CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

VASTAN, 10 mg, tabletki powlekaneVASTAN, 20 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg lub 20 mg symwastatyny (Simvastatinum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna.

Tabletka powlekana 10 mg zawiera 65,48 mg laktozy jednowodnej. Tabletka powlekana 20 mg zawiera 130,96 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia

Leczenie pierwotnej hipercholesterolemii lub mieszanej dyslipidemii, jako uzupełnienie leczenia dietą, kiedy reakcja na dietę lub inne niefarmakologiczne leczenie (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) jest niewystarczająca.

Leczenie rodzinnej homozygotycznej hipercholesterolemii, jako uzupełnienie diety i innego leczeniaobniżającego stężenie lipidów (np. afereza LDL), lub jeśli takie leczenie jest niewłaściwe albo niedostępne.

Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego

Zmniejszenie zachorowań i umieralności na choroby układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z jawną miażdżycą naczyń serca lub cukrzycą, z prawidłowym lub podwyższonym stężeniem cholesterolu, jako leczenie wspomagające, mające na celu skorygowanie innych czynników ryzykalub uzupełnienie innej terapii zapobiegającej chorobom serca (patrz punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zakres dawkowania to 5 do 80 mg symwastatyny podawane raz na dobę, doustnie, wieczorem. Jeśli jest to konieczne, dawkę należy korygować w odstępach co najmniej 4 tygodni do maksymalnie 80 mg podawanych raz na dobę, wieczorem. Dawka 80 mg na dobę jest zalecana tylko pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego, którzy nieosiągnęli celów leczenia za pomocą niższej dawki oraz kiedy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Hipercholesterolemia

1

Pacjent powinien stosować standardową niskocholesterolową dietę, którą należy kontynuować podczas leczenia produktem leczniczym Vastan. Zazwyczaj początkową dawką jest 10 do 20 mg na dobę, wieczorem. Pacjenci, u których konieczne jest znaczne obniżenie LDL-C (powyżej 45%), mogą rozpocząć od dawki 20 do 40 mg raz na dobę, podawanej wieczorem. Jeśli konieczna jest korektadawki, należy ją przeprowadzić tak, jak opisano powyżej.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W oparciu o wyniki kontrolowanych badań klinicznych, zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Vastan to 40 mg raz na dobę, wieczorem. W tej grupie pacjentów Vastan należy stosować jako lek uzupełniający inne metody leczenia zmniejszające stężenie lipidów (np. afereza LDL), lub jeśli takie leczenie jest niedostępne albo niewłaściwe.

U pacjentów przyjmujących lomitapid jednocześnie z produktem leczniczym Vastan, dawka produktuVastan nie może przekraczać 40 mg na dobę (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5).

Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego

Zalecaną dawką produktu leczniczego Vastan u pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia zdarzeń wieńcowych (choroba wieńcowa, z hiperlipidemią lub bez) jest 20 do 40 mg na dobę, w pojedynczej dawce wieczorem. Leczenie może być rozpoczęte jednocześnie ze stosowaniem diety i ćwiczeniami fizycznymi. Jeśli konieczna jest korekta dawkowania, należy ją przeprowadzić tak, jak opisano powyżej.

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

Vastan jest skuteczny w monoterapii lub w skojarzeniu z preparatami wiążącymi kwasy żółciowe. Produkt leczniczy należy podawać nie mniej niż 2 godziny przed lub nie mniej niż 4 godziny popodaniu preparatów wiążących kwasy żółciowe.

Pacjenci przyjmujący jednocześnie z produktem leczniczym Vastan fibraty, z wyjątkiem gemfibrozylu(patrz punkt 4.3) lub fenofibratu, nie mogą stosować dobowej dawki produktu leczniczego Vastan większej niż 10 mg na dobę. Pacjenci przyjmujący produkt leczniczy Vastan z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem, diltiazemem lub produktami leczniczymi zawierającymi elbaswir lub grazoprewir, nie mogą stosować dawki produktu leczniczego Vastan większej niż 20 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5.).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ostrymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), należy bardzo starannie rozważyć podawanie dawki większej niż 10 mg na dobę i jeśli jest to niezbędne, bardzo ostrożnie rozpocząć leczenie.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne.

Dzieci i młodzież

Zwykle zalecana dawka początkowa dla dzieci i młodzieży (chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki, w wieku 10–17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 10 mg raz na dobę wieczorem. Przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną u dzieci i młodzieży należy zastosować standardową dietę obniżającą poziom cholesterolu; dietę należy kontynuować w trakcie leczenia symwastatyną.

Zalecany zakres dawki wynosi 10 do 40 mg na dobę; najwyższa zalecana dawka wynosi 40 mg na dobę. Dawki należy dostosowywać indywidualnie zgodnie z zalecanym celem terapii, według zaleceńdotyczących leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dawkę należy dostosowywać w odstępach 4 tygodni lub dłuższych.

2

Doświadczenia dotyczące stosowania produktu leczniczego Vastan u dzieci przed okresem dojrzewania są ograniczone.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Vastan przeznaczony jest do stosowania doustnego. Vastan może być podawany w pojedynczej dawce wieczorem.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

• Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności

aminotransferaz w surowicy.

• Ciąża i okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

• Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (substancji powodujących w przybliżeniu co najmniej pięciokrotne zwiększenie wartości AUC) (np. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon oraz produkty lecznicze zawierające kobicystat) (patrz punkty 4.4 i 4.5).

• Jednoczesne podawanie gemfibrozylu, cyklosporyny lub danazolu (patrz punkty 4.4 i 4.5).• U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną stosujących lomitapid przeciwwskazane jest stosowanie produktu leczniczego Vastan w dawkach większych niż 40 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Miopatia/rabdomioliza

Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, wywołuje niekiedy miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) do ponad 10 razy powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową. Miopatia czasem przekształca się w rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanej mioglobinurią. Odnotowano bardzo rzadko przypadki zgonów. Duża aktywność inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii (np. podwyższonestężenia symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu), którego przyczyną częściowo mogą być wywołujące interakcje produkty lecznicze, które zakłócają metabolizm symwastatyny i (lub) szlaki transporterów (patrz punkt 4.5).

Jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, ryzyko wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy zależne jest od dawki. Według danych pochodzących z badania klinicznego, w którym 41 413 pacjentów było leczonych symwastatyną, 24 747 z nich (około 60%) włączono do badań ze średnim czasem obserwacji wynoszącym, co najmniej 4 lata, częstość występowania miopatii wynosiła około 0,03%, 0,08% i 0,61% przy dawce wynoszącej odpowiednio 20, 40 i 80 mg na dobę.W badaniach tych pacjenci byli pod ścisłą kontrolą oraz nie otrzymywali niektórych produktów leczniczych powodujących interakcje.

W badaniu klinicznym, w którym pacjenci po przebytym zawale mięśnia sercowego byli leczeni symwastatyną w dawce 80 mg na dobę (średni okres obserwacji 6,7 roku), częstość występowania miopatii wyniosła około 1,0%, w porównaniu z 0,02% w grupie pacjentów, u których stosowano dawkę20 mg na dobę. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia. W każdym kolejnym roku częstość występowania miopatii wyniosła w przybliżeniu 0,1% (patrz punkty 4.8 i 5.1).

3

Ryzyko wystąpienia miopatii jest większe u pacjentów stosujących symwastatynę w dawce 80 mg w porównaniu z innymi rodzajami leczenia opartymi na statynach o podobnej skuteczności w obniżaniu stężenia cholesterolu LDL. Dlatego produkt leczniczy Vastan w dawce 80 mg należy stosować jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i z wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych,u których cel leczenia nie został osiągnięty za pomocą niższych dawek i u których spodziewanekorzyści przewyższają potencjalne ryzyko. U pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mgwymagających podania produktu leczniczego wchodzącego w interakcję należy zastosować niższądawkę symwastatyny lub alternatywny schemat leczenia oparty na statynie o mniejszym potencjaleinterakcji z innymi produktami leczniczymi (patrz niżej Środki zaradcze zmniejszające ryzykowystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych i punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

W badaniu klinicznym, w którym pacjentom obarczonym wysokim ryzykiem wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej podawano symwastatynę w dawce 40 mg/dobę (mediana okresu obserwacji:3,9 roku), częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości innej niż chińska (n = 7367) orazpacjentów narodowości chińskiej (n = 5468) wynosiła odpowiednio około 0,05% i 0,24%. Mimo, żepopulacja azjatycka w tym badaniu składała się wyłącznie z pacjentów narodowości chińskiej, należyzachować ostrożność przepisując symwastatynę pacjentom pochodzenia azjatyckiego i stosować u nichnajniższą konieczną dawkę.

Zmniejszona aktywność białek transportowych

Zmniejszenie aktywności wątrobowych białek transportujących aniony organiczne (OATP) możewzmagać ekspozycję ogólnoustrojową na kwas symwastatyny i zwiększać ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Zmniejszenie aktywności może być skutkiem inhibicji przez leki wchodzące w interakcje (np. cyklosporynę) lub występować u pacjentów będących nosicielami genotypu SLCO1B1 c.521T>C.

U pacjentów posiadających allel (c.521T>C) genu SLCO1B1, kodujący białko OATP1B1o mniejszejaktywności, występuje wzmożona ekspozycja ogólnoustrojowa na kwas symwastatyny i zwiększoneryzyko miopatii. Bez przeprowadzania testów genetycznych, ryzyko wystąpienia miopatii związanej zestosowaniem dużych dawek symwastatyny (80 mg) wynosi ok. 1% w populacji ogólnej. Na podstawiewyników badania SEARCH ustalono, iż u homozygotycznych nosicieli allelu C (zwanych CC)leczonych symwastatyną w dawce 80 mg, ryzyko wystąpienia miopatii wynosi 15% w ciągu jednegoroku, natomiast u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) ryzyko to wynosi 1,5%. Ryzyko wprzypadku pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT) wynosi 0,3% (patrz punkt 5.2).Jeżeli to możliwe, należy rozważyć możliwość wykonania badań genetycznych na obecność allelu Ccelem oceny stosunku korzyści do ryzyka przed przepisaniem symwastatyny w dawce 80 mg danemupacjentowi i unikać przepisywania dużych dawek pacjentom z genotypem CC. Niemniej jednak,nieobecność wspomnianych alleli podczas genotypowania nie wyklucza wystąpienia miopatii.

Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej

Aktywność kinazy kreatynowej (CK) nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku fizycznym lubjeśli istnieją jakiekolwiek inne, alternatywne przyczyny powodujące zwiększenie aktywności CK, ponieważ może to spowodować trudności w interpretacji oznaczanej wartości. Jeżeli aktywność CK jest znacznie większa od górnej granicy wartości uznanej za prawidłową (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową), należy w celu potwierdzenia wyników powtórzyć badanie po 5. a najpóźniej po 7. dniu.

Przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem stosowania symwastatyny lub w przypadku zwiększenia dawki symwastatyny,należy poinformować wszystkich pacjentów o ryzyku wystąpienia miopatii i zalecić szybkie zgłoszeniesię do lekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwościna dotyk lub osłabienia.

4

Ostrożnie należy stosować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. Aby ustalić referencyjną wartość wyjściową, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia w następujących przypadkach:

• podeszły wiek (≥ 65 lat);

• płeć żeńska;

• zaburzenia czynności nerek;

• oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy;• indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu mięśniowego;

• pacjenci, u których w przeszłości wystąpiło toksyczne działanie statyn lub fibratów na mięśnie; • uzależnienie od alkoholu.

W powyższych przypadkach należy rozważyć spodziewane korzyści leczenia i związane z tym ryzyko.Zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeśli w przeszłości u pacjenta wystąpił szkodliwywpływ statyn lub fibratów na mięśnie, leczenie należy rozpocząć bardzo ostrożnie. Jeśli aktywność CKznacznie przekracza górną granicę wartości uznanej za prawidłową (pięciokrotnie powyżej górnejwartości uznanej za prawidłową), nie należy rozpoczynać leczenia symwastatyną.

Podczas leczenia

Jeśli podczas leczenia u pacjenta otrzymującego statyny wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub kurczemięśni, należy oznaczyć aktywność CK. Podawanie symwastatyny należy przerwać, jeśli aktywność CKbadana u pacjenta, który nie był po forsownym wysiłku fizycznym, jest znacznie podwyższona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową).

Należy rozważyć odstawienie symwastatyny, nawet jeśli aktywność CK nie przekracza pięciokrotniegórnej granicy wartości uznanej za prawidłową, ale niepożądane objawy ze strony mięśni są nasilonei powodują codzienny dyskomfort. Jeśli z jakichkolwiek powodów podejrzewana jest miopatia, leknależy odstawić (patrz punkt 4.8).

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechykliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywnośćkinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami (patrz punkt 4.8).

Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpiły i wartość CK powróciła do normy, można rozważyć powtórne podanie statyny w najmniejszej skutecznej dawce, przy ścisłej kontroli stanu zdrowia pacjenta.

U pacjentów, u których dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg, obserwowano częstsze występowanie miopatii (patrz punkt 5.1). Zaleca się okresowe oznaczanie stężenia CK jako badanie przydatne do identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii. Nie ma jednak żadnej pewności, żepozwoli to uniknąć rozwoju miopatii.

Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiemchirurgicznym lub jeśli konieczne jest podjęcie leczenia internistycznego lub chirurgicznego.

Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktówleczniczych (patrz także punkt 4.5).

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacznie wzrasta podczas jednoczesnego stosowaniasymwastatyny z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak: itrakonazol, ketokonazol,pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusaHIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon, produkty lecznicze zawierające kobicystat), jak również z gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem. Stosowanie tych produktów leczniczych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

5

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta również podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu, amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu z pewnymi dawkami symwastatyny (patrz punkty 4.2 i 4.5).Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może zwiększyć się podczas jednoczesnego podawania kwasufusydowego ze statynami (patrz punkt 4.5). U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemiąrodzinną to ryzyko może ulegać zwiększeniu w wyniku jednoczesnego stosowania symwastatynyz lomitapidem.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie symwastatyny z inhibitorami CYP3A4: itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (np. nelfinawirem), boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem oraz produktami leczniczymi zawierającymi kobicystat (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jeśli leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (substancjami powodującymi w przybliżeniu co najmniejpięciokrotne zwiększenie wartości AUC) jest konieczne, należy w tym czasie przerwać stosowaniesymwastatyny (i rozważyć podanie innego rodzaju statyny). Należy ponadto zachować ostrożność podczas podawania symwastatyny z inhibitorami CYP3A4 o słabszym działaniu: flukonazolem, werapamilem, diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego przyjmowania symwastatyny i soku grejpfrutowego.

Przeciwwskazane jest stosowanie symwastatyny z gemfibrozylem (patrz punkt 4.3). Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii lub rabdomiolizy, nie należy przekraczać dawki 10 mg symwastatyny na dobę u pacjentów przyjmujących jednocześnie fibraty z wyjątkiem fenofibratu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania fenofibratuz symwastatyną, ponieważ każdy z tych leków podawany w monoterapii może spowodować miopatię.

Symwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowolub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia

o przypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem(patrz punkt 4.5). U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się zakonieczne, leczenie statynami należy przerwać na czas kuracji kwasem fusydowym. Pacjentowi trzebazalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwościmięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dniod daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy koniecznejest podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń,jednoczesne stosowanie symwastatyny i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkachindywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza.

Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 20 mg na dobę z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem. U pacjentów z homozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkachprzewyższających 40 mg na dobę z lomitapidem (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

Pacjenci przyjmujący jednocześnie z symwastatyną inne produkty lecznicze, oznaczone jako mające umiarkowany hamujący wpływ na CYP3A4, zwłaszcza większe dawki symwastatyny, mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii. W przypadku jednoczesnego stosowania symwastatyny z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (substancją powodującą w przybliżeniu 2-5 krotnezwiększenie wartości AUC), może być konieczne dostosowanie dawki. Jeśli stosowane są pewnesubstancje mające umiarkowanie hamujący wpływ na inhibitory CYP3A4, np. diltiazem, zaleca siępodawanie symwastatyny w dawce wynoszącej maksymalnie 20 mg (patrz punkt 4.2).

Symwastatyna jest substratem transportera pompy lekowej – białka warunkującego oporność w rakupiersi (ang. Breast Cancer Resistant Protein, BCRP). Jednoczesne podawanie produktów leczniczychbędących inhibitorami BCRP (np. elbaswiru lub grazoprewiru) może prowadzić do zwiększeniastężenia symwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii; w związku z tym, w zależnościod przepisanej dawki konieczne może być dostosowanie dawki symwastatyny. Nie badanojednoczesnego podawania elbaswiru i grazoprewiru z symwastatyną; jednakże, u pacjentów

6

przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir, dawka produktu leczniczego Vastan nie powinna przekraczać 20 mg na dobę (patrz punkt 4.5).

Rzadko obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy związane z przyjmowaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikującychstężenie lipidów (>1 g/dobę), każdy lek z obydwu grup stosowany w monoterapii może spowodować

rozwój miopatii.

W badaniu klinicznym (mediana okresu obserwacji: 3,9 roku) z udziałem pacjentów obarczonych wysokim ryzykiem wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej, z dobrze kontrolowanym poziomem cholesterolu LDL, przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg/dobę w monoterapii lubw skojarzeniu z ezetymibem w dawce 10 mg, nie stwierdzono zwiększenia korzystnego wpływu naukład krążenia po włączeniu niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenielipidów (≥ 1 g/dobę). Z tego względu lekarze rozważający zastosowanie leczenia skojarzonegosymwastatyną i niacyną (kwasem nikotynowym) lub lekami zawierającymi niacynę w dawkachmodyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę) powinni dokładnie ocenić potencjalne korzyścii ryzyko, a także ściśle monitorować pacjentów pod kątem występowania wszelkich objawówpodmiotowych i przedmiotowych, w postaci bólu mięśni, tkliwości czy osłabienia siły mięśni,zwłaszcza w pierwszych miesiącach leczenia oraz w przypadku zwiększenia dawki któregokolwiekz leków.

Ponadto, w tym badaniu częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości chińskiejprzyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mgwynosiła około 0,24% w porównaniu do 1,24% u pacjentów narodowości chińskiej przyjmującychsymwastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg w skojarzeniuz kwasem nikotynowym i laropiprantem w dawce 2000 mg + 40 mg w postaci o przedłużonymuwalnianiu. Mimo, że populacja azjatycka w tym badaniu składała się wyłącznie z pacjentównarodowości chińskiej, z uwagi na fakt, że częstość występowania miopatii jest wyższa u osóbpochodzących z Chin niż u pacjentów innych narodowości, nie zaleca się jednoczesnego podawaniasymwastatyny z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów(≥1 g/dobę) pacjentom pochodzenia azjatyckiego.

Acypimoks pod względem budowy podobny jest do kwasu nikotynowego. Mimo, że acypimoks nie został przebadany, ryzyko działania toksycznego na mięśnie może być podobne do niacyny.

Wpływ na wątrobę

Podczas badań klinicznych, u kilku dorosłych pacjentów leczonych symwastatyną doszło doutrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (ponad trzykrotnie powyżejgórnej granicy wartości uznanej za prawidłową). Po odstawieniu symwastatyny, aktywność aminotransferaz u tych pacjentów zwykle wracała powoli do wartości sprzed leczenia.

Zaleca się wykonywanie badań oceniających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przedrozpoczęciem stosowania produktu leczniczego a następnie, gdy będzie to wskazane klinicznie.U pacjentów, u których wymagane jest stosowanie symwastatyny w dawce 80 mg należy wykonaćdodatkowy test przed zmianą dawkowania, 3 miesiące po zmianie dawkowania na 80 mg, a następnieco pewien czas (np. co pół roku) w pierwszym roku leczenia. Należy zwrócić szczególną uwagę napacjentów, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz. U tych pacjentów należyniezwłocznie powtórzyć badania, a następnie przeprowadzać je częściej. Jeśli następuje dalszezwiększanie aktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości trzykrotnie większych od górnejgranicy normy i utrzymuje się, produkt leczniczy należy odstawić. Należy zwrócić uwagę, że aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) może wywodzić się z tkanki mięśniowej, zatem wzrost aktywności AlAT wraz ze wzrostem aktywności CK może wskazywać na miopatię (patrz wyżej Miopatia/rabdomioliza).

W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby bez skutkuśmiertelnego i zakończone zgonem, u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Jeżeli

7

podczas leczenia produktem leczniczym Vastan wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby dające objawykliniczne i (lub) hiperbilirubinemia lub żółtaczka, należy niezwłocznie przerwać leczenie. Jeżeli nie można zidentyfikować innej przyczyny zaburzeń, nie należy wznawiać leczenia produktem leczniczym Vastan.

Produkt leczniczy Vastan należy stosować ostrożnie u osób pijących znaczne ilości alkoholu.

Po zastosowaniu symwastatyny, podobnie jak i po zastosowaniu innych leków zmniejszających stężenielipidów, obserwowano umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (mniej niżtrzykrotnie powyżej górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową). Zwiększenie takiewystępowało wkrótce po rozpoczęciu leczenia symwastatyną, często było przemijające i nietowarzyszyły mu żadne dodatkowe objawy. Odstawienie produktu leczniczego nie było konieczne.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny są lekami podnoszącymi stężenie glukozy we krwi; u niektórychpacjentów, u których istnieje wysokie ryzyko wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą one wywołaćhiperglikemię na poziomie wymagającym podania leków przeciwcukrzycowych. To ryzyko jest jednakrównoważone przez zdolność statyn do zmniejszenia ryzyka chorób naczyniowych, nie powinno onozatem być powodem przerwania terapii statynami. U pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy naczczo 5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy prowadzić obserwację kliniczną i monitorować parametry biochemiczne zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Śródmiąższowa choroba płuc

Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc zgłaszano podczas stosowania niektórych statyn,szczególnie podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność, suchykaszel oraz pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała oraz gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że rozwinęła się u pacjenta śródmiąższowa choroba płuc, należy zakończyć leczenie statyną.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz dziewcząt, u których minął conajmniej jeden rok od pierwszej miesiączki. Profil działań niepożądanych u pacjentów leczonychsymwastatyną był na ogół podobny do profilu u pacjentów, którym podawano placebo. Dawekwiększych niż 40 mg nie badano w tej populacji. W tym ograniczonym, kontrolowanym badaniu niestwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u chłopców i dziewcząt anijakiegokolwiek wpływu na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.1).Dziewczęta należy poinformować o odpowiednich metodach zapobiegania ciąży podczas leczeniasymwastatyną (patrz punkty 4.3 i 4.6). U pacjentów w wieku < 18 lat nie przeprowadzono badańskuteczności ani bezpieczeństwa w odniesieniu do okresu leczenia > 48 tygodni i długotrwały wpływproduktu leczniczego na dojrzewanie fizyczne, umysłowe i płciowe jest nieznany. Nie badanostosowania symwastatyny u pacjentów w wieku poniżej 10 lat ani dzieci w wieku przed dojrzewaniemi dziewcząt przed pierwszą miesiączką.

Substancje pomocnicze

Vastan zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkowystępującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłanianiaglukozy-galaktozy.

8

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Do występowania potencjalnych interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA może przyczyniać się wiele mechanizmów. Produkty lecznicze lub produkty ziołowe, które hamują pewne enzymy (np. CYP3A4) i (lub) szlaki transporterów (np. OATP1B), mogą zwiększać stężenie symwastatyny i kwasusymwastatyny w osoczu oraz mogą prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia miopatii i (lub)rabdomiolizy.

Należy zapoznać się z informacją o wszystkich jednocześnie stosowanych produktach leczniczych, w celu uzyskania dalszych informacji na temat wystąpienia ich potencjalnych interakcji z symwastatyną i (lub) potencjalnych zmian dotyczących enzymów lub transporterów oraz ewentualnego dostosowania dawki i schematów leczenia.

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje z preparatami obniżającymi stężenie lipidów, które podawane w monoterapii mogą spowodować miopatię.

Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowaniafibratów. Ponadto, interakcja z gemfibrozylem powoduje zwiększenie stężenia symwastatynyw osoczu krwi (patrz poniżej: Interakcje farmakokinetyczne oraz punkty 4.3 i 4.4). Nie ma dowodów,że ryzyko wystąpienia miopatii podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny i fenofibratu jestwiększe niż łączne ryzyko stosowania każdego z tych produktów osobno. Nie ma dostępnych danychz zakresu farmakokinetyki i monitorowania bezpieczeństwa stosowania dotyczących innych fibratów.Rzadko obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy związane z przyjmowaniem symwastatynyjednocześnie z niacyną w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę) (patrz punkt 4.4).

Interakcje farmakokinetyczne

Zalecenia odnośnie przepisywania leków wchodzących w interakcje zostały zebrane w tabeli poniżej (dalsze szczegóły zawarte są w tekście, patrz również punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

Interakcje lekowe związane

ze zwiększonym ryzykiem miopatii/rabdomiolizy Leki wchodzące w interakcje Zalecane środki ostrożności Silne inhibitory CYP3A4:

Itrakonazol Przeciwwskazane do stosowania z symwastatyną Ketokonazol Pozakonazol Worykonazol Erytromycyna Klarytromycyna Telitromycyna

Inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir) Boceprewir Telaprewir Nefazodon Kobicystat Cyklosporyna Danazol Gemfibrozyl

Inne fibraty (z wyjątkiem fenofibratu) Nie stosować dawki większej niż 10 mg

symwastatyny na dobęKwas fusydowy Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z symwastatyną

9

Niacyna (kwas nikotynowy) (≥ 1 g/dobę) U pacjentów pochodzenia azjatyckiego nie

zaleca się jednoczesnego stosowania z symwastatyną

Amiodaron Nie stosować dawki większej niż 20 mg Amlodypina symwastatyny na dobę

Werapamil Diltiazem Elbaswir Grazoprewir

Lomitapid U pacjentów z homozygotyczną

hipercholesterolemią rodzinną nie stosować większej dawki symwastatyny niż 40 mg na dobę

Sok grejpfrutowy Unikać picia soku grejpfrutowego podczas

stosowania symwastatyny.

Wpływ innych preparatów na symwastatynę

Interakcje dotyczące inhibitorów CYP3A4

Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Jednoczesne leczenie symwastatyną i silnymi inhibitorami cytochromu P450 3A4 zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy, na skutek zwiększenia stężenia inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu. Do takich inhibitorów cytochromu P450 3A4 należą: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon oraz produkty lecznicze zawierające kobicystat. Jednoczesne podanie itrakonazolu spowodowało ponad 10- krotne zwiększenie narażenia na kwas powstający z symwastatyny (aktywnym metabolitem jest beta- hydroksykwas). Telitromycyna spowodowała 11-krotnie większe narażenie na kwas powstającyz symwastatyny.

Przeciwwskazane jest stosowanie symwastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem,worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (np. nelfinawirem), boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem oraz produktami leczniczymi zawierającymi kobicystat, jak również gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem (patrz punkt 4.3). Jeśli leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (substancji powodujących w przybliżeniu co najmniej pięciokrotne zwiększenie wartości AUC) jest konieczne, należy podczas tego leczenia przerwać stosowanie symwastatyny (i rozważyć podanie innego rodzaju statyny). Ostrożnie należy stosować symwastatynę jednocześnie z innymi słabszymi inhibitorami CYP3A4: flukonazolem, werapamilem, diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Flukonazol

Zgłaszano rzadkie przypadki rabdomiolizy związane z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny i flukonazolu (patrz punkt 4.4).

Cyklosporyna

Ryzyko wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z symwastatyną, dlatego stosowanie z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz punkty

4.3 i 4.4). Mimo, że mechanizm nie jest w pełni wyjaśniony, wykazano, że cyklosporyna zwiększa AUCinhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie AUC kwasu symwastatyny występowałoprzypuszczalnie częściowo na skutek hamowania CYP3A4 i (lub) OATP1B1.

Danazol

Jednoczesne stosowanie danazolu i symwastatyny zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii

i rabdomiolizy, dlatego stosowanie z danazolem jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Gemfibrozyl

10

Gemfibrozyl zwiększa 1,9-krotnie wartość AUC kwasu symwastatyny prawdopodobnie w wynikuzahamowania szlaku glukuronidowego i (lub) OATP1B1 (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jednoczesne stosowanie z gemfibrozylem jest przeciwwskazane.

Kwas fusydowy

Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania kwasufusydowego ze statynami. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma onacharakter farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny,jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (takżeśmiertelnych) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. W wyniku zastosowania takiegoskojarzenia może dojść do wzrostu stężenia obu leków w osoczu. U pacjentów, u których podawaniekwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie symwastatyną należy przerwać na czas leczeniakwasem fusydowym (patrz punkt 4.4).

Amiodaron

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy wzrasta podczas stosowania amiodaronu jednocześnie z symwastatyną (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym wystąpienie miopatii obserwowano u 6% pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron. Dlatego u pacjentówstosujących jednocześnie lek zawierający amiodaron, dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.

Antagoniści kanału wapniowego: − Werapamil

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania werapamilu z symwastatyną w dawce 40 mg lub 80 mg (patrz punkt 4.4). W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podawanie z werapamilem powoduje 2,3-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4. Dlatego u pacjentów otrzymujących jednocześnie symwastatynę i werapamil dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 20 mg na dobę.

− Diltiazem

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania diltiazemu z symwastatyną w dawce 80 mg (patrz punkt 4.4).

W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podawanie z diltiazemem powoduje 2,7-krotnezwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4.Dlatego też, dawka symwastatyny u pacjentów otrzymujących jednocześnie diltiazem nie powinna byćwiększa niż 20 mg na dobę .

− Amlodypina

U pacjentów stosujących amlodypinę jednocześnie z symwastatyną ryzyko wystąpienia miopatii jest zwiększone. W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podawanie z amlodypiną prowadziło do1,6-krotnego wzrostu ekspozycji na kwas symwastatyny. Dlatego też dawka symwastatyny u pacjentówotrzymujących jednocześnie amlodypinę nie powinna być większa niż 20 mg na dobę.

Lomitapid

Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy może być zwiększone w wyniku jednoczesnego podawanialomitapidu z symwastatyną (patrz punkty 4.3 i 4.4), dlatego w przypadku pacjentówz homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną dawka symwastatyny nie może przekraczać 40 mgna dobę u pacjentów przyjmujących jednocześnie lomitapid.

Umiarkowane inhibitory CYP3A4

U pacjentów stosujących jednocześnie symwastatynę, zwłaszcza w wyższych dawkach, z innymilekami uznanymi za mające umiarkowany wpływ na układ enzymatyczny CYP3A4, ryzykowystąpienia miopatii może być większe (patrz punkt 4.4).

11

Inhibitory białka transportowego OATP1B1

Kwas symwastatyny jest substratem dla białka transportowego OATP1B1. Jednoczesne podawanieproduktów leczniczych będących inhibitorami białka transportowego OATP1B1 może prowadzić dopodwyższonego stężenia kwasu symwastatyny w osoczu oraz podwyższonego ryzyka wystąpieniamiopatii (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Inhibitory białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP)

Jednoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP, w tym produktówleczniczych zawierających elbaswir lub grazoprewir, może prowadzić do zwiększenia stężenia symwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Niacyna (kwas nikotynowy)

Obserwowano przypadki rozwoju miopatii/rabdomiolizy podczas przyjmowania symwastatynyjednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę). W badaniu farmakokinetyki podanie kwasu nikotynowego o przedłużonym uwalnianiu w dawce jednorazowej wynoszącej 2 g jednocześnie z symwastatyną w dawce 20 mg spowodowało nieznaczny wzrost wartości pola pod krzywą (AUC) symwastatyny i kwasu symwastatyny oraz wartości Cmax stężenia kwasu symwastatyny w osoczu.

Sok grejpfrutowy

Sok grejpfrutowy hamuje cytochrom P450 3A4. Jednoczesne stosowanie symwastatyny i picie dużychilości soku grejpfrutowego (ponad 1 litr dziennie) powoduje 7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. Wypicie 240 ml soku grejpfrutowego rano i przyjęcie wieczorem symwastatyny powoduje 1,9-krotne zwiększenie narażenia. Należy unikać picia soku grejpfrutowego podczas leczenia symwastatyną.

Kolchicyna

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy podczasjednoczesnego stosowania kolchicyny i symwastatyny. Zalecane jest uważne monitorowanie pacjentów.

Ryfampicyna

Ponieważ ryfampicyna jest induktorem aktywności P450 3A4, u pacjentów długotrwale przyjmujących ryfampicynę (np. leczonych na gruźlicę) jednocześnie z symwastatyną, skuteczność leczenia symwastatyną może być zmniejszona. W badaniu farmakokinetyki leku u zdrowych ochotników stwierdzono zmniejszenie pola pod krzywą (AUC) stężeń osoczowych kwasu symwastatyny o 93% przyjednoczesnym stosowaniu ryfampicyny.

Wpływ symwastatyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Symwastatyna nie wpływa hamująco na cytochrom P450 3A4. Dlatego też, symwastatyna nie wpływana stężenie w osoczu innych substancji metabolizowanych przez cytochrom P450 3A4.

Doustne leki przeciwzakrzepowe

W dwóch badaniach klinicznych: jednym - obejmującym zdrowych ochotników, drugim - pacjentów z hipercholesterolemią, symwastatyna w dawce 20 mg – 40 mg na dobę umiarkowanie nasilała działanie leków przeciwzakrzepowych, pochodnych kumaryny: czas protrombinowy (podawany jako International Normalized Ratio, INR) zwiększył się z wartości sprzed podania leku wynoszącej 1,7 do wartości 1,8 oraz z 2,6 do 3,4 odpowiednio u zdrowych ochotników i osób chorych. Informowano o bardzo rzadkich przypadkach podwyższenia wartości INR. U pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe, pochodne kumaryny, czas protrombinowy należy ocenić zarówno przed rozpoczęciem terapii symwastatyną, jak i odpowiednio często w początkowym okresie trwania terapii, aby upewnić się, czy nie występują istotne zmiany w czasie protrombinowym. Po stwierdzeniu stabilności czasu protrombinowego należy go oceniać z częstością zalecaną podczas terapii pochodnymi kumaryny. Powyższą procedurę należy powtórzyć w przypadku zmiany dawki symwastatyny lub przerwania stosowania tego produktu leczniczego. U pacjentów nie przyjmujących leków

12

przeciwzakrzepowych, jednoczesne przyjmowanie symwastatyny nie było związane z występowaniemkrwawień lub zmian czasu protrombinowego.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie należy stosować produktu leczniczego Vastan w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych u kobiet ciężarnych. Obserwowano rzadkie przypadki występowania wad wrodzonych u dzieci, których matki w okresie ciąży leczone były inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Jednak, w analizie danych dotyczących około 200 ciężarnych, które były prospektywnie obserwowane w pierwszym trymestrze ciąży, a przyjmowały symwastatynę lub inny inhibitor reduktazy HMG-CoAo podobnej strukturze chemicznej, częstość występowania wad wrodzonych nie była większa od tej,jaka występuje w ogólnej populacji. Liczba odnotowanych przypadków ciąży u kobiet przyjmującychsymwastatynę była statystycznie wystarczająca, aby wykluczyć 2,5-krotny lub większy wzrost występowania wad rozwojowych płodów wobec ogólnej częstości występowania.

Chociaż nie ma dowodów świadczących, że przypadki wad wrodzonych u potomstwa pacjentów przyjmujących symwastatynę lub inny pokrewny inhibitor reduktazy HMG-CoA są różne od tych obserwowanych ogólnie w populacji, leczenie symwastatyną w okresie ciąży może zmniejszyć u płodu stężenie mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest chorobą przewlekłą i przerwanie leczenia zmniejszającego stężenie lipidów podczas ciąży ma prawdopodobnie niewielki wpływ na wyniki długotrwałego leczenia pierwotnej hipercholesterolemii. Z tego względu, produkt leczniczy Vastan nie może być stosowany u kobiet w ciąży, u kobiet planujących ciążę w najbliższym czasie lub tych, u których podejrzewana jest ciąża. Leczenie produktem leczniczymVastan należy przerwać w okresie trwania ciąży lub do czasu ustalenia czy pacjentka nie jest w ciąży(patrz punkty 4.3 i 5.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy symwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiet. Ponieważ jednak wieleleków jest wydzielanych z mlekiem matki, kobiety przyjmujące Vastan nie powinny karmić piersią ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u dziecka (patrz punkt 4.3).

Płodność

Nie ma dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu symwastatyny na płodność u człowieka. W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu symwastatyny na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Vastan nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzeniapojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że po zastosowaniu symwastatyny mogą wystąpić zawroty głowy, co zgłaszano po wprowadzeniu symwastatyny do obrotu.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane, o których informowano w czasie trwania badań klinicznych i po wprowadzeniuproduktu leczniczego do obrotu, uszeregowano w oparciu o częstość ich występowania, w szerokozakrojonych, długoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, w tym HPS i 4S z udziałem odpowiednio 20 536 i 4444 pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniu HPS, odnotowano poważne działania niepożądane jak również bóle mięśni, zwiększenie aktywności aminotransferaz i CK w surowicy. W badaniu 4S odnotowano wszystkie poniżej wymienione działania niepożądane. Jeśli częstość występowania działań niepożądanych po symwastatynie była mniejsza lub podobna do tej, jaka występuje w badaniach po podaniu placebo oraz jeśli spontanicznie zgłaszane działania niepożądane

13

były przypuszczalnie przyczynowo związane ze stosowaniem produktu leczniczego, takie działania niepożądane klasyfikowano jako „rzadko” występujące.

W badaniu HPS (patrz punkt 5.1), w którym uczestniczyło 20 536 pacjentów leczonych symwastatynąw dawce 40 mg na dobę (n = 10 269) lub placebo (n = 10 267), parametry bezpieczeństwa byłyporównywalne wśród pacjentów przyjmujących symwastatynę lub placebo, przez okres wynoszącyśrednio 5 lat obserwacji. Wskaźniki przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych były w tychgrupach porównywalne (4,8% w grupie pacjentów leczonych symwastatyną, w porównaniu z 5,1%w grupie placebo). Częstość występowania miopatii była poniżej 0,1% u pacjentów leczonychsymwastatyną w dawce 40 mg. Zwiększenie aktywności aminotransferaz (więcej niż trzykrotniepowyżej górnej granicy uznanej za prawidłową, potwierdzone powtórnym badaniem) wystąpiłou 0,21% pacjentów (n = 21) leczonych symwastatyną w dawce 40 mg, w porównaniu do 0,09%pacjentów (n = 9) otrzymujących placebo.

Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowano zgodnie z następującą klasyfikacją: Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określonana podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko: niedokrwistość

Zaburzenia układu immunologicznego:

Bardzo rzadko: anafilaksja

Zaburzenia psychiczne:

Bardzo rzadko: bezsennośćCzęstość nieznana: depresja

Zaburzenia układu nerwowego

Rzadko: ból głowy, parestezje, zawroty głowy, neuropatia obwodowaBardzo rzadko: zaburzenia pamięci

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Częstość nieznana: śródmiąższowa choroba płuc (patrz punkt 4.4.)

Zaburzenia żołądka i jelit

Rzadko: zaparcia, bóle brzucha, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty, zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Rzadko: zapalenie wątroby/żółtaczka

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby bez skutku śmiertelnego lub zakończona zgonem

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Rzadko: wysypka, świąd, łysienie

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Rzadko: miopatia* (w tym zapalenie mięśni), rabdomioliza z lub bez ostrej niewydolności nerek (patrz punkt 4.4), bóle mięśniowe, kurcze mięśni

* W badaniu klinicznym u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce80 mg na dobę miopatia występowała częściej niż u osób przyjmujących produkt leczniczy w dawce 20 mg na dobę (odpowiednio 1,0% w porównaniu z 0,02%) (patrz punkty 4.4 i 4.5). Częstość nieznana: tendinopatia, czasami powikłana przerwaniem ścięgna, immunozależna miopatia martwicza**

14

** Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) –miopatii autoimmunologicznej, związanej ze stosowaniem statyn. Immunozależna miopatia martwicza (IMNM) charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych oraz zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymującą się mimo przerwania leczenia statynami; biopsja mięśni wykazuje martwiczą miopatię bez istotnego zapalenia; poprawa następuje w wyniku stosowania leków immunosupresyjnych (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi:

Częstość nieznana: zaburzenia erekcji

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Rzadko: astenia

W rzadkich przypadkach opisywano objawy zespołu nadwrażliwości, przebiegającego z jednym lubwięcej spośród objawów takich, jak: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, bóle mięśni typureumatoidalnego, zapalenie mięśni i skóry, zapalenie naczyń, małopłytkowość, eozynofilia,podwyższone OB, zapalenie stawów i bóle stawów, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, gorączka,uderzenia gorąca, duszność, złe samopoczucie.

Badania diagnostyczne

Rzadko: zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi (aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, γ-glutamylotranspeptydazy) (patrz punkt 4.4 Wpływ na wątrobę), podwyższenie aktywności fosfatazy alkalicznej, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowejw surowicy krwi (patrz punkt 4.4).

U pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę, zgłaszano przypadki wzrostu stężenia HbA1c i glukozy w surowicy na czczo.

W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń funkcji poznawczych (np. utratapamięci, słaba pamięć, amnezja, zaburzenia pamięci, splątanie) u pacjentów przyjmujących statyny,w tym symwastatynę. Zgłaszane problemy były na ogół łagodne i ustępowały po przerwaniu leczeniastatyną. Obserwowano zmienny czas do wystąpienia (od 1 dnia do kilku lat) i ustąpienia(mediana 3 tygodnie) objawów.

Dodatkowo, zgłaszano następujące działania niepożądane podczas stosowania niektórych statyn:

- zaburzenia snu, w tym koszmary senne;

- zaburzenia seksualne;

- cukrzyca: częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (poziom glukozy, na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie).

Dzieci i młodzież

W trwającym 48 tygodni badaniu, w którym uczestniczyły dzieci i młodzież (chłopcy w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz dziewczynki, u których od pierwszej miesiączki upłynął co najmniejrok) w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n = 175), profilbezpieczeństwa i tolerancji leczenia w grupie leczonej symwastatyną był na ogół podobny do tego, jaki obserwowano w grupie placebo. Długotrwały wpływ produktu leczniczego na dojrzewanie fizyczne, umysłowe

i płciowe jest nieznany. Obecnie brak jest odpowiednich danych dotyczących leczenia symwastatyną przez ponad rok (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

15

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309

e-ma

il: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Dotychczas opisano kilka przypadków przedawkowania symwastatyny; maksymalna przyjęta dawka to 3,6 g.

U wszystkich pacjentów nastąpiło wyzdrowienie bez powikłań. Nie ma specyficznych metod leczeniaw przypadku przedawkowania. Należy zastosować leczenie objawowe i inne wspomagające środki.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A, kod ATC: C10A A01

Mechanizm działania

Po podaniu doustnym, symwastatyna, będąca nieaktywnym laktonem, jest hydrolizowana w wątrobie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu, który jest inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten katalizuje przemianę HMG-CoA w mewalonian. Jest to wczesny etap przemian prowadzących do powstawania cholesterolu. Ograniczenie tego procesu ma wpływ na szybkość syntezy cholesterolu.

Symwastatyna powoduje zmniejszenie stężenia LDL-cholesterolu (LDL-C), zarówno w przypadkach gdy stężenie to jest podwyższone jak i prawidłowe. LDL składa się z protein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i jest katabolizowany głównie za pośrednictwem receptora LDL o bardzo wysokim powinowactwie. Mechanizm działania symwastatyny prowadzący do zmniejszania stężenia LDL może być wynikiem zarówno obniżenia stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C) jak i indukcji receptora LDL. Prowadzi to do zmniejszenia wytwarzania oraz zwiększonego katabolizmu LDL-C. W wyniku leczenia symwastatyną znacznie zmniejsza się stężenie apolipoproteiny B. Dodatkowo symwastatyna powoduje niewielki wzrost stężenia HDL-C oraz zmniejszenie stężenia TG w osoczu. W wyniku tych działaństosunek całkowitego cholesterolu do HDL-C oraz LDL do HDL-C jest obniżony.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Duże ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej (CHD) lub istniejąca choroba wieńcowa W badaniu HPS (ang. Heart Protection Study), oceniono wpływ leczenia symwastatyną u 20 536 pacjentów (w wieku od 40 do 80 lat), z chorobą naczyń wieńcowych, inną zarostową chorobą tętnic lub cukrzycą, u których stwierdzono lub nie stwierdzono hiperlipidemii. W trakcie tego badania 10 269 pacjentów przyjmowało symwastatynę w dawce 40 mg/dobę i 10 267 pacjentów przyjmowało placebo przez okres wynoszący średnio 5 lat. Na początku badania stężenia LDL-C u 6 793 pacjentów (33%) były poniżej 116 mg/dl, u 5 063 pacjentów (25%) pomiędzy 116 mg/dl a 135 mg/dl, natomiast u 8 680 pacjentów (42%) powyżej 135 mg/dl.

16

W porównaniu z placebo leczenie symwastatyną w dawce 40 mg na dobę powodowało istotnezmniejszenie ryzyka śmierci z powodu wszystkich przyczyn (1 328 [12,9%] u pacjentów leczonychsymwastatyną, w porównaniu z 1 507 [14,7%] u pacjentów otrzymujących placebo; p = 0,0003);powodowało zmniejszenie ryzyka zgonów wieńcowych o 18% (587 [5,7%]

w porównaniu do 707 [6,9%]; p = 0,0005; bezwzględne zmniejszenie ryzyka 1,2%). Zmniejszenie liczby zgonów z innych przyczyn niż dotyczące układu naczyniowego nie osiągnęło poziomu istotnego statystycznie. Przyjmowanie symwastatyny zmniejszało także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (złożony punkt końcowy składający się z zawału serca nieprowadzącego do zgonu lub zgonu z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001). Symwastatyna zmniejszała potrzebę wykonania procedury rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomostów aortalno-wieńcowych lub przezskórnej angioplastyki balonowej) i rewaskularyzację naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowych, odpowiednio o 30% (p < 0,0001) i 16% (p = 0,006). Symwastatyna zmniejszała o 25% (p < 0,0001) ryzyko wystąpienia udaru, a do 30% zmniejszała ryzyko udaru z powodu niedokrwienia (p <0,0001). Dodatkowo, w podgrupie pacjentów z cukrzycą, symwastatyna zmniejszała ryzyko rozwojupowikłań ze strony dużych naczyń krwionośnych, konieczność wykonania rewaskularyzacji naczyńobwodowych (zabiegów chirurgicznych lub angioplastyki), konieczność wykonania amputacji kończyn lub częstość wystąpienia owrzodzeń nóg o 21% (p = 0,0293). Proporcjonalne zmniejszenie częstości zdarzeń było podobne w każdej podgrupie badanych pacjentów, w tym również u pacjentów, u których nie stwierdzono choroby wieńcowej, ale u których stwierdzono schorzenia naczyń mózgowych lub tętnic obwodowych, w grupie kobiet i mężczyzn mających w momencie włączenia do badania mniej lub ponad 70 lat, z nadciśnieniem tętniczym lub bez oraz w szczególności u pacjentów, u których w momencie włączenia do badania stężenie cholesterolu LDL było niższe niż 3,0 mmol/l.

W badaniu 4S (ang. Scandinavian Simvastatin Survival Study), oceniono wpływ leczenia symwastatyną na śmiertelność całkowitą u 4 444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych, u których stężenie całkowitego cholesterolu w momencie rozpoczęcia badania zawierało się w przedziale 212 – 309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). W tym badaniu wieloośrodkowym, z randomizacją, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, pacjenci z dławicą piersiową lub u których wcześniej wystąpił zawał mięśnia sercowego, otrzymywali leczenie złożone z diety, standardowych leków i podawano im symwastatynę w dawce 20 – 40 mg na dobę (n = 2 221) albo placebo (n = 2 223) przez okres wynoszący średnio 5,4 lat. Symwastatyna zmniejszyła ryzyko zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,3%). Ryzyko śmierci z powodu choroby naczyń wieńcowych zostało zredukowane o 42% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,5%). Symwastatyna zmniejszyła także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zgon z powodu choroby wieńcowej wraz z potwierdzonym w trakcie hospitalizacji zawałem serca niepowodującym śmierci) o 34%. Ponadto, symwastatyna w znaczącym stopniu (o 28%)zmniejszyła ryzyko wystąpienia zakończonych śmiercią i niepowodujących śmierci zdarzeń ze stronynaczyń mózgowych (udar i przemijające epizody niedokrwienia). Pomiędzy grupami nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy częstości występowania zgonów niespowodowanych chorobami serca i naczyń.

W badaniu dotyczącym skuteczności dodatkowego zmniejszenia stężenia cholesterolu i homocysteiny(ang. Study of Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine, SEARCH)oceniano wpływ leczenia symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z leczeniem dawką 20 mg(mediana czasu obserwacji kontrolnej – 6,7 roku) na występowanie poważnych zdarzeń naczyniowych(MVE, zdefiniowanych jako choroba wieńcowa zakończona zgonem, zawał mięśnia sercowego bezskutku śmiertelnego, procedura rewaskularyzacji naczyń wieńcowych, udar mózgu ze skutkiemśmiertelnym lub bez lub procedura rewaskularyzacji naczyń obwodowych) u 12 064 pacjentów poprzebytym zawale mięśnia sercowego. Nie stwierdzono istotnej różnicy częstości występowania MVEmiędzy 2 grupami leczonymi; symwastatyną w dawce 20 mg (n = 1 553; 25,7%) w porównaniuz symwastatyną w dawce 80 mg (n = 1 477; 24,5%); RR 0,94, 95% CI: 0,88 do 1,01. Bezwzględnaróżnica stężenia frakcji LDL-C odnotowana między dwiema grupami leczonymi w przebiegu badaniawyniosła 0,35 ± 0,01 mmol/l. Profil bezpieczeństwa był zbliżony w obu grupach, poza częstościąwystępowania miopatii wynoszącą około 1,0% w grupie leczonej symwastatyną w dawce 80 mgw porównaniu z 0,02% w grupie leczonej symwastatyną w dawce 20 mg. Około połowę z tych

17

przypadków miopatii stwierdzono w pierwszym roku leczenia. Częstość występowania miopatii w każdym kolejnym roku leczenia wyniosła około 0,1%.

Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia

W badaniach mających na celu porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania symwastatyny w dawkach 10, 20, 40 i 80 mg na dobę, u pacjentów z hipercholesterolemią, obserwowano średnie zmniejszenie stężenia LDL-C odpowiednio o 30, 38, 41 i 47%. W badaniach pacjentów ze złożoną (mieszaną) hiperlipidemią, którzy otrzymywali symwastatynę w dawkach 40 i 80 mg, mediana zmniejszenia stężenia triglicerydów wynosiła odpowiednio 28 i 33% (placebo: 2%), średni wzrost stężenia HDL-C odpowiednio 13 i 16% (placebo: 3%).

Dzieci i młodzież

W badaniu klinicznym prowadzonym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, 175 pacjentów (99 chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz 76 dziewczynek, uktórych od pierwszej miesiączki upłynął co najmniej rok), w wieku od 10 do 17 lat (średni wiek: 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (heFH) zostało losowo włączonych do grupy przyjmującej przez 24 tygodnie symwastatynę, albo do grupy przyjmującej przez ten sam okres placebo (badanie główne). Kryteria włączenia do badania obejmowały wartość początkową stężenia LDL-C wynoszącą od 160 do 400 mg/dl oraz stężenie LDL-C u co najmniej jednego z rodziców przekraczające 189 mg/dl. Symwastatynę podawano raz na dobę, wieczorem, w dawce wynoszącej 10 mg w czasie pierwszych 8 tygodni badania, 20 mg w trakcie kolejnych 8 tygodni oraz 40 mg w okresie późniejszym. W trwającym 24 tygodnie przedłużeniu badania 144 pacjentów postanowiło kontynuować leczenie i otrzymywało symwastatynę w dawce 40 mg lub placebo.

Symwastatyna w sposób istotny zmniejszała stężenie LDL-C, triglicerydów (TG) oraz apolipoproteiny B w osoczu. Wyniki uzyskane w fazie przedłużenia badania do 48 tygodni były porównywalne do tych, jakie uzyskano w zasadniczej części badania.

Po 24 tygodniach leczenia średnia wartość LDL-C wynosiła 124,9 mg/dl (zakres: 64,0-289,0 mg/dl) w grupie leczonej symwastatyną w dawce 40 mg oraz 207,8 mg/dl (zakres: 128,0-334,0 mg/dl)w grupie przyjmującej placebo.

Po 24 tygodniach leczenia (dawki zwiększane w odstępach ośmiotygodniowych z 10 mg do 20 mg a następnie do 40 mg na dobę) symwastatyna zmniejszała średnie stężenia LDL-C o 36,8% (placebo: zwiększenie o 1,1% w stosunku do wartości wyjściowych), apolipoproteiny B o 32,4% (placebo: 0,5%) i medianę stężeń TG o 7,9% (placebo 3,2%) oraz zwiększała średnie stężenia HDL-C o 8,3% (placebo: 3,6%). Długotrwałe korzyści z przyjmowania symwastatyny w odniesieniu do zdarzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną(heFH) są nieznane.

Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dawek większych niż 40 mg na dobę u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Nie ustalono długotrwałej skuteczności leczenia symwastatyną w dzieciństwie w celu obniżenia zachorowalnościi śmiertelności w wieku dorosłym.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Symwastatyna jest nieaktywnym laktonem, który in vivo łatwo ulega hydrolizie do odpowiedniegobeta-hydroksykwasu, silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Proces hydrolizy odbywa się głównie w wątrobie; w osoczu ludzkim proces ten przebiega bardzo powoli.

Właściwości farmakokinetyczne badano u pacjentów dorosłych. Brak danych dotyczącychfarmakokinetyki u dzieci i młodzieży.

Wchłanianie

18

U ludzi symwastatyna jest dobrze wchłaniana i znaczny jej wychwyt następuje w wątrobie (efektpierwszego przejścia). Wychwyt w wątrobie zależy od przepływu krwi w wątrobie. Wątroba jestgłównym miejscem działania formy aktywnej.

Po doustnym podaniu symwastatyny, wchłanianie beta-hydroksykwasu do krążenia ogólnego byłomniejsze niż 5% dawki. Maksymalne stężenie w osoczu aktywnego inhibitora jest osiągane około1 do 2 godzin po podaniu symwastatyny. Przyjęcie symwastatyny z posiłkiem nie wpływa nawchłanianie symwastatyny.

Farmakokinetyka po jednorazowym i wielokrotnym podaniu symwastatyny wskazuje na brak kumulacjiproduktu po wielokrotnym podaniu.

Dystrybucja

Symwastatyna i jej aktywne metabolity są w znacznym stopniu > 95% wiązane z białkami.

Eliminacja

Symwastatyna jest substratem dla CYP3A4 (patrz punkty 4.3 i 4.5). Głównymi metabolitami symwastatyny obecnymi w ludzkim osoczu jest beta hydroksykwas i inne cztery aktywne metabolity. Po podaniu doustnym znakowanej symwastatyny, w ciągu 96 godzin 13% dawki jest wydalanez moczem, a 60% z kałem. Zawartość leku wykryta w kale odpowiadała ilości wchłoniętychmetabolitów, które zostały wydalone z żółcią, oraz lekowi niewchłoniętemu. Po dożylnym podaniu metabolitu beta-hydroksykwasu, okres półtrwania wynosił przeciętnie 1,9 godziny. Przeciętnie tylko0,3% dawki podanej dożylnie było wydalane w moczu w postaci inhibitorów.

Kwas symwastatyny jest aktywnie wprowadzany do hepatocytów przez białko transportujące OATP1B1.

Symwastatyna jest substratem transportera pompy lekowej BCRP.

Szczególne grupy pacjentów Polimorfizm genu SLCO1B1

Osoby posiadające allel c.521T>C genu SLCO1B1 mają mniejszą aktywność białka transportującegoOATP1B1. Średnia ekspozycja (AUC) na główny aktywny metabolit, kwas symwastatyny, wynosi 120% u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) oraz 221% u nosicieli homozygotycznych (CC) w stosunku do pacjentów o najbardziej powszechnym genotypie (TT). W populacji europejskiej allel C występuje z częstotliwością 18%. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na kwas symwastatyny, co prowadzić może do zwiększenia ryzyka wystąpienia rabdomiolizy (patrz punkt 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W oparciu o konwencjonalne badania na zwierzętach, dotyczące farmakodynamiki, toksyczności po podaniu dawki wielokrotnej, genotoksyczności i rakotwórczości, stwierdzono, że dla ludzi nie występuje inne zagrożenie poza tym, jakie może wyniknąć z samego mechanizmu farmakologicznego działania symwastatyny. Po podaniu maksymalnej tolerowanej dawki symwastatyny, zarówno u szczurów jak i królików, nie stwierdzono zniekształceń płodów, wpływu napłodność, funkcje rozrodcze lub rozwój noworodków.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Laktoza jednowodna

Celuloza mikrokrystaliczna (E 460)

19

Skrobia żelowana Butylohydroksyanizol (E 320) Kwas askorbowy (E 300)

Kwas cytrynowy bezwodny (E 330) Magnezu stearynian (E 572)

Otoczka: Hypromeloza

Hydroksypropyloceluloza (E 463)Tytanu dwutlenek (E 171) Talk (E 553b) Makrogol

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu

ochrony przed światłem i wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. 28 szt. (2 blistry po 14 szt.)

Nie wszystkie wielkości opakowań i moce produktu leczniczego muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Bez specjalnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z

lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c 170 00 Praga 7 Republika Czeska

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Vastan, 10 mg, tabletki powlekane: Pozwolenie nr 10731Vastan, 20 mg, tabletki powlekane: Pozwolenie nr 10732

20

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 30 kwietnia 2004 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 05.02.2014

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

21