CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Warfin, 3 mg, tabletkiWarfin, 5 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda 3 mg tabletka produktu Warfin zawiera 3 mg warfaryny sodowej (Warfarinum natricum).Każda 5 mg tabletka produktu Warfin zawiera 5 mg warfaryny sodowej (Warfarinum natricum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Warfin, 3 mg, tabletki

Każda 3 mg tabletka produktu Warfin zawiera laktozę jednowodną w ilości odpowiadającej 85,1 mg

laktozy.

Warfin, 5 mg, tabletki

Każda 5 mg tabletka produktu Warfin zawiera laktozę jednowodną w ilości odpowiadającej 84,6 mg

laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka.

Warfin, 3 mg tabletki: jasnoniebieskie, mogą zawierać kropki, okrągłe, płaskie tabletki o skośnychbrzegach, oznaczone „ORN 17”, o średnicy 7 mm. Linia podziału na jednej stronie. Tabletki można podzielić na równe dawki.

Warfin, 5 mg tabletki: różowe, mogą zawierać kropki, okrągłe, płaskie tabletki o skośnych brzegach,oznaczone „ORN 18”, o średnicy 7 mm. Linia podziału na jednej stronie. Tabletki można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

• Leczenie i zapobieganie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej. • Wtórne zapobieganie zawałowi mięśnia sercowego i zapobieganie powikłaniom zakrzepowo- zatorowym (udar lub zator w krążeniu obwodowym) po zawale mięśnia sercowego. • Zapobieganie powikłaniom zakrzepowo-zatorowym (udar lub zator w krążeniu obwodowym) u pacjentów z migotaniem przedsionków, z patologią zastawek lub po protezowaniu zastawek serca.

1(14)

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Docelowy zakres wartości INR (znormalizowany wskaźnik aktywności protrombiny [ang.

International Normalized Ratio]) podczas doustnego leczenia przeciwzakrzepowego:

Zapobieganie powikłaniom zakrzepowo-zatorowym u pacjentów po protezowaniu zastawek serca: INR 2,5 - 3,5.

Inne wskazania: INR 2,0 - 3,0.

Dorośli:

U pacjentów z prawidłową masą ciała i samoistną wartością INR poniżej 1,2 dawkowanie wynosi 10 mg warfaryny przez trzy kolejne dni. Podawanie produktu leczniczego kontynuuje się zgodniez tabelą poniżej, zależnie od wartości oznaczenia INR wykonanego w czwartym dniu leczenia.

W leczeniu ambulatoryjnym, u pacjentów z wrodzonym niedoborem białka C lub białka S (patrz punkt 4.4 i 4.8), zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg warfaryny (*) przez trzy kolejne dni.Podawanie produktu leczniczego kontynuuje się zgodnie z poniższą tabelą, w zależności od wyniku oznaczenia INR wykonanego w czwartym dniu leczenia.

W przypadku pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów drobnej budowy, pacjentów z samoistnym wskaźnikiem INR powyżej 1,2 lub u pacjentów z zaburzeniem (patrz punkt 4.4) bądź otrzymujących leki (patrz punkt 4.5) wpływające na skuteczność leczenia, zalecaną dawką początkową jest 5 mg warfaryny (*) przez dwa kolejne dni. Podawanie produktu leczniczego kontynuuje się zgodniez poniższą tabelą, w oparciu o wynik oznaczenia INR wykonanego w trzecim dniu leczenia.

Dzień INR Dawka warfaryny, mg/dobę 1. - 10 (5*) 2. - 10 (5*) 3. < 2,0 10 (5*) 2,0 do 2,4 5

2,5 do 2,9 3

3,0 do 3,4 2,5 3,5 do 4,0 1,5

> 4,0 przerwa jedna doba

4.-6. < 1,4 10 1,4 do 1,9 7,5

2,0 do 2,4 5

2,5 do 2,9 4,5 3,0 do 3,9 3

4,0 do 4,5 przerwa jedna doba, następnie 1,5> 4,5 przerwa dwie doby, następnie 1,5

7.- Tygodniowa dawka warfaryny

1,1 do 1,4 zwiększyć o 20% 1,5 do 1,9 zwiększyć o 10% 2,0 do 3,0 utrzymać dawkę 3,1 do 4,5 zmniejszyć o 10%

> 4,5 opuszczać dawki do czasu INR < 4,5, następnie kontynuować z dawką

zmniejszoną o 20%

Oznaczenia INR wykonuje się codziennie do chwili uzyskania stabilnej wartości docelowej, zwyklewymaga to 5 do 6 dni od chwili rozpoczęcia podawania. Odstępy czasu pomiędzy kolejnymi

2(14)

oznaczeniami INR ulegają wówczas cotygodniowemu wydłużeniu, docelowo osiągając 4-tygodnioweodstępy. Jeśli w wartościach wskaźnika INR występują duże wahania lub gdy u pacjenta występuje choroba wątroby lub zaburzenia wpływające na wchłanianie witaminy K, odstępy pomiędzy kolejnymi pomiarami muszą być krótsze aniżeli 4 tygodnie. Dołączenie nowych leków lubodstawienie dotychczas stosowanych wymaga częstszej kontroli wskaźnika INR. W terapii długotrwałej, korekty wykonuje się w zakresie tygodniowej dawki warfaryny, zgodnie z tabelą przedstawioną powyżej. Jeśli dawka wymaga korekty, następne oznaczenie INR należy wykonać po 1 lub 2 tygodniach od czasu wprowadzenia zmiany. Po tym okresie odstępy pomiędzy pomiarami mogą być ponownie wydłużone do zamierzonych 4-tygodniowych.

Dzieci i młodzież:

Dane z kontrolowanych badań klinicznych są bardzo ograniczone. Leczenie warfaryną nie jestzalecane u noworodków ze względu na ryzyko jednoczesnego wystąpienia niedoboru witaminy K.

Rozpoczęcie i kontynuację leczenia przeciwzakrzepowego u dzieci przeprowadza lekarz pediatra. Dawkowanie może być dostosowane zgodnie z tabelą przedstawioną poniżej.

I Dzień 1 Jeśli wyjściowe INR wynosi 1,0 do 1,3, dawka nasycająca wynosi 0,2 mg/kg p.o.

II Okres wysycenia, od 2 do 4 dnia, Działanie jeśli wartość wskaźnika INR wynosi

1,1 do 1,3 Powtórzenie dawki nasycającej1,4 do 1,9 50% dawki nasycającej2,0 do 3,0 50% dawki nasycającej3,1 do 3,5 25% dawki nasycającej> 3,5 Wstrzymać aż do INR < 3,5, wtedy ponownie włączyć z 50% zmniejszoną dawką w stosunku do

poprzedniej

III Okres leczenia podtrzymującego, Działanie (dawka tygodniowa)jeśli INR wynosi

1,1 do 1,4 Zwiększenie dawki o 20%1,5 do 1,9 Zwiększenie dawki o 10%2,0 do 3,0 Brak zmiany dawki

3,1 do 3,5 Zmniejszenie dawki o by 10%> 3,5 Wstrzymać aż do INR < 3,5, wtedy ponownie włączyć z 20% obniżoną dawką w stosunku do

poprzedniej

Planowe leczenie chirurgiczne

Przed-, około- i pooperacyjne leczenie przeciwzakrzepowe prowadzić można w sposób następujący: (jeśli konieczne jest pilne odwrócenie działania doustnego leczenia przeciwzakrzepowego, patrzpunkt 4.9).

Oznaczyć INR na jeden tydzień przed przewidzianym zabiegiem chirurgicznym.

Odstawić warfarynę na 1 do 5 dni przed zabiegiem. Jeśli u pacjenta występuje wysokie ryzykozakrzepicy, profilaktycznie należy podawać podskórnie heparynę niskocząsteczkową.

Okres przerwy w stosowaniu warfaryny zależy od wskaźnika INR. Odstawić warfarynę • 5 dni przed zabiegiem chirurgicznym, jeśli INR > 4,0;

• 3 dni przed zabiegiem chirurgicznym, jeśli INR = 3,0 do 4,0; • 2 dni przed zabiegiem chirurgicznym, jeśli INR = 2,0 do 3,0.

3(14)

Oznaczyć wskaźnik INR wieczorem w dniu poprzedzającym zabieg i podać doustnie lub dożylnie od 0,5 mg do 1 mg witaminy K, jeśli INR > 1,8.

Rozważyć konieczność zastosowania infuzji z heparyny niefrakcjonowanej lub profilaktycznegopodania heparyny niskocząsteczkowej w ciągu dnia, w którym wykonywany jest zabieg chirurgiczny.

Kontynuować podskórne podawanie heparyny niskocząsteczkowej przez 5 do 7 dni po zabiegu,równolegle z warfaryną ponownie wprowadzoną do leczenia.

Kontynuować stosowanie warfaryny w zwykłej dawce podtrzymującej, podanej wieczorem tegosamego dnia, po małym zabiegu chirurgicznym. Natomiast po dużym zabiegu chirurgicznym podawać warfarynę od dnia rozpoczęcia żywienia dojelitowego.

Osoby w podeszłym wieku: Osoby w podeszłym wieku wymagają mniejszych dawek niż młodsi pacjenci (dorośli). Farmakokinetyka warfaryny nie ulega zmianom wraz z wiekiem. Konieczność zmniejszenia dawki wynika ze zmian farmakodynamicznych.

Zaburzenie czynności nerek: Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek mogą, w zależności od współistniejących chorób, wymagać mniejszych lub większych dawek warfaryny (patrz punkty 4.4i 5.2).

Zaburzenie czynności wątroby: Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby mogą wymagać mniejszych dawek warfaryny. Zaburzenie czynności wątroby może nasilać działanie warfaryny poprzez hamowanie syntezy czynników krzepnięcia oraz zmniejszenie metabolizmu warfaryny (patrzpunkty 4.3 i 4.4).

4.3 Przeciwwskazania

• Pierwszy trymestr i ostatnie cztery tygodnie ciąży (patrz również punkt 4.6).• Tendencja do krwawień (choroba von Willebranda, hemofilie, małopłytkowość, zaburzenia czynności płytek).

• Ciężka niewydolność wątroby oraz marskość wątroby.

• Nieleczone lub niekontrolowane nadciśnienie tętnicze.

• Ostatnio przebyte krwawienie wewnątrzczaszkowe. Stany predysponujące do krwawień wewnątrzczaszkowych takie, jak tętniaki tętnic mózgowych.

• Tendencja do częstych upadków spowodowanych stanem neurologicznym lub inną zmianą zdrowotną.

• Zabiegi chirurgiczne w obrębie ośrodkowego układu nerwowego lub oka. • Stany predysponujące do krwawień z przewodu pokarmowego lub dróg moczowych, np. powikłania związane z krwawieniami z przewodu pokarmowego, zapalenie uchyłka lub choroby nowotworowe w wywiadzie.

• Infekcyjne zapalenie wsierdzia (patrz również punkt 4.4) lub wysięk osierdziowy. • Otępienie, psychozy, alkoholizm oraz inne stany, w których przestrzeganie zaleceń przez pacjenta może nie być satysfakcjonujące oraz gdy leczenie przeciwzakrzepowe nie może być bezpieczne podawane.

• Nadwrażliwość na warfarynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie

6.1.

• Równoczesne stosowanie dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Jeśli konieczne jest uzyskanie szybkiego działania przeciwzakrzepowego, należy najpierw rozpocząć leczenie heparyną. Następnie kontynuuje się leczenie heparyną wraz z rozpoczęciem leczenia warfaryną, przez okres przynajmniej 5 do 7 dni, do czasu uzyskania wskaźnika INR utrzymującego wartości docelowe (patrz punkt 4.2) przez co najmniej dwa dni.

4(14)

Istnieje duże ryzyko interakcji podczas stosowania warfaryny równocześnie z innymi lekami, preparatami ziołowymi czy suplementami diety. Toteż zalecane jest wzmożone monitorowanie odpowiedzi terapeutycznej na warfarynę podczas rozpoczynania lub kończenia podawania innychleków w trakcie leczenia warfaryną (patrz punkt 4.5).

Odpowiedź i zapotrzebowania na dawkowanie warfaryny zależą od zmienności genetycznej w genach CYP2C9 i VKORC1, wielorakie alleli obu genów są znane oraz cechy kliniczne pacjenta (np. wiek, wzrost, waga). W zależności od genotypu pacjenta może być konieczna zmiana dawki. Pacjenci należący do grupy słabo metabolizujących (CYP2C9) wymagają mniejszej dawki początkowej oraz podtrzymującej (patrz punkt 5.2).

Oporność na warfarynę jest niezwykle rzadkim zjawiskiem. Opublikowano jedynie pojedyncze dane na ten temat. Tacy pacjenci wymagają od 5 do 20-krotnie większych dawek warfaryny w celuuzyskania odpowiedzi terapeutycznej. Jeśli odpowiedź pacjenta na warfarynę jest słaba, należy wykluczyć inne, bardziej prawdopodobne przyczyny takiego stanu rzeczy: nieprzestrzeganie zaleceń przez pacjenta, interakcja z innymi lekami lub z pokarmem, jak również błędy laboratoryjne.

W celu uniknięcia martwicy kumarynowej (patrz punkt 4.8), pacjentów z wrodzonym niedoboremprzeciwzakrzepowego białka C lub białka S należy w pierwszej kolejności leczyć heparyną. Jednocześnie początkowe nasycające dawki warfaryny nie mogą przekraczać 5 mg. Leczenie heparyną należy kontynuować przez 5 do 7 dni, zgodnie z opisem w poprzednim akapicie.

Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku. Należy upewnić się, czy pacjent będzie spełniał polecenia oraz czy jest zdolny do przestrzegania restrykcyjnych zasad dawkowania produktu leczniczego. Wątrobowy metabolizm warfaryny jak również produkcja czynników krzepnięcia ulegają spowolnieniu u osób starszych. Może to łatwo prowadzić do nadmiernego działania terapeutycznego warfaryny. Leczenie należy rozpoczynaćostrożnie (patrz punkt 4.2).

Ekstrakcja zęba zazwyczaj może być przeprowadzona przy wskaźniku INR 2-2,2. Podczas innych zabiegów chirurgicznych należy zachować ostrożność oraz dostosować INR do wartości odpowiedniejdla danego zabiegu.

Należy unikać drastycznych zmian nawyków żywieniowych, ponieważ zwartość witaminy K w żywności może wpływać na leczenie warfaryną. Czynniki mogące wpływać na terapię to: przejściena dietę wegetariańską, bardzo restrykcyjna dieta, depresja, wymioty, biegunka, biegunka tłuszczowa lub zaburzenia wchłaniania z innych przyczyn.

W razie wystąpienia krwawienia podczas leczenia warfaryną, niezależnie od aktualnej wartości INR,należy podejrzewać istnienie przyczyn miejscowych. Krwawienie z przewodu pokarmowego może być spowodowane przez wrzód lub guz, a krwawienie z układu moczowo-płciowego może być wynikiem guza lub zakażenia.

Nadczynność tarczycy, gorączka i niewyrównana niewydolność krążenia mogą zwiększać działanie warfaryny. W niedoczynności tarczycy działanie warfaryny może być mniejsze. W umiarkowanej niewydolności wątroby działanie warfaryny ulega zwiększeniu. W niewydolności nerek oraz w zespole nerczycowym zwiększa się wolna frakcja warfaryny w osoczu krwi, co w zależności od chorób współistniejących może prowadzić albo do zwiększenia, albo do zmniejszenia działania warfaryny. We wszystkich wymienionych przypadkach należy uważnie monitorować stan kliniczny pacjenta oraz wskaźnik INR.

Kalcyfilaksja jest rzadko występującym zespołem zwapnienia naczyń krwionośnych z martwicą skóry, związanym z wysoką śmiertelnością. Stan ten jest obserwowany głównie u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych dializie lub u pacjentów ze znanymi czynnikamiryzyka, takimi jak niedobór białka C lub S, hiperfosfatemia, hiperkalcemia lub hipoalbuminemia.

5(14)

Przypadki kalcyfilaksji rzadko zgłaszano również u pacjentów przyjmujących warfarynę, także bez stwierdzonej choroby nerek. Jeśli rozpozna się kalcyfilaksję, należy rozpocząć odpowiednie leczenie,a także rozważyć zaprzestanie stosowania u pacjenta warfaryny.

Ze względu na lokalne lub regionalne zalecenia leczenia oraz różne metody bioanalityczne, mogą istnieć różnice w terapeutycznym INR.

Tabletki zawierają laktozę (patrz punkt 2). Nie należy stosować tego produktu leczniczegou pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Warfaryna jest mieszaniną enancjomerów. R-warfaryna jest metabolizowana głównie przez CYP1A2

i CYP3A4, natomiast S-warfaryna jest metabolizowana głównie przez CYP2C9.

Leki rywalizujące jako substraty dla tych cytochromów lub hamujące ich aktywność mogą zwiększaćstężenie warfaryny w osoczu oraz wskaźnik INR, potencjalnie podnosząc ryzyko krwawienia. Przy równoczesnym podawaniu tych leków może istnieć konieczność zmniejszenia dawki warfaryny oraz zwiększenia monitoringu.

Przeciwnie, leki indukujące te szlaki metaboliczne mogą zmniejszać stężenie warfaryny w osoczu oraz wskaźnik INR, potencjalnie prowadząc do zmniejszenia skuteczności warfaryny. Ze względu na równoczesne podawanie tych leków może istnieć konieczność zwiększenia dawki warfaryny orazzwiększenia monitoringu.

Tabela poniżej zawiera wskazówki dotyczące oczekiwanego wpływu innych produktów leczniczych na warfarynę.

Lek powodujący interakcję Wpływ rozpoczęcia leczenia Wpływ zakończenia leczenia* Induktory CYP1A2, CYP2C9 Zmniejszenie stężenia Zwiększenie stężenia warfaryny lub CYP3A4 warfaryny w osoczu z ryzykiem w osoczu z ryzykiem wystąpienia stężeń wystąpienia stężeń

subterapeutycznych supraterapeutycznych Inhibitory (substraty) Zwiększenie stężenia warfaryny Zmniejszenie stężeniaCYP1A2, CYP2C9 lub w osoczu z ryzykiem stężeń warfaryny w osoczu z ryzykiemCYP3A4 supraterapeutycznych. wystąpienia stężeń subterapeutycznych

* Dla substancji działających jako induktory działanie może utrzymywać się przez kilka tygodni pozakończeniu leczenia.

Niektóre leki mogą wpływać na wchłanianie lub krążenie jelitowo-wątrobowe warfaryny, np. cholestyramina. Może mieć miejsce indukcja (np. leki przeciwpadaczkowe lub przeciwgruźlicze) lubzahamowanie (np. amiodaron lub metronidazol) metabolizmu wątrobowego warfaryny. Należy również uwzględnić zaprzestanie indukcji bądź zahamowania metabolizmu.

Warfaryna może ulec wyparciu z wiązań z białkami osocza, przez co zwiększa się wolna frakcja, co prowadzi do zwiększenia metabolizmu i eliminacji warfaryny, prowadząc do zmniejszenia jejdziałania, chyba, że u pacjenta występuje niewydolność wątroby.

Leki wpływające na płytki oraz hemostazę pierwotną (np. kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, tyklopidyna, dipirydamol oraz większość niesteroidowych leków przeciwzapalnych) mogą powodować farmakodynamiczną interakcję i predysponować pacjenta do ciężkich powikłańkrwotocznych. Penicyliny stosowane w dużych dawkach mają takie samo działanie na hemostazę pierwotną.

6(14)

Steroidy anaboliczne, azapropazon, erytromycyna oraz niektóre cefalosporyny hamują bezpośrednio zależną od witaminy K produkcję czynników krzepnięcia i zwiększają działanie warfaryny. Duże dostarczanie witaminy K w diecie ogranicza działanie warfaryny. Zahamowane wchłanianie witaminy K z powodu na przykład biegunki może zwiększać działanie warfaryny. Pacjenci z nieprawidłowymdostarczaniem witaminy K w pokarmie zależni są od witaminy K2 produkowanej przez bakterie w jelitach. U tych pacjentów wiele antybiotyków może zmniejszyć produkcję witaminy K2, prowadząc do zwiększenia działania warfaryny. Spożycie dużych ilości alkoholu przez pacjentów z niewydolnością wątroby zwiększa działanie warfaryny. Chinina zawarta w napojach typu tonik również może zwiększać działanie warfaryny.

Sok żurawinowy i inne wyroby z żurawiny mogą zwiększać działanie warfaryny, dlatego należyunikać spożywania tych wyrobów podczas stosowania warfaryny.

Jeśli pacjent wymaga okresowego leczenia przeciwbólowego podczas leczenia warfaryną, zalecanymilekami są paracetamol lub opioidy.

Warfaryna może zwiększać działanie doustnych leków przeciwcukrzycowych - pochodnych sulfonylomocznika.

Następujące leki mają znane działanie wpływające na skuteczność warfaryny:

Zwiększenie działania:

Wszystkie niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAIDs, ang. non-steroidal anti-inflammatory

agents) oraz leki przeciwzakrzepowe

Leki przeciwbólowe: Dekstropropoksyfen, paracetamol (działanie ujawnia się po 1 do 2 tygodni

ciągłego stosowania), tramadol

Leki przeciwarytmiczne: Amiodaron, propafenon, chinidyna

Leki przeciwbakteryjne: Amoksycylina, azytromycyna, cefaleksyna, cefamandol, cefmenoksym,

cefmetazol, cefoperazon, cefuroxime, chloramfenikol, cyprofloksacyna, klarytromycyna, klindamycyna, doksycyklina, erytromycyna, gatyfloksacyna, grepafloksacyna, izoniazyd, latamoksef, lewofloksacyna, metronidazol, moksyfloksacyna, kwas nalidyksowy, norfloksacyna, ofloksacyna, roksytromycyna, sulfafurazol, sulfametyzol, sulfametoksazol–trimetoprym, sulfafenazol, tetracyklina Leki przeciwgrzybiczne: Flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, mikonazol (również żel doustny)

Leki przeciwdnawe: Allopurynol, sulfinpirazon

Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące: kapecytabina, cyklofosfamid, etopozyd,

fluorouracyl, flutamid, ifosfamid, leflunomid, mesna, metotreksat, sulofenur, tamoksyfen, tegafur, trastuzumab

Leki stosowane w chorobach serca i naczyń: Digoksyna, metolazon, propranolol

Leki stosowane w chorobach żołądka i jelit: Cymetydyna, omeprazol

Leki zmniejszające stężenie lipidów: Bezafibrat, klofibrat, fenofibrat,

fluwastatyna, gemfibrozyl, lowastatyna, symwastatyna Witaminy: Witamina A, witamina E

Inne: Karboksyurydyna, wodzian chloralu, kodeina, disulfiram, kwas etakrynowy, fluwoksamina,

szczepionka przeciw grypie, interferon alfa i beta, fenytoina, proguanil, chinina, (anaboliczne i androgenne) hormony steroidowe, hormony tarczycy, troglitazon, kwas walproinowy, zafirlukast.

Istnieją doniesienia sugerujące, że noskapina oraz siarczan chondroityny mogą zwiększać wskaźnik INR u pacjentów stosujących warfarynę.

Notowano zwiększanie się wartości wskaźnika INR podczas stosowania glukozaminy z doustnymi antagonistami witaminy K. Z tego względu, pacjentów leczonych doustnymi antagonistami witaminy K należy ściśle kontrolować podczas rozpoczynania oraz kończenia leczenia glukozaminą.

Zmniejszenie działania:

Leki przeciwbakteryjne: Kloksacylina, dikloksacylina, flukloksacylina, nafcylina, ryfampicyna

7(14)

Leki przeciwdrgawkowe: Karbamazepina, fenobarbital, prymidon

Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące: Azatropina, cyklosporyna, merkaptopuryna,

mitotan

Przeciwlękowe leki uspokajające, nasenne i przeciwpsychotyczne: Barbiturany, chlordiazepoksyd

Leki moczopędne: Chlortalidon, spironolakton

Inne: Aminoglutetymid, cholestyramina, disopiramid, gryzeofulwina, mesalazyna, nevirapina,

trazodon, witamina C.

Preparaty ziołowe mogą albo zwiększać działanie warfaryny, np. miłorząb (Ginkgo biloba), czosnek

(Allium sativum), arcydzięgiel (Angelica sinensis, zawiera kumaryny), papaja (Carica papaya) lub szałwia (Salvia miltiorrhiza, zmniejsza eliminację warfaryny), lub zmniejszać jej aktywność, np. żeń- szeń (Panax spp.). Działanie warfaryny można również zmniejszyć poprzez jednoczesne stosowanie preparatu ziołowego z dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Jest to związane z indukowaniem przez dziurawiec aktywności enzymów metabolizujących. Leki ziołowe zawierające dziurawiec nie powinny zatem być łączone z warfaryną. Działanie indukujące aktywność enzymówmoże się utrzymywać nawet przez 2 tygodnie od zaprzestania leczenia dziurawcem. Jeśli pacjent przyjmuje już dziurawiec, należy sprawdzić wskaźnik INR i zaprzestać podawania dziurawca. Uważnie monitorować wskaźnik INR, gdyż może zwiększyć się po zakończeniu stosowania dziurawca. Może występować konieczność dostosowania dawki warfaryny.

Suplementy diety powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności podczas leczenia warfaryną.

Spożywanie pokarmów zawierających witaminę K podczas leczenia warfaryną powinno być możliwie jak najbardziej równomierne. Najobfitszymi źródłami witaminy K są zielone warzywa i liście, takie jak: liście szarłatu, awokado, brokuły, brukselka, kapusta, olej kanola, liść kolczocha jadalnego, szczypior, kolendra, skórka ogórka (ale nie ogórek bez skórki), endywia (cykoria), liście kapusty włoskiej, owoc kiwi, liście sałaty, liście mięty, gorczyca sarepska, oliwa z oliwek, pietruszka, groszek, orzeszki pistacjowe, wodorosty purpurowe, liście szpinaku, młoda cebula, fasola sojowa, olej z fasolisojowej, liście herbaty (ale nie herbata), rzepa lub rukiew (rzeżucha) wodna.

Palenie może zwiększać klirens warfaryny, a palacze mogą wymagać nieco wyższej dawki niż osobyniepalące. Z drugiej strony, zaprzestanie palenia może zwiększyć działanie warfaryny. Dlatego konieczne jest dokładne monitorowanie INR podczas rzucania palenia przez nałogowego palacza.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Warfaryna przenika przez łożysko. Warfaryna jest przeciwwskazana podczas pierwszego trymestru ciąży ze względu na zgłoszenia dotyczące działania teratogennego (płodowy zespół warfarynowy i wady rozwojowe OUN) podczas stosowania tego produktu we wczesnym okresie ciąży. Płodowy zespół warfarynowy charakteryzuje się hipoplazją nosa, nakrapianiem okolic nasadowych, hipoplazją kończyn, zanikiem nerwu wzrokowego, mikrocefalią, opóźnieniem wzrostu i upośledzeniem umysłowym, a także zaćmą, która może prowadzić do częściowej lub całkowitej ślepoty. Stosowanie warfaryny jest również przeciwwskazane podczas ostatnich czterech tygodni ciąży, ponieważ pochodne kumaryny mają związek ze zwiększeniem ryzyka krwawienia u matki i płodu oraz wzrostem umieralności płodowej, szczególnie podczas porodu. Jeśli to możliwe, należy unikaćstosowania warfaryny podczas całej ciąży.

W szczególnych okolicznościach lekarz specjalista może rozważyć takie leczenie.

Karmienie piersią

Warfaryna nie przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Można karmić piersią podczas leczeniawarfaryną.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

8(14)

Warfaryna nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Bardzo często (≥1/10)

Często (≥1/100 do <1/10)

Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000)

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Zaburzenia

naczyniowe

Zaburzenia

oddechowego,

klatki

piersiowej

i śródpiersia

Zaburzenia

żołądka i jelit

Bardzo

często

Często Niezbyt Rzadko Bardzo rzadko Częstość

często nieznana

krwawienie martwica zapalenie

kumarynowa naczyń

naskórka,

zespół

purpurowego

palucha

zwapnienia

tchawiczne

nudności,

wymioty,

biegunka

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Zaburzenia

skóry i tkanki

podskórnej

Zaburzenia

układu

rozrodczego i

piersi

Zaburzenia

ogólne i stany

w miejscu

podania

Badania

laboratoryjne

przemijające

zwiększenie

aktywności

enzymów

wątrobowych,

cholestatyczne

zapalenie

wątroby

przemijające

łysienie,

wysypka

priapizm

reakcje

alergiczne

(objawiające

się zwykle

wysypką)

zatorowość

cholesterolowa

kalcyfilaksja

Często zgłaszane działania niepożądane (1-10%) podczas leczenia warfaryną dotyczą powikłań związanych z krwawieniem. Ogólny odsetek krwawień wynosi około 8% na rok dla wszystkich krwawień, składających się z mniej ciężkich krwawień (6% rocznie), ciężkich krwawień (1% rocznie)

9(14)

oraz krwawień śmiertelnych (0,25% rocznie). Najczęstszym czynnikiem ryzyka krwawienia wewnątrzczaszkowego jest nieleczone lub niekontrolowane nadciśnienie tętnicze.

Prawdopodobieństwo krwawienia zwiększa się wraz ze znaczącym zwiększeniem wskaźnika INRponad docelowy zakres terapeutyczny. Jeśli wystąpi krwawienie, podczas gdy INR znajduje się w zakresie docelowym, zwykle istnieje przyczyna współistniejąca, której należy poszukiwać.

Martwica kumarynowa jest rzadko występującym powikłaniem (< 0,1%) związanym z leczeniem warfaryną. Objawia się początkowo ciemniejącymi zmianami skórnymi z obrzękiem, pojawiającymisię zwykle na kończynach dolnych lub pośladkach, mogącymi jednak ujawnić się również gdzie indziej. Następnie zmiany przechodzą w zmiany martwicze. 90% pacjentów to kobiety. Zmiany pojawiają się pomiędzy 3 a 10 dobą leczenia warfaryną, a etiologia obejmuje względny niedobór przeciwzakrzepowych białek C i S. Wrodzony niedobór tych białek może predysponować do powstania tego powikłania. Z tego powodu leczenie warfaryną u takich pacjentów należy rozpoczynać jednocześnie z heparyną, z zastosowaniem małych dawek początkowych warfaryny. Jeśli powikłanie się ujawni, warfarynę należy odstawić i kontynuować leczenie heparyną aż do wygojenia lub zabliźnienia zmian skórnych.

Zespół purpurowego palucha jest jeszcze rzadszym powikłaniem występującym podczas leczenia warfaryną. Dotyczy z reguły mężczyzn z miażdżycą. Wydaje się, że warfaryna powoduje krwawienia do płytek miażdżycowych prowadząc do mikrozatorowości. Pojawiają się symetryczne purpurowe zmiany skóry paluchów oraz podeszew, a ich powstaniu towarzyszy piekący ból. Warfarynę należy odstawić, wówczas zmiany skórne z reguły powoli zanikają.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.

Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa

Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Dane dotyczące toksyczności są sprzeczne. Potencjalnie toksyczna dawka u dzieci to 0,5 mg/kg.Najniższa zgłaszana dawka śmiertelna u dorosłych to 6-15 mg/kg.

Objawy: Wszystkie objawy spowodowane są zaburzeniami krzepnięcia. Możliwe jest wystąpienieobjawów krwawienia z niemal każdego narządu. Czasami jedynym dowodem są wyniki laboratoryjnych badań patologicznych. W niektórych przypadkach występują drobne krwawienia, np. krwawienia z błon śluzowych lub krwiomocz. Znaczące zatrucie może prowadzić do krwioplucia, krwawych wymiotów, smolistych stolców, wybroczyn, zasinień, krwotoków wewnątrzczaszkowych czy wstrząsu krwotocznego.

Leczenie: W uzasadnionych przypadkach można zastosować płukanie żołądka oraz podać węgiel aktywowany. Przez kilka dni oznaczany jest wielokrotnie wskaźnik INR. Na podstawie badań krzepliwości i objawów klinicznych podawana jest dożylnie witamina K w dawce 10 mg, 1-4 razy dziennie (połowa dawki u dzieci w wieku poniżej 12 lat). W przypadku ciężkiego zatrucia podaje się wyższe dawki witaminy K, a jeśli dojdzie do poważnego krwawienia, stosowana jest suplementacja czynników krzepnięcia w postaci osocza (najlepiej świeżo mrożonego) lub koncentratu czynników krzepnięcia (koncentrat czynników zespołu protrombiny); istnieje też możliwość podania kwasu traneksamowego. W razie wątpliwości zawsze należy omówić przypadek z lokalnym hematologiemlub ośrodkiem zatruć. Pacjentom stosującym leczenie przeciwzakrzepowe oraz w przypadku kiedy

10(14)

całkowite odwrócenie działania nie jest pożądane, podaje się jedynie czynniki krzepnięcia (bez

witaminy K).

Okres półtrwania warfaryny wynosi 20-55 godzin. Przedawkowanie wymaga zatem dłuższej obserwacji i leczenia przy użyciu witaminy K. Tabela poniżej przedstawia sugerowane metodyleczenia przedawkowania.

Sytuacja Zmiana dawki/ inne leczenie kliniczna

Brak Odczekać 1 dzień. Dostosować dawkę. krwawienia, INR > 4

Brak Odczekać 1-2 dni. Dostosować dawkę.krwawienia, Szybko sprawdzić.

INR > 6

Brak Rozważyć zastosowanie witaminy K, 1-2 mg dożylnie lub doustnie.krwawienia, Odczekać 2 dni. Sprawdzić następnego dnia. Dostosować dawkę.INR > 8

Niewielkie Odczekać 1-2 dni przed podaniem warfaryny. Możliwe podanie witaminy K, jakkrwawienie wyżej.

Silne Szybko zredukować INR do 1,5-1,6. krwawienie

Szacuje się, że 10 ml/kg świeżego mrożonego osocza redukuje INR z 7 do 4 lub z 4 do 2,2. Jedna jednostka koncentratu czynników krzepnięcia stanowi równoważnik 1 ml osocza. Efekt jest natychmiastowy, ale ulega osłabieniu po upływie 6 godzin. Jeśli działanie warfaryny może zostać zawieszone, podaje się witaminę K w dawce 5-10 mg (dożylnie) równocześnie z osoczem/ koncentratem czynnika krzepnięcia. Niższą dawkę witaminy K (2-5 mg) podaje się w sytuacji, kiedy leczenie warfaryną będzie kontynuowane. Działanie witaminy K występuje w ciągu 6-12 godzin, zeszczytowym efektem po upływie 24 godzin.

Zatrucie W razie krwawienia patrz wyżej. Witamina K w dawce 10 mg, podawana 3-4 razy na dobę aż do czasu przewidywanego wyeliminowania działania warfaryny. Leczenie może trwać kilka dni.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, Antagoniści witaminy K. Kod ATC: B01AA03.

Warfin zawiera sól sodową warfaryny, będącą syntetyczną pochodną kumaryny o działaniuprzeciwzakrzepowym. Sól sodowa warfaryny jest łatwo rozpuszczalna i różni się od innych leków tej grupy tym, że może być podawana doustnie oraz pozajelitowo.

Warfaryna wywiera działanie przeciwzakrzepowe poprzez kompetycyjne blokowanie (reduktaza epoksydu witaminy K i reduktaza witaminy K) redukcji witaminy K oraz jej 2,3 epoksydu do witaminy KH2. Witamina KH2 jest konieczna, aby niektóre, zależne od witaminy K białka koagulacyjne (czynniki zespołu protrombiny: VII, IX i X) mogły ulec karboksylacji przez kwas gamma-glutaminowy i uzyskać aktywność koagulacyjną. Białko C i jego kofaktor białko S, naturalnie występujące inhibitory krzepnięcia zależne od witaminy K, również podlegają takiemu wpływowi. Poprzez hamowanie konwersji witaminy K produkt Warfin powoduje wytwarzanie w wątrobie oraz wydalanie częściowo karboksylowanego i dekarboksylowanego białka krzepnięcia. Okres półtrwaniaczynników krzepnięcia waha się od 4 do 7 godzin dla czynnika VII oraz do 50 godzin dla czynnika II.

11(14)

Oznacza to, że układ uzyskuje nową równowagę po kilku dniach. Skuteczne zapobieganie zakrzepicy uzyskuje się zwykle po upływie pięciu dni leczenia, a efekt terapeutyczny ustępuje w ciągu 4-5 dni po zakończeniu leczenia. Działanie przeciwzakrzepowe warfaryny może zostać zrównoważone przez mniejszą dawkę witaminy K, natomiast większe dawki mogą prowadzić do trwającej ponad tydzień oporności na warfarynę. Na działanie warfaryny mogą wpływać czynniki farmakodynamiczne oraz farmakokinetyczne, takie jak wchłanianie czy klirens metaboliczny, tj. taka sama dawka może dawać różne efekty u różnych ludzi. W indywidualnych przypadkach może wystąpić oporność wymagająca podawania dawek 5-10 razy większych od zwykłych dawek, natomiast dość znaczny odsetek pacjentów wymaga jedynie bardzo niskich dawek. Możliwy związek między zmiennością genetyczną w CYP2C9 i VKORC1, wrażliwością i odpornością warfaryny powinien zostać wzięty pod uwagę (patrz punkt 4.4).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Warfin jest racemiczną mieszaniną (S)-warfaryny i (R)-warfaryny. S-warfaryna jest 2-5 razy silniejszaniż forma R pod względem działania przeciwzakrzepowego. Kinetyka warfaryny jest niezależna od dawki.

Wchłanianie

Warfaryna jest szybko i całkowicie wchłaniana.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji warfaryny jest względnie mała – pozorna objętość dystrybucji wynosi 0,14 l/kg. Warfaryna w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza; wskaźnik wiązania z białkami wynosi98–99%

Eliminacja

Warfaryna jest niemal całkowicie wydalana po przekształceniu w nieaktywne metabolity. (R)-warfaryna jest metabolizowana przez (między innymi) CYP1A2, CYP3A4 i reduktazę karbonylową, natomiast (S)-warfaryna niemal całkowicie metabolizowana jest przy udzialepolimorficznego enzymu CYP2C9. Polimorfizm CYP2C9, powodujący znaczne zróżnicowanie międzyosobnicze zdolności metabolizowania S-warfaryny, oznacza, że taka sama dawka może dawać znacznie różniące się stężenia S-warfaryny. Okres półtrwania R-warfaryny wynosi od 37 do 89 godzin, natomiast w przypadku S-warfaryny waha się od 21 do 43 godzin. Badania z użyciem znakowanej radioaktywnie warfaryny pokazały, że do 90% dawki doustnej znajduje się w moczu, głównie w postaci metabolitów. Po zakończeniu leczenia warfaryną stężenie protrombiny ulega normalizacji w po upływie około 4-5 dni.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku: Ograniczone dane wskazują na brak zależności farmakokinetyki warfaryny od wieku (patrz punkt 4.2).

Zaburzenie czynności nerek: Klirens nerkowy nie wpływa na działanie przeciwzakrzepowe warfaryny. Dlatego też nie ma konieczności zmiany dawki początkowej u pacjentów z zaburzeniemczynności nerek (patrz punkt 4.4).

Zaburzenie czynności wątroby: Zaburzenie czynności wątroby może nasilać działanie warfaryny poprzez hamowanie syntezy czynników krzepnięcia oraz zmniejszenie metabolizmu warfaryny (patrz punkty 4.2 i 4.3).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

12(14)

Badania na zwierzętach wykazały, że warfaryna ma działanie teratogenne. Dostępne dane z badań nieklinicznych dotyczące bezpieczeństwa stosowania nie zawierają innych istotnych dla ludziinformacji.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

laktoza jednowodna skrobia kukurydziana żelatyna

magnezu stearynian

indygotyna (E 132) (tabletki 3 mg)erytrozyna (E 127) (tabletki 5 mg)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać słoik szczelnie zamknięty w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przedświatłem i wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Biały, plastikowy słoik (z HDPE), zawierający kapsułkę pochłaniającą wilgoć, zamknięty nakrętką (z

HDPE), z zabezpieczeniem gwarancyjnym. 30 lub 100 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Orion CorporationOrionintie 1

FI-02200 EspooFinlandia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

13(14)

Warfin 3 mg: 12463Warfin 5 mg: 12464

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 06.10.2006

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 03.03.2009

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

21.06.2018

14(14)