CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Ximve, 10 mg, tabletki powlekaneXimve, 20 mg, tabletki powlekaneXimve, 40 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka powlekana zawiera odpowiednio 10 mg, 20 mg lub 40 mg symwastatyny (Simvastatinum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza bezwodna, odpowiednio 74,5 mg, 149,0 mg lub 289,0

mg.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Ximve, 10 mg: białe, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z rowkiem dzielącym po jednejstronie. Tabletki mają wytłoczone oznakowanie „SVT” po stronie bez rowka dzielącego i „10” po drugiejstronie.

Ximve, 20 mg: białe, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z rowkiem dzielącym po jednejstronie. Tabletki mają wytłoczone oznakowanie „SVT” po stronie bez rowka dzielącego i „20” po drugiejstronie.

Ximve, 40 mg: białe, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z rowkiem dzielącym po jednejstronie. Tabletki mają wytłoczone oznakowanie „SVT” po stronie bez rowka dzielącego i „40” po drugiejstronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia

Leczenie pierwotnej hipercholesterolemii lub mieszanej dyslipidemii, jako uzupełnienie diety, kiedy reakcjana dietę lub inne niefarmakologiczne leczenie (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) jestniewystarczająca.

Leczenie rodzinnej homozygotycznej hipercholesterolemii jako uzupełnienie diety i innego leczenia obniżającego stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli takie leczenie jest niewłaściwe lub niedostępne.

Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego

Zmniejszenie zachorowań i umieralności na choroby układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z jawnąmiażdżycą naczyń serca lub cukrzycą, z prawidłowym lub podwyższonym stężeniem cholesterolu, jakoleczenie wspomagające, mające na celu skorygowanie innych czynników ryzyka lub uzupełnienie innejterapii zapobiegającej chorobom serca (patrz punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Zakres dawkowania to 5-80 mg podawane raz na dobę, doustnie, wieczorem. Jeśli jest to konieczne, dawkę należy korygować w odstępach co najmniej 4 tygodni do maksymalnie 80 mg podawanych raz na dobę,

1

wieczorem. Dawka 80 mg na dobę jest zalecana tylko pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużymryzykiem powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego, którzy nie osiągnęli celów leczenia za pomocąniższej dawki oraz kiedy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Hipercholesterolemia

Pacjent powinien stosować standardową niskocholesterolową dietę, którą należy kontynuować podczasleczenia symwastatyną. Zazwyczaj początkową dawką jest 10-20 mg podawane raz na dobę, wieczorem.Pacjenci, u których konieczne jest znaczne obniżenie LDL-C (powyżej 45%), mogą rozpocząć od dawki 20-40 mg raz na dobę, podawanej wieczorem. Jeśli konieczna jest korekta dawki, należy ją przeprowadzić tak,jak opisano powyżej.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W oparciu o wyniki kontrolowanych badań klinicznych, zalecana dawka początkowa symwastatyny to 40mg podawane raz na dobę, wieczorem. W tej grupie pacjentów, symwastatynę należy stosować jako lekuzupełniający inne metody leczenia zmniejszające stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli takie leczeniejest niedostępne lub niewłaściwe.

U pacjentów przyjmujących lomitapid jednocześnie z symwastatyną, dawka symwastatyny nie możeprzekraczać 40 mg na dobę ( patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5)

Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego

Zalecaną dawką symwastatyny u pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia zdarzeń wieńcowych (chorobawieńcowa, z hiperlipidemią lub bez) jest 20 do 40 mg na dobę, w pojedynczej dawce wieczorem. Leczeniemoże być rozpoczęte jednocześnie ze stosowaniem diety i ćwiczeniami fizycznymi. Jeśli konieczna jestkorekta dawkowania, należy ją przeprowadzić tak, jak opisano powyżej.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Symwastatyna jest skuteczna w monoterapii lub w skojarzeniu z preparatami wiążącymi kwasy żółciowe.Symwastatynę należy podawać albo nie mniej niż 2 godziny przed lub nie mniej niż 4 godziny po podaniupreparatów wiążących kwasy żółciowe.

Pacjenci przyjmujący jednocześnie z symwastatyną fibraty, z wyjątkiem gemfibrozylu (patrz punkt 4.3) lubfenofibratu, nie mogą stosować dobowej dawki symwastatyny większej niż 10 mg na dobę. Pacjenciprzyjmujący jednocześnie z symwastatyną amiodaron, amlodypinę, werapamil,diltiazem lub produktylecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir nie mogą stosować dawki symwastatyny większej niż 20 mgna dobę. (Patrz punkty 4.4 i 4.5)

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.U pacjentów z ostrymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), należy bardzostarannie rozważyć podawanie dawki większej niż 10 mg na dobę i jeśli jest to niezbędne, bardzo ostrożnierozpocząć leczenie.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne.

Dzieci i młodzież

Zwykle zalecana dawka początkowa dla dzieci i młodzieży (chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tanneraoraz dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki, w wieku 10–17 lat) zheterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 10 mg raz na dobę wieczorem. Przed rozpoczęciem

2

leczenia symwastatyną u dzieci i młodzieży należy zastosować standardową dietę obniżającą poziom cholesterolu; dietę należy kontynuować w trakcie leczenia symwastatyną.

Zalecany zakres dawki wynosi 10-40 mg na dobę; najwyższa zalecana dawka wynosi 40 mg na dobę. Dawkinależy dostosowywać indywidualnie zgodnie z zalecanym celem terapii według zaleceń dotyczącychleczenia dzieci i młodzieży (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dawkę należy dostosowywać w odstępach 4 tygodni lubdłuższych.

Doświadczenia dotyczące stosowania symwastatyny u dzieci przed okresem dojrzewania są ograniczone.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Ximve jest przeznaczony do stosowania doustnego. Produkt leczniczy Ximve może być podawany w pojedynczej dawce wieczorem.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w

punkcie 6.1.

• Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności

aminotransferaz w surowicy.

• Ciąża i okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

• Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (substancji powodujących w przybliżeniu co najmniej pięciokrotne zwiększenie wartości AUC) (np. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon oraz produkty lecznicze zawierające kobicystat) (patrz punkty 4.4 i 4.5).

• Jednoczesne podawanie gemfibrozylu, cyklosporyny lub danazolu (patrz punkty 4.4 i 4.5).• U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną stosujących lomitapid przeciwwskazane jest stosowanie symwastatyny w dawkach większych niż 40 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5)

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Miopatia/rabdomioliza

Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, wywołuje niekiedy miopatię objawiającąsię bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazykreatynowej (CK) do ponad 10 razy powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową. Miopatiaczasem przekształca się w rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanej mioglobinurią.Odnotowano bardzo rzadko przypadki zgonów. Duża aktywność inhibitorów reduktazy HMG-CoA wosoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii.

Jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, ryzyko wystąpienia miopatii i (lub)rabdomiolizy zależne jest od dawki. Według danych pochodzących z badania klinicznego, w którym 41 413pacjentów było leczonych symwastatyną, 24 747 z nich (około 60%) włączono do badań ze średnim czasemobserwacji wynoszącym co najmniej 4 lata, częstość występowania miopatii wynosiła około 0,03%, 0,08% i0,61% przy dawce wynoszącej odpowiednio 20, 40 i 80 mg na dobę. W badaniach tych pacjenci byli podścisłą kontrolą oraz nie otrzymywali niektórych produktów leczniczych powodujących interakcje.

W badaniu klinicznym, w którym pacjenci po przebytym zawale mięśnia sercowego byli leczenisymwastatyną w dawce 80 mg na dobę (średni okres obserwacji 6,7 roku), częstość występowania miopatiiwyniosła około 1,0%, w porównaniu z 0,02% w grupie pacjentów, u których stosowano dawkę 20 mg nadobę. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia. W każdym kolejnym rokuczęstość występowania miopatii wyniosła w przybliżeniu 0,1%. (Patrz punkty 4.8 i 5.1).

Ryzyko wystąpienia miopatii jest większe u pacjentów stosujących symwastatynę w dawce 80 mg wporównaniu z innymi rodzajami leczenia opartymi na statynach o podobnej skuteczności w obniżaniu

3

stężenia cholesterolu LDL. Dlatego symwastatynę w dawce 80 mg należy stosować jedynie u pacjentów zciężką hipercholesterolemią i z wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których cel leczenianie został osiągnięty za pomocą niższych dawek i u których spodziewane korzyści przewyższają potencjalneryzyko. U pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg wymagających podania produktuleczniczego wchodzącego w interakcję należy zastosować niższą dawkę symwastatyny lub alternatywnyschemat leczenia oparty na statynie o mniejszym potencjale interakcji z innymi produktami leczniczymi(patrz niżej Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktówleczniczych i punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

W badaniu klinicznym, w którym pacjentom obarczonym wysokim ryzykiem wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej podawano symwastatynę w dawce 40 mg/dobę (mediana okresu obserwacji: 3,9 roku), częstośćwystępowania miopatii u pacjentów narodowości innej niż chińska (n = 7367) oraz pacjentów narodowościchińskiej (n = 5468) wynosiła odpowiednio około 0,05% i 0,24%. Mimo, że populacja azjatycka w tymbadaniu składała się wyłącznie z pacjentów narodowości chińskiej, należy zachować ostrożność przepisującsymwastatynę pacjentom pochodzenia azjatyckiego i stosować u nich najniższą konieczną dawkę.

Zmniejszona aktywność białek transportowych

Zmniejszenie aktywności wątrobowych białek transportujących aniony organiczne (OATP) może wzmagaćekspozycję ogólnoustrojową na kwas symwastatyny i zwiększać ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy.Zmniejszenie aktywności może być skutkiem inhibicji przez leki wchodzące w interakcje (np. cyklosporynę)lub występować u pacjentów będących nosicielami genotypu SLCO1B1 c.521T>C.

U pacjentów posiadających allel (c.521T>C) genu SLCO1B1, kodujący białko OATP1B1o mniejszejaktywności, występuje wzmożona ekspozycja ogólnoustrojowa na kwas symwastatyny i zwiększone ryzykomiopatii. Bez przeprowadzania testów genetycznych, ryzyko wystąpienia miopatii związanej zestosowaniem dużych dawek symwastatyny (80 mg) wynosi ok. 1% w populacji ogólnej. Na podstawiewyników badania SEARCH ustalono, iż u homozygotycznych nosicieli allelu C (zwanych CC) leczonychsymwastatyną w dawce 80 mg, ryzyko wystąpienia miopatii wynosi 15% w ciągu jednego roku, natomiast uheterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) ryzyko to wynosi 1,5%. Ryzyko w przypadku pacjentów znajczęściej występującym genotypem (TT) wynosi 0,3% (patrz punkt 5.2 ChPL). Jeżeli to możliwe, należyrozważyć możliwość wykonania badań genetycznych na obecność allelu C celem oceny stosunku korzyścido ryzyka przed przepisaniem symwastatyny w dawce 80 mg danemu pacjentowi i unikać przepisywaniadużych dawek pacjentom z genotypem CC. Niemniej jednak, nieobecność wspomnianych alleli podczasgenotypowania nie wyklucza wystąpienia miopatii.

Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej

Aktywność kinazy kreatynowej (CK) nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku fizycznym lub jeśliistnieją jakiekolwiek inne, alternatywne przyczyny powodujące zwiększenie aktywności CK, ponieważ możeto spowodować trudności w interpretacji oznaczanej wartości. Jeżeli aktywność CK jest znacznie większa odgórnej granicy wartości uznanej za prawidłową (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartościuznanej za prawidłową), należy w celu potwierdzenia wyników powtórzyć badanie po 5. a najpóźniej po 7.dniu.

Przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem stosowania symwastatyny lub w przypadku zwiększenia dawki symwastatyny, należypoinformować wszystkich pacjentów o ryzyku wystąpienia miopatii i zalecić szybkie zgłoszenie się dolekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lubosłabienia.

Ostrożnie należy stosować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. Aby ustalić referencyjną wartość wyjściową, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia w następujących przypadkach:

• podeszły wiek (≥65 lat), • płeć żeńska,

• zaburzenia czynności nerek,

• oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy,

4

• indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu mięśniowego,

• pacjenci, u których w przeszłości wystąpiło toksyczne działanie statyn lub fibratów na mięśnie,• uzależnienie od alkoholu.

W powyższych przypadkach należy rozważyć spodziewane korzyści leczenia i związane z tym ryzyko.Zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeśli w przeszłości u pacjenta wystąpił szkodliwywpływ statyn lub fibratów na mięśnie, leczenie należy rozpocząć bardzo ostrożnie. Jeśli aktywność CKznacznie przekracza górną granicę wartości uznanej za prawidłową (pięciokrotnie powyżej górnej wartościuznanej za prawidłową), nie należy rozpoczynać leczenia symwastatyną.

Podczas leczenia

Jeśli podczas leczenia u pacjenta otrzymującego statyny wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub kurcze mięśni,należy oznaczyć aktywność CK. Podawanie symwastatyny należy przerwać, jeśli aktywność CK badana upacjenta, który nie był po forsownym wysiłku fizycznym, jest znacznie podwyższona (ponad pięciokrotniepowyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową).

Należy rozważyć odstawienie symwastatyny, nawet jeśli aktywność CK nie przekracza pięciokrotnie górnejgranicy wartości uznanej za prawidłową, ale niepożądane objawy ze strony mięśni są nasilone i powodującodzienny dyskomfort. Jeśli z jakichkolwiek powodów podejrzewana jest miopatia, lek należy odstawić.

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechykliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazykreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami (patrz punkt 4.8).

Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpiły i wartość CK powróciła do normy, można rozważyć powtórne podaniestatyny w najmniejszej skutecznej dawce przy ścisłej kontroli stanu zdrowia pacjenta.

U pacjentów, u których dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg, obserwowano częstsze występowaniemiopatii (patrz punkt 5.1). Zaleca się okresowe oznaczanie stężenia CK jako badanie przydatne doidentyfikacji subklinicznych przypadków miopatii. Nie ma jednak żadnej pewności, że pozwoli to uniknąćrozwoju miopatii.

Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznymlub jeśli konieczne jest podjęcie leczenia internistycznego lub chirurgicznego.

Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych(patrz także punkt 4.5)

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacznie wzrasta podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny zinnymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol,erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir,telaprewir, nefazodon, produkty lecznicze zawierające kobicystat), jak również gemfibrozylem,cyklosporyną i danazolem. Stosowanie tych produktów leczniczych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta również podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu,amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu z pewnymi dawkami symwastatyny (patrz punkty 4.2 i 4.5). Ryzykomiopatii, w tym rabdomiolizy, może zwiększyć się podczas jednoczesnego stosowania kwasu fusydowego zestatynami (patrz punkt 4.5). U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną to ryzyko możeulegać zwiększeniu w wyniku jednoczesnego stosowania symwastatyny z lomitapidem.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie symwastatyny z inhibitorami CYP3A4: itrakonazolem,ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (np. neflinawirem),boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem oraz produktamileczniczymi zawierającymi kobicystat (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jeśli leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4(substancji powodujących w przybliżeniu co najmniej pięciokrotne zwiększenie wartości AUC) jestkonieczne, należy w tym czasie przerwać stosowanie symwastatyny (i rozważyć podanie innego rodzaju

5

statyny). Należy ponadto zachować ostrożność podczas podawania symwastatyny z inhibitorami CYP3A4 osłabszym działaniu: flukonazolem, werapamilem, diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikaćjednoczesnego przyjmowania symwastatyny i soku grejpfrutowego.

Przeciwwskazane jest stosowanie symwastatyny z gemfibrozylem (patrz punkt 4.3). Ze względu nazwiększone ryzyko wystąpienia miopatii lub rabdomiolizy, nie należy przekraczać dawki 10 mgsymwastatyny na dobę u pacjentów przyjmujących jednocześnie fibraty z wyjątkiem fenofibratu. (Patrzpunkty 4.2 i 4.5). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania fenofibratu zsymwastatyną, ponieważ każdy z tych preparatów podawany w monoterapii może spowodować miopatię.

Symwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub wciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których podawanieogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na całyokres leczenia kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także prowadzącychdo śmierci) wśród pacjentów leczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami (patrz punkt 4.5).Pacjentowi trzeba zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lubtkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływiesiedmiu dni od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdykonieczne jest podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń,jednoczesne stosowanie symwastatyny i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkachindywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza.

Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 20 mg na dobęz amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem. U pacjentów z homozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkachprzewyższających 40 mg na dobę z lomitapidem. (Patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

Pacjenci przyjmujący jednocześnie z symwastatyną inne produkty lecznicze, oznaczone jako mająceumiarkowany hamujący wpływ na CYP3A4, zwłaszcza większe dawki symwastatyny, mogą miećzwiększone ryzyko wystąpienia miopatii. W przypadku jednoczesnego stosowania symwastatyny zumiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (substancją powodującą w przybliżeniu 2-5 krotne zwiększeniewartości AUC), może być konieczne dostosowanie dawki. Jeśli stosowane są pewne substancje mająceumiarkowanie hamujący wpływ na inhibitory CYP3A4, np. diltiazem, zaleca się podawanie symwastatyny wdawce wynoszącej maksymalnie 20 mg (patrz punkt 4.2).

Symwastatyna jest substratem transportera pompy lekowej – białka warunkującego oporność w raku piersi(ang. Breast Cancer Resistant Protein, BCRP). Jednoczesne podawanie produktów leczniczych będącychinhibitorami BCRP (np. elbaswiru and grazoprewiru) może prowadzić do zwiększenia stężeń symwastatynyw osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii; w związku z tym, w zależności od przepisanej dawkikonieczne może być dostosowanie dawki symwastatyny. Nie badano jednoczesnego podawania elbaswiru igrazoprewiru z symwastatyną; jednakże, u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty leczniczezawierające elbaswir lub grazoprewir, dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę(patrz punkt 4.5).

Rzadko obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy, związane z przyjmowaniem inhibitorów reduktazyHMG-CoA jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę), każdy lek z obydwu grup stosowany w monoterapii może spowodować rozwój miopatii.

W badaniu klinicznym (mediana okresu obserwacji: 3,9 roku) z udziałem pacjentów obarczonych wysokimryzykiem wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej, z dobrze kontrolowanym poziomem cholesteroluLDL, przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg/dobę w monoterapii lub w skojarzeniu z ezetymibem wdawce 10 mg, nie stwierdzono zwiększenia korzystnego wpływu na układ krążenia po włączeniu niacyny(kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę). Z tego względu lekarzerozważający zastosowanie leczenia skojarzonego symwastatyną i niacyną (kwasem nikotynowym) lublekami zawierającymi niacynę w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę) powinni dokładnieocenić potencjalne korzyści i ryzyko, a także ściśle monitorować pacjentów pod kątem występowaniawszelkich objawów podmiotowych i przedmiotowych, w postaci bólu mięśni, tkliwości czy osłabienia siły

6

mięśni, zwłaszcza w pierwszych miesiącach leczenia oraz w przypadku zwiększenia dawki któregokolwiek zleków.

Ponadto, w tym badaniu częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości chińskiej przyjmującychsymwastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg wynosiła około 0,24%w porównaniu do 1,24% u pacjentów narodowości chińskiej przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mglub ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg w skojarzeniu z kwasem nikotynowym ilaropiprantem w dawce 2000 mg + 40 mg w postaci o przedłużonym uwalnianiu. Mimo, że populacjaazjatycka w tym badaniu składała się wyłącznie z pacjentów narodowości chińskiej, z uwagi na fakt, żeczęstość występowania miopatii jest wyższa u osób pochodzących z Chin niż u pacjentów innychnarodowości, nie zaleca się jednoczesnego podawania symwastatyny z niacyną (kwasem nikotynowym) wdawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) pacjentom pochodzenia azjatyckiego.

Acypimoks pod względem budowy podobny jest do kwasu nikotynowego. Mimo, że acypomiks nie zostałprzebadany, ryzyko działania toksycznego na mięśnie może być podobne do niacyny.

Wpływ na wątrobę

Podczas badań klinicznych, u kilku dorosłych pacjentów leczonych symwastatyną doszło do utrzymującegosię zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (ponad trzykrotnie powyżej górnej granicy wartościuznanej za prawidłową). Po odstawieniu symwastatyny, aktywność aminotransferaz u tych pacjentówzwykle wracała powoli do wartości sprzed leczenia.

Zaleca się wykonywanie badań oceniających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciemstosowania leku a następnie, gdy będzie to wskazane klinicznie. U pacjentów, u których wymagane jeststosowanie symwastatyny w dawce 80 mg należy wykonać dodatkowy test przed zmianą dawkowania, 3miesiące po zmianie dawkowania na 80 mg, a następnie co pewien czas (np. co pół roku) w pierwszym rokuleczenia. Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u których stwierdzono zwiększenie aktywnościaminotransferaz. U tych pacjentów należy niezwłocznie powtórzyć badania, a następnie przeprowadzać jeczęściej. Jeśli następuje dalsze zwiększanie aktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości trzykrotniewiększych od górnej granicy normy i utrzymuje się, lek należy odstawić. Należy zwrócić uwagę, żeaktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) może wywodzić się z tkanki mięśniowej, zatem wzrostaktywności AlAT wraz ze wzrostem aktywności CK może wskazywać na miopatię (patrz wyżejMiopatia/rabdomioliza).

W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby bez skutku śmiertelnego izakończone zgonem, u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Jeżeli podczas leczeniasymwastatyną wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby dające objawy kliniczne i (lub) hiperbilirubinemia lubżółtaczka, należy niezwłocznie przerwać leczenie. Jeżeli nie można zidentyfikować innej przyczynyzaburzeń, nie należy wznawiać leczenia symwastatyną.

Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u osób pijących znaczne ilości alkoholu.

Po zastosowaniu symwastatyny, podobnie jak i po zastosowaniu innych leków zmniejszających stężenielipidów, obserwowano umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (mniej niżtrzykrotnie powyżej górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową). Zwiększenie takie występowałowkrótce po rozpoczęciu leczenia symwastatyną, często było przemijające i nie towarzyszyły mu żadnedodatkowe objawy. Odstawienie leku nie było konieczne.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny są lekami podnoszącymi stężenie glukozy we krwi; u niektórychpacjentów, u których istnieje wysokie ryzyko wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą one wywołaćhiperglikemię na poziomie wymagającym podania leków przeciwcukrzycowych. To ryzyko jest jednakrównoważone przez zdolność statyn do zmniejszenia ryzyka chorób naczyniowych, nie powinno ono zatembyć powodem przerwania terapii statynami. U pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6–6,9

7

mmol/l, BMI > 30 kg/m2, podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie) należy prowadzić obserwację kliniczną i monitorować parametry biochemiczne zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Śródmiąższowa choroba płuc

Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc zgłaszano podczas stosowania niektórych statyn,szczególnie podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność, suchy kaszeloraz pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała oraz gorączka). Jeśli istniejepodejrzenie, że rozwinęła się u pacjenta śródmiąższowa choroba płuc, należy zakończyć leczenie statyną.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku 10-17 lat z heterozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną oceniano w kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem chłopców w fazieII i powyżej wg skali Tannera oraz dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszejmiesiączki. Profil działań niepożądanych u pacjentów leczonych symwastatyną był na ogół podobny doprofilu u pacjentów, którym podawano placebo. Dawek większych niż 40 mg nie badano w tej populacji.W tym ograniczonym, kontrolowanym badaniu nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost lubdojrzewanie płciowe u chłopców i dziewcząt ani jakiegokolwiek wpływu na długość cyklu miesiączkowegou dziewcząt (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.1). Dziewczęta należy poinformować o odpowiednich metodachzapobiegania ciąży podczas leczenia symwastatyną (patrz punkty 4.3 i 4.6). U pacjentów w wieku < 18 latnie przeprowadzono badań skuteczności ani bezpieczeństwa w odniesieniu do okresu leczenia > 48 tygodni idługotrwały wpływ leku na dojrzewanie fizyczne, umysłowe i płciowe jest nieznany. Nie badano stosowaniasymwastatyny u pacjentów w wieku poniżej 10 lat ani dzieci w wieku przed dojrzewaniem i dziewcząt przedpierwszą miesiączką.

Substancje pomocnicze

Ximve zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedzicznąnietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje z preparatami obniżającymi stężenie lipidów, które podawane w monoterapii mogą spowodowaćmiopatię.

Ryzyko wystąpienia miopatii w tym rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowaniafibratów. Ponadto, interakcja z gemfibrozylem powoduje zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu krwi(patrz poniżej: Interakcje farmakokinetyczne oraz punkty 4.3 i 4.4). Nie ma dowodów, że ryzyko wystąpieniamiopatii podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny i fenofibratu jest większe niż łączne ryzykostosowania każdego z tych produktów osobno. Nie ma dostępnych danych z zakresu farmakokinetyki imonitorowania bezpieczeństwa stosowania dotyczących innych fibratów. Rzadko obserwowano przypadkimiopatii/rabdomiolizy związane z przyjmowaniem symwastatyny jednocześnie z niacyną w dawkachmodyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę) (patrz punkt 4.4).

Interakcje farmakokinetyczne

Zalecenia odnośnie przepisywania leków wchodzących w interakcje zostały zebrane w tabeli poniżej (dalszeszczegóły zawarte są w tekście, patrz również punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

Interakcje lekowe związane ze zwiększonym ryzykiem miopatii/rabdomiolizy

Leki wchodzące w interakcje Zalecenia odnośnie przepisywania Silne inhibitory CYP3A4: Przeciwwskazane do stosowania z

8

Itrakonazol symwastatyną Ketokonazol Pozakonazol Worykonazol Erytromycyna Klarytromycyna Telitromycyna

Inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir) Boceprewir Telaprewir Nefazodon Kobicystat Cyklosporyna Danazol Gemfibrozyl

Inne fibraty (z wyjątkiem fenofibratu) Nie stosować dawki większej niż 10 mg

symwastatyny na dobęKwas fusydowy Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z symwastatyną

Niacyna (kwas nikotynowy) (≥ 1 g/dobę) U pacjentów pochodzenia azjatyckiego nie zaleca się jednoczesnego stosowania z

symwastatyną

Amiodaron Nie stosować dawki większej niż 20 mg Amlodypina symwastatyny na dobę.

Werapamil Diltiazem Elbaswir Grazoprewir

Lomitapid U pacjentów z homozygotyczną

hipercholesterolemią rodzinną nie stosować większej dawki symwastatyny

niż 40 mg na dobę

Sok grejpfrutowy Unikać picia soku grejpfrutowego podczas

stosowania symwastatyny.

Wpływ innych preparatów na symwastatynę

Interakcje dotyczące inhibitorów CYP3A4

Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Jednoczesne leczenie symwastatyną i silnymiinhibitorami cytochromu P450 3A4 zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy, na skutekzwiększenia stężenia inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu. Do takich inhibitorów cytochromu P4503A4 należą: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna,telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon orazprodukty lecznicze zawierające kobicystat. Jednoczesne podanie itrakonazolu spowodowało ponad 10-krotnezwiększenie narażenia na kwas powstający z symwastatyny (aktywnym metabolitem jest beta-hydroksykwas). Telitromycyna spowodowała 11-krotnie większe narażenie na kwas powstający zsymwastatyny.

Przeciwwskazane jest stosowanie symwastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem,worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (np. nelfinawirem), boceprewirem, telaprewirem,erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem oraz produktami leczniczymi zawierającymikobicystat, jak również gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem (patrz punkt 4.3). Jeśli leczenie silnymiinhibitorami CYP3A4 (substancji powodujących w przybliżeniu co najmniej pięciokrotne zwiększeniewartości AUC) jest konieczne, należy podczas tego leczenia przerwać stosowanie symwastatyny (i rozważyć

9

podanie innego rodzaju statyny). Ostrożnie należy stosować symwastatynę jednocześnie z innymi słabszymi inhibitorami CYP3A4: flukonazolem, werapamilem, diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Flukonazol

Zgłaszano rzadkie przypadki rabdomiolizy związane z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny i flukonazolu (patrz punkt 4.4).

Cyklosporyna

Ryzyko wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowaniacyklosporyny z symwastatyną, dlatego stosowanie z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i

4.4). Mimo, że mechanizm nie jest w pełni wyjaśniony, wykazano, że cyklosporyna zwiększa AUCinhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie AUC kwasu symwastatyny występowało przypuszczalnieczęściowo na skutek hamowania CYP3A4 i (lub) OATP1B1.

Danazol

Jednoczesne stosowanie danazolu i symwastatyny zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy, dlatego stosowanie z danazolem jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Gemfibrozyl

Gemfibrozyl zwiększa 1,9-krotnie wartość AUC kwasu symwastatyny prawdopodobnie w wynikuzahamowania szlaku glukuronidowego i (lub) OATP1B1 (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jednoczesne stosowanie zgemfibrozylem jest przeciwwskazane.

Kwas fusydowy

Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania kwasufusydowego ze statynami. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma onacharakter farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak ifarmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (takżeprowadzących do śmierci) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. W wyniku zastosowania takiegoskojarzenia może dojść do wzrostu stężenia obu leków w osoczu. U pacjentów, u których podawanie kwasufusydowego uważa się za konieczne, leczenie symwastatyną należy przerwać na okres leczenia kwasemfusydowym. Patrz także punkt 4.4.

Amiodaron

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy wzrasta podczas stosowania amiodaronu jednocześnie zsymwastatyną (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym wystąpienie miopatii obserwowano u 6% pacjentówotrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron. Dlatego u pacjentów stosujących jednocześnielek zawierający amiodaron, dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.

Antagoniści kanału wapniowego

• Werapamil

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowaniawerapamilu z symwastatyną w dawce 40 mg lub 80 mg (patrz punkt 4.4). W badaniachfarmakokinetycznych jednoczesne podawanie z werapamilem powoduje 2,3-krotne zwiększenienarażenia na kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4. Dlatego upacjentów otrzymujących jednocześnie symwastatynę i werapamil dawka symwastatyny niepowinna być większa niż 20 mg na dobę.

• Diltiazem

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowaniadiltiazemu z symwastatyną w dawce 80 mg (patrz punkt 4.4).

W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podawanie z diltiazemem powoduje 2,7-krotnezwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4.Dlatego też dawka symwastatyny u pacjentów otrzymujących jednocześnie diltiazem nie powinnabyć większa niż 20 mg na dobę.

• Amlodypina

10

U pacjentów stosujących amlodypinę jednocześnie z symwastatyną ryzyko wystąpienia miopatii jestzwiększone. W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie amlodypiny prowadziło do1,6-krotnego wzrostu ekspozycji na kwas symwastatyny. Dlatego też dawka symwastatyny upacjentów otrzymujących jednocześnie amlodypinę nie powinna być większa niż 20 mg na dobę.

Lomitapid

Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy może być zwiększone w wyniku jednoczesnego podawanialomitapidu z symwastatyną (patrz punkty 4.3 i 4.4), dlatego w przypadku pacjentów z homozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną dawka symwastatyny nie może przekraczać 40 mg na dobę u pacjentówprzyjmujących jednocześnie lomitapid.

Umiarkowane inhibitory CYP3A4

U pacjentów stosujących jednocześnie symwastatynę, zwłaszcza w wyższych dawkach, z innymi lekamiuznanymi za mające umiarkowany wpływ na układ enzymatyczny CYP3A4, ryzyko wystąpienia miopatiimoże być większe (patrz punkt 4.4).

Inhibitory białka transportowego OATP1B1

Kwas symwastatyny jest substratem dla białka transportowego OATP1B1. Jednoczesne podawanieproduktów leczniczych będących inhibitorami białka transportowego OATP1B1 może prowadzić dopodwyższonego stężenia kwasu symwastatyny w osoczu oraz podwyższonego ryzyka wystąpienia miopatii(patrz punkty 4.3 i 4.4).

Inhibitory białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP)

Jednoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP, w tym produktów leczniczychzawierających elbaswir lub grazoprewir, może prowadzić do zwiększenia stężeń symwastatyny w osoczuoraz do zwiększenia ryzyka miopatii (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Niacyna (kwas nikotynowy)

Obserwowano przypadki rozwoju miopatii/rabdomiolizy podczas przyjmowania symwastatyny jednocześniez niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę). W badaniufarmakokinetyki podanie kwasu nikotynowego o przedłużonym uwalnianiu w dawce jednorazowejwynoszącej 2 g jednocześnie z symwastatyną w dawce 20 mg spowodowało nieznaczny wzrost wartościpola pod krzywą (AUC) symwastatyny i kwasu symwastatyny oraz wartości Cmax stężenia kwasusymwastatyny w osoczu.

Sok grejpfrutowy

Sok grejpfrutowy hamuje cytochrom P450 3A4. Jednoczesne stosowanie symwastatyny i picie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1 litr dziennie) powoduje 7-krotne zwiększenie narażenia na kwas

symwastatyny. Wypicie 240 ml soku grejpfrutowego rano i przyjęcie wieczorem symwastatyny powoduje1,9-krotne zwiększenie narażenia. Należy unikać picia soku grejpfrutowego podczas leczenia symwastatyną.

Kolchicyna

U pacjentów z niewydolnością nerek zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania kolchicyny i symwastatyny. Zalecane jest uważne monitorowanie pacjentów.

Ryfampicyna

Ponieważ ryfampicyna jest induktorem aktywności P450 3A4, u pacjentów długotrwale przyjmującychryfampicynę (np. leczonych na gruźlicę) jednocześnie z symwastatyną, skuteczność leczenia symwastatynąmoże być zmniejszona. W badaniu farmakokinetyki leku u zdrowych ochotników stwierdzono zmniejszeniepola pod krzywą (AUC) stężeń osoczowych kwasu symwastatyny o 93% przy jednoczesnym stosowaniuryfampicyny.

Wpływ symwastatyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Symwastatyna nie wpływa hamująco na cytochrom P450 3A4. Dlatego też, symwastatyna nie wpływa na stężenie w osoczu innych substancji metabolizowanych przez cytochrom P450 3A4.

Doustne leki przeciwzakrzepowe

11

W dwóch badaniach klinicznych: jednym - obejmującym zdrowych ochotników, drugim - pacjentów zhipercholesterolemią, symwastatyna w dawce 20 mg – 40 mg na dobę umiarkowanie nasilała działanieleków przeciwzakrzepowych, pochodnych kumaryny: czas protrombinowy (podawany jako InternationalNormalized Ratio, INR) zwiększył się z wartości sprzed podania leku wynoszącej 1,7 do wartości 1,8 oraz z2,6 do 3,4 odpowiednio u zdrowych ochotników i osób chorych. Informowano o bardzo rzadkichprzypadkach podwyższenia wartości INR. U pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe pochodnekumaryny, czas protrombinowy należy ocenić zarówno przed rozpoczęciem terapii symwastatyną, jak iodpowiednio często w początkowym okresie trwania terapii, aby upewnić się, czy nie występują istotnezmiany w czasie protrombinowym. Po stwierdzeniu stabilności czasu protrombinowego należy go oceniać zczęstością zalecaną podczas terapii pochodnymi kumaryny. Powyższą procedurę należy powtórzyć wprzypadku zmiany dawki symwastatyny lub przerwania stosowania tego leku. U pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych, jednoczesne przyjmowanie symwastatyny nie było związane zwystępowaniem krwawień lub zmian czasu protrombinowego.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie należy stosować symwastatyny w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badańklinicznych u kobiet ciężarnych. Obserwowano rzadkie przypadki występowania wad wrodzonych u dzieci,których matki w okresie ciąży leczone były inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Jednak, w analizie danychdotyczących około 200 ciężarnych, które były prospektywnie obserwowane w pierwszym trymestrze ciąży, aprzyjmowały symwastatynę lub inny inhibitor reduktazy HMG-CoA o podobnej strukturze chemicznej,częstość występowania wad wrodzonych nie była większa od tej jaka występuje w ogólnej populacji. Liczbaodnotowanych przypadków ciąży u kobiet przyjmujących symwastatynę była statystycznie wystarczająca,aby wykluczyć 2,5-krotny lub większy wzrost występowania wad rozwojowych płodów wobec ogólnejczęstości występowania.

Chociaż nie ma dowodów świadczących, że przypadki wad wrodzonych u potomstwa pacjentówprzyjmujących symwastatynę lub inny pokrewny inhibitor reduktazy HMG-CoA są różne od tychobserwowanych ogólnie w populacji, leczenie w okresie ciąży symwastatyną może zmniejszyć u płodustężenie mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest chorobą przewlekłą iprzerwanie leczenia zmniejszającego stężenie lipidów podczas ciąży ma prawdopodobnie niewielki wpływna wyniki długotrwałego leczenia pierwotnej hipercholesterolemii. Z tego względu, symwastatyna nie możebyć stosowana u kobiet w ciąży, u kobiet planujących ciążę w najbliższym czasie lub tych, u którychpodejrzewana jest ciąża. Leczenie symwastatyną należy przerwać w okresie trwania ciąży lub do czasuustalenia czy pacjentka nie jest w ciąży. (Patrz punkty 4.3 i 5.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy symwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiet. Ponieważ jednak wieleleków jest wydzielanych z mlekiem matki, kobiety przyjmujące symwastatynę nie powinny karmić piersią zewzględu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u dziecka (patrz punkt 4.3).

Płodność

Nie ma dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu symwastatyny na płodność u człowieka. W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu symwastatyny na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Symwastatyna nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn. Jednakże podczas prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn należy wziąć poduwagę, że po zastosowaniu symwastatyny mogą wystąpić zawroty głowy, o czym donoszono powprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

12

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane, o których informowano w czasie trwania badań klinicznych i po wprowadzeniuproduktu leczniczego do obrotu, uszeregowano w oparciu o częstość ich występowania, w szerokozakrojonych, długoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, w tym HPS i 4S zudziałem odpowiednio 20 536 i 4444 pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniu HPS, odnotowano poważnedziałania niepożądane jak również bóle mięśni, zwiększenie aktywności aminotransferaz i CK w surowicy.W badaniu 4S odnotowano wszystkie poniżej wymienione działania niepożądane. Jeśli częstośćwystępowania działań niepożądanych po symwastatynie była mniejsza lub podobna do tej, jaka występuje wbadaniach po podaniu placebo oraz jeśli spontanicznie zgłaszane działania niepożądane były przypuszczalnieprzyczynowo związane ze stosowaniem produktu leczniczego, takie działania niepożądane klasyfikowanojako „rzadko” występujące.

W badaniu HPS (patrz punkt 5.1), w którym uczestniczyło 20 536 pacjentów leczonych symwastatyną wdawce 40 mg na dobę (n = 10 269) lub placebo (n = 10 267), parametry bezpieczeństwa były porównywalnewśród pacjentów przyjmujących symwastatynę lub placebo, przez okres wynoszący średnio 5 lat obserwacji.Wskaźniki przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych były w tych grupach porównywalne (4,8%w grupie pacjentów leczonych symwastatyną, w porównaniu z 5,1% w grupie placebo). Częstośćwystępowania miopatii była poniżej 0,1% (<0,1%) u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 40 mg.Zwiększenie aktywności aminotransferaz (więcej niż trzykrotnie powyżej górnej granicy uznanej zaprawidłową, potwierdzone powtórnym badaniem) wystąpiło u 0,21% pacjentów (n = 21) leczonychsymwastatyną w dawce 40 mg, w porównaniu do 0,09% pacjentów (n = 9) otrzymujących placebo.

Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowano zgodnie z następującą klasyfikacją:Bardzo często (>1/10), często (≥1/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1000, < 1/100),rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona napodstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego:

Rzadko: niedokrwistość

Zaburzenia psychiczne:

Bardzo rzadko: bezsennośćCzęstość nieznana: depresja

Zaburzenia układu nerwowego:

Rzadko: ból głowy, parestezje, zawroty głowy, neuropatia obwodowaBardzo rzadko: zaburzenia pamięci

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:

Częstość nieznana: śródmiąższowa choroba płuc (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia żołądka i jelit:

Rzadko: zaparcia, bóle brzucha, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty, zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:

Rzadko: zapalenie wątroby/żółtaczka

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby bez skutku śmiertelnego i zakończona zgonem

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

Rzadko: wysypka, świąd, łysienie

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:

Rzadko: miopatia* (w tym zapalenie mięśni), rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez (patrz punkt 4.4), bóle mięśniowe, kurcze mięśni

13

* W badaniu klinicznym u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę miopatiawystępowała częściej niż u osób przyjmujących produkt leczniczy w dawce 20 mg na dobę (odpowiednio1,0% w porównaniu z 0,02%) (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Częstość nieznana: tendinopatia, czasami powikłana przerwaniem ścięgna, immunozależna miopatia martwicza**

** Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) –miopatii autoimmunologicznej, w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczneIMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowejw surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami; biopsja mięśni wykazuje martwicząmiopatię bez istotnego zapalenia; poprawa następuje w wyniku stosowania leków immunosupresyjnych(patrz punkt 4.4)

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi:

Częstość nieznana: zaburzenia erekcji

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:

Rzadko: astenia

Zaburzenia układu immunologicznego:

Bardzo rzadko: anafilaksja

W rzadkich przypadkach opisywano objawy zespołu nadwrażliwości, przebiegającego z jednym lub więcejspośród objawów, takich jak: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, bóle mięśni typureumatoidalnego, zapalenie mięśni i skóry, zapalenie naczyń, małopłytkowość, eozynofilia, podwyższoneOB, zapalenie stawów i bóle stawów, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, gorączka, uderzenia gorąca,duszność, złe samopoczucie.

Badania diagnostyczne:

Rzadko: zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi (aminotransferazy alaninowej,aminotransferazy asparaginianowej, γ-glutamylotranspeptydazy) (patrz punkt 4.4 Wpływ na wątrobę),podwyższenie aktywności fosfatazy alkalicznej; zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej w surowicykrwi (patrz punkt 4.4).

U pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę, zgłaszano przypadki wzrostu stężenia HbA1c i glukozy w surowicy na czczo.

W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń funkcji poznawczych (np. utrata pamięci,słaba pamięć, amnezja, zaburzenia pamięci, splątanie) u pacjentów przyjmujących statyny, w tymsymwastatynę. Zgłaszane problemy były na ogół łagodne i ustępowały po przerwaniu leczenia statyną.Obserwowano zmienny czas do wystąpienia (od 1 dnia do kilku lat) i ustąpienia (mediana 3 tygodnie)objawów.

Zgłaszano następujące działania niepożądane podczas stosowania niektórych statyn:

• zaburzenia snu, w tym koszmary senne; • zaburzenia seksualne;

• cukrzyca: częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (poziom glukozy na czczo ≥ 5,6

mmol/l, BMI > 30 kg/m2, podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie).

Dzieci i młodzież

W 48-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tanneraoraz dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki) w wieku 10-17 lat zheterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n = 175), profil bezpieczeństwa i tolerancji w grupieleczonej symwastatyną był na ogół podobny do profilu w grupie leczonej placebo. Długotrwały wpływ lekuna dojrzewanie fizyczne, umysłowe i płciowe jest nieznany. Obecnie, po jednym roku leczenia, nie sądostępne wystarczające dane. (Patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

14

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania NiepożądanychDziałań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznychi Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 2249 21 309, e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Dotychczas opisano kilka przypadków przedawkowania symwastatyny; maksymalna przyjęta dawka to 3,6g. U wszystkich pacjentów nastąpiło wyzdrowienie bez powikłań. Nie ma specyficznych metod leczenia wprzypadku przedawkowania. Należy zastosować leczenie objawowe i inne wspomagające środki.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A, kod ATC:C10A A01

Mechanizm działania

Po podaniu doustnym, symwastatyna, będąca nieaktywnym laktonem, jest hydrolizowana w wątrobie doodpowiedniego beta-hydroksykwasu, który jest inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3- metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten katalizuje przemianę HMG-CoA w mewalonian. Jest to wczesny etapprzemian prowadzących do powstawania cholesterolu. Ograniczenie tego procesu ma wpływ na szybkośćsyntezy cholesterolu.

Symwastatyna powoduje zmniejszenie stężenia LDL-cholesterolu (LDL-C), zarówno w przypadkach gdystężenie to jest podwyższone jak i prawidłowe. LDL składa się z protein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) ijest katabolizowany głównie za pośrednictwem receptora LDL o bardzo wysokim powinowactwie.Mechanizm działania symwastatyny prowadzącego do zmniejszania stężenia LDL może być wynikiemzarówno obniżenia stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C) jak i indukcji receptora LDL. Prowadzi to dozmniejszenia wytwarzania oraz zwiększonego katabolizmu LDL-C. W wyniku leczenia symwastatynąznacznie zmniejsza się stężenie apolipoproteiny B. Dodatkowo, symwastatyna powoduje niewielki wzroststężenia HDL-C oraz zmniejszenie stężenia TG w osoczu. W wyniku tych działań stosunek całkowitegocholesterolu do HDL-C oraz LDL do HDL-C jest obniżony.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Duże ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej (CHD) lub istniejąca choroba wieńcowaW badaniu HPS (ang. Heart Protection Study), oceniono wpływ leczenia symwastatyną u 20 536 pacjentów(w wieku od 40 do 80 lat), z chorobą naczyń wieńcowych, inną zarostową chorobą tętnic lub cukrzycą, uktórych stwierdzono lub nie stwierdzono hiperlipidemii. W trakcie tego badania 10 269 pacjentówprzyjmowało symwastatynę w dawce 40 mg na dobę i 10 267 pacjentów przyjmowało placebo przez okreswynoszący średnio 5 lat. Na początku badania stężenia LDL-C u 6793 pacjentów (33%) były poniżej 116mg/dl, u 5063 pacjentów (25%) pomiędzy 116 mg/dl a 135 mg/dl, natomiast u 8680 pacjentów (42%)powyżej 135 mg/dl.

W porównaniu z placebo leczenie symwastatyną w dawce 40 mg na dobę powodowało istotne zmniejszenieryzyka śmierci z powodu wszystkich przyczyn (1328 [12,9%] u pacjentów leczonych symwastatyną, wporównaniu z 1507 [14,7%] u pacjentów otrzymujących placebo; p = 0,0003); powodowało zmniejszenieryzyka zgonów wieńcowych o 18% (587 [5,7%] w porównaniu do 707 [6,9%]; p = 0,0005; bezwzględnezmniejszenie ryzyka 1,2%). Zmniejszenie liczby zgonów z innych przyczyn niż dotyczące układunaczyniowego nie osiągnęło poziomu istotnego statystycznie. Przyjmowanie symwastatyny zmniejszałotakże ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (złożony punkt końcowy składający się z zawału

15

serca nieprowadzącego do zgonu lub zgonu z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001). Symwastatynazmniejszała potrzebę wykonania procedury rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórna angioplastyka balonowa) i rewaskularyzację naczyń obwodowych oraz naczyńinnych niż wieńcowych, odpowiednio o 30% (p < 0,0001) i 16% (p = 0,006). Symwastatyna zmniejszała o25% (p < 0,0001) ryzyko wystąpienia udaru, a do 30% zmniejszała ryzyko udaru z powodu niedokrwienia (p< 0,0001). Dodatkowo, w podgrupie pacjentów z cukrzycą, symwastatyna zmniejszała ryzyko rozwojupowikłań ze strony dużych naczyń krwionośnych, konieczność wykonania rewaskularyzacji naczyńobwodowych (zabiegi chirurgiczne lub angioplastyka), konieczność wykonania amputacji kończyn lubczęstość wystąpienia owrzodzeń nóg o 21% (p = 0,0293). Proporcjonalne zmniejszenie częstości zdarzeńbyło podobne w każdej podgrupie badanych pacjentów, w tym również u pacjentów, u których niestwierdzono choroby wieńcowej, ale u których stwierdzono schorzenia naczyń mózgowych lub tętnicobwodowych, w grupie kobiet i mężczyzn mających w momencie włączenia do badania mniej lub ponad 70lat, z nadciśnieniem tętniczym lub bez oraz w szczególności u pacjentów, u których w momencie włączeniado badania stężenie cholesterolu LDL było niższe niż 3,0 mmol/l.

W badaniu 4S (ang. Scandinavian Simvastatin Survival Study), oceniono wpływ leczenia symwastatyną naśmiertelność całkowitą u 4444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych, u których stężenie całkowitegocholesterolu w momencie rozpoczęcia badania zawierało się w przedziale 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l).W tym badaniu wieloośrodkowym, z randomizacją, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo,pacjenci z dławicą piersiową lub u których wcześniej wystąpił zawał mięśnia sercowego, otrzymywalileczenie złożone z diety, standardowych leków i podawano im symwastatynę w dawce 20-40 mg na dobę (n= 2221) albo placebo (n = 2223) przez okres wynoszący średnio 5,4 lat. Symwastatyna zmniejszyła ryzykozgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,3%). Ryzyko śmierci z powodu choroby naczyńwieńcowych zostało zredukowane o 42% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,5%). Symwastatynazmniejszyła także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zgon z powodu choroby wieńcowejwraz z potwierdzonym w trakcie hospitalizacji zawałem serca niepowodującym śmierci) o 34%. Ponadto,symwastatyna w znaczącym stopniu (o 28%) zmniejszyła ryzyko wystąpienia zakończonych śmiercią iniepowodujących śmierci zdarzeń ze strony naczyń mózgowych (udar i przemijające epizodyniedokrwienia). Pomiędzy grupami nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy częstości występowaniazgonów niespowodowanych chorobami serca i naczyń.

W badaniu dotyczącym skuteczności dodatkowego zmniejszenia stężenia cholesterolu i homocysteiny (ang.Study of Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine, SEARCH) ocenianowpływ leczenia symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z leczeniem dawką 20 mg (mediana czasuobserwacji kontrolnej – 6,7 roku) na występowanie poważnych zdarzeń naczyniowych (MVE,zdefiniowanych jako choroba wieńcowa zakończona zgonem, zawał mięśnia sercowego bez skutkuśmiertelnego, procedura rewaskularyzacji naczyń wieńcowych, udar mózgu ze skutkiem śmiertelnym lub bezlub procedura rewaskularyzacji naczyń obwodowych) u 12 064 pacjentów po przebytym zawale mięśniasercowego. Nie stwierdzono istotnej różnicy częstości występowania MVE między 2 grupami leczonymi;symwastatyną w dawce 20 mg (n = 1553; 25,7%) w porównaniu z symwastatyną w dawce 80 mg (n = 1477;24,5%); RR 0,94, 95% CI: 0,88 do 1,01. Bezwzględna różnica stężenia frakcji LDL-C odnotowana międzydwiema grupami leczonymi w przebiegu badania wyniosła 0,35 ± 0,01 mmol/l. Profil bezpieczeństwa byłzbliżony w obu grupach, poza częstością występowania miopatii wynoszącą około 1,0% w grupie leczonejsymwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z 0,02% w grupie leczonej symwastatyną w dawce 20 mg.Około połowę z tych przypadków miopatii stwierdzono w pierwszym roku leczenia. Częstość występowaniamiopatii w każdym kolejnym roku leczenia wyniosła około 0,1%.

Pierwotna hipercholestrolemia i mieszana hiperlipidemia

W badaniach mających na celu porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania symwastatyny wdawkach 10, 20, 40 i 80 mg na dobę, u pacjentów z hipercholestrolemią, obserwowano średnie zmniejszeniestężenia LDL-C odpowiednio o 30, 38, 41 i 47%. W badaniach pacjentów ze złożoną (mieszaną)hiperlipidemią, którzy otrzymywali symwastatynę w dawkach 40 i 80 mg, mediana zmniejszenia stężeniatriglicerydów wynosiła odpowiednio 28 i 33% (placebo: 2%), średni wzrost stężenia HDL-C odpowiednio13 i 16% (placebo: 3%).

Dzieci i młodzież

16

W badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo 175 pacjentów (99 chłopców w fazie II ipowyżej wg skali Tannera oraz 76 dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszejmiesiączki) w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 roku) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną(heFH) przydzielono losowo do grupy otrzymującej symwastatynę lub grupy otrzymującej placebo przez 24tygodnie (badanie główne). Kryteria włączenia do badania obejmowały wartość początkową stężenia LDL-Cw przedziale między 160 i 400 mg/dl oraz wartość stężenia LDL-C u co najmniej jednego rodzica > 189mg/dl. Dawka symwastatyny (raz na dobę wieczorem) wynosiła 10 mg przez pierwsze 8 tygodni, 20 mgprzez kolejne 8 tygodni, a następnie 40 mg. W 24-tygodniowym przedłużeniu badania 144 pacjentówwybranych w celu kontynuowania leczenia otrzymywało symwastatynę w dawce 40 mg lub placebo.

Symwastatyna powodowała istotne zmniejszenie stężenia LDL-C, triglicerydów (TG) oraz Apo B w osoczu.Wyniki uzyskane w fazie przedłużenia badania do 48 tygodni były porównywalne z wynikami uzyskanymiw badaniu głównym. Po 24 tygodniach leczenia średnia wartość uzyskanego stężenia LDL-C wynosiła 124,9mg/dl (zakres: 64,0-289,0 mg/dl) w grupie przyjmującej symwastatynę w dawce 40 mg, w porównaniu z207,8 mg/dl (zakres: 128,0–334,0 mg/dl) w grupie otrzymującej placebo.

Po 24 tygodniach leczenia symwastatyną (w dawkach rosnących od 10, 20 do 40 mg na dobę w odstępach 8tygodni) symwastatyna zmniejszała średnie stężenie LDL-C o 36,8% (placebo: 1,1% wzrost względemwartości początkowej) i Apo B o 32,4% (placebo: 0,5%), a medianę stężenia TG o 7,9% (placebo: 3,2%),natomiast powodowała zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 8,3% (placebo: 3,6%). Długotrwałekorzyści z przyjmowania symwastatyny w odniesieniu do zdarzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego udzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (heFH) są nieznane.

Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dawek powyżej 40 mgna dobę u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Nie ustalono długotrwałej skutecznościleczenia symwastatyną w dzieciństwie w celu obniżenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Symwastatyna jest nieaktywnym laktonem, który in vivo łatwo ulega hydrolizie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu, silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Proces hydrolizy odbywa się głównie w wątrobie;w osoczu ludzkim proces ten przebiega bardzo powoli.

Właściwości farmakokinetyczne badano u pacjentów dorosłych. Dane farmakokinetyczne dotyczące dzieci i młodzieży nie są dostępne.

Wchłanianie

U ludzi symwastatyna jest dobrze wchłaniana i znaczny jej wychwyt następuje w wątrobie (efekt pierwszegoprzejścia). Wychwyt w wątrobie zależy od przepływu krwi w wątrobie. Wątroba jest głównym miejscemdziałania formy aktywnej. Po doustnym podaniu symwastatyny, wchłanianie beta-hydroksykwasu dokrążenia ogólnego było mniejsze niż 5% dawki. Maksymalne stężenie w osoczu aktywnego inhibitora jestosiągane około 1 do 2 godzin po podaniu symwastatyny. Przyjęcie symwastatyny z posiłkiem nie wpływa nawchłanianie symwastatyny.

Farmakokinetyka po jednorazowym i wielokrotnym podaniu symwastatyny wskazuje na brak kumulacjiproduktu po wielokrotnym podaniu.

Dystrybucja

Symwastatyna i jej aktywne metabolity są w znacznym stopniu > 95% wiązane z białkami.

Eliminacja

Symwastatyna jest substratem dla CYP3A4 (patrz punkty 4.3 i 4.5). Głównymi metabolitami symwastatynyobecnymi w ludzkim osoczu jest beta hydroksykwas i inne cztery aktywne metabolity. Po podaniu doustnymznakowanej symwastatyny, w ciągu 96 godzin 13% dawki jest wydalane z moczem, a 60% z kałem.Zawartość leku wykryta w kale odpowiadała ilości wchłoniętych metabolitów, które zostały wydalone zżółcią oraz lekowi niewchłoniętemu. Po dożylnym podaniu metabolitu beta-hydroksykwasu, okres

17

półtrwania wynosił przeciętnie 1,9 godzin. Przeciętnie tylko 0,3% dawki podanej dożylnie było wydalane wmoczu w postaci inhibitorów.

Kwas symwastatyny jest aktywnie wprowadzany do hepatocytów przez białko transportujące OATP1B1.

Symwastatyna jest substratem transportera pompy lekowej BCRP.

Szczególne grupy pacjentów Polimorfizm genu SLCO1B1

Osoby posiadające allel c.521T>C genu SLCO1B1 mają mniejszą aktywność białka transportującegoOATP1B1. Średnia ekspozycja (AUC) na główny aktywny metabolit, kwas symwastatyny, wynosi 120% uheterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) oraz 221% u nosicieli homozygotycznych (CC) w stosunku dopacjentów o najbardziej powszechnymgenotypie (TT). W populacji europejskiej allel C występuje zczęstotliwością 18%. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonejekspozycji na kwas symwastatyny, co prowadzić może do zwiększenia ryzyka wystąpienia rabdomiolizy(patrz punkt 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W oparciu o konwencjonalne badania na zwierzętach, dotyczące farmakodynamiki, toksyczności po podaniudawki wielokrotnej, genotoksyczności i rakotwórczości, stwierdzono, że dla ludzi nie występuje innezagrożenie poza tym, jakie może wyniknąć z samego mechanizmu farmakologicznego działaniasymwastatyny. Po podaniu maksymalnej tolerowanej dawki symwastatyny, zarówno u szczurów jak ikrólików, nie stwierdzono zniekształceń płodów, wpływu na płodność, funkcje rozrodcze lub rozwójnoworodków.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza bezwodna Celuloza mikrokrystalicznaSkrobia żelowana, kukurydzianaButylohydroksyanizolMagnezu stearynianTalk

Otoczka: HydroksypropylocelulozaHypromeloza Talk

Tytanu dwutlenek (E 171).

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Ximve, 10 mg: 3 lata

Ximve, 20 mg i 40 mg: 4 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

18

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii PVC/PE/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku zawierające 28 lub 30 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU

Recordati Polska sp. z o.o. ul. Królewska 16 00-103 Warszawa

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Ximve, 10 mg - 9351Ximve, 20 mg - 9352Ximve, 40 mg - 9353

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 16 marca 2004 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 27 czerwca 2012 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI

PRODUKTU LECZNICZEGO

19