CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Venlafaxine Bluefish XL, 75 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde.

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka zawiera wenlafaksyny chlorowodorek, odpowiednik 75 mg wenlafaksyny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda.

Twarda żelatynowa, nieprzezroczysta kapsułka o pomarańczowym wieczku i korpusieo rozmiarze ”1”. Z nadrukowanymi czerwonymi, okrężnymi paskami, grubym i cienkim, na trzonie iwieczku kapsułki. Kapsułka zawiera 6 białych do prawie białych, okrągłych, obustronnie wypukłychmini tabletek powlekanych, każda o mocy 12,5 mg.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie ciężkich epizodów depresyjnych.Zapobieganie nawrotom ciężkich epizodów depresyjnych.Leczenie uogólnionych zaburzeń lękowych.Leczenie fobii społecznej.

Leczenie lęku napadowego z lub bez towarzyszącej agorafobii.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dzieci i młodzież

Produkt leczniczy Venlafaxine Bluefish XL nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży wwieku poniżej 18 lat.

Kontrolowane badania kliniczne u dzieci i młodzieży z epizodami dużej depresji nie wykazałyskuteczności i nie uzasadniają stosowania wenlafaksyny w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4 i 4.8)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Venlafaxine Bluefish XL w innych wskazaniachu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały określone.

Ciężkie epizody depresyjne

Zalecana początkowa dawka wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu wynosi 75 mg raz na dobę.

W przypadku pacjentów nie reagujących na początkową dawkę 75 mg na dobę, korzystne może byćzwiększenie dawki produktu do dawki maksymalnej, tj. 375 mg na dobę. Dawkę należy zwiększaćstopniowo w odstępach około 2 tygodni lub dłuższych. W przypadkach uzasadnionych kliniczniewynikających z ciężkości objawów, zwiększanie dawki może odbywać się w krótszych odstępach,ale nie krótszych niż 4 dni.

Ze względu na ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych zależnych od wielkości dawki,zwiększanie dawki należy przeprowadzać tylko po dokonaniu oceny klinicznej (patrz punkt 4.4).Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę.

Leczenie powinno trwać wystarczająco długo, zazwyczaj kilka miesięcy lub dłużej. Należy regularniedokonywać oceny leczenia, podchodząc indywidualnie do każdego pacjenta. Długoterminowa terapiamoże być również odpowiednia w zapobieganiu nawrotom epizodów dużej depresji. W większościprzypadków dawka zalecana w zapobieganiu nawrotom epizodów dużej depresji jest taka sama, jakdawka stosowana w leczeniu zaburzeń depresyjnych.

Stosowanie leków przeciwdepresyjnych powinno być kontynuowane przez co najmniej 6 miesięcy odczasu osiągnięcia remisji.

Uogólnione zaburzenia lękowe

Zalecana początkowa dawka wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu wynosi 75 mg raz na dobę.W przypadku pacjentów nie reagujących na początkową dawkę 75 mg na dobę, korzystne może byćzwiększenie dawki produktu do dawki maksymalnej tj. 225 mg na dobę. Dawkę należy zwiększaćstopniowo w odstępach około 2 tygodni lub dłuższych.

Leczenie powinno trwać wystarczająco długo, zazwyczaj kilka miesięcy lub dłużej. Należy regularniedokonywać oceny leczenia, podchodząc indywidualnie do każdego pacjenta.

Fobia społeczna

Zalecana dawka wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu wynosi 75 mg raz na dobę. Brakdowodów, że większe dawki przynoszą dodatkowe korzyści.

Jednakże, w przypadku pacjentów nie reagujących na początkową dawkę 75 mg na dobę, należyrozważyć zwiększenie dawki produktu do dawki maksymalnej, tj. 225 mg na dobę. Dawkowanienależy zwiększać stopniowo w odstępach około 2 tygodni lub dłuższych.

Leczenie powinno trwać wystarczająco długo, zazwyczaj kilka miesięcy lub dłużej. Należy regularniedokonywać oceny leczenia, podchodząc indywidualnie do każdego pacjenta.

Lęk napadowy

Zalecane dawkowanie wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu wynosi 37,5 mg na dobę przez 7 dni.Następnie dawkę należy zwiększyć do 75 mg na dobę. W przypadku pacjentów nie reagującychna dawkę 75 mg na dobę, korzystne może być zwiększenie dawki produktu do dawki maksymalnejtj. 225 mg na dobę. Dawkowanie należy zwiększać stopniowo w odstępach około 2 tygodni lubdłuższych.

Leczenie powinno trwać wystarczająco długo, zazwyczaj kilka miesięcy lub dłużej. Należy regularnie dokonywać oceny leczenia, podchodząc indywidualnie do każdego pacjenta.

Stosowanie u osób w podeszłym wieku

Nie ma konieczności modyfikowania dawki wenlafaksyny tylko ze względu na wiek pacjenta.Jednakże należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia osób w podeszłym wieku(np. ze względu na możliwe zaburzenia czynności nerek, możliwe zmiany wrażliwości orazpowinowactwa przekaźników nerwowych występujące z wiekiem). Należy zawsze stosowaćnajmniejszą skuteczną dawkę, a pacjenci powinni być uważnie obserwowani, gdy wymagane jestzwiększenie dawki.

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyćzmniejszenie dawki zazwyczaj o 50%. Jednakże ze względu na zmienność osobniczą wartościklirensu, może być konieczne indywidualne dostosowanie dawkowania.

Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Zaleca sięzachowanie ostrożności oraz rozważenie zmniejszenia dawki o więcej niż 50%. Podczas leczeniapacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć potencjalne korzyściwzględem ryzyka.

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

Choć zmiana dawkowania nie jest konieczna u pacjentów ze współczynnikiem filtracji kłębuszkowej(ang. GFR) od 30 do 70 ml/min, to jednak zaleca się zachowanie ostrożności. W przypadku pacjentówwymagających hemodializ oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30ml/min), dawkę należy zmniejszyć o 50%. Ze względu na występującą u tych pacjentów zmiennośćosobniczą wartości klirensu, może być konieczne indywidualne dostosowanie dawkowania.

Objawy odstawienia obserwowane podczas przerwania terapii wenlafaksyną

Należy unikać nagłego odstawienia produktu. W przypadku przerwania terapii wenlafaksyną zalecasię stopniowe zmniejszanie dawki przez okres trwający co najmniej od 1 do 2 tygodni, w celuzmniejszenia ryzyka wystąpienia reakcji odstawienia (patrz punkt 4.4 i 4.8). Jeżeli jednak, pozmniejszeniu dawki lub po przerwaniu leczenia, wystąpią objawy w stopniu nie tolerowanym przezpacjenta, należy rozważyć wznowienie stosowania poprzednio przepisanej dawki. Następnie lekarzmoże kontynuować zmniejszanie dawki, ale w sposób bardziej stopniowy.

Sposób podawania

Do stosowania doustnego.

Zaleca się przyjmowanie kapsułek produktu Venlafaxine Bluefish XL o przedłużonym uwalnianiucodziennie podczas posiłku, mniej więcej o tej samej porze. Kapsułki należy połykać w całości,popijając płynem. Nie wolno ich dzielić, kruszyć, żuć lub rozpuszczać.

Pacjenci otrzymujący wenlafaksynę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, mogą zostaćprzestawieni na wenlafaksynę w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, po dobraniu dawkirównoważnej. Na przykład, pacjenci przyjmujący wenlafaksynę w postaci tabletek

o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 37,5 mg dwa razy na dobę, mogą zostać przestawieni nawenlafaksynę w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu w dawce 75 mg raz na dobę.

Dawkowanie należy dostosować indywidualnie do każdego pacjenta.

Produkt Venlafaxine Bluefish XL kapsułki o przedłużonym uwalnianiu zawiera granulki, z którychsubstancja czynna jest powoli uwalniana do przewodu pokarmowego. Część nierozpuszczalna tychgranulek jest wydalana i może być widoczna w kale.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie z nieodwracalnymi inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO) jestprzeciwwskazane ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego z objawami takimi jakpobudzenie, drżenie i hipertermia. Nie należy rozpoczynać leczenia wenlafaksyną wcześniej niż 14dni od zakończenia leczenia nieodwracalnymi IMAO.

Przyjmowanie wenalfaksyny należy przerwać co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia nieodwracalnymi IMOA (patrz punkt 4.4 i 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Dzieci i młodzież

Produkt Venlafaxine Bluefish XL nie powinien być stosowany w leczeniu dzieci i młodzieży w wiekuponiżej 18 lat. W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży zachowania samobójcze (próbysamobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogość (głównie agresja, zachowania buntownicze i gniew)obserwowano częściej w grupie otrzymującej leki przeciwdepresyjne, niż w grupie otrzymującejplacebo. Jeśli mimo to, ze względu na wskazania kliniczne, podjęta zostanie decyzja o leczeniu,pacjent powinien być uważnie obserwowany pod kątem wystąpienia objawów samobójczych.Ponadto, brak długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u dzieci imłodzieży w odniesieniu do wzrostu, dojrzewania oraz rozwoju poznawczegoi behawioralnego.

Samobójstwo/myśli samobójcze lub kliniczne nasilenie choroby

Depresja związana jest ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, samookaleczeniaoraz samobójstwa (zachowania samobójcze). Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania pełnejremisji. Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia lub dłużej,pacjentów należy poddać ścisłej obserwacji do czasu wystąpienia poprawy. Z doświadczeńklinicznych wynika, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnym etapie powrotu dozdrowia.

Inne zaburzenia psychiczne, w których przepisywana jest wenlafaksyna, mogą być również związaneze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zachowań samobójczych. Ponadto zaburzenia te mogąwspółistnieć z epizodami dużej depresji. W związku z tym, u pacjentów leczonych z powodu innychzaburzeń psychicznych należy podjąć takie same środki ostrożności, jak u pacjentów z epizodamidużej depresji.

Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed rozpoczęciemleczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpieniamyśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich poddać ścisłej obserwacji w trakcie leczenia.Meta-analiza kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących leków przeciwdepresyjnychstosowanych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone(w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 latstosujących leki przeciwdepresyjne.

W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku i w przypadku zmiany dawki, należy ściśle obserwowaćpacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należyuprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, wystąpieniezachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a w razie ich wystąpienia,o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza.

Zespół serotoninowy

W trakcie leczenia wenlafaksyną, podobnie jak w przypadku innych substancji działającychserotoninergicznie, może wystąpić potencjalnie zagrażający życiu zespół serotoninowy lub reakcjetypu złośliwego zespołu neuroleptycznego (ang. NMS, Neuroleptic Malignant Syndrome), zwłaszczapodczas jednoczesnego stosowania innych substancji działających serotoninergicznie (w tyminhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (ang. SSRI), inhibitory zwrotnego wychwytunoradrenaliny i serotoniny (ang. SNRI) i tryptany) z substancjami zaburzającymi metabolizmserotoniny, takimi jak IMAO (np. błękit metylenowy) lub z lekami przeciwpsychotycznymi lubinnymi antagonistami dopaminy (patrz punkt 4.3 i 4.5).

Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie,omamy, śpiączka), chwiejność autonomiczną (np. tachykardia, labilne ciśnienie krwi, hipertermia),aberracje neuromięśniowe (np. hiperrefleksja, brak koordynacji ruchów) i (lub) objawy żołądkowo-jelitowe (np. nudności, wymioty, biegunka).

Najbardziej ciężka postać zespołu serotoninowego może przypominać NMS, z objawami hipertermii,sztywności mięśni, niestabilności autonomicznej z możliwą szybką fluktuacją objawów życiowych izmianami stanu mentalnego.

Jeśli leczenie wenlafaksyną w skojarzeniu z inną substancją, która może wpływać na systemneuroprzekaźnictwa serotoninergicznego i (lub) dopaminergicznego jest klinicznie uzasadnione,zaleca się uważne obserwowanie pacjenta, zwłaszcza na początku leczenia i po zwiększeniu dawki.

Jednoczesne stosowanie wenlafaksyny z prekursorami serotoniny (takimi jak suplementy tryptofanu)nie jest zalecane.

Jaskra z wąskim kątem przesączania

Podczas leczenia wenlafaksyną może wystąpić rozszerzenie źrenic. Zaleca się ścisłe monitorowaniepacjentów z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym oraz pacjentów ze zwiększonymryzykiem wystąpienia ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania (jaskra z zamkniętym kątem).

Ciśnienie tętnicze krwi

U niektórych pacjentów leczonych wenlafaksyną zaobserwowano zależne od dawki zwiększenieciśnienia tętniczego krwi. Po wprowadzeniu produktu do obrotu opisywano przypadki podwyższonegociśnienia krwi, wymagającego natychmiastowego leczenia. U pacjentów leczonych wenlafaksynązaleca się regularne monitorowanie ciśnienia krwi. Przed rozpoczęciem leczenia wenlafaksyną należyuzyskać kontrolę istniejącego nadciśnienia. Ciśnienie krwi należy monitorować okresowo, porozpoczęciu leczenia i po zwiększeniu dawki. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u którychwspółistniejące choroby mogą się pogorszyć w następstwie zwiększenia ciśnienia tętniczego krwi,np. pacjenci z zaburzeniami czynności serca.

Częstość akcji serca

W trakcie leczenia może wystąpić przyspieszenie czynności serca, szczególnie w po zastosowaniudużych dawek. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u których współistniejącechoroby mogą się pogorszyć w następstwie przyspieszenia akcji serca.

Choroby serca oraz ryzyko arytmii

Nie oceniono stosowania wenlafaksyny u pacjentów ze świeżym zawałem mięśnia sercowegow wywiadzie lub niestabilną chorobą wieńcową serca. Dlatego w przypadku tych pacjentów należyzachować ostrożność w trakcie stosowania wenlafaksyny.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zaburzenia rytmu serca ze skutkiemśmiertelnym podczas stosowania wenlafaksyny, zwłaszcza po przedawkowaniu. U pacjentówz podwyższonym ryzykiem ciężkich zaburzeń rytmu serca należy przed przepisaniem wenlafaksynyrozważyć stosunek korzyści do ryzyka.

Drgawki

W trakcie leczenia wenlafaksyną mogą wystąpić drgawki. Podobnie jak w przypadku innych lekówprzeciwdepresyjnych, wenlafaksynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z drgawkamiw wywiadzie. Pacjentów tych należy ściśle monitorować. W razie pojawienia się drgawek leczenienależy przerwać.

Hiponatremia

W trakcie leczenia wenlafaksyną może wystąpić hiponatremia i (lub) zespół nieprawidłowegowydzielania hormonu antydiuretycznego (ang. SIADH). Przypadki te obserwowano częścieju pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi krążącej lub odwodnionych. Ryzyko wystąpieniaww. przypadków jest większe u osób w podeszłym wieku, pacjentów przyjmujących lekimoczopędne, pacjentów ze zmniejszoną objętością krążącej krwi.

Nieprawidłowe krwawienia

Produkty lecznicze hamujące wychwyt serotoniny mogą prowadzić do zaburzeń czynności płytekkrwi. Krwawienia, związane ze stosowaniem SSRI i SNRI, obejmowały zakres od siniaków,krwiaków, krwawienia z nosa i wybroczyn do krwawienia z przewodu pokarmowego i zagrażającychżyciu krwotoków. U pacjentów przyjmujących wenlafaksynę może wystąpić zwiększone ryzykokrwawienia. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny,wenlafaksynę należy stosować ostrożnie u osób z predyspozycjami do krwawień, w tym pacjentówprzyjmujących antykoagulanty i inhibitory płytek.

Cholesterol w surowicy

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych odnotowano znaczące klinicznie zwiększeniestężenia cholesterolu w surowicy (5,3% pacjentów przyjmujących wenlafaksynę, 0,0% pacjentówprzyjmujących placebo) u pacjentów leczonych przez co najmniej 3 miesiące. W przypadku terapiidługoterminowej należy okresowo dokonywać pomiaru stężenia cholesterolu w surowicy.

Jednoczesne podawanie z produktami zmniejszającymi masę ciała

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania wenlafaksyny w skojarzeniu z produktami zmniejszającymimasę ciała, w tym fenterminą, nie zostało ustalone. Nie zaleca się jednoczesnego stosowaniawenlafaksyny i produktów zmniejszających masę ciała. Wenlafaksyna nie jest wskazana w leczeniuotyłości ani w monoterapii, ani w terapii skojarzonej z innymi produktami.

Mania/hipomania

U niewielkiego odsetka pacjentów z zaburzeniami nastroju, którzy przyjmowali lekiprzeciwdepresyjne, w tym wenlafaksynę, może wystąpić mania lub hipomania. Podobnie jakw przypadku innych leków przeciwdepresyjnych, wenlafaksynę należy stosować ostrożnieu pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi w wywiadzie lub w wywiadzierodzinnym.

Zachowania agresywne

U niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących leki przeciwdepresyjne, w tym wenlafaksynę, mogą

wystąpić zachowania agresywne. Zgłaszane przypadki wystąpiły podczas rozpoczynania leczenia, zmiany dawki i przerwania leczenia.

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych, wenlafaksynę należy stosowaćostrożnie u pacjentów z zachowaniami agresywnymi w wywiadzie.

Przerwanie leczenia

W przypadku przerwania leczenia występują często objawy odstawienia, zwłaszcza po nagłymprzerwaniu leczenia (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych obserwowano zdarzenia niepożądanezwiązane z przerwaniem leczenia (podczas zmniejszania dawki i po zmniejszeniu dawki) u około 31%pacjentów leczonych wenlafaksyną i 17% pacjentów przyjmujących placebo.

Ryzyko wystąpienia objawów odstawienia może być uzależnione od różnych czynników, w tym odczasu trwania leczenia, dawki i stopnia zmniejszania dawki. Do najczęściej obserwowanych objawówodstawienia należały zawroty głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezje), zaburzenia snu (w tymbezsenność i intensywne sny), pobudzenie lub lęk, nudności i (lub) wymioty, drżenie, ból głowy.Zazwyczaj objawy te mają łagodny do umiarkowanego charakter, jednak u niektórych pacjentówmogą mieć ciężki przebieg. Objawy odstawienia zazwyczaj występują w trakcie kilku pierwszych dniod przerwania leczenia, ale odnotowano bardzo rzadkie przypadki ich wystąpienia u pacjentów, którzyprzypadkowo pominęli dawkę. Zazwyczaj objawy te ustępują samoistnie w ciągu 2 tygodni, choću niektórych osób mogą występować dłużej (2-3 miesiące lub dłużej). Dlatego w przypadkuprzerywania leczenia zaleca się stopniowe zmniejszanie dawek wenlafaksyny przez okres kilkutygodni lub miesięcy, w zależności od odpowiedzi pacjenta (patrz punkt 4.2).

Akatyzja/niepokój psychoruchowy

Stosowanie wenlafaksyny związane jest z wystąpieniem akatyzji charakteryzującej się subiektywnienieprzyjemnym lub wyczerpującym niepokojem oraz potrzebą ruchu powiązaną częstoz niezdolnością do siedzenia lub stania w miejscu. Stan ten najczęściej występuje podczas kilkupierwszych tygodni leczenia. U pacjentów, u których pojawiły się takie objawy, zwiększenie dawkimoże być szkodliwe.

Suchość w ustach

Suchość w ustach zgłasza 10% pacjentów leczonych wenlafaksyną. Może ona zwiększać ryzykowystąpienia próchnicy. Należy poinformować pacjentów o konieczności dbania o higienę jamy ustnej.

Cukrzyca

U pacjentów z cukrzycą leczenie SSRI lub wenlafaksyną może wpływać na kontrolę glikemii. Może być konieczne dostosowanie dawkowania insuliny i (lub) doustnych leków przeciwcukrzycowych.

Interakcje leku w badaniach laboratoryjnych

Opisywano przypadki fałszywie dodatnich wyników immunologicznych testów przesiewowychwykrywających obecność fencyklidyny (PCP) i amfetaminy w moczu. Jest to spowodowane brakiemspecyficzności testów przesiewowych. Fałszywie dodatnich wyników testów można się spodziewaćprzez kilka dni od przerwania leczenia wenlafaksyną. Badania potwierdzające, takie, jakchromatografia gazowa lub spektrometria masowa, pozwolą na odróżnienie wenlafaksyny od PCP iamfetaminy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO)

Nieodwracalne, nie-selektywne IMAO

Nie należy stosować jednocześnie wenlafaksyny i nieodwracalnych IMAO. Nie wolno rozpocząćstosowania wenlafaksyny przez okres co najmniej 14 dni od zakończenia podawania nieodwracalnychIMAO. Stosowanie IMAO można rozpocząć po upływie co najmniej 7 dni od zakończenia leczeniawenlafaksyną (patrz punkt 4.3 i 4.4).

Odwracalne, selektywne inhibitory MAO-A (moklobemid)

W związku z ryzykiem wystąpienia zespołu serotoninowego, jednoczesne stosowanie wenlafaksynyz odwracalnymi selektywnymi IMAO, takimi jak moklobemid, jest przeciwwskazane. Po zakończeniuleczenia odwracalnym IMAO, przerwa przed rozpoczęciem stosowania wenlafaksyny może byćkrótsza niż 14 dni. Stosowanie odwracalnych IMAO można rozpocząć po upływie co najmniej 7 dniod zakończenia leczenia wenlafaksyną (patrz punkt 4.4).

Odwracalne, nie-selektywne inhibitory MAO (linezolid)

Antybiotyk linezolid jest słabym odwracalnym nie-selektywnym IMAO i nie należy go podawać pacjentom leczonym wenlafaksyną (patrz punkt 4.3).

Opisywano przypadki ciężkich działań niepożądanych u pacjentów, u których leczenie wenlafaksynąrozpoczęto w krótkim czasie po zakończeniu leczenia IMAO albo gdy leczenie IMAO rozpoczętobezpośrednio po zakończeniu leczenia wenlafaksyną. Działania niepożądane obejmowały drżeniamięśni, skurcze miokloniczne, obfite pocenie się, nudności, wymioty, nagłe zaczerwienienie twarzy,zawroty głowy i hipertermię z objawami przypominającymi złośliwy zespół neuroleptyczny, drgawkioraz zgon.

Zespół serotoninowy

Tak jak w przypadku innych produktów działających serotoninergicznie, także w trakcie leczeniawenlafaksyną, może wystąpić zespół serotoninowy, stan potencjalnego zagrożenia życia, zwłaszcza wprzypadku jednoczesnego stosowania z innymi produktami mogącymi oddziaływać na systemserotoninergicznych neuroprzekaźników [w tym tryptany, inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny(ang. SSRI), inhibitory zwrotnego wychwytu noradrenaliny i serotoniny (ang. SNRI), lit, sybutramina,tramadol lub ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)], z produktami leczniczymiosłabiającymi metabolizm serotoniny (takimi jak inhibitory monoaminooksydazy (IMAO np. błękitmetylenowy)) lub prekursorami serotoniny (takimi jak suplementy tryptofanu).

Jeśli leczenie wenlafaksyną w skojarzeniu z SSRI, SNRI lub agonistą receptora serotoninowego(tryptan) jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważne obserwowanie pacjenta, zwłaszcza napoczątku leczenia i w przypadku zwiększania dawkowania. Stosowanie wenlafaksyny jednocześniez prekursorami serotoniny (takimi jak suplementy tryptofanu) nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

Substancje oddziaływujące na OUN

Ryzyko stosowania wenlafaksyny w skojarzeniu z innymi substancjami oddziaływującymi na OUNnie było systematycznie oceniane. Dlatego też, zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowaniawenlafaksyny w skojarzeniu z innymi substancjami oddziaływującymi na OUN.

Etanol

Wenlafaksyna nie nasila zaburzenia funkcji umysłowych i motorycznych wywołanego przez etanol.Jednak, podobnie jak w przypadku wszystkich substancji oddziaływujących na OUN, należy zalecićpacjentom, aby unikali spożywania alkoholu w czasie stosowania wenlafaksyny.

Wpływ wenlafaksyny na działanie innych produktów leczniczych

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom P450

Badania in vivo wskazują, że wenlafaksyna jest stosunkowo słabym inhibitorem CYP2D6.

Wenlafaksyna nie hamuje in vivo CYP3A4 (alprazolam i karbamazepina), CYP1A2 (kofeina) i CYP2C9 (tolbutamid) lub CYP2C19 (diazepam).

Wpływ innych produktów leczniczych na działanie wenlafaksyny

Ketokonazol (inhibitor CYP3A4)

Badania farmakokinetyki ketokonazolu u osób intensywnie (ang. EM) i słabo metabolizującymi (ang.PM) z udziałem CYP2D6 wykazały zwiększenie wartości AUC wenlafaksyny (70% i 21%odpowiednio u CYP2D6 EM i PM) i dla O-demetylowenlafaksyny (33% i 23% odpowiedniou CYP2D6 EM i PM) po podaniu ketokonazolu. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4(np. atazanawir, klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, ketokonazol,nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna) i wenlafaksyny może zwiększać stężeniewenlafaksyny i O-demetylowenlafaksyny. Dlatego zalecana jest ostrożność podczas jednoczesnegoleczenia inhibitorami CYP3A4 i wenlafaksyną.

Wpływ wenlafaksyny na działanie innych produktów leczniczych

Lit

Jednoczesne stosowanie wenlafaksyny i litu może wywołać zespół serotoninowy (patrz Zespół serotoninowy).

Diazepam

Wenlafaksyna nie ma wpływu na farmakokinetykę i farmakodynamikę diazepamu ani jego aktywnegometabolitu demetylodiazepamu. Wydaje się, że diazepam nie wpływa na farmakokinetykęwenlafaksyny i O-demetylowenlafaksyny. Nie wiadomo, czy występują interakcje farmakokinetycznei (lub) farmakodynamiczne z innymi benzodiazepinami.

Imipramina

Wenlafaksyna nie wpływa na farmakokinetykę imipraminy ani 2-hydroksyimipraminy. Odnotowanozależne od dawki zwiększenie o 2,5 do 4,5 razy wartości AUC 2-hydroksydezypraminy podczaspodawania wenlafaksyny w dawce od 75 do 150 mg na dobę. Imipramina nie wpływa nafarmakokinetykę wenlafaksyny i O-demetylowenlafaksyny. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jestznane. Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania wenlafaksynyi imipraminy.

Haloperydol

Badania farmakokinetyki z haloperydolem wykazały zmniejszenie o 42% całkowitego doustnegoklirensu, zwiększenie wartości AUC o 70%, zwiększenie wartości Cmax o 88%, ale brak zmiany okresupółtrwania dla haloperydolu. Należy wziąć to pod uwagę podczas jednoczesnego stosowaniahaloperydolu i wenlafaksyny. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest znane.

Rysperydon

Wenlafaksyna powoduje zwiększenie wartości AUC rysperydonu o 50%, ale tylko nieznacznieoddziałuje na profil farmakokinetyczny całkowitej aktywnej frakcji (rysperydoni 9-hydroksyrysperydon). Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest znane.

Metoprolol

Jednoczesne stosowanie wenlafaksyny i metoprololu u zdrowych ochotników wykazało w badaniachinterakcji farmakokinetycznych obu produktów leczniczych zwiększenie stężenia metoprololuw osoczu o około 30-40%, podczas gdy stężenie aktywnego metabolitu α-hydroksymetoprololu się niezmieniło. Kliniczne znaczenie tej obserwacji dla pacjentów z nadciśnieniem nie jest znane. Metoprololnie wpływa na profil farmakokinetyczny wenlafaksyny ani jej aktywnego metabolitu

O-demetylowenlafaksyny. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania wenlafaksyny i metoprololu.

Indynawir

Badania farmakokinetyki indynawiru wykazały zmniejszenie wartości AUC o 28% oraz zmniejszeniewartości Cmax o 36% dla indynawiru. Indynawir nie wpływa na farmakokinetykę wenlafaksynyi O-demetylowenlafaksyny. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest znane.

Doustne środki antykoncepcyjne

Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki nieplanowanej ciąży u pacjentek stosującychdoustne środki antykoncepcyjne podczas leczenia wenlafaksyną. Brak wyraźnego dowodu, iż było towynikiem interakcji lekowej z wenlafaksyną. Nie prowadzono badań interakcji z hormonalnymiśrodkami antykoncepcyjnymi.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania wenlafaksyny u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozród (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dlaczłowieka nie jest znane. Wenlafaksyna może być stosowana u kobiet w ciąży jedynie, gdyspodziewane korzyści z leczenia przeważają nad ewentualnym ryzykiem.

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI lub SNRI),także stosowanie wenlafaksyny w ciąży lub krótko przed porodem, może wywołać objawyodstawienia u noworodków. U niektórych noworodków narażonych na działanie wenlafaksynyw końcowym okresie III trymestru ciąży wystąpiły komplikacje wymagające zastosowaniawspomagania oddychania, karmienia przez zgłębnik lub długotrwałej hospitalizacji. Takie powikłaniamogą wystąpić natychmiast po porodzie.

Wyniki badań epidemiologicznych wskazują, że stosowanie selektywnych inhibitorów wychwytuzwrotnego serotoniny u kobiet w ciąży, zwłaszcza w późnym okresie ciąży, może zwiększać ryzykowystępowania zespołu przetrwałego nadciśnienia płucnego noworodka (ang. persistent pulmonaryhypertension of newborn, PPHN). Nie przeprowadzono badań dotyczących występowania PPHN wzwiązku z leczeniem inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny, jednakże nie można wykluczyćtakiego potencjalnego ryzyka w przypadku wenlafaksyny, biorąc pod uwagę podobny mechanizmdziałania (zahamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny).

Jeżeli SSRI lub SNRI były stosowane pod koniec ciąży, u noworodków mogą wystąpić następująceobjawy: drażliwość, drżenie, hipotonia, nieustający płacz oraz trudności z ssaniem lub spaniem.Objawy te mogą wynikać z działania serotoninergicznego albo być objawami ekspozycji na produkt.W większości przypadków powikłania te obserwuje się natychmiast lub w ciągu 24 godzin poporodzie.

Karmienie piersią

Wenlafaksyna i jej aktywny metabolit O-demetylowenlafaksyna przenikają do mleka kobiecego. Powprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki płaczu, drażliwości oraz zaburzeńrytmu snu u niemowląt karmionych piersią. Po zaprzestaniu karmienia piersią zgłaszano równieżobjawy odpowiadające objawom przerwania leczenia wenlafaksyną.Nie można wykluczyć ryzykawystąpienia działań niepożądanych u dziecka karmionego piersią. Dlatego należy podjąć decyzję okontynuowaniu bądź przerwaniu karmienia piersią lub kontynuowaniu bądź przerwaniu leczeniaproduktem Venlafaxine Bluefish XL, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmieniapiersią oraz korzyści dla kobiety wynikające z leczenia produktem Venlafaxine Bluefish XL.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Każdy produkt leczniczy działający na procesy psychiczne może zaburzać proces oceny, myślenieoraz zdolności motoryczne. Dlatego pacjenci przyjmujący wenlafaksynę powinni zostać ostrzeżenio możliwości zaburzeń zdolności prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeńmechanicznych w ruchu.

4.8 Działania niepożądane

Dzieci i młodzież

Profil działań niepożądanych wenlafaksyny (w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych)obserwowany u dzieci i młodzieży (w wieku 6 do 17 lat) był ogólnie podobny do profiluwystępującego u osób dorosłych. Podobnie jak u dorosłych obserwowano zmniejszenie apetytu,zmniejszenie masy ciała, podwyższenie ciśnienia krwi i zwiększenie stężenia cholesterolu w surowicy(patrz punkt 4.4).

W badaniach klinicznych u dzieci obserwowano wystąpienie takiego działania niepożądanego, jakmyśli samobójcze. Obserwowano również zwiększoną ilość zgłoszeń o występowaniu wrogości oraz,zwłaszcza w przypadku zaburzeń depresyjnych, samookaleczania się.

U dzieci w szczególności obserwowano następujące działania niepożądane: ból brzucha, pobudzenie,niestrawność, wybroczyny, krwawienie z nosa, bóle mięśni.

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych (>1/10) podczas badań klinicznych należałynudności, suchość w ustach, ból głowy, pocenie się (w tym poty nocne).

Działania niepożądane podano zgodnie z klasyfikacją układ/narząd i częstością występowania.

Częstość występowania jest określona według następującego podziału: bardzo często (≥1/10), często(≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000), częstośćnieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja

układ/narząd

Bardzo

często

Często Niezbyt często Rzadko Częstość

nie znana

Zaburzenia

krwi i układu

chłonnego

Trombocytopenia,

zaburzenia krwi

(w tym

agranulocytoza,

niedokrwistość

aplastyczna,

neutropenia i

pancytopenia)

Zaburzenia układu

immunologicznego

Reakcje

anafilaktyczne

Zaburzenia

endokrynologiczne

Zespół

niewłaściwego

wydzielania

hormonu

antydiuretycznego

(ang. SIADH)

Zaburzenia

metabolizmu i

odżywiania

Zmniejszenie

łaknienia

Hiponatremia

Zaburzenia psychiczne Stan splątania,

depersonaliza-

cja,

brak orgazmu,

zmniejszone

libido,

nerwowość,

bezsenność,

niezwykłe sny,

Omamy,

poczucie

nierealności,

pobudzenie,

zaburzenia

orgazmu

(kobiety),

apatia,

hipomania,

bruksizm,

Mania Myśli i zachowania

samobójcze*

majaczenie,

agresja**

Zaburzenia

układu

nerwowego

Zawroty

głowy,

ból

głowy***

Senność,

drżenie,

parestezje,

hipertonia

Akatyzja/

niepokój

psycho-

ruchowy,

omdlenie,

skurcze

miokloniczne

mięśni,

zaburzenia

koordynacji,

zaburzenia

równowagi,

zaburzenia

smaku

Drgawki Złośliwy zespół

neuroleptyczny

(ang. NMS),

zespół

serotoninowy

zaburzenia

pozapiramidowe (w

tym dystonia i

dyskineza),

dyskineza późna

Zaburzenia

oka

Zaburzenia

widzenia w

tym

niewyraźne

widzenie,

rozszerzenie

źrenic,

zaburzenia

akomodacji,

Jaskra z

zamkniętym kątem

przesączania

Zaburzenia ucha i

błędnika

Szum w

uszach

Zawroty głowy

pochodzenia

błędnikowego

Zaburzenia

serca

Kołatanie

serca

Tachykardia Migotanie komór,

częstoskurcz

komorowy (w tym

torsade de pointes)

Zaburzenia

naczyniowe

Nadciśnienie

tętnicze,

rozszerzenie

naczyń

(głównie

uderzenia krwi

głowy/nagłe

zaczerwie-

Niedociśnienie

ortostatyczne

Niedociśnienie

tętnicze,

krwawienie

(krwawienie z błon

śluzowych)

nienie)

Zaburzenia

oddechowe, klatki

piersiowej i śródpiersia

Ziewanie Duszność Eozynofilia płucna

Zaburzenia żołądka i

jelit

Nudności.

suchość w

ustach

Wymioty,

biegunka,

zaparcia,

Krwawienie z

przewodu

pokarmowego

Zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i

dróg żółciowych

Zapalenie wątroby,

nieprawidłowe

wyniki testów

czynnościowych

wątroby

Zaburzenia

skóry i tkanki

podskórnej

Nadmier-

ne pocenie

się

(w tym

poty

nocne)

Obrzęk

naczyniorucho-

wy,

reakcje

nadwrażliwości

na światło.

siniaki

wysypka,

łysienie

Rumień

wielopostaciowy,

martwica

toksyczno-rozpływna

naskórka, zespół

Stevensa-Johnsona,

świąd,

pokrzywka

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe

tkanki łącznej

Rabdomioliza

Zaburzenia

nerek i dróg

moczowych

Bezmocz,

(głównie

trudności z

rozpoczęciem

mikcji),

częstomocz

Zatrzymanie

moczu

Nietrzyma-

nie moczu

Zaburzenia

układu

rozrodczego i

piersi

Zaburzenia

krwawienia

miesiączkowe-

związane z

nasileniem

krwawienia

lub

nasileniem

nieregularnego

krwawienia

(np.

krwotok

miesiączkowy,

krwotok

maciczny),

zaburzenia

ejakulacji,

zaburzeniaerekcji

Zaburzenia ogólne i

stany w miejscu

podania

Astenia,

uczucie

zmęczenia,

dreszcze

Badania diagnostyczne Zwiększenie

stężenia

cholesterolu

we krwi

Zwiększenie

masy ciała,

zmniejszenie

masy ciała,

Wydłużenie odstępu

QT w

elektrokardiogramie,

wydłużenie czasu

krwawienia,

zwiększenie stężenia

prolaktyny we krwi

* W trakcie leczenia wenlafaksyną lub zaraz po przerwaniu leczenia zgłaszano przypadki wystąpieniamyśli i zachowań samobójczych (patrz punkt 4.4).

** Patrz punkt 4.4

*** Sumarycznie w badaniach klinicznych częstość wystąpienia bólu głowy była podobna dla wenlafaksyny i placebo.

Przerwanie leczenia (zwłaszcza nagłe) często prowadzi do objawów odstawienia. Najczęściejzgłaszano następujące objawy: zawroty głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezje), zaburzenia snu(w tym bezsenność i intensywne sny), pobudzenie lub lęk, nudności i (lub) wymioty, drżenie, zawrotygłowy pochodzenia błędnikowego, ból głowy i objawy grypopodobne. Zazwyczaj objawy te mająłagodny do umiarkowanego przebieg i ustępują samoistnie, jednak u niektórych pacjentów mogą byćciężkie i (lub) przedłużone. Dlatego zaleca się stopniowe przerywanie leczenia przez stopniowezmniejszania dawki (patrz punkt 4.2 i 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.

Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa

Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki przedawkowania wenlafaksyny główniew skojarzeniu z alkoholem i (lub) innymi produktami leczniczymi. Najczęściej zgłaszano następująceobjawy przedawkowania: tachykardię, zaburzenia świadomości (od senności do śpiączki),rozszerzenie źrenic, drgawki i wymioty. Inne zaobserwowane objawy to zmiany w EKG(np. wydłużenie odstępu QT, blok odnogi pęczka Hisa, poszerzenie zespołu QRS), tachykardiękomorową, bradykardię, niedociśnienie, zawroty głowy oraz zgon.

Opublikowane badania retrospektywne pokazują, że przedawkowanie wenlafaksyny może się wiązać

z większym ryzykiem zgonu w porównaniu do ryzyka obserwowanego dla lekówprzeciwdepresyjnych SSRI, ale mniejszym niż dla trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych.Badania epidemiologiczne pokazały, że pacjenci leczeni wenlafaksyną są bardziej obciążeniczynnikami ryzyka samobójstwa, niż pacjenci leczeni SSRI. Nie jest jasne, do jakiego stopniazwiększone ryzyko zgonu można przypisać toksyczności wenlafaksyny po przedawkowaniu, a dojakiego innym cechom pacjentów leczonych wenlafaksyną. Wenlafaksynę należy przepisywaćw najmniejszej ilości, zgodnej z zaleconym dla danego pacjenta dawkowaniem, tak aby zmniejszyćryzyko przedawkowania.

Zalecane leczenie

Zalecane jest ogólne leczenie wspomagające i objawowe oraz monitorowanie rytmu serca i innychważnych parametrów życiowych. Jeśli istnieje ryzyko zachłyśnięcia, nie jest wskazane wywołaniewymiotów. Płukanie żołądka może być wskazane, jeżeli zostanie przeprowadzone wkrótce poprzyjęciu produktu lub u pacjentów z objawami klinicznymi. Zastosowanie węgla aktywowanegomoże również zmniejszyć wchłanianie substancji czynnej. Wymuszona diureza, dializa, hemoperfuzjai transfuzja wymienna prawdopodobnie nie będą skuteczne. Nie jest znane swoiste antidotum dlawenlafaksyny.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwdepresyjne;Kod ATC: N06A X16

Uważa się, że mechanizm przeciwdepresyjnego działania wenlafaksyny u ludzi polega nawzmocnieniu aktywności neuroprzekaźników w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Badanianiekliniczne pokazały, że wenlafaksyna i jej aktywny metabolit O-demetylowenlafaksyna (ODV) sąinhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny. Wenlafaksyna jest również słabyminhibitorem zwrotnego wychwytu dopaminy. Wenlafaksyna i jej aktywny metabolit zmniejszająodpowiedź ß-adrenergiczną zarówno po podaniu jednorazowym (pojedyncza dawka), jak i po podaniuprzewlekłym. Wenlafaksyna i ODV wykazują bardzo podobne działanie w odniesieniu do ichcałkowitego wpływu na wychwyt zwrotny neuroprzekaźników i wiązanie się z receptorami.

Wenlafaksyna praktycznie nie wykazuje powinowactwa do receptorów muskarynowych,cholinergicznych, H1-histaminowych i α1-adrenergicznych w mózgu szczura in vitro. Aktywnośćfarmakologiczna tych receptorów może być związana z różnymi działaniami niepożądanymi lekówprzeciwdepresyjnych, takimi jak działanie antycholinergiczne, uspokajające oraz wpływ na układsercowo-naczyniowy.

Wenlafaksyna nie wykazuje zdolności hamowania monoaminooksydazy (MOA).

W badaniach in vitro stwierdzono, że wenlafaksyna praktycznie nie wykazuje powinowactwa do receptorów opioidowych lub benzodiazepinowych.

Ciężkie epizody depresyjne

Skuteczność wenlafaksyny o natychmiastowym uwalnianiu w leczeniu ciężkich epizodówdepresyjnych została potwierdzona w pięciu randomizowanych, z podwójnie ślepą próbą,kontrolowanych placebo, krótkoterminowych trwających od 4 do 6 tygodni badaniach zzastosowaniem zmiennych dawek (do 375 mg na dobę). Skuteczność wenlafaksyny o przedłużonymuwalnianiu w leczeniu ciężkich zaburzeń depresyjnych została potwierdzona w dwóch

kontrolowanych placebo, krótkoterminowych trwających 8 lub 12 tygodni badaniach z zastosowaniem zmiennych dawek (od 75 do 225 mg na dobę).

W jednym długoterminowym badaniu dorośli pacjenci ambulatoryjni, którzy w 8-tygodniowymotwartym badaniu zareagowali na leczenie wenlafaksyną o przedłużonym uwalnianiu (75, 150 lub225 mg) zostali zrandomizowani i kontynuowali przyjmowanie tej samej dawki wenlafaksynyo przedłużonym uwalnianiu lub placebo przez okres do 26 tygodni w celu przeprowadzenia obserwacjinawrotów choroby.

Skuteczność wenlafaksyny w zapobieganiu nawrotom epizodów depresyjnych przez okres 12miesięcy potwierdzono w drugim długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo z podwójnieślepą próbą, u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych z zaburzeniami depresyjnymi nawracającymi,którzy podczas ostatniego epizodu depresji zareagowali na leczenie wenlafaksyną (od 100 do 200 mgna dobę, wg schematu dwa razy na dobę).

Uogólnione zaburzenia lękowe

Skuteczność wenlafaksyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu uogólnionychzaburzeń lękowych została potwierdzona w dwóch 8-tygodniowych kontrolowanych placebobadaniach z zastosowaniem stałych dawek (od 75 do 225 mg na dobę), w jednym 6-miesięcznymkontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem stałych dawek (od 75 do 225 mg na dobę) orazw jednym 6-miesięcznym kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem zmiennych dawek (37,5,75 i 150 mg na dobę) u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych.

Choć istnieją dowody potwierdzające nadrzędność dawki 37,5 mg na dobę nad placebo, dawka ta nie była za każdym razem tak skuteczna, jak większe dawki.

Fobia społeczna

Skuteczność wenlafaksyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu fobiispołecznej została potwierdzona w czterech 12-tygodniowych, wieloośrodkowych, kontrolowanychplacebo badaniach z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną, z zastosowaniem zmiennych dawekoraz w jednym 6-miesięcznym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą z grupąkontrolną z zastosowaniem stałych/zmiennych dawek u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych.Pacjenci otrzymywali dawki w zakresie od 75 do 225 mg na dobę. Badanie trwające 6 miesięcy niewykazało wyższej skuteczności w grupie pacjentów stosującej dawki od 150 do 225 mg na dobęw porównaniu z grupą przyjmującą dawkę 75 mg na dobę.

Lęk napadowy

Skuteczność wenlafaksyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu lękunapadowego została potwierdzona w dwóch 12-tygodniowych, wieloośrodkowych, kontrolowanychplacebo badaniach z podwójnie ślepą próbą u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych z lękiemnapadowym z lub bez towarzyszącej agorafobii. Dawka początkowa w tym badaniu wynosiła 37,5 mgna dobę i była stosowana przez 7 dni. Następnie pacjenci otrzymywali stałe dawki w zakresie od 75 do150 mg na dobę w jednym badaniu oraz od 75 do 225 mg na dobę w drugim.

Długotrwałe bezpieczeństwo stosowania, skuteczność i zapobieganie nawrotom zostało potwierdzonerównież w jednym długoterminowym badaniu z podwójnie ślepą próbą kontrolowanym placeboz grupą kontrolną u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych, którzy zareagowali na leczenie open-label.Pacjenci kontynuowali przyjmowanie takich samych dawek wenlafaksyny o przedłużonymuwalnianiu, jak na końcu fazy open-label (75, 150 lub 225 mg).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wenlafaksyna jest intensywnie metabolizowana, głównie do aktywnego metabolitu

O-demetylowenlafaksyny (ang. ODV). Średnie okresy półtrwania ± odchylenie standardowe (ang. SD)wenlafaksyny i ODV wynoszą odpowiednio 5±2 godz. i 11±2 godz. Stężenia wenlafaksyny i ODVosiągają stan stacjonarny w ciągu 3 dni doustnego, wielokrotnego podawania produktu. Wenlafaksynai ODV wykazują kinetykę liniową w zakresie dawek od 75 do 450 mg na dobę.

Wchłanianie

Przynajmniej 92% pojedynczej dawki doustnej wenlafaksyny o natychmiastowym uwalnianiu ulegawchłonięciu. Całkowita biodostępność wynosi 40 do 45% w zależności od metabolizmuogólnoustrojowego. Po podaniu wenlafaksyny o natychmiastowym uwalnianiu maksymalne stężeniawenlafaksyny i ODV w osoczu występują odpowiednio w ciągu 2 i 3 godz. Po podaniu wenlafaksynyw postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu maksymalne stężenia wenlafaksyny i ODV w osoczuwystępują odpowiednio w ciągu 5,5 i 9 godz. W przypadku podawania równoważnych dobowychdawek wenlafaksyny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu oraz kapsułeko przedłużonym uwalnianiu, wenlafaksyna z kapsułek o przedłużonym uwalnianiu wchłania sięwolniej, ale stopień wchłaniania jest taki sam, jak w przypadku tabletek o natychmiastowymuwalnianiu. Pokarm nie wpływa na biodostępność wenlafaksyny i ODV.

Dystrybucja

Wenlafaksyna i ODV w zakresie stężeń terapeutycznych są w minimalnym stopniu wiązane przezbiałka osocza (odpowiednio 27% i 30%). Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji w staniestacjonarnym dla wenlafaksyny wynosi 4,4±1,6 l/kg,.

Metabolizm

Wenlafaksyna podlega w znacznym stopniu efektowi pierwszego przejścia w wątrobie. Badania invitro oraz in vivo pokazują, że wenlafaksyna jest metabolizowana do głównego aktywnego metabolituODV przy udziale CYP2D6. Badania in vitro oraz in vivo pokazują, że wenlafaksyna jestmetabolizowana do ubocznego mniej aktywnego metabolitu, N-demetylowenlafaksyny, przy udzialeCYP3A4. Badania in vitro oraz in vivo wskazują, że wenlafaksyna jest słabym inhibitorem CYP2D6.Wenlafaksyna nie hamuje aktywności CYP1A2, CYP2C9 i CYP3A4.

Wydalanie

Wenlafaksyna i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki. Około 87% dawki wenlafaksyny jestwydalana z moczem w ciągu 48 godzin zarówno w postaci niezmienionej (5%), w postaciniesprzężonej ODV (29%), sprzężonej ODV (26%), jak i innych ubocznych nieaktywnychmetabolitów (27%). Średni klirens ± SD wenlafaksyny i ODV w stanie stacjonarnym w osoczu wynosiodpowiednio 1,3±0,6 l/h/kg i 0,4±0,2 l/h/kg.

Specjalne grupy pacjentów

Wiek i płeć

Wiek i płeć nie odgrywają istotnej roli w farmakokinetyce wenlafaksyny i ODV.

Osoby z szybkim i wolnym metabolizmem z udziałem CYP2D6

Stężenie wenlafaksyny w osoczu jest wyższe u osób o powolnym metabolizmie z udziałem CYP2D6niż w przypadku osób ekstensywnie metabolizujących. Całkowita wartość AUC dla wenlafaksynyi ODV jest podobna w obu grupach, w związku z tym w obu grupach stosuje się ten sam schematleczenia wenlafaksyną.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh) i osób

z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) okresy półtrwaniawenlafaksyny i ODV były wydłużone w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Popodaniu doustnym zarówno klirens wenlafaksyny, jak i ODV, był zmniejszony. Zaobserwowano dużystopień zmienności osobniczych. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynnościwątroby są ograniczone (patrz również punkt 4.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów dializowanych okres półtrwania wenlafaksyny w fazie eliminacji był wydłużony o około180%, a klirens zmniejszony o około 57% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek,podczas gdy okres półtrwania ODV w fazie eliminacji był wydłużony o około 142%, a klirensuzmniejszony o około 56%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentówwymagających hemodializy konieczna jest zmiana dawkowania (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania wenlafaksyny na szczurach i myszach nie dostarczyły dowodów działania rakotwórczegowenlafaksyny. W wielu badaniach in vitro oraz in vivo nie potwierdzono również działaniamutagennego.

Badania na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na rozród wykazały u szczurów zmniejszeniemasy potomstwa, zwiększenie liczby płodów martwo urodzonych oraz zwiększenie śmiertelnościpotomstwa w ciągu pierwszych 5 dni laktacji. Nie jest znana przyczyna tych zgonów. Zdarzeniate wystąpiły podczas zastosowania dawki 30 mg/kg/dobę, 4-krotnej dobowej dawki wenlafaksynystosowanej u ludzi, 375 mg (w przeliczeniu na mg/kg). Dawka nie wykazująca działania w przypadkutych zdarzeń wynosiła 1,3-krotność dawki stosowanej u ludzi. Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jestznane.

Zmniejszenie płodności zaobserwowano w badaniu, w którym szczury obojga płci były poddanedziałaniu ODV. Działanie ODV było od 1 do 2 razy silniejsze niż działanie wenlafaksyny w dawcestosowanej u ludzi, 375 mg na dobę. Znaczenie tej obserwacji dla stosowania produktu u ludzi nie jestznane.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Celuloza mikrokrystalicznaPowidon K 90

Talk

Krzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynian

Otoczka tabletki:EtylocelulozaKopowidon

Kapsułka (korpus i wieczko)Żelaza tlenek czarny (E172)Żelaza tlenek czerwony (E172)Tytanu dwutlenek (E171)Żelatyna

Tusz drukarski: Szelak

Żelaza tlenek czerwony (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 300C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

10, 14, 28, 30, 50 lub 100 kapsułek w blistrach PVC/Aclar/Aluminium (10 lub 14 kapsułek)w tekturowym pudełku.

10, 14, 28, 30, 50 lub 100 kapsułek w blistrach PVC/PVdC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Bluefish Pharmaceuticals AB, P.O. Box 49013, 100 28 Stockholm, Szwecja.

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie Nr: 16475

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15.02.2010 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22.07.2014

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

02.05.2018