CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODKUKTU LECZNICZEGO

Xartan, 50 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka powlekana zawiera 50 mg losartanu potasu (Losartanum kalicum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna. Pełny wykaz substancji pomocniczych patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane.

Tabletki okrągłe, jasno pomarańczowe, ścięte po jednej stronie

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

- Leczenie pierwotnego nadciśnienia tętniczego u dorosłych oraz dzieci oraz młodzieży w wieku od

6 do 18 lat.

- Leczenie chorób nerek u pacjentów dorosłych z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 z białkomoczem ≥ 0,5 g/dobę jako składowa leczenia przeciwnadciśnieniowego.

- Leczenie przewlekłej niewydolności serca (u dorosłych pacjentów), gdy leczenie inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) nie jest właściwe z powodu występowania działań niepożądanych, zwłaszcza kaszlu lub przeciwwskazania. U pacjentów z niewydolnością serca, których stan został ustabilizowany podczas stosowania inhibitora ACE, nie należy zmieniać leczenia na losartan. Frakcja wyrzutowa lewej komory serca u pacjentów powinna wynosić ≤ 40%, a ich stan powinien być ustabilizowany podczas leczenia przewlekłej niewydolności serca.- Zmniejszenie ryzyka wystąpienia udaru mózgu u pacjentów dorosłych z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory serca potwierdzonym w EKG (patrz punkt 5.1 Badanie LIFE, Rasa).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Nadciśnienie tętnicze

Zazwyczaj stosowana dawka początkowa i podtrzymująca u większości pacjentów wynosi 50 mg raz nadobę. Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe uzyskuje się w ciągu 3 do 6 tygodni odrozpoczęcia leczenia. U niektórych pacjentów korzystne może być zwiększenie dawki do 100 mg raz nadobę (rano). Losartan można stosować w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi,zwłaszcza z lekami moczopędnymi np. hydrochlorotiazydem (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2, z białkomoczem ≥ 0,5 g/dobę

Zazwyczaj stosowana dawka początkowa wynosi 50 mg raz na dobę. Dawkę można zwiększyć do100 mg raz na dobę, w zależności od wartości ciśnienia tętniczego krwi, po pierwszym miesiącu odrozpoczęcia leczenia. Losartan można stosować jednocześnie z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi (np. lekami moczopędnymi, antagonistami wapnia, alfa- lub beta-adrenolitykami oraz lekami działającymi ośrodkowo), a także z insuliną i innymi często stosowanymi

1

lekami o działaniu hipoglikemizującym (np. pochodnymi sulfonylomocznika, glitazonami i inhibitorami glukozydazy).

Niewydolność serca

Zazwyczaj stosowana dawka początkowa losartanu u pacjentów z niewydolnością serca wynosi12,5 mg raz na dobę. Dawkę tę na ogół zwiększa się stopniowo w odstępach tygodniowych (tj. 12,5 mgna dobę, 25 mg na dobę, 50 mg na dobę, 100 mg na dobę, do maksymalnej dawki wynoszącej 150 mgraz na dobę), aż do osiągnięcia zazwyczaj stosowanej dawki podtrzymującej, wynoszącej 50 mg raz nadobę, jeśli jest ona tolerowana przez pacjenta.

Zmniejszenie ryzyka wystąpienia udaru mózgu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i przerostem

lewej komory serca potwierdzonym w EKG

Zazwyczaj stosowana dawka początkowa losartanu wynosi 50 mg raz na dobę. W zależności oduzyskanej zmiany wartości ciśnienia tętniczego należy dodać hydrochlorotiazyd w małej dawce i (lub)zwiększyć dawkę losartanu do 100 mg raz na dobę.

Szczególne populacje

Stosowanie u pacjentów ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową:

W przypadku pacjentów ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową (np. leczonych dużymidawkami leków moczopędnych) należy rozważyć zastosowanie dawki początkowej wynoszącej 25 mgraz na dobę (patrz punkt 4.4).

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i u pacjentów hemodializowanych:

Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i upacjentów dializowanych.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby:

Należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątrobyw wywiadzie. Brak doświadczeń terapeutycznych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności wątroby. Z tego powodu losartan jest przeciwwskazany do stosowaniau pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dzieci i młodzież

Istnieją ograniczone dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania losartanu w leczeniunadciśnienia u dzieci i młodzieży w wieku 6-18 lat (patrz punkt 5.1). Dostępne są ograniczone danefarmakokinetyczne dotyczące dzieci z nadciśnieniem w wieku powyżej jednego miesiąca życia (patrzpunkt 5.2).

U pacjentów o masie ciała (mc.) >20 kg do <50 kg, którzy potrafią połykać tabletki, zalecana dawkawynosi 25 mg. (W wyjątkowych przypadkach dawkę można zwiększyć maksymalnie do 50 mg raz nadobę.) Dawkę należy dostosować zgodnie z uzyskaną zmianą wartości ciśnienia tętniczego krwi.

U pacjentów o masie ciała >50 kg zazwyczaj stosowana dawka wynosi 50 mg raz na dobę.W wyjątkowych przypadkach dawkę można zwiększyć maksymalnie do 100 mg raz na dobę. Nieprzeprowadzono badań dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży dawek większych niż 1,4 mg/kgmc. (lub ponad 100 mg) na dobę.

Nie zaleca się stosowania losartanu u dzieci w wieku poniżej 6 lat, ponieważ dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania w tych grupach pacjentów.

Z powodu braku danych, nie zaleca się stosowania losartanu u dzieci, u których szybkość przesączania kłębuszkowego wynosi <30 ml/min/1,73 m2 (patrz też punkt 4.4).

2

Również nie zaleca się stosowania losartanu u dzieci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).

Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym

Chociaż u pacjentów w wieku powyżej 75 lat należy rozważyć rozpoczęcie leczenia od dawki 25 mg, dostosowanie dawki u osób w wieku podeszłym nie jest zazwyczaj konieczne.

Sposób podawania

Tabletki zawierające losartan należy połykać, popijając szklanka wody. Tabletki zawierające losartan można przyjmować niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w

punktach 4.4 i 6.1

• 2. i 3. trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6) • Ciężkie zaburzenia czynności wątroby

• U pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m2) nie należy

stosować losartanu jednocześnie z aliskirenem.

• Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Xartan z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość

Obrzęk naczynioruchowy. Pacjenci z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie (obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka) powinni być ściśle obserwowani (patrz punkt 4.8).

Niedociśnienie i zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej

U pacjentów ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową i (lub) z niedoborem sodu na skutekintensywnego leczenia moczopędnego, diety z ograniczeniem soli, biegunki lub wymiotów możewystąpić objawowe niedociśnienie, szczególnie po podaniu pierwszej dawki i po zwiększeniu dawki.Takie niedobory należy wyrównać przed podaniem losartanu lub zastosować mniejszą dawkępoczątkową (patrz punkt 4.2). Dotyczy to również dzieci w wieku 6 do 18 lat.

Zaburzenia równowagi elektrolitowej

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ze współistniejącą cukrzycą lub bez cukrzycy, częstowystępują zaburzenia równowagi elektrolitowej, które wymagają wyrównania. W badaniu klinicznymprzeprowadzonym z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią częstość występowaniahiperkaliemii była większa w grupie stosującej losartan niż w grupie otrzymującej placebo (patrz punkt

4.8). Dlatego też należy ściśle kontrolować stężenie potasu w osoczu oraz klirens kreatyniny, zwłaszczau pacjentów z niewydolnością serca oraz klirensem kreatyniny wynoszącym 30 do 50 ml/min.Nie zaleca się jednoczesnego stosowania losartanu i leków moczopędnych oszczędzających potas,suplementów potasu oraz substytutów soli zawierających potas (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia czynności wątroby

Na podstawie danych farmakokinetycznych, które wykazują znaczne zwiększenie stężenia losartanuw osoczu u pacjentów z marskością wątroby, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki upacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie. Brak doświadczeń terapeutycznych wleczeniu losartanem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego też nie wolnopodawać losartanu pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).Nie zaleca się stosowania losartanu u dzieci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

3

Zaburzenia czynności nerek

W następstwie zahamowania aktywności układu renina-angiotensyna obserwowano zaburzeniaczynności nerek z niewydolnością nerek włącznie (szczególnie u pacjentów, u których czynność nerekzależy od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, takich jak osoby z ciężką niewydolnościąserca lub wcześniej występującymi zaburzeniami czynności nerek).

Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych wpływających na układ

renina-angiotensyna-aldosteron obserwowano również zwiększenie stężenia mocznika w krwi orazkreatyniny w surowicy krwi u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniemtętnicy doprowadzającej krew do jedynej czynnej nerki; te zmiany czynności nerek mogą byćodwracalne po odstawieniu leczenia. Losartan należy stosować ostrożnie u pacjentów z obustronnymzwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynej czynnej nerki.

Stosowanie u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek

Z powodu braku danych, nie zaleca się stosowania losartanu u dzieci, u których współczynnik przesączania kłębuszkowego wynosi < 30 ml/min/1,73 m2 (patrz punkt 4.2).

Podczas leczenia losartanem należy regularnie kontrolować czynność nerek, ponieważ może siępogarszać. Dotyczy to zwłaszcza przypadków, gdy losartan podawany jest przy istniejących innychzaburzeniach (gorączka, odwodnienie) mogących wpływać na czynność nerek.

Wykazano, że jednoczesne stosowanie losartanu i inhibitorów ACE zaburzało czynność nerek. Dlatego jednoczesne ich stosowanie nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin-

Aldosterone-system, RAAS)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE)(ang. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi), antagonistów receptora angiotensyny II (ang.Angiotensin Receptor Blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemiioraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca siępodwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE,antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzonewyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenieelektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.

U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.Przeszczepienie nerki

Brak doświadczeń u pacjentów po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki.

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem przeważnie nie reagują na produkty leczniczeprzeciwnadciśnieniowe, działające przez hamowanie aktywności układu renina-angiotensyna. Dlategonie zaleca się stosowania losartanu.

Choroba niedokrwienna serca i zaburzenia naczyniowo-mózgowe

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych, nadmierne zmniejszenie ciśnieniatętniczego krwi u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i zaburzeniami naczyniowo-mózgowymimoże spowodować zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu.

Niewydolność serca

U pacjentów z niewydolnością serca i współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek lub bez, istnieje - tak jak w przypadku innych produktów leczniczych działających na układ

renina-angiotensyna - ryzyko ciężkiego niedociśnienia tętniczego i (często ostrej) niewydolności nerek.

Brak wystarczających doświadczeń terapeutycznych dotyczących stosowania losartanu u pacjentówz niewydolnością serca i współistniejącymi ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, u pacjentówz ciężką niewydolnością serca (stopień IV wg NYHA), jak również u pacjentów z niewydolnością

4

serca i objawowymi, zagrażającymi życiu zaburzeniami rytmu serca. Dlatego też losartan należystosować ostrożnie w tych grupach pacjentów. Leczenie skojarzone losartanem i beta-adrenolitykaminależy stosować ostrożnie (patrz punkt 5.1).

Zwężenie zastawki aortalnej i mitralnej, kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu

Tak jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, należy zachować szczególnąostrożność u pacjentów ze zwężeniem zastawki aortalnej lub mitralnej, lub kardiomiopatią przerostowąze zwężeniem drogi odpływu.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Opisywano niedociśnienie, omdlenie, udar, hiperkalemię i zmiany czynności nerek (włącznie z ostrąniewydolnością nerek) u podatnych osób, szczególnie przy kojarzeniu leków, które wpływają na tenukład (patrz punkt 4.5). Dlatego nie zaleca się podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron poprzez skojarzenie blokera angiotensyny II (ARB) z inhibitorem enzymu konwertującegoangiotensynę (ACEI) lub aliskirenem.

Kombinacja z aliskirenem jest przeciwskazana u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m2).

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia losartanem podczas ciąży. U pacjentek planujących ciążę należyzmienić leczenie na alternatywne, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży, chyba żedalsze leczenie losartanem uważane jest za niezbędne. W przypadku potwierdzenia ciąży należynatychmiast przerwać stosowanie losartanu oraz, jeśli to właściwe, rozpocząć alternatywne leczenie(patrz punkty 4.3 i 4.6).

Inne ostrzeżenia i środki ostrożności

Podobnie jak zaobserwowano w przypadku inhibitorów konwertazy angiotensyny, losartan i inniantagoniści angiotensyny zdecydowanie mniej skutecznie zmniejszają ciśnienie krwi u osób rasyczarnej niż u osób innych ras, prawdopodobnie z powodu większej częstości występowania stanówmałego stężenia reniny w populacji osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

Nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy typu Lapp, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadkowystępującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złegowchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Inne leki przeciwnadciśnieniowe mogą nasilać hipotensyjne działanie losartanu. Jednoczesnestosowanie z innymi substancjami, które mogą spowodować niedociśnienie jako działanie niepożądane(takimi jak trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne, baklofen orazamifostyna) może zwiększyć ryzyko wystąpienia niedociśnienia.

Losartan jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP2C9 cytochromu P450 do czynnegometabolitu karboksykwasu. W badaniu klinicznym stwierdzono, że flukonazol (inhibitor CYP2C9)zmniejszał stężenie czynnego metabolitu o około 50%. Stwierdzono, że jednoczesne leczenielosartanem i ryfampicyną (induktor enzymów metabolizujących) powoduje 40% zmniejszenie stężeniaczynnego metabolitu w osoczu krwi. Kliniczne znaczenie tego działania nie jest znane. Nie odnotowanoróżnicy stężenia podczas jednoczesnego stosowania fluwastatyny (słaby inhibitor CYP2C9).

Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych, które blokują angiotensynę II lub jejdziałanie, podczas jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych, które zatrzymują potas(np. leków moczopędnych oszczędzających potas: amilorydu, triamterenu, spironolaktonu) lub lekówmogących zwiększać stężenie potasu (np. heparyny), suplementów potasu lub substytutów soli

5

zawierających potas, może wystąpić zwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi. Nie zaleca się tego typu leczenia skojarzonego.

Podczas jednoczesnego stosowania litu oraz inhibitorów ACE obserwowano odwracalne zwiększeniestężania litu w surowicy krwi oraz objawy jego toksyczności. W bardzo rzadkich przypadkachzgłaszano podobne zaburzenia w odniesieniu do antagonistów receptora angiotensyny II. Stosującjednocześnie lit i losartan należy zachować ostrożność. Jeżeli przyjmowanie obu leków jest konieczne,zalecane jest kontrolowanie stężenia litu w surowicy krwi podczas trwania leczenia skojarzonego.

Podczas jednoczesnego stosowania antagonistów angiotensyny II i niesteroidowych lekówprzeciwzapalnych (NLPZ) (tj. selektywnych inhibitorów COX-2, kwasu acetylosalicylowegow dawkach przeciwzapalnych oraz nieselektywnych niesteroidowych leków przeciwzapalnych), możewystąpić osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Jednoczesne stosowanie antagonistówangiotensyny II lub leków moczopędnych i niesteroidowych leków przeciwzapalnych może prowadzićdo zwiększonego ryzyka pogorszenia czynności nerek, w tym możliwej ostrej niewydolności nerek orazzwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi, zwłaszcza u pacjentów z istniejącymi wcześniejłagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Takie leczenie skojarzone należy stosować ostrożnie,zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Pacjentów należy odpowiednio nawodnić oraz należy rozważyćkontrolowanie czynności nerek po rozpoczęciu terapii skojarzonej oraz okresowo w późniejszym czasie.

Leczenie z wykorzystaniem mechanizmu podwójnej blokady (np. dodanie inhibitora ACE lub aliskirenudo antagonisty receptora angiotensyny II) należy ograniczyć do indywidualnie określonychprzypadków. Jednocześnie konieczne jest ścisłe monitorowanie ciśnienia krwi, funkcji nerek ielektrolitów. W niektórych badaniach wykazano, że u pacjentów z rozpoznaną miażdżycą naczyńkrwionośnych, niewydolnością serca lub cukrzycą w krańcowej fazie uszkodzenia narządów, podwójnablokada układu renina-angiotensyna-aldosteron wiąże się ze zwiększeniem częstości występowaniahipotensji, omdleń, hiperkaliemii oraz zmian funkcji nerek (z ostrą niewydolnością nerek włącznie) wporównaniu ze stosowaniem jednego leku wpływającego na układ renina-angiotensyna-aldosteron. Upacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (GFR <60 ml/min) nie należy podawaćaliskirenu jednocześnie z losartanem (patrz punkt 4.3).

Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensynyII lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak:niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) wporównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3,

4.4 i 5.1).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie zaleca się stosowania losartanu podczas pierwszego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanielosartanu jest przeciwwskazane podczas 2. i 3. trymestru ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia na inhibitoryACE podczas pierwszego trymestru ciąży nie są rozstrzygające; jednak nie można wykluczyćniewielkiego zwiększenia ryzyka. Chociaż brak kontrolowanych danych epidemiologicznychdotyczących ryzyka w odniesieniu do inhibitorów receptora angiotensyny II (ang. AIIRAs), podobneryzyko może być związane z tą grupą produktów leczniczych. U pacjentek planujących ciążę należyzmienić leczenie na alternatywne, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży, chyba żedalsze leczenie inhibitorem receptora angiotensyny II uważane jest za niezbędne. W przypadkupotwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać stosowanie losartanu oraz, jeśli to właściwe,rozpocząć alternatywne leczenie.

Narażenie na inhibitor receptora angiotensyny II podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży powodujeu ludzi toksyczne działanie na płód (zmniejszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia

6

czaszki) oraz toksyczności u noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia)(patrz też punkt 5.3). W przypadku wystąpienia narażenia na losartan od drugiego trymestru ciąży,zalecana jest ultradźwiękowa kontrola czynności nerek oraz czaszki.

Należy ściśle obserwować noworodki, których matki stosowały losartan, ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz też punkty 4.3 i 4.4).

Karmienie piersią

Nie zaleca się przyjmowania losartanu, z powodu braku informacji dotyczących stosowania losartanupodczas karmienia piersią. Bardziej wskazane są alternatywne sposoby leczenia z lepiej określonymprofilem bezpieczeństwa podczas karmienia piersią, w szczególności podczas karmienia noworodka lubwcześniaka.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn. Jednakże podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, należypamiętać o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub senności w trakcie leczeniaprzeciwnadciśnieniowego, zwłaszcza na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki.

4.8 Działania niepożądane

Losartan został oceniony w następujących badaniach klinicznych:

- w badaniach klinicznych z grupą kontrolną dotyczących pierwotnego nadciśnienia tętniczego, z udziałem > 3000 dorosłych pacjentów w wieku 18 lat i starszych,

- w badaniu klinicznym z grupą kontrolną z udziałem 177 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 16

lat z nadciśnieniem tętniczym,

- w badaniu klinicznym z grupą kontrolną z udziałem > 9000 pacjentów w wieku od 55 do 80 lat z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory serca (patrz badanie LIFE, punkt 5.1),- w badaniu klinicznym z grupą kontrolną z udziałem > 7700 pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca(patrz badanie ELITE I, ELITE II oraz badanie HEAAL, punkt 5.1),- w badaniu klinicznym z grupą kontrolną z udziałem > 1500 pacjentów w wieku 31 lat i starszych z cukrzycą typu 2 i białkomoczem (patrz badanie RENAAL, punkt 5.1).

W tych badaniach klinicznych najczęściej występującym działaniem niepożądanym były zawroty głowy.

Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych poniżej określono następująco:bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko(≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona napodstawie dostępnych danych).

Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych została określona na podstawie badańklinicznych z grupą kontrolną placebo oraz doświadczeń po wprowadzeniu produktu leczniczegodo obrotu

Działania Częstość występowania działań niepożądanych według wskazania do

Inne

niepożądane stosowania

Pacjenci z

Nadciśnienie Doświadczenie

nadciśnieniem Przewlekła

Nadciśnienie tętnicze i po

tętniczym i niewydolność

tętnicze cukrzyca typu 2 wprowadzeniu

przerostem lewej serca

z chorobą nerek do obrotu

komory serca Zaburzenia krwi i układu chłonnego

częstość

niedokrwistość często

nieznana małopłytkowość częstość

7

nieznana Zaburzenia układu immunologicznego

nadwrażliwość,

reakcje anafilaktyczne,

obrzęk

∗

naczynioruchowy

oraz zapalenie naczyń

∗∗

krwionośnych

rzadko

Zaburzenia psychiczne

depresja

częstość

nieznana

Zaburzenia układu nerwowego

zawroty głowy

pochodzenia często często często często

ośrodkowego

senność niezbyt często

ból głowy niezbyt często niezbyt często

zaburzenia snu niezbyt często

Działania Częstość występowania działań niepożądanych według wskazania do

niepożądane stosowania

Pacjenci z Nadciśnienie

nadciśnieniem Przewlekła tętnicze i

Nadciśnienie

tętniczym i niewydolność cukrzyca typu

tętnicze

przerostem lewej serca 2 z chorobą

komory serca nerek

parestezje rzadko

Inne

Doświadczenie

po

wprowadzeniu

do obrotu

migrena

zaburzenia smaku

częstość

nieznana

częstość

nieznana

Zaburzenia ucha i błędnika zawroty głowy

pochodzenia często częstobłędnikowego

szum uszny

częstość

nieznana

Zaburzenia serca

kołatanie serca niezbyt często dławica piersiowa niezbyt często

omdlenie rzadko

migotanie rzadko

przedsionków

udar naczyniowy rzadko

mózgu

Zaburzenia naczyniowe niedociśnienie (ortostatyczne) (w tym niedociśnienie

niezbyt często często często ortostatyczne zależne

║

od dawki)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia duszność niezbyt często

kaszel niezbyt często

częstość

nieznana

Zaburzenia żołądka i jelit

8

ból brzucha niezbyt częstozaparcie niezbyt często

biegunka niezbyt często

nudności niezbyt często

częstość

nieznana

wymioty niezbyt często

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

zapalenie trzustki częstość

nieznana zapalenie wątroby rzadkozaburzenia czynności częstośćwątroby nieznanaZaburzenia skóry i tkanki podskórnej

częstośćpokrzywka niezbyt często nieznana

częstośćświąd niezbyt często nieznana

częstośćwysypka niezbyt często niezbyt często nieznana

nadwrażliwość na

światło

częstość

nieznana

Działania Częstość występowania działań niepożądanych według wskazania do

niepożądane stosowania

Pacjenci z Nadciśnienie

nadciśnieniem Przewlekła tętnicze i

Nadciśnienie

tętniczym i niewydolność cukrzyca typu

tętnicze

przerostem lewej serca 2 z chorobą

komory serca nerek

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Inne

Doświadczenie

po

wprowadzeniu

do obrotu

ból mięśni

ból stawów

rabdomioliza

częstość

nieznana

częstość

nieznana

częstość

nieznana

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

zaburzenia czynności

nerek

często

niewydolność nerek często

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

zaburzenia

erekcji/impotencja

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

osłabienie niezbyt często często niezbyt często często

zmęczenie niezbyt często często niezbyt często często

obrzęk niezbyt często

częstość

nieznana

złe samopoczucie

częstość

nieznana

Badania diagnostyczne

†

hiperkaliemia często niezbyt często

zwiększenie

aktywności

rzadko

aminotransferazy

§

alaninowej (AlAT)

zwiększenie stężenia

często

mocznika we krwi,

‡

często

9

zwiększenie stężeńkreatyniny i potasu wsurowicy krwi

częstość

hiponatremia nieznana

hipoglikemia często*W tym obrzęk krtani, głośni, twarzy, warg, gardła i (lub) języka (powodujący niedrożność dróg oddechowych); uniektórych z tych pacjentów obrzęk naczynioruchowy występował w przeszłości w związku ze stosowanieminnych leków, w tym inhibitorów ACE **W tym plamica Schönleina-Henocha

║

Zwłaszcza u pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi krążącej, np. pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub stosujących duże dawki leków moczopędnych

†

Często u pacjentów, którzy otrzymywali 150 mg losartanu zamiast 50 mg losartanu ‡

W badaniu klinicznym przeprowadzonym z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią, hiperkaliemię >5,5 mmol/l obserwowano u 9,9% pacjentów leczonych tabletkami zawierającymi losartan i u 3,4% pacjentów leczonych placebo

§

Zazwyczaj ustępowało po zakończeniu leczenia

Następujące dodatkowe działania niepożądane występowały znacznie częściej u pacjentówotrzymujących losartan niż placebo (częstość nieznana): ból pleców, zakażenia dróg moczowych orazobjawy grypopodobne.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych:

W następstwie hamowania aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron obserwowano zaburzeniaczynności nerek, w tym niewydolność nerek u pacjentów z grupy ryzyka; te zmiany czynności nerekmogą być odwracalne po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4)

Dzieci i młodzież

Profil działań niepożądanych u dzieci wydaje się być podobny do profilu obserwowanego u dorosłychpacjentów. Dane dotyczące tej grupy wiekowej są ograniczone.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane bezpośrednio do Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, WyrobówMedycznych i Produktów Biobójczych {aktualny adres, nr telefonu i faksu ww. Departamentu}e-mail: [email protected]

4.9 Przedawkowanie

Objawy zatrucia

Dostępność danych odnoszących się do przedawkowania u ludzi jest ograniczona. Najbardziejprawdopodobnymi objawami przedawkowania będą niedociśnienie tętnicze oraz tachykardia.Bradykardia może pojawić się przy pobudzeniu układu przywspółczulnego (nerw błędny).

Leczenie zatrucia

Jeśli pojawi się objawowe niedociśnienie tętnicze, należy zastosować leczenie wspomagające.Postępowanie zależy od czasu przyjęcia leku oraz rodzaju i nasilenia objawów. Najważniejsza jeststabilizacja układu krążenia sercowo-naczyniowego. Po przyjęciu doustnym, wskazane jest podaniewystarczającej dawki węgla aktywowanego. Następnie należy ściśle kontrolować parametry życiowepacjenta i w razie konieczności je wyrównać.

Ani losartanu, ani jego czynnego metabolitu nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy.

10

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści angiotensyny II, proste kod ATC: C09 CA01

Losartan jest syntetycznym, stosowanym doustnie antagonistą receptora angiotensyny II (typu AT1).Angiotensyna II, lek o silnym działaniu zwężającym naczynia krwionośne jest głównym aktywnymhormonem układu renina-angiotensyna oraz ważnym czynnikiem biorącym udział w patofizjologiinadciśnienia tętniczego. Angiotensyna II wiąże się z receptorami AT1 występującymi w wielu tkankach(np. mięśniach gładkich naczyń, nadnerczach, nerkach i sercu) i wywołuje wiele istotnych działańbiologicznych, w tym zwężanie naczyń i uwalnianie aldosteronu. Angiotensyna II pobudza takżeproliferację komórek mięśni gładkich.

Losartan selektywnie blokuje receptor AT1. Zarówno losartan, jak i jego farmakologicznie czynnymetabolit, kwas karboksylowy (E 3174), blokują in vitro oraz in vivo wszystkie istotne fizjologiczniedziałania angiotensyny II, niezależnie od pochodzenia lub drogi jej syntezy.

Losartan nie pobudza ani nie blokuje receptorów innych hormonów lub kanałów jonowych, które sąistotne w procesach regulacji czynności układu krążenia. Ponadto losartan nie hamuje aktywnościkonwertazy angiotensyny (kininazy II), enzymu, który powoduje rozkład bradykininy. Dzięki temu nienasilają się działania niepożądane związane z działaniem bradykininy.

Podczas podawania losartanu usunięcie ujemnego sprzężenia zwrotnego między angiotensyną IIi wydzielaniem reniny powoduje zwiększenie aktywności reninowej osocza (PRA). Zwiększenieaktywności reninowej osocza prowadzi do zwiększenia stężenia angiotensyny II w osoczu. Jednakpomimo tego zwiększenia działanie przeciwnadciśnieniowe i zmniejszone stężenie aldosteronuw osoczu utrzymują się, co świadczy o skutecznym zablokowaniu receptorów angiotensyny II.Po zakończeniu leczenia losartanem wartości PRA i stężenie angiotensyny II wracają w ciągu trzech dnido wartości początkowych.

Zarówno losartan jak i jego główny czynny metabolit, wykazują znacznie większe powinowactwo doreceptora AT1 niż do receptora AT2. Czynny metabolit jest 10 do 40 razy bardziej skuteczny niż losartanprzy porównaniu takiej samej masy obu substancji.

Badania dotyczące nadciśnienia tętniczego

W kontrolowanych badaniach klinicznych podanie losartanu raz na dobę pacjentom z łagodnym lubumiarkowanym pierwotnym nadciśnieniem tętniczym powodowało statystycznie znamiennezmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi. Porównanie ciśnienia tętniczegomierzonego 24 godziny po podaniu leku z ciśnieniem mierzonym od 5 do 6 godzin po jego przyjęciuwykazało, że zmniejszenie ciśnienia tętniczego utrzymuje się przez 24 godziny; naturalny rytm dobowybył zachowany. Zmniejszenie ciśnienia krwi pod koniec przerwy między dawkami stanowiło około 70do 80% zmniejszenia ciśnienia stwierdzanego po 5 do 6 godzinach od przyjęcia dawki.

Odstawienie losartanu u pacjentów z nadciśnieniem nie powodowało nagłego zwiększenia ciśnieniatętniczego krwi (brak efektu „z odbicia”). Pomimo znaczącego obniżenia ciśnienia krwi, podawanielosartanu nie miało istotnego klinicznie wpływu na częstość akcji serca.

Losartan jest równie skuteczny u mężczyzn jak i u kobiet oraz u pacjentów młodszych (w wieku poniżej 65 lat) i w wieku podeszłym z nadciśnieniem.

Badanie LIFE

Badanie o nazwie LIFE (ang. Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) byłobadaniem z randomizacją, z zastosowaniem potrójnie ślepej próby z aktywną kontrolą, w którym

11

uczestniczyło 9193 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 55 do 80 lat i potwierdzonymw EKG przerostem lewej komory serca. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej raz na dobęlosartan w dawce 50 mg lub do grupy stosującej raz na dobę atenolol w dawce 50 mg. Jeśli nieuzyskano docelowej wartości ciśnienia krwi (<140/90 mmHg), najpierw dodawano hydrochlorotiazyd(12,5 mg), a następnie, w razie potrzeby, zwiększano dawkę losartanu lub atenololu do 100 mg raz nadobę. W razie konieczności, aby osiągnąć docelowe ciśnienie krwi, do schematu leczenia dodawanoinne leki przeciwnadciśnieniowe, z wyjątkiem inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II czy beta-adrenolityków.

Średni okres obserwacji wynosił 4,8 roku.

Pierwszorzędowy punk końcowy był złożony i obejmował zachorowalność i śmiertelność z powodówsercowo-naczyniowych, oceniane jako zmniejszenie łącznej częstości występowania zgonówz przyczyn sercowo-naczyniowych, udarów mózgu i zawałów mięśnia sercowego. Ciśnienie krwizmniejszyło się znacząco do podobnych wartości w obu grupach. Leczenie losartanem doprowadziło do13% zmniejszenia ryzyka (p=0,021, 95% przedział ufności 0,77-0,98) w porównaniu z atenololemwśród pacjentów, u których wystąpił pierwszorzędowy złożony punk końcowy. Było to główniewynikiem zmniejszenia częstość występowania udaru mózgu. Leczenie losartanem zmniejszało ryzykoudaru mózgu o 25% w porównaniu z atenololem (p=0,001, 95% przedział ufności 0,63-0,89). Częstościzgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zawału mięśnia sercowego w leczonych grupach nieróżniły się znacząco.

Rasa

W badaniu LIFE stwierdzono, że pacjenci rasy czarnej leczeni losartanem są bardziej narażeni naosiągnięcie pierwszorzędowego złożonego punku końcowego, tj. na wystąpienie incydentusercowo-naczyniowego (np. zawału serca, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych), a zwłaszcza nawystąpienie udaru mózgu niż pacjenci rasy czarnej leczeni atenololem. Dlatego wyniki badania LIFEdotyczące zachorowalności/śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych w czasie leczenialosartanem, w porównaniu do leczenia atenololem nie dotyczą pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem iprzerostem lewej komory serca.

Badanie RENAAL

Badanie o nazwie RENAAL (ang. Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II ReceptorAntagonist Losartan) było badaniem klinicznym z grupą kontrolną, przeprowadzonym na całym świeciez udziałem 1513 pacjentów z cukrzycą typu 2 i białkomoczem, z nadciśnieniem tętniczym lub bez. 751pacjentów leczonych było losartanem.

Celem badania było wykazanie ochronnego działania losartanu potasu na nerki, wykraczającego poza iponad korzyści wynikające ze zmniejszenia ciśnienia tętniczego krwi.

Pacjenci z białkomoczem, u których stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło 1,3-3,0 mg/dl, zostalilosowo przydzieleni do grupy otrzymującej losartan w dawce 50 mg raz na dobę, dostosowywanej wzależności od zmian wartości ciśnienia tętniczego lub do grupy otrzymującej placebo i mogli takżestosować konwencjonalne leki przeciwnadciśnieniowe z wyjątkiem inhibitorów ACE i antagonistówreceptora angiotensyny II.

Badaczy poinstruowano, aby zwiększali stopniowo dawkę leku, do dawki 100 mg raz na dobę,w zależności od potrzeb; 72% pacjentów przyjmowało dawkę 100 mg raz na dobę przez dłuższą częśćokresu stosowania badanego leku. Inne leki przeciwnadciśnieniowe (leki moczopędne, leki blokującekanały wapniowe, alfa- lub beta-adrenolityki i leki działające ośrodkowo) mogły być w obydwugrupach dodawane w razie potrzeby. Pacjenci byli obserwowani przez około 4,6 roku (średnio przez3,4 roku). Pierwszorzędowy punk końcowy badania był złożonym punktem końcowym i obejmowałpodwojenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi, schyłkową niewydolność nerek (koniecznośćdializoterapii lub przeszczepu) lub zgon.

12

Wyniki wykazały, że leczenie losartanem (327 przypadków) w porównaniu z placebo (359przypadków) wiązało się z 16,1% zmniejszeniem ryzyka (p=0,022) wystąpienia pierwszorzędowegozłożonego punktu końcowego. Jeśli chodzi o wymienione poniżej indywidualne i połączone składowepierwszorzędowego punktu końcowego, wyniki wykazały także istotne zmniejszenie ryzyka w grupieleczonej losartanem: zmniejszenie ryzyka podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy krwi o 25,3%(p=0,006); zmniejszenie ryzyka wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek o 28,6% (p=0,002),zmniejszenie ryzyka wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek lub zgonu o 19,9% (p=0,009),zmniejszenie ryzyka podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy krwi lub wystąpienia schyłkowejniewydolności nerek o 21,0% (p=0,010).

Nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy dwiema leczonymi grupami pod względem częstościzgonów ze wszystkich przyczyn. W badaniu tym losartan był na ogół dobrze tolerowany, o czymświadczy zbliżona częstość występowania przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpieniadziałań niepożądanych w porównaniu z grupą placebo.

Badanie HEAAL

Badanie HEAAL (ang. Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) byłobadaniem klinicznym z grupą kontrolną, prowadzonym na całym świecie, w którym uczestniczyło 3834pacjentów w wieku 18 do 98 lat z niewydolnością serca (klasa NYHA II-IV) i nietolerancją leczeniainhibitorami ACE. Pacjenci byli wybierani losowo, w celu otrzymania dawki 50 mg losartanu lub dawki150 mg losartanu raz na dobę, po terapii konwencjonalnej z wyłączeniem inhibitorów ACE.

Pacjenci byli obserwowani przez ponad 4 lata (mediana 4,7 roku). Pierwszorzędowy punkt końcowybadania był złożonym punktem końcowym i obejmował zgony z dowolnej przyczyny lub hospitalizacjęz powodu niewydolności serca.

Wyniki wykazały, że leczenie losartanem w dawce 150 mg (828 przypadków), w porównaniu zestosowaniem losartanu w dawce 50 mg (889 przypadków), wiązało się z 10,1% zmniejszeniem ryzykawystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (p=0,027 95% przedział ufności 0,82-0,99). Głównie było to związane ze zmniejszeniem częstości hospitalizacji z powodu niewydolnościserca. Leczenie dawką 150 mg losartanu zmniejszyło ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolnościserca o 13,5% w stosunku do dawki 50 mg losartanu (p=0.025 95% przedział ufności 0,76-0,98). Niestwierdzono istotnej różnicy, pomiędzy leczonymi grupami, pod względem częstości zgonów zewszystkich przyczyn. Niewydolność nerek, niedociśnienie i hiperkaliemia występowały częściej wgrupie pacjentów otrzymujących dawkę 150 mg, niż w grupie otrzymującej dawkę 50 mg, leczwystępowanie tych działań niepożądanych nie doprowadziło do bardziej znaczącego przerwanialeczenia w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 150 mg.

Badania ELITE I i ELITE II

W badaniu ELITE, trwającym 48 tygodni, przeprowadzonym w grupie 722 pacjentów z niewydolnościąserca (klasa II-IV wg NYHA) nie zaobserwowano różnicy w pierwszorzędowym punkcie końcowym,jakim były utrzymujące się zaburzenia czynności nerek, w grupie pacjentów leczonych losartanem i wgrupie leczonych kaptoprylem. Zaobserwowane podczas badania ELITE I mniejsze ryzyko zgonu upacjentów leczonych losartanem w porównaniu z kaptoprylem nie zostało potwierdzone w badaniuELITE II, opisanym poniżej.

W badaniu ELITE losartan w dawce 50 mg raz na dobę (dawka początkowa 12,5 mg stopniowozwiększana do 25 mg, potem 50 mg raz na dobę) porównywano z kaptoprylem w dawce 50 mg trzyrazy na dobę (dawka początkowa 12,5 mg stopniowo zwiększana do 25 mg i potem 50 mg trzy razy nadobę). Pierwszorzędowym punktem końcowym tego prospektywnego badania była śmiertelnośćcałkowita.

W badaniu tym, 3152 pacjentów z niewydolnością serca (stopień II-IV wg NYHA) obserwowanychbyło przez prawie dwa lata (mediana: 1,5 roku) w celu ustalenia, czy losartan w większym stopniuwpływa na zmniejszenie śmiertelności całkowitej niż kaptopryl. Pierwszorzędowy punkt końcowy nie

13

wykazał statystycznie znamiennej różnicy pomiędzy losartanem i kaptoprylem w zakresie zmniejszenia śmiertelności całkowitej.

W obu badaniach klinicznych z grupa kontrolną otrzymującą lek porównawczy (nie placebo)z udziałem pacjentów z niewydolnością serca, losartan był lepiej tolerowany niż kaptopryl, co ocenionona podstawie znacznie mniejszej częstości występowania przypadków przerwania leczenia z powodudziałań niepożądanych oraz znacznie mniejszej częstości występowania kaszlu.

Zwiększoną śmiertelność obserwowano w badaniu ELITE II w małych podgrupach (22% wszystkichpacjentów z niewydolnością serca) przyjmujących beta-adrenolityki na początku badania.

Dzieci i młodzież

Nadciśnienie u dzieci i młodzieży

W badaniu klinicznym, w którym uczestniczyło 177 dzieci i młodzieży z nadciśnieniem, w wieku 6 do16 lat, z masą ciała >20 kg i szybkością przesączania kłębkowego >30 ml/min/1,73m2 ustalonodziałanie przeciwnadciśnieniowe losartanu. Pacjenci o masie ciała > 20 kg do < 50 kg otrzymywali 2,5;25 lub 50 mg losartanu na dobę, a pacjenci o masie ciała >50 kg otrzymywali 5, 50 lub 100 mglosartanu na dobę. Pod koniec trzeciego tygodnia losartan podawany jeden raz na dobę zmniejszyłciśnienie krwi w zależności od dawki.

Generalnie występowała reakcja na dawkę. Związek z reakcją na dawkę stawał się bardzo oczywistyw grupie przyjmującej małą dawkę w porównaniu z grupą przyjmującej średnią dawkę (okres I:-6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), lecz był słabszy, gdy porównywano grupę przyjmującą średnią dawkęz grupą przyjmującą dużą dawkę (okres I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg).Najniższe dawki, którychdotyczyło badanie, 2,5 mg i 5 mg, odpowiadające średniej dobowej dawce 0,07 mg/kg nie wykazałyjednakże zgodnej skuteczności działania przeciwnadciśnieniowego.

Wyniki te potwierdzono podczas II okresu badania, kiedy po trzech tygodniach leczenia, losowodobrani pacjenci kontynuowali stosowanie losartanu lub placebo. Wzrost różnicy ciśnienia tętniczegokrwi w porównaniu z placebo był największy w grupie przyjmującej średnią dawkę (6,70 mmHgśrednia dawka vs. 5,38 mmHg duża dawka). Wzrost rozkurczowego ciśnienia krwi był taki samzarówno u pacjentów otrzymujących placebo jak i u tych, w dalszym ciągu stosujących losartanw najniższej dawce, w każdej grupie, sugerując tym samym, że najmniejsza dawka stosowana w każdejgrupie nie miała znaczącego działania przeciwnadciśnieniowego.

Nie zbadano długoterminowego wpływu losartanu na wzrost, okres dojrzewania i rozwój ogólny. Nieokreślono również długoterminowej skuteczności leczenia przeciwnadciśnieniowego losartanemw dzieciństwie w odniesieniu do zmniejszania ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i umieralności.

W 12-tygodniowym badaniu klinicznym z grupą kontrolną placebo i aktywnym komparatorem(amlodypiną) zbadano wpływ losartanu na białkomocz u dzieci z białkomoczem i nadciśnieniemtętniczym (N=60) oraz u dzieci z białkomoczem bez nadciśnienia tętniczego (N=246). Białkomoczdefiniowano jako stosunek zawartości białka do kreatyniny w moczu na poziomie ≥0,3. Pacjentów znadciśnieniem tętniczym (w wieku od 6 do 18 lat) wybrano losowo do grup przyjmujących losartan(n=30) albo amlodypinę (n=30). Pacjentów z prawidłowym ciśnieniem tętniczym (w wieku od 1 rokużycia do 18 lat) wybrano losowo do grup przyjmujących losartan (n=122) albo placebo (n=124).Losartan podawano w dawkach od 0,7 mg/kg do 1,4 mg/kg (do dawki maksymalnej 100 mg/dobę).Amlodypinę podawano w dawkach od 0,05 mg/kg do 0,2 mg/kg (do dawki maksymalnej 5 mg/dobę).

Ogólnie, po 12 tygodniach leczenia u pacjentów przyjmujących losartan wystąpiło statystycznie istotneobniżenie białkomoczu w odniesieniu do wartości początkowej o 36% w porównaniu ze zwiększeniemo 1% w grupie placebo/amlodypiny (p≤0,001). U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym przyjmującychlosartan wystąpiło statystycznie znaczące obniżenie białkomoczu w odniesieniu do wartościpoczątkowej o -41,5% (95% CI -29,9; -51,1) w porównaniu z +2,4% (95% CI -22,2; 14,1) u pacjentówprzyjmujących amlodypinę. Obniżenie wartości zarówno ciśnienia skurczowego jak i ciśnienia

14

rozkurczowego było większe w grupie przyjmującej losartan (-5,5/-3,8 mmHg) w porównaniu z grupąprzyjmującą amlodypinę (-0,1/+0,8 mmHg). U pacjentów bez nadciśnienia tętniczego odnotowanoniewielkie obniżenie ciśnienia tętniczego w grupie przyjmującej losartan (-3,7/-3,4 mmHg) wporównaniu do grupy przyjmującej placebo. Nie zaobserwowano istotnego związku pomiędzyzmniejszeniem się białkomoczu a ciśnieniem tętniczym, jednakże istnieje możliwość, że obniżeniewartości ciśnienia tętniczego spowodowało, częściowo, zmniejszenie się białkomoczu w grupiepacjentów przyjmujących losartan.

Długoterminowe działanie losartanu u dzieci z białkomoczem badano przez okres do trzech lat podczasfazy przedłużenia tego samego badania prowadzonego metodą otwartej próby w celu ocenybezpieczeństwa. O udział w tej fazie poproszono wszystkich pacjentów, którzy ukończyli12-tygodniowe badanie podstawowe. W fazie przedłużenia badania w celu oceny bezpieczeństwawzięło udział 268 pacjentów, którzy zostali poddani randomizacji do grupy przyjmującej losartan(N=134) lub grupy otrzymującej enalapryl (N=134), a 109 pacjentów zostało poddanych obserwacjikontrolnej trwającej ≥3 lata (na podstawie predefiniowanego punktu zakończenia przez ≥100 pacjentów3-letniego okresu obserwacji w ramach fazy przedłużenia badania). Zakresy dawek losartanu ienalaprylu, podawanych według uznania badacza, wynosiły odpowiednio 0,30-4.42 mg/kg/dobę oraz0,02–1,13 mg/kg/dobę. Podczas fazy przedłużenia badania w przypadku większości pacjentów niezostała przekroczona maksymalna dawka dobowa 50 mg u pacjentów o masie ciała < 50 kg oraz 100mg u pacjentów o masie ciała > 50 kg.

Podsumowując, wyniki fazy przedłużenia badania w celu oceny bezpieczeństwa wykazały dobrątolerancję losartanu, który powodował trwałe zmniejszenie białkomoczu bez znaczących zmianszybkości przesączania kłębuszkowego (GFR) przez okres 3 lat. U pacjentów z prawidłowymciśnieniem tętniczym (n=205) enalapryl miał ilościowo większy wpływ na białkomocz w porównaniudo losartanu (-33,0% (95%CI -47,2;-15,0) vs -16,6% (95%CI -34,9; 6,8)) oraz na GFR (9,4(95%CI 0,4;18,4) vs -4,0(95%CI -13,1; 5,0) ml/min/1,73m2)). U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (n=49),losartan miał ilościowo większy wpływ na białkomocz (-44,5% (95%CI -64,8; -12,4) vs -39,5%(95%CI -62,5; -2,2)) oraz na GFR (18,9(95%CI 5,2; 32,5) vs -13,4(95%CI -27,3; 0,6)) ml/min/1,73m2.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym losartan jest dobrze wchłaniany i podlega efektowi pierwszego przejścia,z utworzeniem czynnego metabolitu, kwas karboksylowego i innych nieczynnych metabolitów.Dostępność biologiczna losartanu podawanego w tabletkach wynosi około 33%. Średnie stężeniamaksymalne losartanu i jego czynnego metabolitu występują odpowiednio po 1 godzinie i po 3 do4 godzin.

Dystrybucja

Zarówno losartan, jak i jego czynny metabolit są w 99% związane z białkami osocza, główniez albuminami. Całkowita objętość dystrybucji losartanu wynosi 34 litry.

Metabolizm

Około 14% dawki losartanu podanej dożylnie lub doustnie jest przekształcane w czynny metabolit.Po doustnym lub dożylnym podaniu losartanu potasu znakowanego węglem 14C, aktywnośćpromieniotwórcza w osoczu była związana głównie z losartanem i jego czynnym metabolitem. U okołojednego procenta badanych stwierdzono minimalne przekształcenie losartanu w czynny metabolit.

Oprócz czynnego metabolitu powstają metabolity nieczynne.

Eliminacja

Klirensy z osocza losartanu i jego czynnego metabolitu wynoszą odpowiednio około 600 ml/mini 50 ml/min. Klirensy nerkowe losartanu i jego czynnego metabolitu wynoszą odpowiednio 74 ml/mini 26 ml/min. Po podaniu doustnym losartanu około 4% dawki jest wydalane w moczu w postaci

15

niezmienionej, a około 6% dawki jest wydalane w moczu w postaci czynnego metabolitu. Farmakokinetyka losartanu i jego czynnego metabolitu jest liniowa do dawki doustnej 200 mg.

Po podaniu doustnym stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu zmniejszają się w sposóbwielowykładniczy, a ich okresy półtrwania wynoszą odpowiednio około 2 godzin i 6-9 godzin. Podczaspodawania raz na dobę dawki do 100 mg nie stwierdza się istotnej kumulacji w osoczu ani losartanu,ani jego czynnego metabolitu.

W procesie eliminacji losartanu i jego metabolitów mają znaczenie zarówno wydalanie z żółcią, jaki z moczem. Po doustnym / dożylnym podaniu losartanu znakowanego węglem 14C około 35% / 43%aktywności promieniotwórczej wykrywa się w moczu, 58%/ 50% w kale.

Charakterystyka farmakokinetyczna leku w różnych grupach pacjentów

U pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym stężenie losartanu i jego czynnegometabolitu w osoczu krwi nie różniło się zasadniczo od stężenia u młodych pacjentów z nadciśnieniemtętniczym.

U kobiet z nadciśnieniem tętniczym stężenie losartanu w osoczu krwi było do dwóch razy większe niż umężczyzn z nadciśnieniem tętniczym, podczas gdy stężenie czynnego metabolitu w osoczu krwi nieróżniło się u kobiet i mężczyzn.

Po podaniu doustnym pacjentom z łagodną lub umiarkowaną poalkoholową marskością wątroby,stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu krwi były odpowiednio 5 i 1,7 razy większe niżu młodych ochotników płci męskiej (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Stężenia losartanu w osoczu krwi nie zmieniają się u pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż10 ml/minutę. W porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek, wartość AUC dla losartanujest około dwa razy większa u pacjentów hemodializowanych.

Stężenia czynnego metabolitu w osoczu krwi nie zmieniają się u pacjentów z zaburzeniami czynnościnerek ani u osób hemodializowanych.

Losartanu ani jego czynnego metabolitu nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy.

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono badania dotyczące farmakokinetyki losartanu, w których uczestniczyło 50 dzieciz nadciśnieniem, w wieku > 1 miesiąca do < 16 lat, przyjmujących losartan doustnie w dawcewynoszącej około 0,54 do 0,77 mg/kg (średnie dawki).

Uzyskane wyniki wskazują, że losartan przekształcany jest do czynnego metabolitu we wszystkichgrupach wiekowych. Wyniki wskazują, że parametry farmakokinetyczne losartanu po podaniudoustnym jest z grubsza podobna u niemowląt i dzieci uczących się chodzić, dzieci w wiekuprzedszkolnym, szkolnym oraz u młodzieży. Parametry farmakokinetyczne metabolitu różniły się wznacznym stopniu w grupach wiekowych. Różnice te były statystycznie znamienne przy porównaniudzieci w wieku przedszkolnym z młodzieżą. Ekspozycja u niemowląt/dzieci uczących się chodzić byławzględnie duża.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne pochodzące z ogólnych badań farmakologicznych, badań genotoksyczności orazrakotwórczości nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi. W badaniach toksyczności dawekwielokrotnych stwierdzono, że podawanie losartanu powodowało zmniejszenie wartości parametrówdotyczących krwinek czerwonych (liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny, wartości hematokrytu),zwiększenie stężenia azotu mocznikowego w surowicy krwi oraz sporadycznie zwiększenie stężeniakreatyniny w surowicy krwi, zmniejszenie masy serca (bez zmian histologicznych) i zmianyw przewodzie pokarmowym (uszkodzenie błony śluzowej, owrzodzenie, nadżerki, krwawienia). Tak jakw przypadku innych leków działających bezpośrednio na układ renina-angiotensyna, losartan wykazuje

16

szkodliwe działanie na płód w późniejszym okresie rozwoju, co jest przyczyną jego obumarcia lub malformacji.

6. SZCZEGÓŁOWE DANE FARMACEUTYCZNE

6.1. Wykaz substancji pomocniczych

Skład tabletki:

celuloza mikrokrystalicznalaktoza jednowodna karboksymetyloskrobia sodowamagnezu stearynian.

Skład otoczki: hypromeloza laktoza jednowodnatytanu dwutlenek polietylenoglikol 3000triacetyna

żelaza tlenek czerwony (E 172) żelaza tlenek żółty (E 172)

6.2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3. Okres ważności

4 lata

6.4. Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Lek przechowywać w oryginalnym opakowaniu.

6.5. Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry Al/PCV zawierające 10 lub 30 tabletek, w tekturowym pudełku.

6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania.

Bez szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Adamed Pharma S.A.

Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A 05-152 Czosnów

Polska

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 4811

17

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I

DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 10 marzec 2000 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 20 grudzień 2013

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

18