CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkiezidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelumedycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedziećsię, jak zgłaszać działania niepożądane - patrz punkt 4.8.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

ValproLEK 300, 300 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 200 mg walproinianu sodu i 87 mg kwasu walproinowego, co odpowiada 300 mg walproinianu sodu (Natrii valproas).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 28 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych: patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka o przedłużonym uwalnianiu.

Białe tabletki o przedłużonym uwalnianiu w kształcie fasoli, z linią podziału.Tabletki można podzielić na połowy.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Napady padaczkowe pierwotnie uogólnione:

- typowe i atypowe napady nieświadomości (petit mal),- napady miokloniczne,

- napady toniczno-kloniczne (grand mal),

- postaci mieszane napadów toniczno-klonicznych i napadów nieświadomości,- napady atoniczne.

Ponadto lek może być stosowany w innych rodzajach padaczki, które nie reagują na inne lekiprzeciwdrgawkowe, takich jak:

Napady częściowe:

- zarówno proste (o początku ogniskowym), jak i złożone (psychomotoryczne),- napady wtórnie uogólnione, zwłaszcza napady akinetyczne i atoniczne.

W przypadku napadów pierwotnie uogólnionych lek często można stosować w monoterapii.W napadach częściowych częściej konieczne jest leczenie skojarzone, podobnie jak w napadachwtórnie uogólnionych oraz w postaciach mieszanych, obejmujących napady pierwotnie uogólnionei częściowe.

Leczenie epizodów maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej, w przypadku, gdy lit jest

przeciwwskazany lub źle tolerowany. Kontynuację leczenia walproinianem można rozważaću pacjentów, u których uzyskano odpowiedź kliniczną na leczenie produktem ValproLEK 300 ostrej

1 NL/H/0736/001/IA/033

fazy manii.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dzieci i młodzież płci żeńskiej oraz kobiety w wieku rozrodczym i kobiety w ciąży

Leczenie produktem leczniczym ValproLEK 300 powinien wprowadzać i nadzorować lekarzspecjalizujący się w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej. Leczenie możnarozpocząć wyłącznie wtedy, gdy inne metody leczenia są nieskuteczne lub nie są tolerowane (patrzpunkty 4.4 i 4.6). Należy każdorazowo starannie rozważyć korzyści i ryzyko prowadzonej terapiipodczas regularnych kontroli lekarskich. Najlepiej przepisywać produkt leczniczy ValproLEK 300w monoterapii, w najmniejszej skutecznej dawce i, jeśli to możliwe, w postaci o przedłużonymuwalnianiu, aby uniknąć wystąpienia maksymalnych stężeń walproinianu w osoczu. Dawkę dobowąnależy podzielić na co najmniej dwie dawki pojedyncze.

Padaczka

Zarówno wielkość dawki skutecznej, jak i czas długotrwałego leczenia trzeba ustalać indywidualniew celu uzyskania stanu bez napadów drgawkowych z zastosowaniem dawki minimalnej, zwłaszczaw okresie ciąży. W okresie dostosowywania dawki należy kontrolować stan pacjenta. Wprawdzie niewykazano dużej korelacji między dawką dobową, stężeniem w osoczu i działaniem terapeutycznymproduktu, ale na ogół dąży się do uzyskania stężenia walproinianu sodu w osoczu w granicach od40 do 100 mikrogramów na ml (300-700 mikromol/l). Nie można jednak wykluczyć korzystnychwyników leczenia przy mniejszych lub większych stężeniach produktu w osoczu, zwłaszcza u dzieci.

Podczas stosowania dawek dobowych walproinianu sodu 35 mg/kg mc. lub większych zaleca siękontrolowanie stężenia leku w osoczu.

W niektórych przypadkach pełną odpowiedź na leczenie uzyskuje się po upływie 4 do 6 tygodni,dlatego nie należy zbyt wcześnie zwiększać dawek dobowych ponad średnie wartości.

Nie należy przekraczać maksymalnej dawki walproinianu sodu 60 mg/kg mc./dobę.

Podczas zmiany wstępnej terapii lekiem w postaci o natychmiastowym uwalnianiu na tabletkio przedłużonym uwalnianiu ValproLEK 300 należy zapewnić utrzymanie odpowiedniego stężeniaw surowicy.

Ogólnie można zastosować następujący schemat dawkowania:

Monoterapia

Dawka początkowa

Dorośli i dzieci

Początkowo 10 do 15 mg/kg mc. na dobę walproinianu sodu w dwóch lub więcej dawkachpodzielonych, podczas posiłków. Dawkę należy zwiększać stopniowo w odstępach tygodniowycho 5 do 10 mg/kg mc. na dobę, aż do uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego.

Dawka podtrzymująca

Średnio 20 do 30 mg/kg mc. na dobę walproinianu sodu z następującym zakresem dawkowania: Dorośli: 9 do 35 mg/kg mc. walproinianu sodu na dobę

Dzieci i młodzież

15 do 60 mg/kg mc. walproinianu sodu na dobę

Optymalną podtrzymującą dawkę dobową stosuje się zwykle w 1 lub 2 dawkach podzielonych,

podczas posiłków.

2 NL/H/0736/001/IA/033

Dzieci o masie ciała mniejszej niż 20 kg

W tej grupie pacjentów walproinian sodu należy stosować w innej postaci farmaceutycznej zewzględu na konieczność dostosowywania dawki produktu.

Zaleca się następujące średnie dawki dobowe walproinianu sodu (tabela ma charakter orientacyjny):

Wiek Masa ciała (kg) Średnia dawka (mg/dobę)3 - 6 miesięcy ≈ 5,5 - 7,5 1506 - 12 miesięcy ≈ 7,5 - 10 150 - 3001 - 3 lata ≈ 10 - 15 300 - 4503 - 6 lat ≈ 15 - 20 450 - 6007 - 11 lat ≈ 20 - 40 600 - 120012 - 17 lat ≈ 40 - 60 1000 - 1500Dorośli i pacjenci w podeszłym wieku ≥ 60 1200 - 2100

Leczenie skojarzone

Jeśli ValproLEK 300 stosuje się w skojarzeniu z wcześniej stosowanymi produktami lub zastępuje sięnim poprzednio stosowane produkty lecznicze, należy rozważyć zmniejszenie dawki wcześniejpodawanego produktu (zwłaszcza fenobarbitalu) w celu uniknięcia działań niepożądanych (patrzpunkt 4.5). Jeśli stosowany dotychczas produkt ma być odstawiony, odstawienie musi następowaćstopniowo.

Ponieważ indukcja enzymów przez inne leki przeciwpadaczkowe (takie jak fenobarbital, fenytoina,prymidon i karbamazepina) jest przemijająca, po upływie około 4 do 6 tygodni po ostatnim przyjęciuktóregoś z wymienionych leków należy oznaczyć stężenie kwasu walproinowego w surowicy i w raziekonieczności zmniejszyć jego dawkę dobową.

Epizody maniakalne w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Dorośli

Dawkę dobową powinien ustalić i sprawdzać indywidualnie lekarz prowadzący.

Zalecana początkowa dawka dobowa wynosi 750 mg. Ponadto w badaniach klinicznych uzyskanozadowalający profil bezpieczeństwa walproinianu po zastosowaniu dawki początkowej wynoszącej20 mg/kg masy ciała. Postacie leku o przedłużonym uwalnianiu można podawać raz lub dwa razydziennie. Dawkę należy zwiększać tak szybko, jak to możliwe, do uzyskania najmniejszej dawkileczniczej zapewniającej pożądany efekt kliniczny. Aby ustalić najmniejszą skuteczną dawkę dladanego pacjenta, dawkę dobową należy dostosować do odpowiedzi klinicznej. Średnia dawka dobowawalproinianu wynosi zazwyczaj od 1000 do 2000 mg. Pacjenci otrzymujący dawki doboweprzekraczające 45 mg/kg masy ciała powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją. Kontynuację leczeniaepizodów maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej należy dostosowywać indywidualnie,stosując najmniejszą skuteczną dawkę.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu ValproLEK 300 w leczeniuepizodów maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku farmakokinetyka walproinianu może być zmieniona. Dawkowanienależy ustalić na podstawie kontroli napadów drgawkowych (patrz punkt 5.2).

Stosowanie w zaburzeniach czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może być konieczne zmniejszenie dawki ze względu namożliwość zwiększenia stężenia wolnego kwasu walproinowego w surowicy (patrz punkty 4.4 i 5.2).

3 NL/H/0736/001/IA/033

Dokładne wyliczenie dawki w mg/kg mc. nie jest bezwzględnie konieczne. U niektórych pacjentówotrzymujących mniejsze dawki produkt leczniczy można podawać nawet w pojedynczej dawcedobowej pod warunkiem, że pacjent dobrze toleruje ten sposób dawkowania.

Sposób podawania

Tabletki (lub w razie potrzeby ich połowy) należy popijać szklanką zwykłej wody (nie należystosować napojów gazowanych) i połykać bez rozgryzania. Jeśli na początku lub w trakcie leczeniawystąpią objawy podrażnienia przewodu pokarmowego, tabletki należy przyjmować podczas lub poposiłku.

4.3 Przeciwwskazania

⬧ Nadwrażliwość na walproinian sodu, kwas walproinowy lub na którąkolwiek substancję

pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

⬧ Zaburzenia czynności wątroby i (lub) trzustki,

⬧ Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (zwłaszcza związane ze stosowaniem leków) w wywiadzie

lub w wywiadzie rodzinnym. ⬧ Porfiria wątrobowa. ⬧ Skaza krwotoczna.

Stosowanie walproinianu jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami mitochondrialnymiwywołanymi mutacjami genu jądrowego kodującego enzym mitochondrialny - polimerazę γ (POLG),np. z zespołem Alpersa-Huttenlochera, oraz u dzieci w wieku poniżej dwóch lat z podejrzeniemzaburzeń związanych z POLG (patrz punkt 4.4).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Dzieci i młodzież płci żeńskiej/kobiety w wieku rozrodczym/ciąża:

Produkt leczniczy ValproLEK 300 nie powinien być stosowany u dzieci i młodzieży płci żeńskiej,u kobiet w wieku rozrodczym ani u kobiet w ciąży, chyba że inne metody leczenia są nieskutecznelub nie są tolerowane. Ograniczenie to wynika z dużego potencjału teratogennego walproinianu orazryzyka wywołania wad rozwojowych u niemowląt narażonych na walproinian w życiu płodowym.Należy podczas regularnych kontroli lekarskich każdorazowo uważnie przeanalizować korzyści iryzyko ze stosowania produktu w okresie dojrzewania oraz niezwłocznie, gdy kobieta w wiekurozrodczym leczona produktem leczniczym ValproLEK 300 planuje ciążę lub zajdzie w ciążę.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w czasie leczeniaoraz być poinformowane o zagrożeniach związanych ze stosowaniem produktu leczniczegoValproLEK 300 w czasie ciąży (patrz punkt 4.6).

Lekarz przepisujący lek musi upewnić się, że pacjentka otrzymała wyczerpującą informacjęo zagrożeniach wraz z odpowiednimi materiałami, takimi jak broszura informacyjna dla pacjenta, coułatwi jej zrozumienie zagrożeń.

W szczególności lekarz przepisujący musi mieć pewność, że pacjentka rozumie:⬧ charakter i skalę zagrożeń związanych z narażeniem w czasie ciąży, zwłaszcza ryzyko teratogenne oraz ryzyko wywołania wad rozwojowych;

⬧ potrzebę stosowania skutecznej antykoncepcji; ⬧ potrzebę regularnej kontroli leczenia;

⬧ potrzebę niezwłocznej konsultacji z lekarzem prowadzącym, jeśli pacjentka rozważa zajście

w ciążę lub istnieje możliwość, że zaszła w ciążę.

Jeśli to możliwe, u kobiet planujących ciążę należy dołożyć wszelkich starań, aby przed zajściemw ciążę zamienić leczenie walproinianem na inne, odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.6).

4 NL/H/0736/001/IA/033

Leczenie walproinianem można kontynuować jedynie po ponownej ocenie korzyści i ryzykawynikających z leczenia walproinianem u pacjentek będących pod opieką lekarza specjalizującegosię w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej.

Hematologia

Zaleca się kontrolę liczby krwinek, w tym płytek krwi, czasu krwawienia i parametrów krzepnięciaprzed rozpoczęciem leczenia, przed zabiegiem chirurgicznym lub stomatologicznym orazw przypadku wystąpienia samoistnych krwiaków lub krwawień (patrz punkt 4.8).

Uszkodzenie szpiku kostnego

Pacjentów z występującym wcześniej uszkodzeniem szpiku należy ściśle monitorować.

Zaburzenia czynności wątroby

W związku z zastosowaniem walproinianu sodu opisywano rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzeniawątroby, czasami kończące się zgonem.

Największe ryzyko hepatotoksyczności, zwłaszcza podczas pierwszych 6 miesięcy leczenia,występuje u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 3 lat z padaczką o ciężkim przebiegu, zwłaszczaw połączeniu z uszkodzeniem mózgu, upośledzeniem umysłowym, chorobami zwyrodnieniowymio podłożu genetycznym i (lub) rozpoznanymi zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak niedobórkarnityny, niedobór enzymów cyklu mocznikowego i (lub) zaburzeniami czynności wątrobyw wywiadzie. U dzieci w wieku powyżej 3 lat ryzyko uszkodzenia wątroby zmniejsza się wrazz wiekiem. Zagrożenie jest większe podczas leczenia skojarzonego z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, zwłaszcza u bardzo małych dzieci. U dzieci w wieku poniżej 3 lat nie zalecasię jednoczesnego stosowania salicylanów ze względu na możliwość uszkodzenia wątroby.

U dzieci w wieku poniżej 3 lat zaleca się stosowanie walproinianu sodu w monoterapii, jeśli jegozastosowanie jest rozważane. Jednak przed rozpoczęciem leczenia pacjentów tej grupy należy ocenićmożliwe korzyści z terapii wobec ryzyka uszkodzenia wątroby i zapalenia trzustki.

Z reguły produktu ValproLEK 300 nie należy stosować jako leku z wyboru u małych dzieci w wiekuponiżej 3 lat. U małych dzieci produkt ten należy stosować ostrożnie, jeśli to możliwe w monoterapiii jedynie w przypadku, gdy korzyść przewyższa ryzyko.

Objawy kliniczne

Objawy kliniczne mają zasadnicze znaczenie dla wczesnego rozpoznania. Należy zwłaszcza zwrócićuwagę na następujące zaburzenia, które mogą poprzedzać wystąpienie żółtaczki:• nieswoiste objawy, takie jak osłabienie, jadłowstręt, apatia, senność, czasami z powtarzającymi się wymiotami i bólami brzucha,

• nawrót lub zaostrzenie napadów drgawkowych, • wydłużenie czasu krwawienia.

Należy także ostrzec pacjenta lub rodziców leczonego dziecka o możliwości wystąpienia takichobjawów oraz zalecić niezwłoczne powiadomienie o nich lekarza prowadzącego.

Monitorowanie czynności wątroby w celu wykrycia działania toksycznego

Czynność wątroby należy zbadać przed rozpoczęciem leczenia, a następnie kontrolować okresowow ciągu pierwszych 6 miesięcy. Szczególnie ważny jest nieprawidłowo długi czas protrombinowy,świadczący o zaburzeniu syntezy białek. Jeśli wyniki badań czynności wątroby (aktywnośćaminotransferaz i (lub) stężenie bilirubiny, i (lub) fibrynogenu lub innych czynników krzepnięcia) sąznacząco zmienione, leczenie należy przerwać. Dla ostrożności należy również odstawić salicylany(jeśli były stosowane), gdyż uszkodzenie wątroby wywołane kwasem walproinowym może być bardzozbliżone do zespołu Reye’a.

Podobnie jak w przypadku większości leków przeciwpadaczkowych, na początku leczenia możewystąpić izolowane, przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz bez objawów klinicznych.

5 NL/H/0736/001/IA/033

Jeśli wystąpią takie zmiany, wskazane jest rozszerzenie zakresu badań (włącznie z oznaczeniem PTT);można rozważyć zmianę dawkowania, a badania należy powtórzyć w razie konieczności.

Zapalenie trzustki

Opisywano rzadkie przypadki ciężkiego zapalenia trzustki, które może zakończyć się zgonem.Szczególnie narażone są małe dzieci, a ryzyko maleje wraz z wiekiem. Czynnikami ryzyka mogą byćnapady padaczkowe o ciężkim przebiegu i zaburzenia neurologiczne w połączeniu z innymi lekamiprzeciwpadaczkowymi. Niewydolność wątroby w połączeniu z zapaleniem trzustki zwiększaniebezpieczeństwo zejścia śmiertelnego.

Pacjentów z ostrym bólem brzucha podczas leczenia kwasem walproinowym należy niezwłoczniezbadać, a w przypadku stwierdzenia zapalenia trzustki przerwać leczenie kwasem walproinowym.

Jeśli wystąpi którykolwiek z następujących objawów należy również rozważyć niezwłoczne

przerwanie leczenia:

pogorszenie stanu ogólnego z niewyjaśnionej przyczyny, kliniczne objawy uszkodzenia wątrobyi (lub) trzustki, zaburzenia krzepnięcia, zwiększenie ponad 2-3 razy aktywności AspAT lub AlAT,nawet bez objawów klinicznych (należy wziąć pod uwagę indukcję enzymów wątrobowych przezjednocześnie stosowane leki), umiarkowane zwiększenie (do 1,5 raza) aktywności AspAT lub AlAT,któremu towarzyszy ostre zakażenie z gorączką, znaczne zmiany parametrów krzepnięcia, wystąpieniedziałań niepożądanych zależnych od dawki.

Hiperamonemia z objawami neurologicznymi

Jeśli podejrzewane są zaburzenia enzymatyczne w cyklu mocznikowym, przed rozpoczęciem leczenianależy przeprowadzić badania metaboliczne ze względu na ryzyko hiperamonemii wywołanejdziałaniem kwasu walproinowego.

U pacjentów leczonych kwasem walproinowym, u których wystąpi hiperamonemia, należy równieżzbadać możliwość zaburzeń cyklu mocznikowego.

Jeśli nagłe przerwanie leczenia kwasem walproinowym jest konieczne ze względu na objawy działaniatoksycznego (takie jak nasilona apatia, senność, wymioty, niedociśnienie tętnicze, zwiększenieczęstości napadów drgawkowych), podczas odstawiania należy podawać odpowiednią dawkę innegoleku przeciwpadaczkowego.

Pacjenci z cukrzycą

ValproLEK 300 może powodować fałszywie dodatni wynik oznaczenia związków ketonowychw moczu standardową metodą z nitroprusydkiem.

Hormony tarczycy

W zależności od stężenia w osoczu, walproinian może wypierać hormony tarczycy z połączeńz białkami i zwiększać ich metabolizm, co może prowadzić do błędnego rozpoznania niedoczynnościtarczycy.

Interakcja z karbapenemami

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania kwasu walproinowego/walproinianu sodu z antybiotykamiz grupy karbapenemów (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia czynności nerek

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z niewydolnością nerek i hipoproteinemią.U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może być konieczne zmniejszenie dawki ze względu nazwiększenie stężenia wolnego kwasu walproinowego w surowicy (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zwiększenie masy ciała

Pacjentów należy ostrzec o możliwości zwiększenia masy ciała na początku leczenia i koniecznościpodjęcia środków w celu zminimalizowania tego działania (patrz punkt 4.8). Ponieważ jest to czynnikryzyka dla zespołu policystycznych jajników, przyrost masy ciała należy starannie kontrolować.

6 NL/H/0736/001/IA/033

Wywołanie napadów drgawkowych

ValproLEK 300 nie wywołuje napadów drgawek toniczno-klonicznych ani częściowych złożonych,co jest istotne u pacjentów z napadami nieświadomości. Rzadko mogą występować napady astatyczno-miokloniczne.

Reakcje układu odpornościowego

Kwas walproinowy może, choć rzadko, indukować wystąpienie układowego tocznia rumieniowategooraz powodować nawrót istniejącej choroby. Dlatego u pacjentów z układowym toczniemrumieniowatym należy rozważyć stosunek korzyści ze stosowania produktu ValproLEK 300 domożliwego ryzyka.

Skojarzone stosowanie lamotryginy i kwasu walproinowego zwiększa ryzyko reakcji skórnych(ciężkich), zwłaszcza u dzieci.

Ryzyko myśli i zachowań samobójczych

U pacjentów, u których stosowano leki przeciwpadaczkowe w różnych wskazaniach, notowanoprzypadki myśli i zachowań samobójczych. Metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych placebobadań leków przeciwpadaczkowych również wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka myślii zachowań samobójczych. Nie jest znany mechanizm powstawania tego ryzyka, a dostępne dane niewykluczają możliwości zwiększonego zagrożenia podczas stosowania kwasu walproinowego.W związku z tym należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują oznaki myśli i zachowańsamobójczych i rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Pacjentów (i ich opiekunów) należypoinformować, że w razie wystąpienia oznak myśli lub zachowań samobójczych należy poradzić sięlekarza.

Pacjenci z rozpoznaniem lub podejrzeniem choroby mitochondrialnej

Walproinian może wywoływać lub nasilać objawy kliniczne chorób mitochondrialnych wywołanychmutacjami mitochondrialnego DNA, a także genu jądrowego kodującego POLG. W szczególnościczęściej zgłaszano wywołane stosowaniem walproinianu ostrą niewydolność wątroby i zgonyzwiązane z zaburzeniami czynności wątroby u pacjentów z dziedzicznym zespołemneurometabolicznym wywołanym mutacjami genu kodującego mitochondrialną polimerazę γ (POLG),np. z zespołem Alpersa-Huttenlochera.

Występowanie zaburzeń związanych z POLG należy podejrzewać u pacjentów, u którychw wywiadzie rodzinnym lub obecnie stwierdzono objawy tych zaburzeń, w tym m.in. niewyjaśnionaencefalopatia, lekooporna padaczka (ogniskowa, miokloniczna), stan padaczkowy, opóźnieniaw rozwoju, regresja czynności psychoruchowych, neuropatia aksonalna czuciowo-ruchowa, miopatia,ataksja móżdżkowa, oftalmoplegia lub powikłana migrena z aurą w okolicy potylicznej. Badaniamutacji POLG należy prowadzić zgodnie z obowiązującą obecnie praktyką kliniczną dotyczącą ocenydiagnostycznej tego typu zaburzeń (patrz punkt 4.3).

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu ValproLEK 300 zawiera 1227 mmol (28 mg) sodu, conależy uwzględnić u pacjentów stosujących dietę z kontrolowaną ilością sodu.

Uwaga:

Szkielet tabletek ValproLEK 300 wydalany jest z kałem.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ walproinianu na inne produkty lecznicze

Neuroleptyki, inhibitory MAO, leki przeciwdepresyjne i benzodiazepiny

Kwas walproinowy może nasilać działanie innych leków psychotropowych, takich jak neuroleptyki,inhibitory MAO, leki przeciwdepresyjne i benzodiazepiny. Zaleca się kontrolę stanu klinicznegopacjenta, a w razie konieczności dostosowanie dawkowania tych produktów leczniczych.U badanych zdrowych osób walproinian wypierał diazepam z wiązań z albuminą i hamował jego

7 NL/H/0736/001/IA/033

metabolizm. Podczas leczenia skojarzonego stężenie niezwiązanego diazepamu może być zwiększone,a klirens osoczowy i objętość dystrybucji frakcji wolnego diazepamu mogą się zmniejszyć (o 25%i 20%). Okres półtrwania pozostaje niezmieniony.

U zdrowych osób jednoczesne leczenie walproinianem i lorazepamem prowadziło do zmniejszeniaklirensu osoczowego lorazepamu o 40%.

U dzieci jednoczesne podawanie klonazepamu i kwasu walproinowego może powodować zwiększeniestężenia fenytoiny w surowicy.

Fenobarbital

Kwas walproinowy zwiększa stężenia fenobarbitalu w osoczu (na skutek hamowania katabolizmuw wątrobie), w wyniku czego może występować działanie uspokajające, zwłaszcza u dzieci. Dlategozaleca się kontrolę stanu klinicznego pacjenta przez pierwszych 15 dni leczenia skojarzonego. Jeśliwystąpi sedacja, dawkę fenobarbitalu należy niezwłocznie zmniejszyć. W razie konieczności należyoznaczyć stężenie fenobarbitalu w osoczu.

Prymidon

Kwas walproinowy zwiększa stężenie prymidonu w osoczu, nasilając jego działania niepożądane(takie jak sedacja). Reakcje te ustępują w trakcie dłuższego leczenia. Zaleca się kontrolę kliniczną,zwłaszcza na początku leczenia skojarzonego. W razie konieczności należy dostosować dawkowanie.

Fenytoina

Kwas walproinowy zmniejsza całkowite stężenie fenytoiny w osoczu. Ponadto zwiększa stężeniewolnej fenytoiny, co może spowodować objawy przedawkowania (kwas walproinowy wypierafenytoinę z połączeń z białkami i zmniejsza jej katabolizm w wątrobie). Dlatego zaleca się kontrolęstanu klinicznego pacjenta. Podczas oznaczania stężenia fenytoiny w osoczu należy również ocenićstężenie frakcji wolnej.

Karbamazepina

Opisywano kliniczne objawy działania toksycznego po jednoczesnym zastosowaniu walproinianui karbamazepiny. Kwas walproinowy może nasilać działanie toksyczne karbamazepiny. Zaleca siękontrolę kliniczną, zwłaszcza na początku leczenia skojarzonego. W razie konieczności należydostosować dawkowanie.

Lamotrygina

Kwas walproinowy może zmniejszać metabolizm lamotryginy. W razie konieczności należydostosować dawkowanie (zmniejszyć dawkę lamotryginy).

Skojarzenie lamotryginy z kwasem walproinowym zwiększa ryzyko (ciężkich) reakcji skórnych,zwłaszcza u dzieci.

Felbamat

Kwas walproinowy może zwiększać o około 30-50% stężenie felbamatu w surowicy.

Zydowudyna

Kwas walproinowy może zwiększać stężenie zydowudyny w osoczu, powodując wystąpienie jejdziałań toksycznych. Może być konieczne zmniejszenie dawki zydowudyny.

Kodeina

Walproinian wpływa na metabolizm kodeiny i jej wiązanie z białkami.

Wpływ innych produktów leczniczych na kwas walproinowy

Leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy (w tym fenytoina, fenobarbital, karbamazepina)zmniejszają stężenie kwasu walproinowego w surowicy. Podczas leczenia skojarzonego dawkowanienależy dostosować do stężenia leku we krwi.

Felbamat zwiększa stężenie wolnego kwasu walproinowego w surowicy o 18% w sposób liniowo

8 NL/H/0736/001/IA/033

zależny od dawki. Należy korygować dawki kwasu walproinowego.

Meflochina zwiększa metabolizm kwasu walproinowego i ma działanie drgawkotwórcze. Na skutektego podczas leczenia skojarzonego mogą wystąpić napady padaczkowe.

Stężenie kwasu walproinowego w surowicy może się zwiększać w wyniku jednoczesnego stosowaniaproduktów leczniczych hamujących układy enzymatyczne wątroby, takich jak cymetydyna,erytromycyna lub fluoksetyna. Notowano jednak przypadki zmniejszenia stężenia kwasuwalproinowego podczas jednoczesnego stosowania fluoksetyny.

Ryfamycyna może zmniejszać stężenie kwasu walproinowego w surowicy.

Jednoczesne stosowanie antybiotyków z grupy karbapenemów (tj. meropenem, panipenemi imipenem) powodowało zmniejszenie stężenia kwasu walproinowego we krwi o 60-100% w ciąguokoło 2 dni. Ze względu na szybkość i zasięg interakcji skuteczne leczenie skojarzonekarbapenemami pacjentów, których stan ustabilizowano kwasem walproinowym, jest niemożliwei dlatego należy go unikać (patrz punkt 4.4).

Antykoagulanty i leki przeciwpłytkowe

Podczas jednoczesnego stosowania antagonistów witaminy K należy ściśle kontrolować czasprotrombinowy (nasilone działanie). Kwas walproinowy może również nasilać działanie kwasuacetylosalicylowego. Opisane interakcje mogą zwiększać skłonność do krwotoków.

Kolestyramina

Może zmniejszać wchłanianie walproinianu.

Inne interakcje

Kwas walproinowy zwykle nie indukuje aktywności enzymów. Dlatego nie powinna zmniejszać sięskuteczność produktów estrogenowo-progestagenowych u kobiet stosujących antykoncepcjęhormonalną.

Topiramat

Jednoczesne stosowanie topiramatu i kwasu walproinowego wiązało się z wystąpieniemhiperamonemii (również z encefalopatią) u pacjentów, którzy tolerowali każdy z tych produktówleczniczych podawanych osobno. To działanie niepożądane nie jest skutkiem interakcjifarmakokinetycznej. Wskazane może być oznaczanie stężenia amoniaku we krwi pacjentów, u którychwystąpiła hipotermia. W większości przypadków objawy podmiotowe i przedmiotowe ustępowały poodstawieniu jednego z tych produktów leczniczych.

Jednoczesne stosowanie kwasu walproinowego i leków silnie związanych z białkami (takich, jak kwasacetylosalicylowy) może powodować zwiększenie stężenia frakcji kwasu walproinowegoniezwiązanej z białkami. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktów zawierających kwaswalproinowy i kwas acetylosalicylowy w leczeniu gorączki lub bólu, zwłaszcza u niemowląt i małychdzieci.

Podczas jednoczesnego stosowania produktów zawierających kwas walproinowy i klonazepamu pacjentów z napadami padaczkowymi typu napadu nieświadomości w wywiadzie występował napadnieświadomości.

Alkohol

Walproinian może nasilać działanie alkoholu.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produktu leczniczego ValproLEK 300 nie należy stosować u dzieci i młodzieży płci żeńskiej, u kobietw wieku rozrodczym ani u kobiet w ciąży, chyba że inne metody leczenia są nieskuteczne lub nie sątolerowane. Kobiety w wieku rozrodczym w czasie leczenia muszą stosować skuteczne metody

9 NL/H/0736/001/IA/033

antykoncepcji. Jeśli to możliwe, u kobiet planujących ciążę należy dołożyć wszelkich starań, abyprzed zajściem w ciążę dokonać zmiany na odpowiednie alternatywne leczenie.

Ciąża

Ryzyko narażenia w ciąży związane z walproinianem

Zarówno monoterapia, jak i politerapia walproinianem podczas ciąży są związanez nieprawidłowościami występującymi u dziecka. Dostępne dane sugerują, że terapia wielolekowazawierająca walproinian jest związana z większym ryzykiem wad wrodzonych niż monoterapiawalproinianiem.

Wady wrodzone

Dane uzyskane z metaanalizy (włączając rejestry i badania kohortowe) wykazały wrodzone wadyrozwojowe u 10,73% dzieci kobiet z padaczką, stosujących monoterapię walproinianem w czasieciąży (95% przedział ufności: 8,16 -13,29) - oznacza to większe ryzyko ciężkich wad rozwojowychniż dla populacji ogólnej, w której ryzyko to wynosi około 2-3%. Ryzyko jest zależne od dawki, alenie udało się ustalić dawki progowej, poniżej której ryzyko to nie występuje.

Dostępne dane wskazują na zwiększoną częstość łagodnych i ciężkich wad rozwojowych. Donajczęstszych ich rodzajów należą wady cewy nerwowej, dysmorfizm twarzy, rozszczep wargii podniebienia, kraniostenoza, wady serca, nerek i układu moczowo-płciowego, wady kończyn (w tymdwustronna aplazja kości promieniowej) i wielorakie nieprawidłowości dotyczące różnych układóworganizmu.

Zaburzenia rozwojowe

Dane wykazały, że narażenie na walproinian w życiu płodowym może mieć niepożądane działanie narozwój psychiczny i fizyczny dziecka. Ryzyko wydaje się zależne od dawki, ale na podstawiedostępnych danych nie można ustalić dawki progowej, poniżej której ryzyko nie występuje. Niepewnyjest także dokładny ciążowy okres zagrożenia tymi skutkami i nie można wykluczyć ryzyka przez całyokres ciąży.

Badania dzieci w wieku przedszkolnym, które w okresie życia płodowego były narażone nawalproinian, wykazały u maksymalnie 30-40% z nich opóźnienia we wczesnym okresie rozwoju, takiejak późniejsze rozpoczynanie mówienia i chodzenia, mniejsze zdolności intelektualne, słabe zdolnościjęzykowe (mówienie i rozumienie) oraz problemy z pamięcią.

Iloraz inteligencji (IQ, ang intelligence quotient) mierzony u dzieci w wieku szkolnym (6 lat), którew okresie życia płodowego były narażone na walproinian, był średnio 7-10 punktów mniejszy niżu dzieci narażonych na inne leki przeciwpadaczkowe. Chociaż nie można wykluczyć roli czynnikówwikłających, istnieją dowody, że u dzieci narażonych na walproinian ryzyko upośledzeniaintelektualnego może być niezależne od IQ matki.

Dane dotyczące długoterminowych wyników są ograniczone.

Dostępne dane wskazują, że u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym istniejezwiększone w stosunku do ogólnej populacji badanej ryzyko zaburzeń autystycznych (okołotrzykrotne) oraz autyzmu dziecięcego (około pięciokrotne).

Ograniczone dane wskazują, że dzieci narażone na walproinian w życiu płodowym mogą być bardziejnarażone na rozwój objawów deficytu uwagi/zespół nadpobudliwości psychoruchowej (ADHD, ang.attention deficit/hyperactivity disorder) niż pozostałe dzieci.

Dzieci i młodzież płci żeńskiej oraz kobiety w wieku rozrodczym (patrz wyżej oraz punkt 4.4)

Jeśli kobieta planuje ciążę

⬧ Wystąpienie u kobiety w ciąży drgawek toniczno-klonicznych i stanu padaczkowego z niedotlenieniem może wiązać się ze szczególnym ryzykiem zgonu matki i płodu.⬧ U kobiet planujących ciążę lub będących w ciąży leczenie walproinianem należy ponownie ocenić.⬧ Jeśli to możliwe, u kobiet planujących ciążę należy dołożyć wszelkich starań, aby przed zajściem w ciążę dokonać zmiany na odpowiednie leczenie alternatywne.

10 NL/H/0736/001/IA/033

Nie należy przerywać leczenia walproinianem bez ponownej oceny przez lekarza specjalizującego sięw leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej korzyści i ryzyka związanych z tymleczeniem. Jeśli na podstawie dokładnej oceny ryzyka i korzyści, leczenie walproinianem w czasieciąży jest kontynuowane, należy zastosować się do poniższych zaleceń:

- Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę, a dawkę dobową walproinianu podzielić na kilka małych dawek przyjmowanych w ciągu całego dnia. Korzystniejsze może być zastosowanie postaci o przedłużonym uwalnianiu, gdyż pozwala to uniknąć wystąpienia wysokich stężeń walproinianu w osoczu.

- Suplementacja folianami przed ciążą może obniżyć ryzyko wad cewy nerwowej powszechnej dla wszystkich ciąż. Jednak dostępne dowody nie wskazują, że zapobiega to wadom wrodzonym płodu lub wadom rozwojowym związanym z ekspozycją na walproinian.

- Należy wdrożyć specjalistyczny monitoring prenatalny w celu wykrycia ewentualnego wystąpienia wad cewy nerwowej lub innych wad.

Ryzyko u noworodka

- Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zespołu krwotocznego u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży. Zespół krwotoczny jest związany z trombocytopenią, hipofibrynogenemią i (lub) ze zmniejszeniem wartości innych czynników krzepnięcia. Zgłaszano również afibrynogenemię, która może być śmiertelna. Jednak zespół ten trzeba odróżnić od zmniejszenia czynników witaminy K indukowanego fenobarbitalem oraz induktorami enzymatycznymi. Z tych względów należy oznaczyć u noworodków liczbę płytek krwi, stężenie fibrynogenu w osoczu, wykonać testy krzepnięcia i oznaczyć czynniki krzepnięcia krwi.- Zgłaszano przypadki hipoglikemii u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w trzecim trymestrze ciąży.

- Zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży.

- Objawy odstawienia (w szczególności takie jak, pobudzenie, drażliwość, nadpobudliwość, drżenie, hiperkinezja, zaburzenia napięcia mięśniowego, drżenia, drgawki oraz zaburzenia odżywiania) mogą wystąpić u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w ostatnim trymestrze ciąży.

Karmienie piersią

Walproinian jest wydzielany do mleka matki w zakresie od 1 do 10% stężenia w surowicy.U noworodków/niemowląt karmionych piersią przez leczące się matki wykazano zaburzeniahematologiczne (patrz punkt 4.8).

Należy zdecydować o przerwaniu karmienia piersią lub o przerwaniu/wstrzymaniu leczeniaproduktem ValproLEK 300, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyściz leczenia dla pacjentki.

Płodność

U kobiet stosujących walproinian zgłaszano brak miesiączki, policystyczne jajniki i podwyższonestężenie testosteronu (patrz punkt 4.8). Przyjmowanie walproinianu może również zaburzać płodnośću mężczyzn (patrz punkt 4.8). Opisy przypadków wskazują, że zaburzenia płodności są odwracalne pozaprzestaniu leczenia.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

ValproLEK 300 wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.Ze względu na profil działań niepożądanych (zawroty głowy, zmęczenie i senność) można oczekiwać,że wpływ ten jest negatywny. Należy to wziąć pod uwagę podczas prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn.

Sama padaczka jest również przyczyną, dla której należy zachować ostrożność podczas wykonywaniatych czynności, zwłaszcza gdy u pacjenta przez dłuższy czas nie było okresu wolnego od napadów.Leczenie skojarzone, w tym stosowanie benzodiazepin, może nasilać niekorzystne działanie

11 NL/H/0736/001/IA/033

walproinianu (patrz punkt 4.5).

4.8 Działania niepożądane

Na początku leczenia często występują zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, ból żołądka,biegunka), ale zazwyczaj ustępują po kilku dniach bez konieczności przerywania leczenia. Objawówtych można na ogół uniknąć, przyjmując ValproLEK 300 podczas lub po posiłku.

Działania niepożądane zostały uszeregowane według częstości, którą określono następująco:bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10)

niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1000)

bardzo rzadko (<1/10 000), łącznie z pojedynczymi przypadkami

częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często

Łagodne, całkowicie przemijające zahamowanie czynności szpiku, małopłytkowość

Niezbyt często Krwotoki

Rzadko

Zmniejszone stężenie fibrynogenu, zwykle bez objawów klinicznych i szczególnie po zastosowaniu dużych dawek (walproinian sodu hamuje drugą fazę agregacji płytek)

Bardzo rzadko

Zahamowanie czynności szpiku sporadycznie przybiera ciężką postać, postępując do agranulocytozy, niedokrwistości i pancytopenii (limfopenia, małopłytkowość, leukopenia). Limfocytoza.Wydłużony czas krwawienia na skutek zaburzonej agregacji płytek i (lub) trombocytopatii w wynikuniedoboru czynnika VIII/von Willebranda (patrz punkt 4.4).

Hiponatremia

Zaburzenia układu immunologicznego

Rzadko

Układowy toczeń rumieniowaty

Bardzo rzadko Nadwrażliwość

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często

Hiperamonemia bez objawów zaburzeń czynności wątroby, niewymagająca przerwania leczenia. Hiperamonemia z objawami towarzyszącymi – patrz punkt 4.4

Rzadko

Zespół Fanconiego (o nieznanym mechanizmie), zwiększone stężenie testosteronuOtyłość

Zaburzenia układu nerwowego

Często

Drżenie rąk, parestezje, ból głowy

Podczas skojarzonego leczenia z innymi lekami przeciwdrgawkowymi obserwowano uczuciezmęczenia, senność, apatię i ataksję

Niezbyt często

12 NL/H/0736/001/IA/033

Nadmierna ruchliwość, drażliwość. Podczas leczenia walproinianem sodu opisywano pojedyncze przypadki splątania, osłupienia lub letargu, postępującego do chwilowej śpiączki (encefalopatia), niekiedy związane z występowaniem drgawek. Objawy ustępowały po przerwaniu leczenia lub po zmniejszeniu dawki. Większość opisywanych przypadków występowała w trakcie leczenia skojarzonego (zwłaszcza z fenobarbitalem) lub po nagłym zwiększeniu dawki produktu.

Notowano przypadki przewlekłej encefalopatii z objawami neurologicznymi o niedostatecznie wyjaśnionej patogenezie, również głównie po zastosowaniu dużych dawek lub leczenia skojarzonego z innymi lekami przeciwpadaczkowymi

Rzadko

Oczopląs i zawroty głowy

Hiperamonemia z objawami neurologicznymi. W takich przypadkach należy rozważyć konieczność dalszych badań

Bardzo rzadko

Moczenie nocne, omamy

Opisywano odwracalne otępienie związane z odwracalną atrofią mózguPojedyncze przypadki przemijającego parkinsonizmuAgresja

Częstość nieznana

Uspokojenie, zaburzenia pozapiramidowe

Zaburzenia ucha i błędnika

Rzadko

Utrata słuchu (przemijająca i trwała, ale nie ustalono związku przyczynowego)

Bardzo rzadko Szumy uszne

Zaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często

Nudności, wymioty, nadmierne ślinienie się i zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zwykle przemijające,występujące na początku leczenia

Rzadko

Zapalenie trzustki (czasami zakończone zgonem)

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często

Zaburzenia czynności wątroby, czasami z hiperamonemią i sennością. Zwłaszcza u dzieci zaburzeniate mogą mieć bardzo ciężki przebieg (z możliwością zgonu). Mogą one występować w ciągupierwszych sześciu miesięcy leczenia.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często

Przemijające wypadanie włosów, przerzedzenie włosówZaburzenia w obrębie paznokci i łożyska paznokci

Rzadko

Reakcje skórne, takie jak wysypka; zapalenie naczyń krwionośnych skóry, rumień wielopostaciowy

Bardzo rzadko

Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella), zespół Stevensa-JohnsonaZmiana struktury włosów

13 NL/H/0736/001/IA/033

Częstość nieznana

Obrzęk naczynioruchowy, polekowy odczyn z eozynofilią i objawami układowymi (zespół DRESS)

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Często

Nieregularne miesiączkowanie

Rzadko

Brak menstruacji, torbielowatość jajników

Bardzo rzadko Ginekomastia

Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne

Wrodzone wady rozwojowe i zaburzenia rozwojowe (patrz punkt 4.4 oraz punkt 4.6).

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często

Zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała (patrz punkt 4.4), zwiększenie lub brak łaknienia

Niezbyt często

Obrzęki obwodowe o niezbyt ciężkim przebiegu

Rzadko

Zapalenie jamy ustnej, porfiria

Bardzo rzadko

Hipotermia ustępująca po przerwaniu leczenia

Istnieją doniesienia o występowaniu zmniejszonej gęstości mineralnej kości, osteopenii, osteoporozyi złamań u pacjentów długotrwale leczonych walproinianem sodu. Mechanizm wpływu walproinianusodu na metabolizm kości nie jest znany.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawatel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/e-mail: [email protected] Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Klinicznymi objawami ostrego, znacznego przedawkowania (tzn. stężenie w osoczu 10 do 20 razywiększe niż maksymalne stężenia terapeutyczne) są zwykle: śpiączka z osłabieniem napięciamięśniowego i odruchów, zwężenie źrenic, splątanie, sedacja, zaburzenia sercowo-naczyniowei oddechowe, kwasica metaboliczna, hipernatremia, obrzęk mózgu.

Mogą jednak występować różne objawy, np. opisywano występowanie udarów w przypadku bardzodużych stężeń leku w osoczu. W niektórych przypadkach znaczne przedawkowanie może prowadzićdo zgonu.

Zarówno u dorosłych, jak i u dzieci duże stężenia w surowicy powodowały zaburzenia neurologiczne,takie jak zwiększona skłonność do napadów drgawkowych i zaburzenia zachowania.

Leczenie

Leczenie zatrucia polega na zastosowaniu ogólnej terapii podtrzymującej. Należy zapewnić

14 NL/H/0736/001/IA/033

odpowiednią diurezę. Ponieważ wchłanianie po przedawkowaniu jest na ogół wolniejsze, korzystnemoże być płukanie żołądka, nawet po upływie dłuższego czasu od przyjęcia leku (6 do 12 godzin).Należy zwrócić uwagę na zapobieganie zachłyśnięciu; w niektórych przypadkach konieczna może byćintubacja i oczyszczenie dróg oddechowych przez odsysanie wydzieliny z oskrzeli.

W ciężkich przypadkach można zastosować hemodializę lub hemoperfuzję. W niektórych przypadkach z powodzeniem stosowano nalokson.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwdrgawkowe, pochodne kwasów tłuszczowych.Kod ATC: N03AG01

Kwas walproinowy, tak jak jego sól, walproinian sodu, jest lekiem przeciwpadaczkowym.Mechanizm działania nie został dotychczas w pełni poznany.

Na podstawie badań na zwierzętach uważa się powszechnie, że działanie leku może być częściowozwiązane ze zwiększeniem stężenia neuroprzekaźnika GABA (kwasu gamma-aminomasłowego)w mózgu i móżdżku na skutek zahamowania jego metabolizmu. Możliwy jest również wpływ nareceptor GABA.

Działanie terapeutyczne pojawia się po upływie od kilku dni do ponad tygodnia od rozpoczęcialeczenia.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Kwas walproinowy dobrze wchłania się z jelita. Biodostępność po podaniu doustnym wynosi prawie100%. Maksymalne stężenie we krwi po podaniu doustnym uzyskuje się po 12 godzinach (zakres od3 do 24 godzin). Po podaniu doustnym stężenie w osoczu osiąga stan stacjonarny w ciągu 3 do 4 dni.Okres półtrwania w osoczu u dorosłych wynosi 10 do 15 godzin i jest znacznie krótszy u dzieci (6 do10 godzin).

U noworodków, niemowląt i małych dzieci do 18 miesięcy okres półtrwania w osoczu wynosi od10 do 67 godzin. Najdłuższy jest zaraz po urodzeniu. U dzieci w wieku powyżej 2 miesięcy okrespółtrwania jest zbliżony do wyznaczanego u dorosłych.

W przypadkach przedawkowania opisywany okres półtrwania wynosił do 30 godzin.

W trzecim trymestrze ciąży następuje zwiększenie objętości dystrybucji, zwiększenie wątrobowegoi nerkowego klirensu z prawdopodobnym zmniejszeniem stężenia w surowicy przy stałej dawce.

Należy również wziąć pod uwagę, że w okresie ciąży może zmienić się wiązanie z białkami,powodując zwiększenie frakcji wolnego (aktywnego terapeutycznie) kwasu walproinowego.

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza wynosi 80-95%. Gdy stężenia w osoczu są większe niż 100 mg/l,zwiększa się stężenie frakcji wolnej. Stężenia w osoczu dla określonej dawki wykazują dużązmienność międzyosobniczą. Również znaczne są dobowe wahania wewnątrzosobnicze. Objętośćdystrybucji ogranicza się do krwi, z szybką wymianą pozakomórkową.

Stężenie kwasu walproinowego w płynie mózgowo-rdzeniowym jest praktycznie takie samo, jakstężenie frakcji wolnej w osoczu.

Kwas walproinowy przenika przez łożysko. Bardzo niewielkie ilości przenikają do mleka kobiecego(1-10% całkowitego stężenia w osoczu).

Metabolizm

Kwas walproinowy jest w dużym stopniu metabolizowany w wątrobie w procesie beta-oksydacji

15 NL/H/0736/001/IA/033

(ponad 40% podanej dawki) i glukuronidacji (do 50% dawki).Kwas walproinowy hamuje aktywność UDP-glukuronylotransferazy i enzymów cytochromu P450,zwłaszcza CYP2C9.

Nie dowiedziono efektu indukcji enzymów wątrobowych przez kwas walproinowy.

Wydalanie

Metabolity kwasu walproinowego powstałe w procesie glukuronidacji i beta-transformacji sąwydalane głównie w moczu.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku farmakokinetyka kwasu walproinowego może być zmieniona zewzględu na zwiększoną objętość dystrybucji i zmniejszone wiązanie z białkami, co powodujezwiększenie stężenia wolnej frakcji leku.

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek farmakokinetyka kwasu walproinowego może być zmieniona zewzględu na zmniejszone wiązanie z białkami, powodujące zwiększenie stężenia wolnej frakcji leku.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby oraz u pacjentów odzyskujących zdrowie po ostrym zapaleniuwątroby okresy półtrwania w fazie eliminacji były znacznie wydłużone w porównaniu z pacjentamigrupy kontrolnej, co wskazuje na zmniejszony klirens u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Szczególne właściwości produktu ValproLEK 300

W porównaniu z walproinianem sodu w postaci opornej na działanie soku żołądkowego, produkto przedłużonym uwalnianiu w tej samej dawce ma następujące właściwości:- brak opóźnienia w działaniu po podaniu leku;

- opóźnione wchłanianie;

- porównywalna biodostępność;

- mniejsze maksymalne stężenie całkowite oraz stężenie frakcji wolnej w osoczu (Cmax mniejsze o około 25%, ale stosunkowo trwale utrzymujące się plateau w ciągu 4 do 14 godzin po podaniu). W wyniku spłaszczenia stężeń maksymalnych, stężenia kwasu walproinowego są bardziej wyrównane i wykazują bardziej jednolity rozkład w ciągu doby;

- bardziej liniowa zależność między dawkami i stężeniami w osoczu (całkowitymi i frakcji wolnej).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach na zwierzętach wykazano teratogenne własności kwasu walproinowego.Nie ma dalszych istotnych danych nieklinicznych ponad zamieszczone w innych punktachCharakterystyki Produktu Leczniczego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Krzemionka koloidalna uwodnionaHypromeloza Etyloceluloza

Sacharyna sodowa (E 954) Krzemionka koloidalna bezwodna

Otoczka: Hypromeloza Makrogol 6000

Tytanu dwutlenek (E171)

16 NL/H/0736/001/IA/033

Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), dyspersja 30%Talk

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Tabletki są pakowane w blistry z folii Aluminium/Aluminium w tekturowym pudełku.Wielkość opakowań: 20, 30, 50, 60, 90, 100 i 200 tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Bez szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 106250 Kundl, Austria

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 12375

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 8.09.2006 r.Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 11.03.2011 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

17 NL/H/0736/001/IA/033