszała stężenie w osoczu cholesterolu całkowitego, LDL-C, triglicerydów i apolipoproteiny Bpodczas 26-tygodniowej fazy z podwójnie ślepą próbą. W grupie otrzymującej atorwastatynę średniestężenie LDL-C wyniosło w tym czasie 3,38 mmol/l (zakres od 1,81 do 6,26 mmol/l) w porównaniuz 5,91 mmol/l (zakres od 3,93 do 9,96 mmol/l) w grupie placebo.

Dodatkowe badanie porównujące atorwastatynę i kolestypol u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do18 lat z hipercholesterolemią wykazało, że atorwastatyna (n=25) znacząco zmniejszała stężenieLDL-C po 26 tygodniach (p<0,05) w porównaniu z kolestypolem (n=31).

Badania prowadzone z wykorzystaniem procedury „compassionate use” u pacjentów z ciężkąhipercholesterolemią (w tym z hipercholesterolemią homozygotyczną) obejmowały 46 pacjentówpediatrycznych leczonych atorwastatyną, której dawkę zwiększano w zależności od uzyskanejodpowiedzi (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mg na dobę). Badanie trwało 3 lata, a stężeniecholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%.

Nie ustalono długotrwałej skuteczności leczenia atorwastatyną w dzieciństwie w odniesieniu do

18 PSUSA -00010347-201710

zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Atorwastatyna szybko wchłania się po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu(Cmax) w ciągu od 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do dawkiatorwastatyny. Biodostępność atorwastatyny w postaci podawanych doustnie tabletek powlekanychstanowi 95% do 99% biodostępności atorwastatyny w postaci roztworu doustnego. Całkowitabiodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazęHMG-CoA wynosi około 30%. Małą dostępność ogólnoustrojową przypisuje się usuwaniu leku przezkomórki błony śluzowej żołądka i jelit zanim dostanie się on do krążenia i (lub) szybkiemumetabolizmowi w wątrobie (efekt pierwszego przejścia).

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna wiąże się z białkamiosocza ≥98%.

Metabolizm

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 do pochodnych orto-i parahydroksylowych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Niezależnie od istnienia innychszlaków metabolicznych, produkty te są dalej metabolizowane na drodze glukuronidacji. In vitrohamowanie reduktazy HMG-CoA przez orto- i parahydroksylowe metabolity jest równoważnez hamowaniem przez atorwastatynę. Około 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoAprzypisuje się aktywnym metabolitom.

Eliminacja/wydalanie

Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących anionyorganiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1.Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – białka opornościwielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP) – co może ograniczać wchłanianiejelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny.

Atorwastatyna metabolizowana w wątrobie i (lub) poza nią wydalana jest głównie z żółcią. Wydajesię, że nie podlega znaczącemu krążeniu wątrobowo-jelitowemu. Średni okres półtrwaniaatorwastatyny w fazie eliminacji wynosi u ludzi około 14 godzin. Okres półtrwania działaniahamującego reduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin dzięki udziałowi aktywnychmetabolitów.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku: Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jestwiększe u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych dorosłych, zaś działanie zmniejszającestężenie lipidów było porównywalne w obu grupach.

Dzieci i młodzież: W otwartym, trwającym 8 tygodni badaniu, pacjenci pediatryczni (w wieku od 6 do17 lat) w 1. fazie rozwoju wg skali Tannera (n=15) i ≥2 (n=24), z rodzinną hipercholesterolemiąheterozygotyczną i wyjściowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l otrzymywali raz na dobę atorwastatynę,odpowiednio, w postaci tabletek do żucia w dawce 5 mg lub 10 mg bądź w postaci tabletekpowlekanych w dawce 10 mg lub 20 mg. W populacyjnym modelu PK atorwastatyny masa ciała byłajedyną istotną zmienną. Wydaje się, że pozorny klirens po podaniu doustnym atorwastatyny u dziecii młodzieży jest zbliżony do uzyskanego u dorosłych po uwzględnieniu różnic w masie ciała wg skaliallometrycznej. W całym zakresie stężeń atorwastatyny i O-hydroksyatorwastatyny obserwowanostałe zmniejszenie stężenia LDL-C i cholesterolu całkowitego.

Płeć: stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów różnią się u kobiet i u mężczyzn (u kobiet

19 PSUSA -00010347-201710

Cmax jest około 20% większe niż u mężczyzn, natomiast wartość AUC jest o 10% mniejsza niżu mężczyzn). Różnice te nie miały istotnego znaczenia klinicznego, nie wystąpiły znaczące klinicznieróżnice we wpływie na stężenie lipidów u kobiet i mężczyzn.

Niewydolność nerek: choroba nerek nie wpływa na stężenie w osoczu ani na skuteczność działania nagospodarkę lipidową atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów.

Niewydolność wątroby: stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest znaczniezwiększone (Cmax około 16 razy, a AUC około 11 razy) u pacjentów z przewlekłym poalkoholowymuszkodzeniem wątroby (klasa B wg Childa-Pugha).

Polimorfizm SLOC1B1: W wychwycie wątrobowym wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA,

w tym atorwastatyny, bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do większego ryzykarabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm genu kodującego OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jestzwiązany z 2,4-krotnie większą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż u osób niebędącychnosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U takich pacjentów możliwe jest także wystąpieniegenetycznie upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Możliwy wpływ na skutecznośćleku jest nieznany.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitroi w 1 badaniu in vivo. Nie stwierdzono rakotwórczego działania atorwastatyny u szczurów, jednakwiększe dawki stosowane u myszy (powodujące 6 do 11 razy większą wartość AUC0-24h niż u ludziprzy zastosowaniu największej zalecanej dawki) powodowały występowanie gruczolakówwątrobowokomórkowych u samców i raków wątrobowokomórkowych u samic.

Badania na zwierzętach dowiodły, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwójzarodków lub płodów. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływała na płodność i niedziałała teratogennie, jednak u szczurów i królików po zastosowaniu dawek toksycznych dlaciężarnych samic obserwowano toksyczność dla płodów. Zastosowanie u ciężarnych samic dużychdawek atorwastatyny powodowało opóźniony rozwój potomstwa szczurów oraz zmniejszonąprzeżywalność poporodową. U szczurów istnieją dowody na przenikanie leku przez łożysko. Stężenieatorwastatyny w osoczu szczurów jest zbliżone do stężenia w mleku. Nie wiadomo, czy atorwastatynalub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Celuloza mikrokrystalicznaLaktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowaHydroksypropylocelulozaPolisorbat 80 Magnezu tlenek ciężki Krzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynian

Otoczka tabletki

Hypromeloza HydroksypropylocelulozaTytanu dwutlenekMakrogol 6000

20 PSUSA -00010347-201710

Talk

Żelaza tlenek żółty (E172) (tylko tabletki 20 mg)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celuochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii Aluminium/Aluminium w tekturowym pudełku, zawierające 30, 60, 90 lub 100 tabletek powlekanych.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego

Bez szczególnych zaleceń.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10

A-6250 Kundl, Austria

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Tabletki 10 mg Pozwolenie nr 9988Tabletki 20 mg Pozwolenie nr 9989

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 16.03.2004 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 5.08.2013 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

01.10.2018

21 PSUSA -00010347-201710