SPC UK - July 2000 / MDS V5-1 – 14.01.2000

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Vivace 2,5 mg, 2,5 mg, tabletkiVivace 5 mg, 5 mg, tabletkiVivace 10 mg, 10 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka zawiera 2,5 mg, 5 mg lub 10 mg ramiprylu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna tabletka 2,5 mg zawiera 150 mg laktozy (w postaci

laktozy jednowodnej).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna tabletka 5 mg zawiera 92 mg laktozy (w postaci

laktozy jednowodnej).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna tabletka 10 mg zawiera 184 mg laktozy (w postaci

laktozy jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki.

Vivace 2,5 mg: żółte tabletki w kształcie kapsułki, płaskie, niepowlekane, o wymiarach10,0 x 5,0 mm, z rowkiem dzielącym po jednej stronie i na bokach tabletki oraz wytłoczeniem R2 najednej stronie.

Tabletkę można podzielić na równe dawki.

Vivace 5 mg: różowe tabletki w kształcie kapsułki, płaskie, niepowlekane, o wymiarach 8,8 x 4,4 mm,z rowkiem dzielącym po jednej stronie i na bokach tabletki oraz wytłoczeniem R3 na jednej stronie.Tabletkę można podzielić na równe dawki.

Vivace 10 mg: białe do prawie białych tabletki w kształcie kapsułki, płaskie, niepowlekane,o wymiarach 11,0 x 5,5 mm, z rowkiem dzielącym po jednej stronie i na bokach tabletki orazwytłoczeniem R4 na jednej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

− Leczenie nadciśnienia tętniczego

− Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego: zmniejszenie zachorowalności i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z:

− jawną chorobą układu sercowo-naczyniowego o etiologii miażdżycowej (choroba niedokrwienna serca lub udar bądź choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) lub− cukrzycą i przynajmniej jednym sercowo-naczyniowym czynnikiem ryzyka (patrz punkt 5.1).

− Leczenie chorób nerek:

− początkowe stadium cukrzycowej nefropatii kłębuszkowej stwierdzone na podstawie obecności mikroalbuminurii

1

SPC UK - July 2000 / MDS V5-1 – 14.01.2000

− jawna nefropatia cukrzycowa stwierdzona na podstawie białkomoczu u pacjentów z przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1)− jawna nefropatia kłębuszkowa o etiologii innej niż cukrzycowa stwierdzona na podstawie białkomoczu ≥3 g na dobę (patrz punkt 5.1)

− Leczenie objawowej niewydolności serca

− Prewencja wtórna u pacjentów po ostrym zawale serca: zmniejszenie umieralności w ostrej fazie zawału u pacjentów z objawami klinicznymi niewydolności serca - produkt należy włączyć do leczenia w okresie >48 godzin od wystąpienia ostrego zawału serca (od trzeciej doby po zawale).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli

Pacjenci, u których stosuje się leki moczopędne

Po włączeniu produktu leczniczego Vivace do leczenia może występować hipotonia. Częstość jejwystępowania wzrasta u pacjentów leczonych jednocześnie diuretykami. Należy zachować ostrożność,ponieważ w tej grupie pacjentów może wystąpić odwodnienie i (lub) hiponatremia.Jeśli jest to możliwe, leki moczopędne powinny być odstawione 2 do 3 dni przed rozpoczęciemleczenia produktem leczniczym Vivace (patrz punkt 4.4).

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których stosowane są diuretyki, leczenie produktemleczniczym Vivace powinno być rozpoczynane od dawki 1,25 mg. Należy kontrolować czynnośćnerek i stężenie potasu w surowicy. Dalsze dawkowanie produktu leczniczego Vivace powinno byćustalane w zależności od docelowych wartości ciśnienia tętniczego.

Nadciśnienie tętnicze

Dawka powinna być zindywidualizowana w zależności od profilu pacjenta (patrz punkt 4.4) i kontroliciśnienia tętniczego.

Produkt leczniczy Vivace może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami hipotensyjnymi z innych grup (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Dawka początkowa

Produkt leczniczy Vivace powinien być włączany do leczenia stopniowo z zalecaną dawką początkową 2,5 mg na dobę.

W grupie pacjentów z silną aktywacją układu renina–angiotensyna–aldosteron może dojść donadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego po podaniu dawki początkowej. W tej grupie pacjentówzalecane jest rozpoczynanie od dawki 1,25 mg i rozpoczynanie leczenia pod nadzorem lekarskim(patrz punkt 4.4).

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Dawka może być zwiększona dwukrotnie w okresie od dwóch do czterech tygodni w celu osiągnięciadocelowych wartości ciśnienia tętniczego. Maksymalna dawka produktu leczniczego Vivace wynosi10 mg na dobę. Zazwyczaj produkt leczniczy jest podawany raz na dobę.

Prewencja chorób układu sercowo-naczyniowegoDawka początkowa

Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Vivace wynosi 2,5 mg raz na dobę.

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Dawka powinna być stopniowo zwiększana w zależności od tolerancji substancji czynnej przezpacjenta. Zalecane jest podwojenie dawki po jednym do dwóch tygodni leczenia, a po kolejnychdwóch do trzech tygodni zwiększenie do docelowej dawki podtrzymującej wynoszącej 10 mgproduktu leczniczego Vivace raz na dobę.

Patrz także powyżej – „Pacjenci, u których stosuje się leki moczopędne”.

Leczenie choroby nerek

2

SPC UK - July 2000 / MDS V5-1 – 14.01.2000

U pacjentów chorych na cukrzycę z mikroalbuminurią

Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Vivace wynosi 1,25 mg raz na dobę.

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Dawka powinna być stopniowo zwiększana w zależności od tolerancji substancji czynnej przezpacjenta. Zalecane jest podwojenie dawki do 2,5 mg raz na dobę po dwóch tygodniach leczenia,a następnie do 5 mg po kolejnych dwóch tygodniach.

U pacjentów chorych na cukrzycę z przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego

Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Vivace wynosi 2,5 mg raz na dobę.

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Dawka powinna być stopniowo zwiększana w zależności od tolerancji substancji czynnej przezpacjenta. Zalecane jest podwojenie dawki do 5 mg raz na dobę po jednym do dwóch tygodni leczenia,a następnie do 10 mg po kolejnych dwóch lub trzech tygodniach. Docelowa dawka dobowa wynosi10 mg.

U pacjentów z nefropatią o etiologii innej niż cukrzycowa, określonej na podstawie białkomoczu

≥ 3 g/dobę.

Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Vivace wynosi 1,25 mg raz na dobę.

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Dawka powinna być stopniowo zwiększana w zależności od tolerancji substancji czynnej przezpacjenta. Zalecane jest podwojenie dawki do 2,5 mg raz na dobę po dwóch tygodniach leczenia,a następnie do 5 mg po kolejnych dwóch tygodniach.

Objawowa niewydolność serca

Dawka początkowa

U pacjentów stabilnych, których stan ustabilizowano lekiem moczopędnym zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Vivace wynosi 1,25 mg raz na dobę.

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Podwojenie dawki produktu leczniczego Vivace powinno być przeprowadzane co jeden do dwóchtygodni, do maksymalnej dawki 10 mg. Preferowane jest podawanie produktu leczniczego w dwóchdawkach podzielonych.

Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego z niewydolnością serca

Dawka początkowa

U pacjenta stabilnego klinicznie i hemodynamicznie po 48 godzinach od zawału mięśnia sercowegodawka początkowa wynosi 2,5 mg dwa razy na dobę przez trzy dni. Jeśli początkowa dawka 2,5 mgjest źle tolerowana, należy podawać 1,25 mg dwa razy na dobę przez dwa dni a następnie zwiększyć do2,5 mg, a następnie 5 mg dwa razy na dobę. Jeżeli nie można zwiększyć dawki do 2,5 mg dwa razy nadobę, należy zaprzestać leczenia.

Patrz także powyżej – „Pacjenci, u których stosuje się leki moczopędne”.

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Dawka dobowa powinna być stopniowo podwajana w odstępach od jednego do trzech dni, aż doosiągnięcia dawki docelowej 5 mg dwa razy na dobę.

3

SPC UK - July 2000 / MDS V5-1 – 14.01.2000

W miarę możliwości dawka podtrzymująca powinna być podawana w dwóch dawkach podzielonych.Jeżeli nie można zwiększyć dawki do 2,5 mg dwa razy na dobę, należy zaprzestać leczenia. Nadalbrakuje wystarczających danych dotyczących leczenia pacjentów z ciężką (NYHA IV)niewydolnością serca bezpośrednio po zawale serca. W przypadku podjęcia decyzji dotyczącejleczenia pacjentów z tej grupy, zalecane jest rozpoczynanie od dawki 1,25 mg raz na dobę i wskazanejest zachowanie szczególnej ostrożności podczas zwiększania dawek.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Dobowa dawka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek powinna być ustalana na podstawie klirensu kreatyniny (patrz punkt 5.2):

− jeżeli klirens kreatyniny wynosi ≥60 ml/min, nie trzeba zmieniać dawki początkowej (2,5 mg na dobę); maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg;

− jeżeli klirens kreatyniny wynosi 30–60 ml/min, nie trzeba zmieniać dawki początkowej (2,5 mg na dobę); maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg;

− jeżeli klirens kreatyniny wynosi 10–30 ml/min, dawka początkowa wynosi 1,25 mg na dobę,

a maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg;

− u hemodializowanych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym: ramipryl jest dializowany w niewielkim stopniu; dawka początkowa wynosi 1,25 mg na dobę, a maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg; lek powinien być podawany kilka godzin po zakończeniu hemodializy.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2)

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczenie za pomocą produktu leczniczego Vivacenależy rozpoczynać tylko pod ścisłą kontrolą lekarską, a maksymalna dawka dobowa produktuleczniczego Vivace wynosi 2,5 mg.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dawki początkowe powinny być mniejsze, a zwiększanie dawek bardziej stopniowe ze względuna zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, zwłaszcza w grupie pacjentów bardzopodeszłym wieku i słabych. Należy rozważyć zastosowanie zredukowanej dawki początkowejwynoszącej 1,25 mg.

Dzieci i młodzież

Skuteczność i bezpieczeństwo ramiprylu u dzieci nie zostało ustalone.

Aktualne dostępne dane dla ramiprylu zostały opisane w punktach 4.8, 5.1, 5.2 i 5.3, jednak nie można ustalić żadnych specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Podanie doustne

Zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Vivace codziennie o tej samej porze dnia.Produkt leczniczy Vivace może być przyjmowany przed, w trakcie lub po posiłku, gdyż przyjmowaniepokarmów nie wpływa na jego biodostępność (patrz punkt 5.2).

Produkt leczniczy Vivace powinien być połykany w całości i popijany płynem.

4.3 Przeciwwskazania

− Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, bądź inny inhibitor ACE (enzymu konwertującego angiotensynę).− Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny, idiopatyczny lub wywołany uprzednim stosowaniem inhibitorów ACE bądź antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA)).− Pozaustrojowe procedury lecznicze prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym (patrz punkt 4.5).

− Istotne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy do jedynej czynnej nerki.− Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz części 4.4 i 4.6).

4

SPC UK - July 2000 / MDS V5-1 – 14.01.2000

− Nie należy stosować ramiprylu u pacjentów z hipotonią i niestabilnych hemodynamicznie.− Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Vivace z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Szczególne grupy pacjentów

Ciąża

Leki z grup inhibitorów ACE, takie jak ramipryl lub antagoniści receptora angiotensyny II (AIIRA),nie powinny być włączane do leczenia w czasie ciąży. Jeżeli kontynuacja leczenia inhibitorami ACEnie jest uznawana za niezbędną, u pacjentek planujących zajście w ciążę zalecana jest zmiana sposobuleczenia przeciwnadciśnieniowego na taki, którego bezpieczeństwo stosowania w czasie ciąży zostałopotwierdzone. W przypadku stwierdzenia ciąży stosowanie inhibitorów ACE/AIIRA powinno zostaćnatychmiast przerwane, a w razie potrzeby należy włączyć alternatywne leczenie (patrz części 4.3 i

4.6).

Pacjenci o podwyższonym ryzyku hipotonii

− Pacjenci ze wzmożoną aktywacją układu renina–angiotensyna–aldosteron Pacjenci ze wzmożoną aktywacją układu renina–angiotensyna–aldosteron mają zwiększone ryzyko wystąpienia znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego i upośledzenia czynności nerek w przebiegu zahamowania ACE, zwłaszcza, jeśli inhibitor ACE lub stosowany jednocześnie diuretyk jest podawany po raz pierwszy lub po pierwszym zwiększeniu dawki.

Należy podejrzewać obecność istotnej aktywacji układu renina–angiotensyna–aldosteron iwłączyć nadzór medyczny pacjenta z monitorowaniem ciśnienia tętniczego krwi w przypadku:- pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym

- pacjentów ze zdekompensowaną zastoinową niewydolnością serca- pacjentów z hemodynamicznie istotnym upośledzeniem napływu bądź odpływu z lewej komory (np. stenoza zastawki aortalnej lub mitralnej)

- pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej z drugą czynną nerką- pacjentów, u których występuje lub może wystąpić odwodnienie lub niedobór sodu (w tym pacjentów leczonych diuretykami)

- pacjentów z marskością wątroby i (lub) wodobrzuszem

- pacjentów poddawanych dużym zabiegom operacyjnym lub znieczulanych środkami

mogącymi wywoływać hipotonię.

Ogólnie przed rozpoczęciem leczenia zalecane jest skorygowanie odwodnienia, hipowolemiilub niedoborów sodu (jakkolwiek u pacjentów z niewydolnością serca należy starannie rozważyćpodjęcie powyższych działań, uwzględniając ryzyko przeciążenia objętościowego).

− Przemijająca bądź stała niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego

− Pacjenci z podwyższonym ryzykiem niedokrwienia mięśnia sercowego bądź mózgu w przypadku

ostrej hipotonii

Początkowa faza leczenia wymaga specjalnego nadzoru medycznego.

Pacjenci w podeszłym wieku Patrz punkt 4.2.

Zabiegi operacyjne

W miarę możliwości zalecane jest odstawienie inhibitorów konwertazy angiotensyny, takich jak ramipryl, na dzień przed zabiegiem operacyjnym.

Monitorowanie czynności nerek

5

SPC UK - July 2000 / MDS V5-1 – 14.01.2000

Czynność nerek powinna być oceniana przed i w trakcie leczenia, a dawkowanie powinno byćdostosowywane zwłaszcza w początkowych tygodniach leczenia. Szczególnie dokładnemonitorowanie jest wymagane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Istniejeryzyko zaburzenia czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub poprzeszczepie nerki.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin-

Aldosterone-system, RAAS)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) (ang. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi), antagonistów receptora angiotensyny II (ang. Angiotensin Receptor Blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tymnie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorówACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno byćprowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Obrzęk naczynioruchowy

Obrzęk naczynioruchowy był stwierdzany u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tymramiprylem (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należyzaprzestać leczenia produktem leczniczym Vivace.

Należy podjąć niezbędne działania ratunkowe. Pacjent powinien pozostawać pod obserwacją przezprzynajmniej 12 do 24 godzin. Pacjent powinien być wypisany ze szpitala dopiero po całkowitymwycofaniu się objawów.

Obrzęk naczynioruchowy jelit był opisywany u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tymproduktem leczniczym Vivace (patrz punkt 4.8). Ta grupa pacjentów zgłaszała się do lekarza z bólamibrzucha (z lub bez nudności lub wymiotów).

Reakcje anafilaktycznie podczas odczulania

Prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i anafilaktoidalnych na jad owadów i innealergeny wzrasta pod wpływem zahamowania ACE. Należy rozważyć czasowe zaprzestaniestosowania produktu leczniczego Vivace przed odczulaniem.

Hiperkaliemia

Hiperkaliemia była opisywana u niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, włączając produktleczniczy Vivace. Do grupy pacjentów o podwyższonym ryzyku wystąpienia hiperkaliemii należąpacjenci z niewydolnością nerek, pacjenci >70. roku życia, pacjenci ze źle kontrolowaną cukrzycąoraz pacjenci przyjmujący sole potasu, diuretyki oszczędzające potas i inne substancje czynnepodwyższające stężenie potasu w osoczu, a także osoby odwodnione, pacjenci z ostrą niewydolnościąserca lub zaostrzeniem przewlekłej niewydolności serca, pacjenci z kwasicą metaboliczną. Jeżelistosowanie wyżej wymienionych substancji jest wskazane, należy regularnie monitorować stężeniepotasu w surowicy (patrz punkt 4.5).

Neutropenia/agranulocytoza

Do zaburzeń rzadko stwierdzanych należą neutropenia/agranulocytoza oraz małopłytkowośći niedokrwistość. Opisywano również wystąpienie supresji szpiku. Należy monitorować liczbęleukocytów w celu wykrycia ewentualnej leukopenii. Częstsze kontrole zalecane są w początkowejfazie leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, pacjentów ze współistniejącąkolagenozą (np. toczniem rumieniowatym lub twardziną) oraz u wszystkich leczonych innymiproduktami leczniczymi mogącymi wywoływać zmiany w morfologii krwi (patrz punkt 4.5 i 4.8).

Różnice etniczne

Obrzęk naczynioruchowy wywołany inhibitorami ACE występuje częściej w grupie pacjentów rasyczarnej niż w pozostałych grupach etnicznych. Tak jak pozostałe inhibitory ACE, ramipryl może być

6

SPC UK - July 2000 / MDS V5-1 – 14.01.2000

mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnej niż w pozostałych grupachetnicznych, prawdopodobnie ze względu na większą częstość występowania nadciśnienia tętniczegoz niską aktywnością reninową osocza w populacji pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

Kaszel

Opisywano występowanie kaszlu w trakcie stosowania inhibitorów ACE. Charakterystyczne jest,że kaszel jest nieproduktywny, uporczywy i ustępuje po zaprzestaniu leczenia. Kaszel wywołanyinhibitorami ACE powinien być brany pod uwagę w procesie diagnostyki różnicowej kaszlu.

Produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Lek nie powinien być stosowany u pacjentówz rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lubzespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Przeciwwskazane skojarzenia

Pozaustrojowe zabiegi prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami, takiejak hemodializa lub hemofiltracja, z zastosowaniem niektórych błon wysoce przepuszczalnych(np. błony poliakrylonitrylowe) oraz aferezy lipoprotein o niskiej gęstości z użyciem siarczanudekstranu ze względu na podwyższone ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji anafilaktoidalnych(patrz punkt 4.3). Jeśli przeprowadzenie powyższych zabiegów jest konieczne, należy rozważyćzastosowanie innego typu dializatorów lub leków hipotensyjnych innej klasy.

Środki ostrożności

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeńniepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tymostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAAw monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Sole potasu, heparyna, diuretyki oszczędzające potas i inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu w osoczu (w tym antagoniści angiotensyny II, takrolimus, cyklosporyna)

Może wystąpić hiperkaliemia, dlatego należy kontrolować stężenie potasu w surowicy.

Trimetoprim w skojarzeniu z sulfametoksazolem (ko-trymoksazolem):

Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania hiperkaliemii u pacjentów przyjmującychinhibitory ACE i trimetoprim w połączeniu z sulfametoksazolem (ko-trymoksazolem).

Inhibitory mTOR:

U pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki, takie jak inhibitory mTOR (np Temsyrolimusewerolimus, syrolimus) ryzyko obrzęku naczynioruchowego jest większe. Podczas rozpoczynanialeczenia należy zachować ostrożność.

Leki hipotensyjne (np. diuretyki) i inne substancje, które mogą obniżać ciśnienie krwi (np. azotany,trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, leki znieczulające, nadużywanie alkoholu, baklofen, alfuzosyna,doksazosyna, prazosyna, tamsulozyna, terazosyna)

Należy brać pod uwagę możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia hipotonii (patrz punkt 4.2 dla diuretyków).

Sympatykomimetyki i inne substancje wazopresyjne (np. izoproterenol, dobutamina, dopamina,epinefryna), które mogą zmniejszać hipotensyjne działanie produktu VivaceNależy kontrolować ciśnienie tętnicze.

Allopurynol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje

7

SPC UK - July 2000 / MDS V5-1 – 14.01.2000

mogące wpływać na liczbę krwinek

Podwyższone ryzyko reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.4).

Sole litu

Wydalanie litu może być zmniejszone przez inhibitory ACE, dlatego może wystąpić nasilone działanie toksyczne litu. Należy kontrolować stężenie litu.

Leki przeciwcukrzycowe, włączając insulinę

Mogą występować reakcje hipoglikemiczne. Należy kontrolować stężenie glukozy we krwi.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i kwas acetylosalicylowy

Należy uwzględnić możliwość zmniejszenia hipotensyjnego działania produktu leczniczego Vivace.Co więcej, jednoczesne leczenie inhibitorami ACE i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszeniaczynności nerek i podwyższenia stężenia potasu we krwi.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Produkt leczniczy Vivace nie jest zalecany w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4) i jest przeciwwskazany w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3).

Brakuje jednoznacznych danych epidemiologicznych dotyczących ryzyka teratogennego działaniaekspozycji na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży, tym niemniej nie można wykluczyćniewielkiego wzrostu ryzyka. O ile kontynuacja leczenia inhibitorami ACE nie jest uznawanaza niezbędną, u pacjentek planujących ciążę zalecana jest zmiana sposobu leczenia hipotensyjnegona taki, którego bezpieczeństwo stosowania w czasie ciąży zostało potwierdzone. W przypadkurozpoznania ciąży stosowanie inhibitorów ACE powinno natychmiast zostać przerwane, a w raziepotrzeby należy włączyć alternatywny schemat terapeutyczny.

Leczenie inhibitorami ACE/antagonistami receptora angiotensyny II (AIIRA) w czasie drugiegoi trzeciego trymestru ciąży prowadzi do toksycznego działania na płód ludzki (pogorszenie czynnościnerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia kości pokrywy czaszki) i noworodka (niewydolność nerek,hipotonia, hiperkaliemia) (patrz także punkt 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie). Jeśli w okresieod początku drugiego trymestru ciąży dojdzie do ekspozycji na inhibitory ACE, zalecana jestultrasonograficzna kontrola czynności nerek i czaszki. Noworodki matek przyjmujących inhibitoryACE powinny być starannie obserwowane w kierunku hipotonii, oligurii i hiperkaliemii (patrz takżepunkty 4.3 i 4.4).

Karmienie piersią

Ze względu na brak wystarczających danych dotyczących stosowania ramiprylu w okresie karmieniapiersią (patrz punkt 5.2) ramipryl nie jest zalecany i wskazane jest stosowanie alternatywnychschematów terapeutycznych o lepiej określonym profilu bezpieczeństwa w okresie karmienia piersią,zwłaszcza w przypadku noworodków i wcześniaków.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Niektóre działania niepożądane (np. objawy obniżenia ciśnienia tętniczego, takie jak zawroty głowy)mogą upośledzać zdolność do koncentracji i reagowania, stanowiąc zagrożenie w sytuacjach, gdy tezdolności są szczególnie istotne (np. prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn).

Sytuacje te występują głównie na początku leczenia oraz po zmianie leczenia z innych produktówna ramipryl. Przez kilka godzin po przyjęciu pierwszej dawki lub po zwiększeniu dawki produktunie zaleca się prowadzenia pojazdów ani obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa ramiprylu obejmuje uporczywy suchy kaszel i reakcje wywołane hipotonią. Do

8

SPC UK - July 2000 / MDS V5-1 – 14.01.2000

ciężkich działań niepożądanych należą: obrzęk naczynioruchowy, hiperkaliemia, zaburzenia czynnościnerek lub wątroby, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne oraz neutropenia/agranulocytoza.

Częstość występowania działań niepożądanych określa się przy użyciu następujących kryteriów:Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawiedostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienionezgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Zaburzenia

krwi i układu

chłonnego

Zaburzenia

układu

immunologiczne-

go

Często Niezbyt często Rzadko Bardzo Częstość nieznana

rzadko

Eozynofilia Leukopenia Aplazja szpiku,

(w tym pancytopenia,

neutropenia niedokrwistość

lub agranulo- hemolityczna

cytoza),

zmniejsze-

nie liczby

erytrocytów,

zmniejszone

stężenie

hemoglobiny,

zmniejszenie

liczby płytek

krwi

Reakcje

anafilaktyczne i

anafilaktoidalne,

podwyższone

miano przeciwciał

przeciwjądrowych

Zaburzenia

endokrynolo-

giczne

Zespół

nieprawidłowego

wydzielania

hormonu

antydiuretycznego

Zaburzenia

metaboliczne i

zaburzenia

odżywiania

Zaburzenia

psychiczne

Podwyższone

stężenie potasu

we krwi

Jadłowstręt,

zmniejszenie apetytu

Obniżenie nastroju,

zaburzenia lękowe,

nerwowość,

niepokój, zwłaszcza

ruchowy, zaburzenia

snu, w tym senność

Zaburzenia

świadomości

Obniżenie

stężenia sodu w

surowicy

Zaburzenia uwagi

9

SPC UK - July 2000 / MDS V5-1 – 14.01.2000

Zaburzenia

układu

nerwowego

Bóle głowy,

zawroty głowy

Zawroty głowy,

parestezje, brak

smaku, zaburzenia

smaku

Drżenie,

zaburzenia

równowagi

Niedokrwienie

ośrodkowego

układu

nerwowego, w

tym udar

niedokrwienny i

przemijający

napad

niedokrwienny,

upośledzenie

zdolności

psychomotorycz-

nych, uczucie

pieczenia,

zaburzenia węchu

Zaburzenia oka Zaburzenia widzenia

obejmujące nieostre

widzenie

Zapalenie

spojówek

Zaburzenia ucha i

błędnika

Upośledzenie

słuchu, szumy

uszne

Zaburzenia serca Niedokrwienie

mięśnia sercowego,

w tym dławica

piersiowa lub zawał

mięśnia sercowego,

tachykardia,

zaburzenia rytmu

serca, kołatania,

obrzęki obwodowe

Zaburzenia Niedociśnienie, Uderzenie gorąca Zwężenie

naczyniowe hipotonia naczyń,

ortostatyczna, hipoperfuzja,

omdlenie zapalenie

naczyń

Objaw Raynauda

Zaburzenia

układu

oddechowego,

klatki

piersiowej i

śródpiersia

Nieproduktyw-

ny, drażniący

kaszel, zapalenie

oskrzeli,

zapalenie zatok

przynosowych,

duszność

Skurcz oskrzeli, w

tym zaostrzenie

objawów astmy,

obrzęk błony

śluzowej jamy

nosowej

10

SPC UK - July 2000 / MDS V5-1 – 14.01.2000

Zaburzenia

żołądka i jelit

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Zaburzenia skóry i

tkanki podskórnej

Zapalenie błony

śluzowej

przewodu

pokarmowego,

zaburzenia

trawienia,

dyskomfort w

jamie brzusznej,

dyspepsja,

biegunka,

nudności i

wymioty

Wysypka

zwłaszcza

plamisto-

grudkowa

Zapalenie trzustki

(przypadki

śmiertelne były

bardzo sporadyczne,

stwierdzane podczas

stosowania

inhibitorów ACE),

podwyższenie

aktywności

enzymów

trzustkowych, obrzęk

naczynioruchowy

jelita cienkiego, ból

w nadbrzuszu, w tym

zapalenie błony

śluzowej żołądka,

zaparcia, suchość w

ustach

Podwyższone

aktywności

transaminaz i (lub)

bilirubiny sprzężonej

Obrzęk

naczynioruchowy, w

wyjątkowych

przypadkach

zwężenie dróg

oddechowych

wywołane obrzękiem

naczynioruchowym

może zakończyć się

zgonem, świąd,

nadmierne pocenie

się

Zapalenie

języka

Żółtaczka

cholestatycz-

na,

uszkodzenie

hepatocytów

Złuszczające

zapalenie

skóry,

pokrzywka,

onycholiza -

oddzielenie

się paznokcia

od łożyska

Nadwrażli-

wość na

światło

Aftowe zapalenie

jamy ustnej

Ostra

niewydolność

wątroby,

cholestatyczne

lub cytolityczne

zapalenie wątroby

(przypadki zgonu

występowały

niezmiernie

rzadko)

Martwica

toksyczno-

rozpływna

naskórka, zespół

Stevensa-

Johnsona, rumień

wielopostaciowy,

pęcherzyca,

zaostrzenie

łuszczycy,

łuszczycopodob-

ne zapalenie

skóry, wysypka

pęcherzowa lub

liszajowata na

skórze lub

śluzówkach,

wypadanie

włosów

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki łącznej

Skurcze mięśni,

bóle mięśniowe

Bóle stawów

11

SPC UK - July 2000 / MDS V5-1 – 14.01.2000

Zaburzenia nerek

i dróg moczowych

Zaburzenia

układu

rozrodczego i

piersi

Zaburzenia

czynności nerek w

tym ostra

niewydolność nerek,

wielomocz, nasilenie

uprzednio

istniejącego

białkomoczu,

podwyższone

stężenia azotu

mocznikowego we

krwi, podwyższone

stężenie kreatyniny

we krwi

Przemijająca

impotencja,

obniżenie libido

Ginekomastia

Zaburzenia

ogólne i stany w

miejscu podania

Ból w klatce

piersiowej,

zmęczenie

Gorączka Astenia

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania ramiprylu było monitorowane podczas dwóch badań klinicznych zudziałem 325 pacjentów, dzieci i młodzieży, w wieku od 2 do 16 lat. Chociaż charakter i nasilenie działań niepożądanych są podobne, to częstotliwość poniższych działań niepożądanych jest wyższa u dzieci:

- Tachykardia, zatkany nos i zapalenie błony śluzowej nosa, „często” (tzn. ≥1/100 do <1/10) u pacjentów pediatrycznych i „niezbyt często” (tzn. ≥1/1 000 do <1/100) u dorosłych pacjentów.

- Zapalenie spojówek, „często” (tzn. ≥1/100 do <1/10) u pacjentów pediatrycznych i „rzadko”

(tzn. ≥1/10 000 do <1/1 000) u dorosłych pacjentów.

- Drżenie i pokrzywka, „niezbyt często” (tzn. ≥1/1 000 do <1/100) u pacjentów pediatrycznych i „rzadko” (tzn. ≥1/10 000 do <1/1 000) u dorosłych pacjentów.

Ogólny profil bezpieczeństwa dla ramiprylu u pacjentów pediatrycznych nie różni się znacząco odprofilu bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, e-mail: [email protected]. Działania niepożądane

można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Do objawów związanych z przedawkowaniem inhibitorów ACE należą: nadmierne rozszerzenieobwodowego łożyska naczyniowego (ze znacznym obniżeniem ciśnienia tętniczego, wstrząsem),bradykardia, zaburzenia elektrolitowe oraz niewydolność nerek. Pacjenci powinni być ściślemonitorowani, a leczenie powinno być objawowe i wspomagające. Do zalecanych metod należą:zabiegi usuwające substancję czynną z organizmu (płukanie żołądka, podawanie adsorbentów) oraztechniki zapewniające stabilność hemodynamiczną, w tym podawanie agonistów receptorów alfa-1

12

SPC UK - July 2000 / MDS V5-1 – 14.01.2000

adrenergicznych lub angiotensyny II (angiotensinamide). Ramiprylat, aktywny metabolit ramiprylu, jest w niewielkim stopniu usuwany z krążenia ogólnego w procesie hemodializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory konwertazy angiotensyny, preparaty proste, kod ATC: C09A A05

Mechanizm działania

Ramiprylat, aktywny metabolit proleku ramiprylu, hamuje enzym karboksypeptydazę dipeptydylową I(synonimy: konwertaza angiotensyny, kininaza II). Enzym ten katalizuje w osoczu i tkankachkonwersję angiotensyny I do aktywnej substancji naczyniokurczącej – angiotensyny II, jak równieżrozpad bradykininy działającej naczyniorozkurczowo. Zmniejszone tworzenie angiotensyny IIi zahamowanie rozkładania bradykininy prowadzi do rozkurczu naczyń.

Angiotensyna II pobudza również uwalnianie aldosteronu, dlatego ramiprylat wywołuje zmniejszeniewydzielania aldosteronu. Średnia odpowiedź na monoterapię inhibitorami ACE jest mniejsza u osóbrasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym (zwykle populacja znadciśnieniem tętniczym i niską aktywnością reninową osocza) niż u pacjentów pozostałych ras.

Działanie farmakodynamiczne

Właściwości hipotensyjne

Podawanie ramiprylu prowadzi do znacznego obniżenia oporu w obwodowych naczyniach tętniczych.Nie stwierdza się dużych zmian w przepływie osocza przez nerki ani w filtracji kłębuszkowej.Podawanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnieniatętniczego w pozycji leżącej i stojącej bez kompensacyjnego wzrostu częstości pracy serca.U większości pacjentów efekt hipotensyjny po podaniu pojedynczej dawki leku jest stwierdzanypo 1 do 2 godzin od doustnego przyjęcia produktu. Efekt maksymalny po przyjęciu pojedynczej dawkiwystępuje zwykle w ciągu 3 do 6 godzin od doustnego przyjęcia produktu. Hipotensyjne działaniepojedynczej dawki utrzymuje się zwykle przez 24 godziny.

Maksymalny efekt hipotensyjny w przypadku terapii ciągłej ramiprylem występuje zwykle w ciągu3 do 4 tygodni. Wykazano, że w przypadku terapii długotrwałej, trwającej 2 lata, utrzymuje siędziałanie hipotensyjne.

Nagłe zaprzestanie przyjmowania ramiprylu nie wywołuje nagłego wzrostu ciśnienia tętniczego z odbicia.

Niewydolność serca

Wykazano skuteczność ramiprylu stosowanego jako leczenie uzupełniające u pacjentóww czynnościowych klasach II–IV wg NYHA (New York Heart Association) leczonych diuretykamii opcjonalnie glikozydami nasercowymi. Stwierdzono korzystny wpływ leku na hemodynamikę wsercu (obniżone ciśnienie napełniania prawej i lewej komory, obniżony całkowity obwodowy opórnaczyniowy, podwyższona pojemność minutowa oraz lepszy wskaźnik sercowy). Zmniejsza równieżaktywację neuroendokrynną.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing TelmistartanAlone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.

13

SPC UK - July 2000 / MDS V5-1 – 14.01.2000

Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wynikiw zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią.

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczonewyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu dostandardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów zcukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskirenw odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstszewystępowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Profilaktyka sercowo-naczyniowa/Działanie ochronne na nerki

Przeprowadzono kontrolowane placebo badanie (HOPE), w którym dołączano ramipryldo standardowej terapii u ponad 9200 pacjentów. Do badania włączano pacjentów z podwyższonymryzykiem choroby układu sercowo-naczyniowego z powodu choroby sercowo-naczyniowej o etiologiimiażdżycowej (choroba wieńcowa, udar lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) albocukrzycy z przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (udokumentowanamikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego, obniżonestężenie lipoprotein o niskiej gęstości lub palenie papierosów).

W badaniu wykazano, że ramipryl istotnie statystycznie obniża częstość występowania zawałówmięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i udarów, pojedynczo i łącznie(pierwszorzędowe złożone punkty końcowe).

Badanie HOPE: Główne wyniki

Ramipryl Placebo Ryzyko względne P

(95% przedziałufności)

% % Wszyscy pacjenci N = 4645 N = 4652

Pierwszorzędowe złożone punkty 14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) <0,001Zawał mięśnia sercowego 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) < 0,001

Zgon z przyczyn sercowo- 6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) < 0,001naczyniowych

Udar 3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) < 0,001

Drugorzędowe punkty końcowe

Zgon ze wszystkich przyczyn 10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,005Konieczność rewaskularyzacji 16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,002Hospitalizacja z powodu niestabilnej 12,1 12,3 0,98 (0,87-1,10) NSchoroby wieńcowej

Hospitalizacja z powodu niewydolności

serca

3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,25

Powikłania związane z cukrzycą 6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,03

14

SPC UK - July 2000 / MDS V5-1 – 14.01.2000

W badaniu MICRO-HOPE, stanowiącym uprzednio zdefiniowaną podgrupę badania HOPE, ocenianowpływ dołączenia 10 mg ramiprylu do stosowanego schematu leczniczego względem placebo u 3577pacjentów w wieku ≥55 lat (bez górnego limitu wieku), w większości z cukrzycą typu 2(i przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka CV), z prawidłowym lub podwyższonymciśnieniem tętniczym.

W pierwotnej analizie stwierdzono, że u 117 (6,5%) uczestników przyjmujących ramipryl i 149(8,4%) przyjmujących placebo wystąpiła jawna nefropatia, co odpowiada RRR 24%; 95%CI [3-40],p = 0,027.

Badanie REIN, wieloośrodkowe, randomizowane kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepąpróbą w grupach równoległych zaplanowane w celu oceny wpływu leczenia ramiprylem nazmniejszanie się filtracji kłębuszkowej (GFR) u 352 pacjentów z prawidłowym lub podwyższonymciśnieniem tętniczym (w wieku 18-70 lat) z łagodnym (tj. średnie wydalanie białka z moczem >1i <3 g/24 godz.) lub ciężkim białkomoczem (≥3 g/24 godz.) wywołanym przewlekłą nefropatiąo etiologii innej niż cukrzycowa. W obu podgrupach pacjentów przeprowadzono następniestratyfikację.

Podstawowa analiza w grupie pacjentów z najcięższym białkomoczem (w tej podgrupie badaniezakończono wcześniej ze względu na korzyści w ramieniu leczonym ramiprylem) wykazała, iż średniawartość obniżenia GFR na miesiąc była niższa u chorych leczonych ramiprylem niż placebo: -0,54(0,66) wobec -0.88 (1,03) ml/min/miesiąc, p = 0,038. Różnica między grupami wynosiła 0,34 [0,03-0,65] na miesiąc i około 4 ml/min/rok; 23,1% pacjentów w grupie leczonej ramiprylem osiągnęłopunkt końcowy w postaci podwojenia początkowego stężenia kreatyniny w surowicy i/lub schyłkowejniewydolności nerek (ESRD) (konieczność hemodializy lub przeszczepu nerki) wobec 45,5%w grupie leczonej placebo (p = 0,02).

Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego

Badanie AIRE obejmowało ponad 2000 pacjentów z przemijającymi/stałymi objawami klinicznyminiewydolności serca po udokumentowanym zawale mięśnia sercowego. Leczenie ramiprylem byłowłączane w ciągu 3 do 10 dni po wystąpieniu ostrego zawału mięśnia sercowego. W badaniuwykazano, że po średnim okresie obserwacji wynoszącym 15 miesięcy umieralność w grupiepacjentów leczonych ramiprylem wynosiła 16,9%, a w grupie pacjentów leczonych placebo wynosiła22,6%. Oznacza to bezwzględną redukcję umieralności na poziomie 5,7% oraz względne zmniejszenieryzyka na poziomie 27% (95% CI, od 11% do 40%).

Dzieci i młodzież

W randomizowanym, badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, u 244 dzieci z nadciśnieniem (73% z nadciśnieniem pierwotnym), w wieku od 6 do 16 lat, pacjenci otrzymywali zarówno małe, średnie jak i duże dawki ramiprylu w celu osiągnięcia stężeń ramiprylatu w osoczu odpowiadających zakresowi dawek dla dorosłych 1,25 mg, 5 mg i 20 mg w zależności od masy ciała. Po 4 tygodniach nie osiągnięto końcowego punktu badania, jakim było zmniejszenie ciśnienia skurczowego kwi, natomiast ramipryl w największej dawce zmniejszył ciśnienie rozkurczowe krwi. Zarówno średnie jak i duże dawki ramiprylu znacząco zmniejszały skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem.

Tego działania nie zaobserwowano w czasie stopniowego zmniejszania dawki ramiprylu w 4-tygodniowym randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, u 218 dzieci w wieku od 6 do16 lat (75% z nadciśnieniem pierwotnym), gdzie zaobserwowano niewielki efekt z odbicia zarówno dla ciśnienia skurczowego krwi jak i rozkurczowego, lecz nie był to statystycznie istotny powrót do stanu początkowego dla wszystkich trzech badanych dawek, małej dawki (0,625 mg-2,5 mg), średniej dawki (2,5 mg – 10 mg), dużej dawki (5 mg – 20 mg)) ramiprylu zależnie od masy ciała. U dzieci i młodzieży ramipryl nie wykazuje liniowej charakterystyki odpowiedzi w zależności od podanej dawki.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka i metabolizm

15

SPC UK - July 2000 / MDS V5-1 – 14.01.2000

Wchłanianie

Po podaniu doustnym ramipryl jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego; stężeniamaksymalne ramiprylu w osoczu osiągane są w ciągu jednej godziny. Poziom wchłaniania, określonyna podstawie wchłaniania zwrotnego z moczu, wynosi przynajmniej 56% i obecność pokarmuw przewodzie pokarmowym nie wpływa istotnie na jego wartość. Biodostępność aktywnego metabolituramiprylatu po doustnym podaniu 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%.

Stężenia maksymalne ramiprylatu, jedynego aktywnego metabolitu ramiprylu są osiągane po 2–4godzinach od przyjęcia ramiprylu. Stan stacjonarny w osoczu podczas stosowania zwykłych dawekramiprylu raz na dobę jest osiągany około 4. dnia leczenia.

Dystrybucja

Wiązanie ramiprylu z białkami osocza wynosi 73%, a ramiprylatu około 56%.

Metabolizm

Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do ramiprylatu, a następnie do estru diketopiperazynowego, kwasu diketopiperazynowego i glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu.

Eliminacja

Metabolity są wydalane głównie przez nerki.

Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy. Ramiprylat, ze względu na silne,wysycone wiązanie z ACE oraz powolną dysocjację od enzymu, cechuje się przedłużoną faząkońcowej eliminacji przy bardzo niskich stężeniach w osoczu.

Po wielokrotnych dawkach ramiprylu przyjmowanych raz na dobę efektywny okres półtrwaniaramiprylatu wynosi 13–17 godzin dla dawek 5–10 mg, jest dłuższy w przypadku mniejszych dawek1,25–2,5 mg. Różnica jest związana ze zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu.

Karmienie piersią

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej ramiprylu nie wykrywa się ramiprylu i jego metabolituw mleku kobiecym. Tym niemniej wpływ wielokrotnego podawania nie jest znany.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2)

Nerkowe wydzielanie ramiprylatu jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek,a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Prowadzi to dopodwyższonych stężeń ramiprylatu w osoczu, obniżających się wolniej niż u osób z prawidłowączynnością nerek.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2)

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony,ze względu na obniżoną aktywność esteraz wątrobowych. Stężenie ramiprylu w osoczu w tej grupiepacjentów jest podwyższone. Stężenia maksymalne ramiprylatu w tej grupie pacjentów nie różnią sięod stężeń stwierdzanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę ramiprylu badano u 30 dzieci z nadciśnieniem w wieku 2-16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po podaniu dawek od 0,05 mg do 0,2 mg/kg ramipryl był szybko metabolizowany do ramiprylatu. Maksymalne stężenia ramiprylatu w osoczu występowały w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu był ściśle związany z masą ciała (p<0,01) i dawką (p<0,001). Klirens i objętość dystrybucji zwiększał się wraz z wiekiem dzieci w każdej z grup otrzymujących poszczególne dawki.

Całkowity wpływ leku na organizm dzieci otrzymujących dawkę 0,05 mg/kg masy ciała i dorosłychleczonych ramiprylem w dawce 5 mg był porównywalny. Podanie dzieciom dawki 0,2 mg/kgpowodowało większy całkowity wpływ leku na organizm niż u dorosłych otrzymujących największązalecaną dawkę 10 mg na dobę.

16

SPC UK - July 2000 / MDS V5-1 – 14.01.2000

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzono ostrej toksyczności doustnie podawanego ramiprylu u gryzoni i psów.

Przeprowadzono badania obejmujące przewlekłe doustne podawanie ramiprylu u szczurów, psów

i małp. U trzech gatunków stwierdzano zaburzenia równowagi elektrolitowej i zmiany w morfologii krwi.

U psów i małp zaobserwowano znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego, przy stosowaniudawek dobowych na poziomie 250 mg/kg mc./dobę, będące wyrazem aktywnościfarmakodynamicznej ramiprylu. Szczury, psy i małpy dobrze (bez szkodliwego wpływu) tolerowałydobowe dawki ramiprylu odpowiednio 2,0, 2,5 i 8 mg/kg mc./dobę.

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u szczurów, królików i małp nie stwierdzono żadnychwłaściwości teratogennych. U szczurów obu płci nie doszło do upośledzenia płodności.Podawanie ramiprylu szczurom płci żeńskiej w czasie ciąży i laktacji prowadziło do nieodwracalnegouszkodzenia nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa przy dawkach dobowychwiększych bądź równych 50 mg/kg mc.

U bardzo młodych szczurów po podaniu pojedynczej dawki ramiprylu zaobserwowano

nieodwracalne uszkodzenie nerek.

Rozszerzone badania mutagenności z zastosowaniem różnych systemów testowych nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych ramiprylu.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Skrobia żelowana (Skrobia 1500)Sodu wodorowęglan Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Sodu stearylofumaran

Barwnik PB 22960 żółty (tylko tabletki 2,5 mg):

Laktoza jednowodna

Żelaza tlenek żółty (E 172)Barwnik PB 24877 różowy (tylko tabletki 5 mg): Laktoza jednowodna Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.Blistry: przechowywać w oryginalnym opakowaniu.

17

SPC UK - July 2000 / MDS V5-1 – 14.01.2000

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry Aluminium/Aluminium

Wielkość opakowań:

10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 90, 98 i 100 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Brak specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Actavis Group PTC ehf.Reykjavíkurvegi 76-78 220 HafnarfjörðurIslandia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

2,5 mg: 122535 mg: 1225210 mg: 12251

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 01.06.2006 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 21.08.2009

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

01.06.2016

18