CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Vasilip, 10 mg, tabletki powlekaneVasilip, 20 mg, tabletki powlekaneVasilip, 40 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera odpowiednio 10 mg, 20 mg, lub 40 mg symwastatyny (Simvastatinum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

10 mg: każda tabletka powlekana zawiera 67,92 mg laktozy jednowodnej20 mg: każda tabletka powlekana zawiera 135,84 mg laktozy jednowodnej40 mg: każda tabletka powlekana zawiera 271,68 mg laktozy jednowodnej

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

10 mg: białe, okrągłe, obustronnie lekko wypukłe tabletki powlekane ze ściętą krawędzią20 mg: białe, okrągłe, obustronnie lekko wypukłe tabletki powlekane ze ściętą krawędzią40 mg: białe, okrągłe, obustronnie lekko wypukłe tabletki powlekane ze ściętą krawędzią i rowkiemdzielącym po jednej stronie

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia

Leczenie pierwotnej hipercholesterolemii lub mieszanej dyslipidemii, jako uzupełnienie diety, kiedy reakcjana dietę lub inne niefarmakologiczne leczenie (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) jestniewystarczająca.

Leczenie rodzinnej homozygotycznej hipercholesterolemii jako uzupełnienie diety i innego leczeniaobniżającego stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub, jeśli takie leczenie jest niewłaściwe lub niedostępne.

Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego

Zmniejszenie zachorowań i umieralności na choroby układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z jawnąmiażdżycą naczyń serca lub cukrzycą, z prawidłowym lub podwyższonym stężeniem cholesterolu jakoleczenie wspomagające, mające na celu skorygowanie innych czynników ryzyka lub uzupełnienie innejterapii zapobiegającej chorobom serca (patrz punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Zakres dawkowania to 5-80 mg podawane raz na dobę, doustnie, wieczorem. Jeśli jest to konieczne, dawkęnależy korygować w odstępach co najmniej 4 tygodni do maksymalnie 80 mg podawanych raz na dobę,wieczorem. Dawka 80 mg na dobę jest zalecana tylko pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużymryzykiem powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego, którzy nie osiągnęli celów leczenia za pomocąniższej dawki oraz kiedy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Hipercholesterolemia

Pacjent powinien stosować standardową niskocholesterolową dietę, którą należy kontynuować podczasleczenia produktem leczniczym Vasilip. Zazwyczaj początkową dawką jest 10-20 mg na dobę, wieczorem.Pacjenci, u których konieczne jest znaczne obniżenie LDL-C (powyżej 45%), mogą rozpocząć od dawki 20-40 mg raz na dobę, podawanej wieczorem. Jeśli konieczna jest korekta dawki, należy ją przeprowadzić tak,jak opisano powyżej.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W oparciu o wyniki kontrolowanych badań klinicznych, zalecana dawka początkowa symwastatyny to 40mg raz na dobę, wieczorem. W tej grupie pacjentów, symwastatynę należy stosować jako lek uzupełniającyinne metody leczenia zmniejszające stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli takie leczenie jestniedostępne lub niewłaściwe.

U pacjentów przyjmujących lomitapid jednocześnie z symwastatyną, dawka symwastatyny nie może byćwiększa niż 40 mg na dobę (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5).

Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego

Zalecaną dawką symwastatyny u pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia zdarzeń wieńcowych (chorobawieńcowa, z hiperlipidemią lub bez) jest 20 do 40 mg na dobę, w pojedynczej dawce wieczorem. Leczeniemoże być rozpoczęte jednocześnie ze stosowaniem diety i ćwiczeniami fizycznymi. Jeśli konieczna jestkorekta dawkowania, należy ją przeprowadzić tak, jak opisano powyżej.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami zmniejszającymi stężenie lipidów

Symwastatyna jest skuteczna w monoterapii lub w skojarzeniu z preparatami wiążącymi kwasy żółciowe.Produkt leczniczy należy podawać albo nie mniej niż 2 godziny przed lub nie mniej niż 4 godziny popodaniu preparatów wiążących kwasy żółciowe.

Pacjenci przyjmujący jednocześnie z symwastatyną fibraty, z wyjątkiem gemfibrozylu (patrz punkt 4.3) lubfenofibratu, nie mogą stosować dobowej dawki produktu leczniczego Vasilip większej niż 10 mg na dobę.Pacjenci przyjmujący jednocześnie z symwastatyną amiodaron, amlodypinę, werapamil lub diltiazem niemogą stosować dawki produktu leczniczego Vasilip większej niż 20 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), należy bardzostarannie rozważyć podawanie dawki większej niż 10 mg na dobę i jeśli jest to niezbędne, bardzo ostrożnierozpocząć leczenie.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dostosowanie dawki nie jest konieczne.

Dzieci i młodzież (w wieku 10-17 lat)

Zwykle zalecana dawka początkowa u dzieci i młodzieży (chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tanneraoraz dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki, w wieku 10-17 lat) zheterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 10 mg raz na dobę wieczorem. Przed rozpoczęciemleczenia symwastatyną u dzieci i młodzieży należy zastosować standardową dietę obniżającą poziomcholesterolu; dietę należy kontynuować w trakcie leczenia symwastatyną.

Zalecany zakres dawek wynosi 10-40 mg na dobę; najwyższa zalecana dawka wynosi 40 mg na dobę. Dawkinależy dostosowywać indywidualnie zgodnie z zalecanym celem terapii według zaleceń dotyczącychleczenia dzieci i młodzieży (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dawkę należy dostosowywać w odstępach 4 tygodni lubdłuższych.

Doświadczenia dotyczące stosowania symwastatyny u dzieci przed okresem dojrzewania są ograniczone.

Sposób podawania

Vasilip jest przeznaczony do stosowania doustnego. Vasilip może być przyjmowany w pojedynczej dawce wieczorem.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na symwastatynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie

6.1.

- Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności aminotransferaz

w surowicy.

- Ciąża i okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

- Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (substancji powodujących w przybliżeniu co najmniej pięciokrotne zwiększenie wartości AUC) (np. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, boceprewir, telaprewir, nefazodon oraz produkty lecznicze zawierające kobicystat) (patrz punkty 4.4 i 4.5).

- Jednoczesne podawanie gemfibrozylu, cyklosporyny lub danazolu (patrz punkty 4.4 i 4.5).- U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną stosujących lomitapid przeciwwskazane jest stosowanie symwastatyny w dawkach większych niż 40 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Miopatia/rabdomioliza (rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych)

Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, wywołuje niekiedy miopatię objawiającąsię bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazykreatynowej (CK) do ponad 10 razy powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową. Miopatiaczasem przekształca się w rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanej mioglobinurią.Odnotowano bardzo rzadko przypadki zgonów. Duża aktywność inhibitorów reduktazy HMG-CoA wosoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii.

Jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, ryzyko wystąpienia miopatii i (lub)rabdomiolizy zależne jest od dawki. Według danych pochodzących z badania klinicznego, w którym 41 413pacjentów było leczonych symwastatyną, 24 747 z nich (około 60%) włączono do badań ze średnim czasemobserwacji wynoszącym co najmniej 4 lata, częstość występowania miopatii wynosiła około 0,03%, 0,08% i0,61% przy dawce wynoszącej odpowiednio 20, 40 i 80 mg na dobę. W badaniach tych pacjenci byli podścisłą kontrolą oraz nie otrzymywali niektórych produktów leczniczych powodujących interakcje.

W badaniu klinicznym, w którym pacjenci po przebytym zawale mięśnia sercowego byli leczenisymwastatyną w dawce 80 mg na dobę (średni okres obserwacji 6,7 roku), częstość występowania miopatiiwyniosła około 1,0%, w porównaniu z 0,02% w grupie pacjentów, u których stosowano dawkę 20 mg nadobę. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia. W każdym kolejnym rokuczęstość występowania miopatii wyniosła w przybliżeniu 0,1% (patrz punkty 4.8 i 5.1 ).

Ryzyko wystąpienia miopatii jest większe u pacjentów stosujących symwastatynę w dawce 80 mg wporównaniu z innymi rodzajami leczenia opartymi na statynach o podobnej skuteczności w obniżaniustężenia cholesterolu LDL. Dlatego symwastatynę w dawce 80 mg należy stosować jedynie u pacjentów zciężką hipercholesterolemią i z wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których cel leczenianie został osiągnięty za pomocą mniejszych dawek i u których spodziewane korzyści przewyższająpotencjalne ryzyko. U pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg wymagających podaniaproduktu leczniczego wchodzącego w interakcję należy zastosować mniejszą dawkę symwastatyny lubalternatywny schemat leczenia oparty na statynie o mniejszym potencjale interakcji z innymi produktamileczniczymi (patrz poniżej Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanejinterakcją produktów leczniczych i punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

W badaniu klinicznym, w którym pacjentom z wysokim ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej podawano symwastatynę w dawce 40 mg/dobę (mediana okresu obserwacji: 3,9 roku), częstość występowania miopatii

u pacjentów narodowości innej niż chińska (n = 7367) oraz pacjentów narodowości chińskiej (n = 5468)wynosiła odpowiednio około 0,05% i 0,24%. Mimo, że populacja azjatycka w tym badaniu składała sięwyłącznie z pacjentów narodowości chińskiej, należy zachować ostrożność przepisując symwastatynępacjentom pochodzenia azjatyckiego i stosować u nich najmniejszą skuteczną dawkę.

Zmniejszona aktywność białek transportowych

Zmniejszenie aktywności wątrobowych białek transportujących aniony organiczne (OATP) może wzmagaćogólnoustrojowe narażenie na kwas symwastatyny i zwiększać ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy.Zmniejszona aktywność może być związana z interakcjami z lekami hamującymi białka transportowe (np. zcyklosporyną) lub występować u pacjentów o genotypie SLCO1B1 c.521T>C.

U pacjentów posiadających allel (c.521T>C) genu SLCO1B1, kodujący białko OATP1B1o mniejszejaktywności, występuje wzmożona ekspozycja ogólnoustrojowa na kwas symwastatyny i zwiększone ryzykomiopatii. Bez przeprowadzania testów genetycznych, ryzyko miopatii związanej ze stosowaniem dużychdawek symwastatyny (80 mg) wynosi ok. 1% w populacji ogólnej. Na podstawie wyników badaniaSEARCH ustalono, iż u homozygotycznych nosicieli allelu C (zwanych CC) leczonych symwastatyną wdawce 80 mg, ryzyko wystąpienia miopatii wynosi 15% w ciągu jednego roku, natomiast uheterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) ryzyko to wynosi 1,5%. Ryzyko w przypadku pacjentów znajczęściej występującym genotypem (TT) wynosi 0,3% (patrz punkt 5.2). Jeżeli to możliwe, należyrozważyć możliwość wykonania badań genetycznych na obecność allelu C celem oceny stosunku korzyścido ryzyka przed przepisaniem symwastatyny w dawce 80 mg danemu pacjentowi i unikać przepisywaniadużych dawek pacjentom z genotypem CC. Niemniej jednak, nieobecność wspomnianych alleli podczasgenotypowania nie wyklucza wystąpienia miopatii.

Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej

Aktywność kinazy kreatynowej (CK) nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku fizycznym lub jeśliistnieją jakiekolwiek inne, alternatywne przyczyny powodujące zwiększenie aktywności CK, ponieważ możeto spowodować trudności w interpretacji oznaczanej wartości. Jeżeli aktywność CK jest znacznie większa odgórnej granicy wartości uznanej za prawidłową (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartościuznanej za prawidłową), należy w celu potwierdzenia wyników powtórzyć badanie po 5. a najpóźniej po 7.dniu.

Przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem stosowania symwastatyny lub w przypadku zwiększenia dawki symwastatyny, należypoinformować wszystkich pacjentów o ryzyku wystąpienia miopatii i zalecić szybkie zgłoszenie się dolekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lubosłabienia.

Ostrożnie należy stosować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy.Aby ustalić referencyjną wartość wyjściową, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia wnastępujących przypadkach:

- podeszły wiek (≥65 lat), - płeć żeńska,

- zaburzenia czynności nerek,

- oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy,- indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu mięśniowego,

- pacjenci, u których w przeszłości wystąpiło toksyczne działanie statyn lub fibratów na mięśnie,- uzależnienie od alkoholu.

W powyższych przypadkach należy rozważyć spodziewane korzyści leczenia i związane z tym ryzyko.Zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeśli w przeszłości u pacjenta wystąpił szkodliwywpływ statyn lub fibratów na mięśnie, leczenie należy rozpocząć bardzo ostrożnie. Jeśli aktywność CKznacznie przekracza górną granicę wartości uznanej za prawidłową (pięciokrotnie powyżej górnej wartościuznanej za prawidłową), nie należy rozpoczynać leczenia symwastatyną.

Podczas leczenia

Jeśli podczas leczenia u pacjenta otrzymującego statyny wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub kurcze mięśni,należy oznaczyć aktywność CK. Podawanie symwastatyny należy przerwać, jeśli aktywność CK badana upacjenta, który nie był po forsownym wysiłku fizycznym, jest znacznie podwyższona (ponad pięciokrotniepowyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową).

Należy rozważyć odstawienie symwastatyny, nawet jeśli aktywność CK nie przekracza pięciokrotnie górnejgranicy wartości uznanej za prawidłową, ale niepożądane objawy ze strony mięśni są nasilone i powodującodzienny dyskomfort. Jeśli z jakichkolwiek powodów podejrzewana jest miopatia, lek należy odstawić.

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechykliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazykreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.

Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpiły i wartość CK powróciła do normy, można rozważyć powtórne podaniestatyny w najmniejszej skutecznej dawce przy ścisłej kontroli stanu zdrowia pacjenta.

U pacjentów, u których dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg, obserwowano częstsze występowaniemiopatii (patrz punkt 5.1). Zaleca się okresowe oznaczanie stężenia CK jako badanie przydatne doidentyfikacji subklinicznych przypadków miopatii. Nie ma jednak żadnej pewności, że pozwoli to uniknąćrozwoju miopatii.

Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznymlub jeśli konieczne jest podjęcie leczenia internistycznego lub chirurgicznego.

Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów

leczniczych (patrz także punkt 4.5)

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacznie wzrasta podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny zinnymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol,erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir,telaprewir, nefazodon, produkty lecznicze zawierające kobicystat), jak również gemfibrozyl, cyklosporyna idanazol. Stosowanie tych produktów leczniczych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta również podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu,amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu z pewnymi dawkami symwastatyny (patrz punkty 4.2 i 4.5).Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może zwiększyć się podczas jednoczesnego podawania kwasufusydowego ze statynami (patrz punkt 4.5). U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinnąto ryzyko może ulegać zwiększeniu w wyniku jednoczesnego stosowania symwastatyny z lomitapidem.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie symwastatyny z inhibitorami CYP3A4: itrakonazolem,ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (np. neflinawirem),erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, boceprewirem, telaprewirem, nefazodonem i produktamileczniczymi zawierającymi kobicystat (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jeśli leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4(substancjami powodującymi w przybliżeniu co najmniej pięciokrotne zwiększenie wartości AUC) jestkonieczne, należy w tym czasie przerwać stosowanie symwastatyny (i rozważyć podanie innego rodzajustatyny). Należy ponadto zachować ostrożność podczas podawania symwastatyny z inhibitorami CYP3A4 osłabszym działaniu: flukonazolem, werapamilem, diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikaćjednoczesnego przyjmowania symwastatyny i soku grejpfrutowego.

Przeciwwskazane jest stosowanie symwastatyny z gemfibrozylem (patrz punkt 4.3). Ze względu nazwiększone ryzyko wystąpienia miopatii lub rabdomiolizy, nie należy przekraczać dawki 10 mgsymwastatyny na dobę u pacjentów przyjmujących jednocześnie fibraty z wyjątkiem fenofibratu (patrzpunkty 4.2 i 4.5). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania fenofibratu zsymwastatyną, ponieważ każdy z tych produktów podawany w monoterapii może spowodować miopatię.

Symwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni po zakończeniu przyjmowania kwasu fusydowego. U pacjentów, u których podawanie

ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na czasprzyjmowania kwasu fusydowego. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (także śmiertelne) u pacjentówleczonych takim skojarzeniem (patrz punkt 4.5). Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpieniajakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza.Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od daty podania ostatniej dawki kwasufusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest podawanie ogólnoustrojowe kwasufusydowego, np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń jednoczesne stosowanie symwastatyny i kwasufusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza.

Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 20 mg na dobę zamiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem. U pacjentów z homozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkachwiększych niż 40 mg na dobę z lomitapidem (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

Pacjenci przyjmujący jednocześnie z symwastatyną inne produkty lecznicze, oznaczone jako mająceumiarkowany hamujący wpływ na CYP3A4, zwłaszcza większe dawki symwastatyny, mogą miećzwiększone ryzyko wystąpienia miopatii. W przypadku jednoczesnego stosowania symwastatyny zumiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (substancją powodującą w przybliżeniu 2-5 krotne zwiększeniewartości AUC), może być konieczne dostosowanie dawki. Jeśli stosowane są pewne substancje mająceumiarkowanie hamujący wpływ na inhibitory CYP3A4, np. diltiazem, zaleca się podawanie symwastatyny wdawce wynoszącej maksymalnie 20 mg (patrz punkt 4.2).

Rzadko obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy, związane z przyjmowaniem inhibitorów reduktazyHMG-CoA jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów(≥1 g/dobę), każdy lek z obydwu grup stosowany w monoterapii może spowodować rozwój miopatii.

W badaniu klinicznym (mediana okresu obserwacji: 3,9 roku) z udziałem pacjentów z wysokim ryzykiemchoroby sercowo-naczyniowej, z dobrze kontrolowanym stężeniem cholesterolu LDL, przyjmującychsymwastatynę w dawce 40 mg/dobę w monoterapii lub w skojarzeniu z ezetymibem w dawce 10 mg, niestwierdzono zwiększenia korzystnego wpływu na układ krążenia po włączeniu niacyny (kwasunikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę). Z tego względulekarze rozważający zastosowanie leczenia skojarzonego symwastatyną i niacyną (kwasem nikotynowym)lub lekami zawierającymi niacynę w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) powinnidokładnie ocenić potencjalne korzyści i ryzyko, a także ściśle monitorować pacjentów pod kątemwystępowania wszelkich objawów podmiotowych i przedmiotowych, w postaci bólu mięśni, tkliwości czyosłabienia siły mięśni, zwłaszcza w pierwszych miesiącach leczenia oraz w przypadku zwiększenia dawkiktóregokolwiek z leków.

Ponadto, w tym badaniu częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości chińskiej przyjmującychsymwastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg wynosiła około 0,24%w porównaniu do 1,24% u pacjentów narodowości chińskiej przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mglub ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg w skojarzeniu z kwasem nikotynowym ilaropiprantem w dawce 2000 mg + 40 mg w postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu. Mimo, że populacjaazjatycka w tym badaniu składała się wyłącznie z pacjentów narodowości chińskiej, z uwagi na fakt, żeczęstość występowania miopatii jest większa u osób pochodzących z Chin niż u pacjentów innychnarodowości, nie zaleca się jednoczesnego podawania symwastatyny z niacyną (kwasem nikotynowym) wdawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) pacjentom pochodzenia azjatyckiego.

Acypimoks pod względem budowy podobny jest do kwasu nikotynowego. Mimo, że acypomiks nie zostałprzebadany, ryzyko działania toksycznego na mięśnie może być podobne do niacyny.

Wpływ na wątrobę

Podczas badań klinicznych, u kilku dorosłych pacjentów leczonych symwastatyną doszło do utrzymującegosię zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (ponad trzykrotnie powyżej górnej granicy wartościuznanej za prawidłową). Po odstawieniu symwastatyny, aktywność aminotransferaz u tych pacjentówzwykle wracała powoli do wartości sprzed leczenia.

Zaleca się wykonywanie badań oceniających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciemstosowania leku a następnie, gdy będzie to wskazane klinicznie. U pacjentów, u których wymagane jeststosowanie symwastatyny w dawce 80 mg należy wykonać dodatkowy test przed zmianą dawkowania, 3miesiące po zmianie dawkowania na 80 mg, a następnie co pewien czas (np. co pół roku) w pierwszym rokuleczenia. Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u których stwierdzono zwiększenie aktywnościaminotransferaz. U tych pacjentów należy niezwłocznie powtórzyć badania, a następnie przeprowadzać jeczęściej. Jeśli następuje dalsze zwiększanie aktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości trzykrotniewiększych od górnej granicy normy i utrzymuje się, lek należy odstawić. Należy zwrócić uwagę, żeaktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) może wywodzić się z tkanki mięśniowej, zatem wzrostaktywności AlAT wraz ze wzrostem aktywności CK może wskazywać na miopatię (patrz powyżejMiopatia/rabdomioliza).

W okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby bez skutkuśmiertelnego i zakończone zgonem, u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Jeżelipodczas leczenia symwastatyną wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby dające objawy kliniczne i (lub)hiperbilirubinemia lub żółtaczka, należy niezwłocznie przerwać leczenie. Jeżeli nie można zidentyfikowaćinnej przyczyny zaburzeń, nie należy wznawiać leczenia symwastatyną.

Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u osób pijących znaczne ilości alkoholu.

Po zastosowaniu symwastatyny, podobnie jak i po zastosowaniu innych leków zmniejszających stężenielipidów, obserwowano umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (mniej niżtrzykrotnie powyżej górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową). Zwiększenie takie występowałowkrótce po rozpoczęciu leczenia symwastatyną, często było przemijające i nie towarzyszyły mu żadnedodatkowe objawy. Odstawienie leku nie było konieczne.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny są lekami podnoszącymi stężenie glukozy we krwi; u niektórychpacjentów, u których istnieje wysokie ryzyko wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą one wywołaćhiperglikemię na poziomie wymagającym podania leków przeciwcukrzycowych. To ryzyko jest jednakrównoważone przez zdolność statyn do zmniejszenia ryzyka chorób naczyniowych, nie powinno ono zatembyć powodem przerwania terapii statynami. U pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6-6,9mmol/l, BMI >30 kg/m2, podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie) należy prowadzić obserwacjękliniczną i monitorować parametry biochemiczne zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Śródmiąższowa choroba płuc

Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc zgłaszano podczas stosowania niektórych statyn,szczególnie podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność, suchy kaszeloraz pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała oraz gorączka). Jeśli istniejepodejrzenie, że rozwinęła się u pacjenta śródmiąższowa choroba płuc, należy zakończyć leczenie statyną.

Dzieci i młodzież (w wieku 10-17 lat)

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku 10-17 lat z heterozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną oceniano w kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem chłopców w fazieII i powyżej wg skali Tannera oraz dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszejmiesiączki. Profil działań niepożądanych u pacjentów leczonych symwastatyną był na ogół podobny doprofilu u pacjentów, którym podawano placebo. Dawek większych niż 40 mg nie badano w tej populacji. Wtym ograniczonym, kontrolowanym badaniu nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost lubdojrzewanie płciowe u chłopców i dziewcząt ani jakiegokolwiek wpływu na długość cyklu miesiączkowegou dziewcząt (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.1). Dziewczęta należy poinformować o odpowiednich metodachzapobiegania ciąży podczas leczenia symwastatyną (patrz punkty 4.3 i 4.6). U pacjentów w wieku <18 lat nieprzeprowadzono badań skuteczności ani bezpieczeństwa w odniesieniu do okresu leczenia >48 tygodni idługotrwały wpływ leku na dojrzewanie fizyczne, umysłowe i płciowe jest nieznany. Nie badano stosowaniasymwastatyny u pacjentów w wieku poniżej 10 lat ani dzieci w wieku przed dojrzewaniem i dziewcząt przedpierwszą miesiączką.

Substancje pomocnicze

Vasilip zawiera laktozę jednowodną. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującądziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłanianiaglukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje z preparatami obniżającymi stężenie lipidów, które podawane w monoterapii mogą spowodować miopatię.

Ryzyko wystąpienia miopatii w tym rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowaniafibratów. Ponadto, interakcja z gemfibrozylem powoduje zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu krwi(patrz poniżej: Interakcje farmakokinetyczne oraz punkty 4.3 i 4.4). Nie ma dowodów, że ryzyko wystąpieniamiopatii podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny i fenofibratu jest większe niż łączne ryzykostosowania każdego z tych produktów osobno. Nie ma dostępnych danych z zakresu farmakokinetyki imonitorowania bezpieczeństwa stosowania dotyczących innych fibratów. Rzadko obserwowano przypadkimiopatii/rabdomiolizy związane z przyjmowaniem symwastatyny jednocześnie z niacyną w dawkachmodyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) (patrz punkt 4.4).

Interakcje farmakokinetyczne

Zalecenia odnośnie przepisywania leków wchodzących w interakcje zostały zebrane w tabeli poniżej (dalszeszczegóły zawarte są w tekście, patrz również punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

Interakcje lekowe związane

ze zwiększonym ryzykiem miopatii/rabdomiolizy

Leki wchodzące w interakcje Zalecane środki ostrożności Silne inhibitory CYP3A4, np.:

Itrakonazol Przeciwwskazane do stosowania z symwastatyną Ketokonazol Pozakonazol Worykonazol Erytromycyna Klarytromycyna Telitromycyna Inhibitory proteazy HIV

(np. nelfinawir) Boceprewir Telaprewir Nefazodon Kobicystat Cyklosporyna Danazol Gemfibrozyl

Inne fibraty (z wyjątkiem fenofibratu) Nie stosować dawki większej niż 10 mg symwastatyny na dobę.

Kwas fusydowy Nie zaleca się stosowania z symwastatyną.Niacyna (kwas nikotynowy) (≥1 g/dobę) U pacjentów pochodzenia azjatyckiego nie zaleca się jednoczesnego stosowania z symwastatyną.

Amiodaron Nie stosować dawki większej niż 20 mgAmlodypina symwastatyny na dobę.Werapamil Diltiazem

Lomitapid U pacjentów z homozygotyczną

hipercholesterolemią rodzinną nie stosować większej dawki symwastatyny niż 40 mg na dobę.

Sok grejpfrutowy Unikać picia soku grejpfrutowego podczas

stosowania symwastatyny.

Wpływ innych preparatów na symwastatynę

Interakcje dotyczące inhibitorów CYP3A4

Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Jednoczesne leczenie symwastatyną i silnymiinhibitorami cytochromu P450 3A4 zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy, na skutekzwiększenia stężenia inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu. Do takich inhibitorów cytochromu P4503A4 należą: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna,telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon i produktylecznicze zawierające kobicystat. Jednoczesne podanie itrakonazolu spowodowało ponad 10-krotnezwiększenie narażenia na kwas powstający z symwastatyny (aktywnym metabolitem jest beta-hydroksykwas). Telitromycyna spowodowała 11-krotnie większe narażenie na kwas powstający zsymwastatyny.

Przeciwwskazane jest stosowanie symwastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem,worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (np. nelfinawirem), erytromycyną, klarytromycyną,telitromycyną, boceprewirem, telaprewirem, nefazodonem i produktami leczniczymi zawierającymikobicystat oraz gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem (patrz punkt 4.3). Jeśli leczenie silnymiinhibitorami CYP3A4 (substancji powodujących w przybliżeniu co najmniej pięciokrotne zwiększeniewartości AUC) jest konieczne, należy podczas tego leczenia przerwać stosowanie symwastatyny (i rozważyćpodanie innego rodzaju statyny). Ostrożnie należy stosować symwastatynę jednocześnie z innymi słabszymiinhibitorami CYP3A4: flukonazolem, werapamilem, diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Flukonazol

Zgłaszano rzadkie przypadki rabdomiolizy związane z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny i flukonazolu (patrz punkt 4.4).

Cyklosporyna

Ryzyko wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowaniacyklosporyny z symwastatyną, dlatego stosowanie z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i

4.4). Mimo, że mechanizm nie jest w pełni wyjaśniony, wykazano, że cyklosporyna zwiększa AUCinhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie AUC kwasu symwastatyny występowało przypuszczalnieczęściowo na skutek hamowania CYP3A4 i (lub) OATP1B1.

Danazol

Jednoczesne stosowanie danazolu i symwastatyny zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy, dlatego stosowanie z danazolem jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Gemfibrozyl

Gemfibrozyl zwiększa 1,9-krotnie wartość AUC kwasu symwastatyny prawdopodobnie w wynikuzahamowania szlaku glukuronidowego i (lub) OATP1B1 (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jednoczesne stosowanie zgemfibrozylem jest przeciwwskazane.

Amiodaron

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy wzrasta podczas stosowania amiodaronu jednocześnie zsymwastatyną (patrz punkt 4.4 ). W badaniu klinicznym wystąpienie miopatii obserwowano u 6% pacjentówotrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron. Dlatego u pacjentów stosujących jednocześnielek zawierający amiodaron, dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.

Antagoniści kanału wapniowego - Werapamil

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowaniawerapamilu z symwastatyną w dawce 40 mg lub 80 mg (patrz punkt 4.4). W badaniach

farmakokinetycznych jednoczesne podawanie z werapamilem powoduje 2,3-krotne zwiększenienarażenia na kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4. Dlatego upacjentów otrzymujących jednocześnie symwastatynę i werapamil dawka symwastatyny niepowinna być większa niż 20 mg na dobę.

- Diltiazem

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowaniadiltiazemu z symwastatyną w dawce 80 mg (patrz punkt 4.4). W badaniach farmakokinetycznychjednoczesne podawanie z diltiazemem powoduje 2,7-krotne zwiększenie narażenia na kwassymwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4. Dlatego też dawka symwastatyny upacjentów otrzymujących jednocześnie diltiazem nie powinna być większa niż 20 mg na dobę.

- Amlodypina

U pacjentów stosujących amlodypinę jednocześnie z symwastatyną ryzyko wystąpienia miopatii jestzwiększone. W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie amlodypiny prowadziło dol,6-krotnego wzrostu ekspozycji na kwas symwastatyny. Dlatego też dawka symwastatyny upacjentów otrzymujących jednocześnie amlodypinę nie powinna być większa niż 20 mg na dobę.

Lomitapid

Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy może być zwiększone w wyniku jednoczesnego podawanialomitapidu z symwastatyną (patrz punkty 4.3 i 4.4), dlatego w przypadku pacjentów z homozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną przyjmujących jednocześnie lomitapid dawka symwastatyny nie może byćwiększa niż 40 mg na dobę.

Umiarkowane inhibitory CYP3A4

U pacjentów stosujących jednocześnie symwastatynę, zwłaszcza w wyższych dawkach, z innymi lekamiuznanymi za mające umiarkowany wpływ na układ enzymatyczny CYP3A4, ryzyko wystąpienia miopatiimoże być większe (patrz punkt 4.4).

Inhibitory białka transportowego OATP1B1

Kwas symwastatyny jest substratem dla białka transportowego OATP1B1. Jednoczesne podawanie lekówbędących inhibitorami białka transportowego OATP1B1 może prowadzić do podwyższonego stężenia kwasusymwastatyny w osoczu oraz podwyższonego ryzyka wystąpienia miopatii (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Niacyna (kwas nikotynowy)

Obserwowano przypadki rozwoju miopatii/rabdomiolizy podczas przyjmowania symwastatyny jednocześniez niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę). W badaniufarmakokinetyki podanie kwasu nikotynowego o przedłużonym uwalnianiu w dawce jednorazowejwynoszącej 2 g jednocześnie z symwastatyną w dawce 20 mg spowodowało nieznaczny wzrost wartościpola pod krzywą (AUC) symwastatyny i kwasu symwastatyny oraz wartości Cmax stężenia kwasusymwastatyny w osoczu.

Kwas fusydowy

Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone gdy podawany ogólnoustrojowokwas fusydowy jest stosowany jednocześnie ze statynami. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czyma ona charakter farmakodynamiczny czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak ifarmakokinetyczny) nie jest jeszcze znany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym kilkuzakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących takie skojarzenie leków.

Jeśli podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie lowastatyną należy przerwać na cały okresprzyjmowania kwasu fusydowego. Patrz także punkt 4.4.

Sok grejpfrutowy

Sok grejpfrutowy hamuje cytochrom P450 3A4. Jednoczesne stosowanie symwastatyny i picie dużych ilościsoku grejpfrutowego (ponad 1 litr dziennie) powoduje 7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. Wypicie 240 ml soku grejpfrutowego rano i przyjęcie wieczorem symwastatyny powoduje1,9-krotne zwiększenie narażenia. Należy unikać picia soku grejpfrutowego podczas leczenia symwastatyną.

Kolchicyna

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy podczasjednoczesnego stosowania kolchicyny i symwastatyny. Zalecane jest uważne monitorowanie pacjentów.

Ryfampicyna

Ponieważ ryfampicyna jest induktorem aktywności P450 3A4, u pacjentów długotrwale przyjmującychryfampicynę (np. leczonych na gruźlicę) jednocześnie z symwastatyną, skuteczność leczenia symwastatynąmoże być zmniejszona. W badaniu farmakokinetyki leku u zdrowych ochotników stwierdzono zmniejszeniepola pod krzywą (AUC) stężeń osoczowych kwasu symwastatyny o 93% przy jednoczesnym stosowaniuryfampicyny.

Wpływ symwastatyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Symwastatyna nie wpływa hamująco na cytochrom P450 3A4. Dlatego też, symwastatyna nie wpływa nastężenie w osoczu innych substancji metabolizowanych przez cytochrom P450 3A4.

Doustne leki przeciwzakrzepowe

W dwóch badaniach klinicznych: jednym- obejmującym zdrowych ochotników, drugim- pacjentówz hipercholesterolemią, symwastatyna w dawce 20 mg - 40 mg na dobę umiarkowanie nasilała działanieleków przeciwzakrzepowych, pochodnych kumaryny: czas protrombinowy (podawany jako InternationalNormalized Ratio, INR) zwiększył się z wartości sprzed podania leku wynoszącej 1,7 do wartości 1,8 oraz z2,6 do 3,4 odpowiednio u zdrowych ochotników i osób chorych. Informowano o bardzo rzadkichprzypadkach podwyższenia wartości INR. U pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe pochodnekumaryny, czas protrombinowy należy ocenić zarówno przed rozpoczęciem terapii symwastatyną, jak iodpowiednio często w początkowym okresie trwania terapii, aby upewnić się, czy nie występują istotnezmiany w czasie protrombinowym. Po stwierdzeniu stabilności czasu protrombinowego należy go oceniać zczęstością zalecaną podczas terapii pochodnymi kumaryny. Powyższą procedurę należy powtórzyć wprzypadku zmiany dawki symwastatyny lub przerwania stosowania tego leku. U pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych, jednoczesne przyjmowanie symwastatyny nie było związane zwystępowaniem krwawień lub zmian czasu protrombinowego.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie należy stosować produktu leczniczego Vasilip w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badańklinicznych u kobiet ciężarnych. Obserwowano rzadkie przypadki występowania wad wrodzonych u dzieci,których matki w okresie ciąży leczone były inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Jednak, w analizie danychdotyczących około 200 ciężarnych, które były prospektywnie obserwowane w pierwszym trymestrze ciąży, aprzyjmowały symwastatynę lub inny inhibitor reduktazy HMG-CoA o podobnej strukturze chemicznej,częstość występowania wad wrodzonych nie była większa od tej jaka występuje w ogólnej populacji. Liczbaodnotowanych przypadków ciąży u kobiet przyjmujących symwastatynę była statystycznie wystarczająca,aby wykluczyć 2,5-krotny lub większy wzrost występowania wad rozwojowych płodów wobec ogólnejczęstości występowania.

Chociaż nie ma dowodów świadczących, że przypadki wad wrodzonych u potomstwa pacjentówprzyjmujących symwastatynę lub inny pokrewny inhibitor reduktazy HMG-CoA są różne od tychobserwowanych ogólnie w populacji, leczenie w okresie ciąży symwastatyną może zmniejszyć u płodustężenie mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest chorobą przewlekłą iprzerwanie leczenia zmniejszającego stężenie lipidów podczas ciąży ma prawdopodobnie niewielki wpływna wyniki długotrwałego leczenia pierwotnej hipercholesterolemii. Z tego względu, produkt leczniczyVasilip nie może być stosowany u kobiet w ciąży, u kobiet planujących ciążę w najbliższym czasie lub tych,u których podejrzewana jest ciąża. Leczenie produktem leczniczym Vasilip należy przerwać w okresietrwania ciąży lub do czasu ustalenia czy pacjentka nie jest w ciąży (patrz punkty 4.3 i 5.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy symwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiet. Ponieważ jednak wieleleków jest wydzielanych z mlekiem matki, kobiety przyjmujące Vasilip nie powinny karmić piersią zewzględu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u dziecka (patrz punkt 4.3).

Płodność

Brak dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu symwastatyny na płodność u człowieka.W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu symwastatyny na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Symwastatyna nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn. Jednakże podczas prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn należy wziąć poduwagę, że po zastosowaniu symwastatyny mogą wystąpić zawroty głowy, o czym donoszono powprowadzeniu leku do obrotu.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane, o których informowano w czasie trwania badań klinicznych i po wprowadzeniuproduktu leczniczego do obrotu, uszeregowano w oparciu o częstość ich występowania, w szerokozakrojonych, długoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, w tym HPS i 4S zudziałem odpowiednio 20 536 i 4444 pacjentów (patrz punkt 5.1).

W badaniu HPS, odnotowano poważne działania niepożądane jak również bóle mięśni, zwiększenieaktywności aminotransferaz i CK w surowicy. W badaniu 4S odnotowano wszystkie poniżej wymienionedziałania niepożądane. Jeśli częstość występowania działań niepożądanych po symwastatynie była mniejszalub podobna do tej, jaka występuje w badaniach po podaniu placebo oraz jeśli spontanicznie zgłaszanedziałania niepożądane były przypuszczalnie przyczynowo związane ze stosowaniem produktu leczniczego,takie działania niepożądane klasyfikowano jako „rzadko” występujące.

W badaniu HPS (patrz punkt 5.1), w którym uczestniczyło 20 536 pacjentów leczonych symwastatyną wdawce 40 mg na dobę (n= 10 269) lub placebo (n = 10 267), parametry bezpieczeństwa były porównywalnewśród pacjentów przyjmujących symwastatynę lub placebo, przez okres wynoszący średnio 5 lat obserwacji.Wskaźniki przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych były w tych grupach porównywalne (4,8%w grupie pacjentów leczonych symwastatyną, w porównaniu z 5,1% w grupie placebo). Częstośćwystępowania miopatii była poniżej 0,1% (<0,1%) u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 40 mg.Zwiększenie aktywności aminotransferaz (więcej niż trzykrotnie powyżej górnej granicy uznanej zaprawidłową, potwierdzone powtórnym badaniem) wystąpiło u 0,21% pacjentów (n= 21) leczonychsymwastatyną w dawce 40 mg, w porównaniu do 0,09% pacjentów (n= 9) otrzymujących placebo.

Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowano zgodnie z następującą klasyfikacją:Bardzo często (≥1/ 10), często (≥1/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1000, <1/100), rzadko(≥1/10 000,<1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawiedostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego:

Rzadko: niedokrwistość

Zaburzenia psychiczne:

Bardzo rzadko: bezsennośćCzęstość nieznana: depresja

Zaburzenia układu nerwowego:

Rzadko: ból głowy, parestezje, zawroty głowy, neuropatia obwodowaBardzo rzadko: zaburzenia pamięci

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:

Częstość nieznana: śródmiąższowa choroba płuc (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia żołądka i jelit:

Rzadko: zaparcia, bóle brzucha, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty, zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:

Rzadko: zapalenie wątroby/żółtaczka

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby bez skutku śmiertelnego lub zakończona zgonem

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

Rzadko: wysypka, świąd, łysienie

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:

Rzadko: miopatia* (w tym zapalenie mięśni), rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez (patrzpunkt 4.4), bóle mięśniowe, kurcze mięśni

*W badaniu klinicznym u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę miopatiawystępowała częściej niż u osób przyjmujących symwastatynę w dawce 20 mg na dobę (odpowiednio 1,0%w porównaniu z 0,02%) (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Częstość nieznana: tendinopatia, czasami powikłana zerwaniem ścięgna, immunozależna miopatia martwicza**

** Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) -miopatii, w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące sięosłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymującasię mimo przerwania leczenia statynami; biopsja mięśni wykazuje martwiczą miopatię bez istotnegozapalenia; poprawa następuje w wyniku stosowania leków immunosupresyjnych (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi:

Częstość nieznana: zaburzenia erekcji

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:

Rzadko: astenia

W rzadkich przypadkach opisywano objawy zespołu nadwrażliwości, przebiegającego z jednym lub więcejspośród objawów, takich jak: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, bóle mięśni typureumatoidalnego, zapalenie mięśni i skóry, zapalenie naczyń, małopłytkowość, eozynofilia, podwyższoneOB, zapalenie stawów i bóle stawów, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, gorączka, uderzenia gorąca,duszność, złe samopoczucie.

Badania diagnostyczne:

Rzadko: zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi (aminotransferazy alaninowej,aminotransferazy asparaginianowej, γ-glutamylotranspeptydazy) (patrz punkt 4.4 Wpływ na wątrobę),podwyższenie aktywności fosfatazy alkalicznej; zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej w surowicykrwi (patrz punkt 4.4).

U pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę, zgłaszano przypadki wzrostu stężenia HbA 1c i glukozy w surowicy na czczo.

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń funkcji poznawczych (np. utratapamięci, słaba pamięć, amnezja, zaburzenia pamięci, splątanie) u pacjentów przyjmujących statyny, w tymsymwastatynę. Zgłaszane problemy były na ogół łagodne i ustępowały po przerwaniu leczenia statyną.Obserwowano zmienny czas do wystąpienia (od 1 dnia do kilku lat) i ustąpienia (mediana 3 tygodnie)objawów.

Zgłaszano następujące działania niepożądane podczas stosowania niektórych statyn: - zaburzenia snu, w tym koszmary senne;

- zaburzenia seksualne;

- cukrzyca: częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (poziom glukozy na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie).

Dzieci i młodzież (w wieku 10-17 lat)

W 48-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tanneraoraz dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki) w wieku 10-17 lat zheterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n = 175), profil bezpieczeństwa i tolerancji w grupieleczonej symwastatyną był na ogół podobny do profilu w grupie leczonej placebo. Długotrwały wpływsymwastatyny na dojrzewanie fizyczne, umysłowe i płciowe jest nieznany. Obecnie, po jednym rokuleczenia, nie są dostępne wystarczające dane (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania NiepożądanychDziałań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych iProduktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Dotychczas opisano kilka przypadków przedawkowania symwastatyny; maksymalna przyjęta dawka to3,6 g. U wszystkich pacjentów nastąpiło wyzdrowienie bez powikłań. Nie ma specyficznych metod leczeniaw przypadku przedawkowania. Należy zastosować leczenie objawowe i inne wspomagające środki.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A; kod ATC:C10AA01.

Mechanizm działania

Po podaniu doustnym, symwastatyna, będąca nieaktywnym laktonem, jest hydrolizowana w wątrobie doodpowiedniego beta-hydroksykwasu, który jest inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten katalizuje przemianę HMG-CoA w mewalonian. Jest to wczesny etapprzemian prowadzących do powstawania cholesterolu. Ograniczenie tego procesu ma wpływ na szybkośćsyntezy cholesterolu.

Działanie farmakodynamiczne

Symwastatyna powoduje zmniejszenie stężenia LDL-cholesterolu (LDL-C), zarówno w przypadkach gdystężenie to jest podwyższone jak i prawidłowe. LDL składa się z protein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) ijest katabolizowany głównie za pośrednictwem receptora LDL o bardzo wysokim powinowactwie.Mechanizm działania symwastatyny prowadzącego do zmniejszania stężenia LDL może być wynikiemzarówno obniżenia stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C) jak i indukcji receptora LDL. Prowadzi to dozmniejszenia wytwarzania oraz zwiększonego katabolizmu LDL-C. W wyniku leczenia symwastatynąznacznie zmniejsza się stężenie apolipoproteiny B. Dodatkowo, symwastatyna powoduje niewielki wzroststężenia HDL-C oraz zmniejszenie stężenia TG w osoczu. W wyniku tych działań stosunek całkowitegocholesterolu do HDL-C oraz LDL do HDL-C jest obniżony.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Duże ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej (CHD) lub istniejąca choroba wieńcowa

W badaniu HPS (ang. Heart Protection Study), oceniono wpływ leczenia symwastatyną u 20 536 pacjentów(w wieku od 40 do 80 lat), z chorobą naczyń wieńcowych, inną zarostową chorobą tętnic lub cukrzycą, uktórych stwierdzono lub nie stwierdzono hiperlipidemii. W trakcie tego badania 10 269 pacjentówprzyjmowało symwastatynę w dawce 40 mg na dobę i 10 267 pacjentów przyjmowało placebo przez okreswynoszący średnio 5 lat. Na początku badania stężenia LDL-C u 6793 pacjentów (33%) były poniżej 116mg/dl , u 5063 pacjentów (25%) pomiędzy 116 mg/dl a 135 mg/dl, natomiast u 8680 pacjentów (42%)powyżej 135 mg/dl.

W porównaniu z placebo leczenie symwastatyną w dawce 40 mg/dobę w znacznym stopniu powodowałoistotne zmniejszenie ryzyka śmierci z powodu wszystkich przyczyn (1 328 [12,9%] u pacjentów leczonychsymwastatyną, w porównaniu z 1 507 [14,7%] u pacjentów otrzymujących placebo; p= 0,0003); powodowałozmniejszenie ryzyka zgonów wieńcowych o 18% (587 [5,7%] w porównaniu do 707 [6,9%]; p= 0,0005;bezwzględne zmniejszenie ryzyka 1,2%). Zmniejszenie liczby zgonów z innych przyczyn niż dotycząceukładu naczyniowego nie osiągnęło poziomu istotnego statystycznie. Przyjmowanie symwastatynyzmniejszało także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (złożony punkt końcowy składającysię z zawału serca nie prowadzącego do zgonu lub zgonu z przyczyn wieńcowych) o 27% (p< 0,0001).Symwastatyna zmniejszała potrzebę wykonania procedury rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tympomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórna angioplastyka balonowa) i rewaskularyzację naczyńobwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowych, odpowiednio o 30% (p < 0,0001) i 16% (p = 0,006).Symwastatyna zmniejszała o 25% (p < 0,0001) ryzyko wystąpienia udaru, a do 30% zmniejszała ryzyko udaruz powodu niedokrwienia (p < 0,0001). Dodatkowo, w podgrupie pacjentów z cukrzycą, symwastatynazmniejszała ryzyko rozwoju powikłań ze strony dużych naczyń krwionośnych, konieczność wykonaniarewaskularyzacji naczyń obwodowych (zabiegi chirurgiczne lub angioplastyka), konieczność wykonaniaamputacji kończyn lub częstość wystąpienia owrzodzeń nóg o 21% (p= 0,0293). Proporcjonalne zmniejszenieczęstości zdarzeń było podobne w każdej podgrupie badanych pacjentów, w tym również u pacjentów, uktórych nie stwierdzono choroby wieńcowej , ale u których stwierdzono schorzenia naczyń mózgowych lubtętnic obwodowych, w grupie kobiet i mężczyzn mających w momencie włączenia do badania mniej lubponad 70 lat, z nadciśnieniem tętniczym lub bez oraz w szczególności u pacjentów, u których w momenciewłączenia do badania stężenie cholesterolu LDL było niższe niż 3,0 mmol/l.

W badaniu 4S (ang. Scandinavian Simvastatin Survival Study), oceniono wpływ leczenia symwastatyną naśmiertelność całkowitą u 4 444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych, u których stężenie całkowitegocholesterolu w momencie rozpoczęcia badania zawierało się w przedziale 212 - 309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l).W tym badaniu wieloośrodkowym, z randomizacją, prowadzonym na zasadzie podwójnie ślepej próby,kontrolowanym placebo, pacjenci z dławicą piersiową lub, u których wcześniej wystąpił zawał mięśniasercowego, otrzymywali leczenie złożone z diety, standardowych leków i podawano im symwastatynę wdawce 20 - 40 mg/dobę (n = 2 221) albo placebo (n = 2 223) przez okres wynoszący średnio 5,4 lat.Symwastatyna zmniejszyła ryzyko zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,3%). Ryzykośmierci z powodu choroby naczyń wieńcowych zostało zredukowane o 42% (absolutne zmniejszenie ryzykao 3,5%). Symwastatyna zmniejszyła także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zgon zpowodu choroby wieńcowej wraz z potwierdzonym w trakcie hospitalizacji zawałem serca nie powodującymśmierci) o 34%. Ponadto, symwastatyna w znaczącym stopniu (o 28%) zmniejszyła ryzyko wystąpieniazakończonych śmiercią i nie powodujących śmierci zdarzeń ze strony naczyń mózgowych (udar iprzemijające epizody niedokrwienia). Pomiędzy grupami nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicyczęstości występowania zgonów nie spowodowanych chorobami serca i naczyń.

W badaniu dotyczącym skuteczności dodatkowego zmniejszenia stężenia cholesterolu i homocysteiny (ang.Study of Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine, SEARCH) ocenianowpływ leczenia symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z leczeniem dawką 20 mg (mediana czasuobserwacji kontrolnej - 6,7 roku) na występowanie poważnych zdarzeń naczyniowych (MVE, zdefiniowanych jako choroba wieńcowa zakończona zgonem, zawał mięśnia sercowego bez skutkuśmiertelnego, procedura rewaskularyzacji naczyń wieńcowych, udar mózgu ze skutkiem śmiertelnym lub bezlub procedura rewaskularyzacji naczyń obwodowych) u 12 064 pacjentów po przebytym zawale mięśniasercowego. Nie stwierdzono istotnej różnicy częstości występowania MVE między 2 grupami leczonymi;symwastatyną w dawce 20 mg (n= 1553; 25,7%) w porównaniu z symwastatyną w dawce 80 mg (n = 1477;24,5%); RR 0,94; 95% CI: 0,88 do 1,01. Bezwzględna różnica stężenia frakcji LDL-C odnotowana międzydwiema grupami leczonymi w przebiegu badania wyniosła 0,35 ± 0,01 mmol/l. Profil bezpieczeństwa był

zbliżony w obu grupach, poza częstością występowania miopatii wynoszącą około 1,0% w grupie leczonejsymwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z 0,02% w grupie leczonej symwastatyną w dawce 20 mg.Około połowę z tych przypadków miopatii stwierdzono w pierwszym roku leczenia. Częstość występowaniamiopatii w każdym kolejnym roku leczenia wyniosła około 0,1%.

Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia

W badaniach mających na celu porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania symwastatyny wdawkach 10, 20, 40 i 80 mg na dobę, u pacjentów z hipercholesterolemią, obserwowano średniezmniejszenie stężenia LDL-C odpowiednio o 30, 38,41 i 47%. W badaniach pacjentów ze złożoną(mieszaną) hiperlipidemią, którzy otrzymywali symwastatynę w dawkach 40 i 80 mg, mediana zmniejszeniastężenia triglicerydów wynosiła odpowiednio 28 i 33% (placebo: 2%), średni wzrost stężenia HDL-Codpowiednio 13 i 16% (placebo: 3%).

Dzieci i młodzież (w wieku 10-17 lat)

W badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo 175 pacjentów (99 chłopców w fazie II ipowyżej wg skali Tannera oraz 76 dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszejmiesiączki) w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 roku) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną(heFH) przydzielono losowo do grupy otrzymującej symwastatynę lub grupy otrzymującej placebo przez 24tygodnie (badanie główne). Kryteria włączenia do badania obejmowały wartość początkową stężenia LDL-Cw przedziale między 160 i 400 mg/dl oraz wartość stężenia LDL-C u co najmniej jednego rodzica>189 mg/dl. Dawka symwastatyny (raz na dobę wieczorem) wynosiła 10 mg przez pierwsze 8 tygodni,20 mg przez kolejne 8 tygodni, a następnie 40 mg. W 24-tygodniowym przedłużeniu badania 144 pacjentówwybranych w celu kontynuowania leczenia otrzymywało symwastatynę w dawce 40 mg lub placebo.

Symwastatyna powodowała istotne zmniejszenie stężenia LDL-C, triglicerydów (TG) oraz Apo B w osoczu.Wyniki uzyskane w fazie przedłużenia badania do 48 tygodni były porównywalne z wynikami uzyskanymiw badaniu głównym. Po 24 tygodniach leczenia średnia wartość uzyskanego stężenia LDL-C wynosiła 124,9mg/dl (zakres: 64,0-289,0 mg/dl) w grupie przyjmującej symwastatynę w dawce 40 mg, w porównaniu z207,8 mg/dl (zakres: 128,0-334,0 mg/dl) w grupie otrzymującej placebo.

Po 24 tygodniach leczenia symwastatyną (w dawkach rosnących od 10, 20 do 40 mg na dobę w odstępach 8tygodni), symwastatyna zmniejszała średnie stężenie LDL-C o 36,8% (placebo: 1,1% wzrost względemwartości początkowej) i Apo B o 32,4% (placebo: 0,5%), a medianę stężenia TG o 7,9% (placebo: 3,2%),natomiast powodowała zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 8,3% (placebo: 3,6%). Długotrwałekorzyści z przyjmowania symwastatyny w odniesieniu do zdarzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego udzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (heFH) są nieznane.

Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dawek powyżej 40 mgna dobę u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Nie ustalono długotrwałej skutecznościleczenia symwastatyną w dzieciństwie w celu obniżenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Symwastatyna jest nieaktywnym laktonem, który in vivo łatwo ulega hydrolizie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu, silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Proces hydrolizy odbywa się głównie w wątrobie;w osoczu ludzkim proces ten przebiega bardzo powoli.

Właściwości farmakokinetyczne badano u pacjentów dorosłych. Dane farmakokinetyczne dotyczącedzieci i młodzieży nie są dostępne.

Wchłanianie

U ludzi symwastatyna jest dobrze wchłaniana i znaczny jej wychwyt następuje w wątrobie (efekt pierwszegoprzejścia). Wychwyt w wątrobie zależy od przepływu krwi w wątrobie. Wątroba jest głównym miejscemdziałania formy aktywnej. Po doustnym podaniu symwastatyny, wchłanianie beta-hydroksykwasu dokrążenia ogólnego było mniejsze niż 5% dawki. Maksymalne stężenie w osoczu aktywnego inhibitora jestosiągane około 1 do 2 godzin po podaniu symwastatyny. Przyjęcie symwastatyny z posiłkiem nie wpływa nawchłanianie symwastatyny.

Farmakokinetyka po jednorazowym i wielokrotnym podaniu symwastatyny wskazuje na brak kumulacjiproduktu po wielokrotnym podaniu.

Dystrybucja

Symwastatyna i jej aktywne metabolity są w znacznym stopniu (>95%) wiązane z białkami.

Eliminacja

Symwastatyna jest substratem dla CYP3A4 (patrz punkty 4.3 i 4.5). Głównymi metabolitami symwastatynyobecnymi w ludzkim osoczu jest beta-hydroksykwas i inne cztery aktywne metabolity. Po podaniu doustnymznakowanej symwastatyny, w ciągu 96 godzin 13% dawki jest wydalane z moczem, a 60% z kałem.Zawartość leku wykryta w kale odpowiadała ilości wchłoniętych metabolitów, które zostały wydalone zżółcią oraz lekowi niewchłoniętemu. Po dożylnym podaniu metabolitu beta-hydroksykwasu, okrespółtrwania wynosił przeciętnie 1,9 godzin. Przeciętnie tylko 0.3% dawki podanej dożylnie było wydalane wmoczu w postaci inhibitorów. Symwastatyna jest aktywnie przenoszona do hepatocytów za pomocątransportera OATP1B1.

Specjalne grupy pacjentów

U nosicieli allelu genu SLCO1B1 c.521T>C występuje mniejsza aktywność OATP1B1. Średnie narażenie(AUC) na główny czynny metabolit, kwas symwastatyny, wynosi 120% u heterozygotycznych nosicieliallelu C (CT) oraz 221% u homozygotycznych nosicieli (CC) w porównaniu do pacjentów z najczęściejwystępującym genotypem (TT). Allel C występuje u 18% populacji europejskiej. U pacjentów, u którychstwierdzono polimorfizm SLCO1B1, występuje ryzyko zwiększonego narażenia na symwastatynę, któremoże prowadzić do zwiększonego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W oparciu o konwencjonalne badania na zwierzętach , dotyczące farmakodynamiki, toksyczności popodaniu dawki wielokrotnej, genotoksyczności i rakotwórczości , stwierdzono, że dla ludzi nie występujeinne zagrożenie poza tym, jakie może wyniknąć z samego mechanizmu farmakologicznego działaniasymwastatyny. Po podaniu maksymalnej tolerowanej dawki symwastatyny, zarówno u szczurów jak ikrólików, nie stwierdzono zniekształceń płodów, wpływu na płodność, funkcje rozrodcze lub rozwójnoworodków.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Tabletki powlekane 10 mg i 20 mg

Laktoza jednowodna Skrobia żelowana ButylohydroksyanizolKwas cytrynowy bezwodnyKwas askorbinowy Skrobia kukurydzianaCeluloza mikrokrystalicznaStearynian magnezu

Otoczka: HypromelozaTalk

Glikol propylenowytytanu dwutlenek

Tabletki powlekane 40 mg

Laktoza jednowodna Skrobia modyfikowana