1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Xyzal, 0,5 mg/ml, roztwór doustny

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

1 ml roztworu doustnego zawiera 0,5 mg lewocetyryzyny dichlorowodorku (Levocetirizinidihydrochloridum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

 0,675 mg metylu parahydroksybenzoesanu/ml; 0,075 mg propylu parahydroksybenzoesanu/ml; 0,4 g maltitolu ciekłego/ml.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór doustny.

Klarowny i bezbarwny roztwór.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Xyzal, 0,5 mg/ml, roztwór doustny jest wskazany w objawowym leczeniu alergicznego zapaleniabłony śluzowej nosa (w tym przewlekłego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa) i pokrzywkiu dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli i młodzież w wieku od 12 lat:

Zalecana dawka dobowa wynosi 5 mg (10 ml roztworu).

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek zalecasię dostosowanie dawki leku (patrz punkt poniżej „Zaburzenia czynności nerek”).

Zaburzenia czynności nerek

Odstępy czasu pomiędzy kolejnymi dawkami muszą być ustalone indywidualnie w zależności odstopnia wydolności nerek. Dawkowanie należy zmodyfikować zgodnie z poniższą tabelą. W celuskorzystania z tabeli dawkowania należy obliczyć klirens kreatyniny (Clkr) w ml/min. Klirenskreatyniny (ml/min) można obliczyć znając stężenie kreatyniny w surowicy krwi (mg/dl) i stosującnastępujący wzór:

[140 - wiek (lata)] × masa ciała (kg)

Clkr = ———————————————————— (× 0,85 dla kobiet)

72 × stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl)

1

Dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek:

Grupa Klirens kreatyniny (ml/min) Dawka i częstość podawaniaPrawidłowa czynność nerek  80 5 mg raz na dobę

Lekkie zaburzenia czynności 50 – 79 5 mg raz na dobęnerek

Umiarkowane zaburzenia

30 – 49 5 mg co drugi dzień

czynności nerek

Ciężkie zaburzenia czynności < 30 5 mg co trzeci dzieńnerek

Schyłkowa niewydolność Produkt leczniczy

< 10

nerek - pacjenci dializowani przeciwwskazany

U dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek dawkę należy dostosować indywidualnie pouwzględnieniu klirensu nerkowego i masy ciała pacjenta. Brak szczegółowych danych dotyczącychstosowania u dzieci z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów wyłącznie z zaburzeniami czynności wątroby.U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby oraz zaburzeniami czynności nerek zaleca siędostosowanie dawki (patrz powyżej „Zaburzenia czynności nerek”).

Dzieci i młodzież

Dzieci w wieku od 6 do 12 lat:

Zalecana dawka dobowa wynosi 5 mg (10 ml roztworu).

Dzieci w wieku od 2 do 6 lat:

Zalecana dawka dobowa wynosi 2,5 mg podawana w dwóch dawkach po 1,25 mg (2,5 ml roztworu dwa razy na dobę).

Dostępne dane kliniczne dotyczące dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat (patrz punkt 4.8, 5.1 i 5.2)nie są wystarczające, aby uzasadnić zastosowanie lewocetyryzyny u niemowląt i dzieci w wiekuponiżej 2 lat (patrz również punkt 4.4).

Sposób podawania

Do opakowania dołączona jest strzykawka doustna. Odpowiednią objętość roztworu doustnego należyodmierzyć strzykawką, a następnie przelać roztwór na łyżkę lub dodać do szklanki wody. Roztwórnależy wypić bezpośrednio po jego rozcieńczeniu. Produkt można przyjmować z posiłkiem lubniezależnie od posiłku.

Czas trwania leczenia:

Okresowe alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa (objawy występujące rzadziej niż cztery dni wtygodniu lub utrzymujące się krócej niż cztery tygodnie w roku) należy leczyć zgodnie z przebiegiemchoroby; leczenie można przerwać od razu po ustąpieniu objawów i wznowić po ponownym ichwystąpieniu. W przypadku przewlekłego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa (objawywystępujące częściej niż cztery dni w tygodniu lub utrzymujące się dłużej niż cztery tygodnie w roku)można zalecić pacjentowi kontynuowanie leczenia w okresie ekspozycji na alergeny.

Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania lewocetyryzyny obejmuje co najmniej 6-miesięcznyokres leczenia. Doświadczenie kliniczne z zastosowaniem cetyryzyny (racemat) w leczeniuprzewlekłej pokrzywki i przewlekłego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa obejmuje okres do1 roku.

2

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, cetyryzynę, hydroksyzynę, jakiekolwiek inne pochodnepiperazyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ciężkie zaburzenia czynności nerek z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Należy zachować ostrożność podczas przyjmowania leku jednocześnie z alkoholem (patrz punkt 4.5).

Xyzal zawiera metylu parahydroksybenzoesan i propylu parahydroksybenzoesan, które mogą wywoływać reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego).

Lewocetyryzyna może powodować nasilenie napadów padaczkowych, z tego względu należyzachować ostrożność u pacjentów z padaczką oraz u pacjentów z ryzykiem wystąpienia drgawek.

Xyzal zawiera maltitol ciekły. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy niepowinni przyjmować tego produktu.

Należy zachować ostrożność u pacjentów z ryzykiem zatrzymania moczu (np.: uszkodzenie rdzeniakręgowego, rozrost gruczołu krokowego), ponieważ lewocetyryzyna może zwiększać ryzykozatrzymania moczu.

Leki przeciwhistaminowe hamują reakcję alergiczną w testach skórnych, dlatego zaleca sięodstawienie leków przeciwhistaminowych na 3 dni przed wykonaniem testów.

W przypadku przerwania stosowania lewocetyryzyny możliwe jest wystąpienie świądu, nawet jeśliobjawy te nie występowały przed rozpoczęciem leczenia. Te objawy mogą ustąpić samoistnie.W niektórych przypadkach objawy te mogą być intensywne i może być konieczne wznowienieleczenia. Objawy powinny ustąpić po wznowieniu leczenia.

Dzieci i młodzież

Dostępne dane kliniczne dotyczące dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat (patrz punkty 4.8, 5.1 i 5.2)nie są wystarczające, aby uzasadnić zastosowanie lewocetyryzyny u niemowląt i dzieci w wiekuponiżej 2 lat.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji lewocetyryzyny (w tym badań z induktoramiCYP3A4); badania z zastosowaniem cetyryzyny (racemat) nie wykazały istotnych klinicznieniepożądanych interakcji (z antypiryną, azytromycyną, cymetydyną, diazepamem, erytromycyną,glipizydem, ketokonazolem i pseudoefedryną). W badaniu po podaniu wielokrotnym z teofiliną(400 mg raz na dobę) zaobserwowano niewielkie zmniejszenie klirensu cetyryzyny (16%); natomiastjednoczesne podawanie cetyryzyny nie wpływało na ekspozycję na teofilinę.

W badaniu po podaniu wielokrotnym rytonawiru ( 600 mg dwa razy na dobę) i cetyryzyny (10 mg nadobę), ekspozycja na cetyryzynę zwiększyła się o około 40%, podczas gdy ekspozycja na rytonawirpodczas jednoczesnego podawania cetyryzyny zmieniła się nieznacznie (-11%).

Podawanie z pokarmem nie zmniejsza stopnia wchłaniania lewocetyryzyny, natomiast zmniejszaszybkość jej wchłaniania.

U wrażliwych pacjentów jednoczesne podawanie cetyryzyny lub lewocetyryzyny z alkoholem lubinnymi substancjami hamującymi czynność OUN, może spowodować dodatkowe obniżenie czujnościi zdolności reagowania.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

3

Ciąża

Brak danych lub istnieją ograniczone dane (mniej niż 300 ciąż) dotyczące stosowania lewocetyryzynyu kobiet w ciąży. Jednak, dane otrzymane z dużej liczby zastosowań cetyryzyny (racemat) u kobiet wciąży (ponad 1000 ciąż) nie wskazują, aby wywoływała ona wady rozwojowe lub działała toksyczniena płód i noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniegoszkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i (lub) płodu, przebieg porodu lub rozwójpourodzeniowy (patrz punkt 5.3).

Można rozważyć zastosowanie lewocetyryzyny w okresie ciąży, jeżeli jest to konieczne.

Karmienie piersią

Wykazano, że cetyryzyna (racemat) przenika do mleka u ludzi. Dlatego też, jest prawdopodobne, żelewocetyryzyna przenika do mleka u ludzi. U niemowląt karmionych piersią mogą wystąpić działanianiepożądane związane z lewocetyryzyną. Dlatego należy zachować ostrożność przepisująclewocetyryzynę kobietom karmiącym piersią.

Płodność

Brak danych klinicznych dotyczących lewocetyryzyny.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia i obsługiwania maszyn

W porównawczych badaniach klinicznych nie wykazano, aby lewocetyryzyna w zalecanej dawceosłabiała koncentrację uwagi, zdolność reagowania lub zdolność prowadzenia pojazdów.Jednakże niektórzy pacjenci mogą odczuwać senność, zmęczenie i osłabienie podczas leczenialewocetyryzyną. Dlatego pacjenci zamierzający prowadzić pojazdy, wykonywać potencjalnieniebezpieczne czynności lub obsługiwać maszyny, powinni wziąć pod uwagę swoją reakcję naprodukt leczniczy.

4.8 Działania niepożądane

Badania kliniczne

Dorośli i młodzież w wieku powyżej 12 lat

W badaniach klinicznych z udziałem kobiet i mężczyzn w wieku od 12 do 71 lat wystąpiło conajmniej jedno działanie niepożądane u 15,1% pacjentów w grupie otrzymującej lewocetyryzynę wdawce 5 mg, w porównaniu z 11,3% pacjentów z grupy otrzymującej placebo. 91,6% tych działańniepożądanych miało nasilenie łagodne lub umiarkowane.

W badaniach klinicznych odsetek pacjentów, którzy nie ukończyli badania z powodu wystąpieniadziałań niepożądanych, wynosił 1% (9/935) w grupie otrzymującej lewocetyryzynę w dawce 5 mgi 1,8% (14/771) w grupie otrzymującej placebo.

W badaniach klinicznych z zastosowaniem lewocetyryzyny uczestniczyło 935 osób, którym podawanoprodukt leczniczy w zalecanej dawce 5 mg na dobę. W tej grupie następujące działania niepożądane pozastosowaniu lewocetyryzyny w dawce 5 mg lub placebo notowano z częstością 1% lub większą(często: 1/100 do <1/10):

Działania niepożądane

(zgodnie z terminologią Placebo Lewocetyryzyna 5 mgdziałań niepożądanych (n=771) (n=935)WHO, ang. WHOART)

Ból głowy 25 (3,2%) 24 (2,6%)Senność 11 (1,4%) 49 (5,2%)Suchość w jamie ustnej 12 (1,6%) 24 (2,6%)Zmęczenie 9 (1,2%) 23 (2,5%)

Obserwowano także działania niepożądane występujące niezbyt często (niezbyt często: ≥1/1000 do<1/100), takie jak osłabienie lub bóle brzucha.

4

Przypadki sedatywnych działań niepożądanych, takich jak: senność, zmęczenie i osłabienie,występowały częściej po podaniu lewocetyryzyny w dawce 5 mg (8,1%) niż po podaniu placebo(3,1%).

Dzieci i młodzież

W dwóch kontrolowanych placebo badaniach z udziałem dzieci w wieku od 6 do 11 miesięcy oraz w wieku od 1 do poniżej 6 lat, 159 pacjentom podawano lewocetyryzynę w dawce odpowiednio 1,25 mg na dobę przez 2 tygodnie oraz 1,25 mg dwa razy na dobę. Poniżej przedstawiono działania niepożądane po zastosowaniu lewocetyryzyny lub placebo występujące z częstością 1% lub większą.

Klasyfikacja układów i narządów

z uwzględnieniem terminów Placebo (n=83) Lewocetyryzyna (n=159) zalecanych przez MedDRA Zaburzenia żołądka i jelit

Biegunka 0 3 (1,9%)Wymioty 1 (1,2%) 1 (0,6%)Zaparcia 0 2 (1,3%)Zaburzenia układu nerwowego

Senność 2 (2,4%) 3 (1,9%) Zaburzenia psychiczne

Zaburzenia snu 0 2 (1,3%)

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby zudziałem dzieci w wieku od 6 do 12 lat, 243 dzieciom podawano lewocetyryzynę w dawce 5 mg nadobę przez różny okres – od krótszego niż 1 tydzień do 13 tygodni. Poniżej przedstawiono działanianiepożądane zgłaszane po podaniu lewocetyryzyny lub placebo, występujące z częstością 1% lubwiększą.

Działania niepożądane Placebo Lewocetyryzyna 5 mg

(n=240) (n=243) Ból głowy 5 (2,1%) 2 (0,8%)Senność 1 (0,4%) 7 (2,9%)

Zgodnie z zapisami w punktach 4.2 i 4.4 dostępne dane kliniczne dotyczące dzieci w wieku od6 miesięcy do 12 lat są niewystarczające, aby uzasadnić stosowanie lewocetyryzyny u niemowląti dzieci w wieku poniżej 2 lat.

Okres po wprowadzeniu produktu do obrotu

Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu przedstawiono wedługklasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowanow następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do<1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może byćokreślona na podstawie dostępnych danych).

 Zaburzenia układu immunologicznego: Częstość nieznana: nadwrażliwość, w tym anafilaksja Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Częstość nieznana: zwiększone łaknienie

 Zaburzenia psychiczne:

Częstość nieznana: agresja, pobudzenie, omamy, depresja, bezsenność, myśli samobójcze,

koszmary senne

 Zaburzenia układu nerwowego:

Częstość nieznana: drgawki, parestezje, zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego), omdlenia, drżenie, zaburzenia smaku

 Zaburzenia ucha i błędnika:

5

Częstość nieznana: zawroty głowy (pochodzenia błędnikowego)  Zaburzenia oka:

Częstość nieznana: zaburzenia widzenia, niewyraźne widzenie, rotacyjne ruchy gałek ocznych Zaburzenia serca:

Częstość nieznana: kołatanie serca, tachykardia Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Częstość nieznana: duszność

 Zaburzenia żołądka i jelit:

Częstość nieznana: nudności, wymioty, biegunka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:

Częstość nieznana: zapalenie wątroby  Zaburzenia nerek i dróg moczowych:

Częstość nieznana: bolesne lub utrudnione oddawanie moczu, zatrzymanie moczu Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

Częstość nieznana: obrzęk naczynioruchowy, trwały wyprysk polekowy, świąd, wysypka, pokrzywka

 Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:

Częstość nieznana: bóle mięśni, ból stawów

 Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:

Częstość nieznana: obrzęk  Badania diagnostyczne:

Częstość nieznana: zwiększenie masy ciała, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby

Metylu parahydroksybenzoesan i propylu parahydroksybenzoesan mogą powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego).

Opis wybranych działań niepożądanych

Zgłaszano przypadki świądu po przerwaniu stosowania lewocetyryzyny.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,tel: + 48 22 49 21 301, fax: + 48 22 49 21 309, e-mail:

[email protected].

Działania niepożądane

można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Objawy przedawkowania mogą obejmować senność u osób dorosłych. U dzieci może wystąpić początkowo pobudzenie i niepokój, zwłaszcza ruchowy, a następnie senność.

Postępowanie w razie przedawkowania

Nie jest znane specyficzne antidotum dla lewocetyryzyny.

W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie objawowe lub podtrzymujące. Wkrótce poprzyjęciu produktu leczniczego można rozważyć płukanie żołądka. Lewocetyryzyna nie jestskutecznie usuwana za pomocą hemodializy.

6

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwhistaminowe do stosowania ogólnego, pochodne piperazyny; kod ATC: R06A E09.

Mechanizm działania

Lewocetyryzyna, (R)-enancjomer cetyryzyny jest silnym i wybiórczym antagonistą obwodowychreceptorów histaminowych H1.

Badania dotyczące wiązania z receptorami wykazały, że lewocetyryzyna ma duże powinowactwo doreceptorów H1 u ludzi (Ki = 3,2 nmol/l). Lewocetyryzyna ma dwukrotnie większe powinowactwo niżcetyryzyna (Ki = 6,3 nmol/l). Okres półtrwania dysocjacji lewocetyryzyny od receptorów H1 wynosi115  38 min.

Po 4 godzinach od jednorazowego podania stwierdzono zablokowanie receptorów przezlewocetyryzynę w 90%, a po 24 godzinach w 57%.

Badania farmakodynamiczne z udziałem zdrowych ochotników wykazały, że działanie, zarówno naskórę, jak i na błonę śluzową nosa, dawki lewocetyryzyny równej połowie dawki cetyryzyny jestporównywalne.

Działanie farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne lewocetyryzyny oceniano w randomizowanych badaniach przeprowadzonych z grupą kontrolną.

W badaniu porównującym wpływ lewocetyryzyny w dawce 5 mg, desloratadyny w dawce 5 mgi placebo na pohistaminowy bąbel i rumień, leczenie lewocetyryzyną powodowało istotne hamowaniepowstawania bąbla i rumienia – działanie to było najsilniejsze w ciągu pierwszych 12 godzini utrzymywało się przez 24 godziny, (p<0,001) w porównaniu z placebo i desloratadyną.

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo, w modelu z użyciem komory prowokacyjnej,początek działania lewocetyryzyny w dawce 5 mg w łagodzeniu objawów wywołanych ekspozycją napyłki obserwowano po 1 godzinie od przyjęcia leku.

Badania in vitro (komory Boydena i linie komórkowe) wykazały, że lewocetyryzyna hamujeindukowaną przez eotaksynę przezśródbłonkową migrację eozynofilów przez komórki skóry i płuc.W eksperymentalnym badaniu farmakodynamicznym in vivo (technika okienek skórnych) u14 dorosłych pacjentów, w porównaniu z placebo, wykazano trzy główne działania hamującelewocetyryzyny w dawce 5 mg w ciągu pierwszych 6 godzin reakcji wywołanej pyłkami: hamowanieuwalniania VCAM-1, zmianę przepuszczalności naczyń i zmniejszenie napływu eozynofilów.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lewocetyryzyny wykazano w kilku badaniach klinicznychprzeprowadzonych z grupą kontrolną placebo, metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem dorosłychpacjentów z sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa, całorocznym alergicznymzapaleniem błony śluzowej nosa lub przewlekłym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa.W niektórych badaniach wykazano, że lewocetyryzyna w istotnym stopniu łagodzi objawyalergicznego zapalenia błony śluzowej nosa, w tym uczucie zatkania nosa.

W trwającym 6 miesięcy badaniu klinicznym z udziałem 551 dorosłych pacjentów (w tym276 pacjentów leczonych lewocetyryzyną) z przewlekłym alergicznym zapaleniem błony śluzowejnosa (objawy występowały przez 4 dni w tygodniu, przez co najmniej 4 kolejne tygodnie)i uczulonych na roztocza kurzu domowego i pyłki traw wykazano, że lewocetyryzyna w dawce 5 mgbyła klinicznie i statystycznie istotnie bardziej skuteczna niż placebo w łagodzeniu objawówalergicznego zapalenia błony śluzowej nosa ocenianych w skali TSS (punktowy wskaźnik nasileniaobjawów klinicznych, ang. total symptom score - TSS) przez cały czas trwania badania; nie

7

występowało zjawisko tachyfilaksji. Przez cały czas trwania badania lewocetyryzyna istotniepoprawiała jakość życia pacjentów.

W badaniu klinicznym z grupą kontrolną placebo, w którym uczestniczyło 166 pacjentówz przewlekłą pokrzywką idiopatyczną, 85 pacjentów przyjmowało placebo, a 81 lewocetyryzynę wdawce 5 mg raz na dobę przez 6 tygodni. Leczenie lewocetyryzyną w porównaniu z placebopowodowało istotne zmniejszenie nasilenia świądu w pierwszym tygodniu oraz w całym okresieleczenia. Stosowanie lewocetyryzyny w porównaniu z placebo powodowało także większą poprawęzależnej od stanu zdrowia jakości życia pacjentów ocenianej na podstawie wskaźnika wpływudolegliwości skórnych na jakość życia (ang. Dermatology Life Quality Index).

Przewlekła idiopatyczna pokrzywka była badana jako model zaburzeń pokrzywkowych.Ponieważ uwalnianie histaminy jest czynnikiem związanym z występowaniem pokrzywki możnaoczekiwać, że lewocetyryzyna będzie skuteczna w łagodzeniu objawów innych rodzajów pokrzywek,nie tylko przewlekłej idiopatycznej pokrzywki.

W zapisach EKG nie wykazano znaczącego wpływu lewocetyryzyny na odstęp QT.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność lewocetyryzyny w postaci tabletek u dzieci ocenianow dwóch badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo, w których uczestniczyli pacjenci w wiekuod 6 do 12 lat z sezonowym i całorocznym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa. W obydwubadaniach lewocetyryzyna znacząco łagodziła objawy i poprawiała zależną od stanu zdrowia jakośćżycia pacjentów.

Bezpieczeństwo kliniczne u dzieci w wieku poniżej 6 lat ustalono na podstawie kilku krótko-i długoterminowych badań klinicznych:

- badanie kliniczne, w którym 29 dzieci w wieku od 2 do 6 lat z alergicznym zapaleniem błonyśluzowej nosa leczono lewocetyryzyną w dawce 1,25 mg podawaną dwa razy na dobę przez4 tygodnie

- badanie kliniczne, w którym 114 dzieci w wieku od 1 roku do 5 lat z alergicznym zapaleniem błonyśluzowej nosa lub przewlekłą pokrzywką idiopatyczną leczono lewocetyryzyną w dawce 1,25 mgpodawaną dwa razy na dobę przez 2 tygodnie

- badanie kliniczne, w którym 45 dzieci w wieku od 6 do 11 miesięcy z alergicznym zapaleniem błonyśluzowej nosa lub przewlekłą pokrzywką idiopatyczną leczono lewocetyryzyną w dawce 1,25 mgpodawaną raz na dobę przez 2 tygodnie

- długoterminowe (18-miesięczne) badanie kliniczne z udziałem 255 pacjentów z chorobą atopowąleczonych lewocetyryzyną, będących w wieku od 12 do 24 miesięcy w momencie włączania dobadania.

Profil bezpieczeństwa był podobny do profilu obserwowanego w badaniach krótkoterminowych prowadzonych z udziałem dzieci w wieku od 1 do 5 lat.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka lewocetyryzyny ma przebieg liniowy i jest niezależna od dawki i czasu, orazwykazuje małą zmienność osobniczą. Profil farmakokinetyczny w przypadku podania samegoenancjomeru jest taki sam, jak w przypadku podania cetyryzyny. Podczas procesu wchłanianiai eliminacji nie dochodzi do odwrócenia chiralności.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym lewocetyryzyna wchłania się szybko i w znacznym stopniu. U dorosłychmaksymalne stężenie w osoczu występuje 0,9 godziny po podaniu. Stan stacjonarny jest osiągany podwóch dniach. Stężenie maksymalne wynosi zwykle 270 ng/ml i 308 ng/ml, odpowiednio pojednorazowym i wielokrotnym doustnym podaniu dawki 5 mg. Stopień wchłaniania nie zależy oddawki ani od przyjmowania pokarmu, natomiast maksymalne stężenie jest zmniejszone i występujepóźniej.

8

Dystrybucja

Nie ma dostępnych danych dotyczących tkankowej dystrybucji lewocetyryzyny do tkanek u ludzii przenikania lewocetyryzyny przez barierę krew-mózg. U szczurów i psów największe stężenia lekustwierdzono w wątrobie i nerkach, a najmniejsze w kompartmencie ośrodkowego układu nerwowego.U ludzi lewocetyryzyna w 90% wiąże się z białkami osocza. Dystrybucja lewocetyryzyny jestograniczona, ponieważ jej objętość dystrybucji wynosi 0,4 l/kg.

Metabolizm

U ludzi metabolizowane jest mniej niż 14% dawki lewocetyryzyny, dlatego różnice wynikające zpolimorfizmu genetycznego lub równoczesnego przyjmowania inhibitorów enzymów uważa się zamało istotne. Szlaki metaboliczne obejmują: utlenianie pierścienia aromatycznego, N- i O-dealkilacjęoraz sprzęganie z tauryną. Reakcje dealkilacji przebiegają głównie z udziałem CYP 3A4, natomiastutlenianie pierścienia aromatycznego przebiega z udziałem licznych i (lub) niezidentyfikowanychizoform CYP. Lewocetyryzyna w stężeniach znacznie większych niż stężenia maksymalnewystępujące po podaniu dawki doustnej 5 mg, nie miała wpływu na aktywność izoenzymów CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4.

Ze względu na słaby metabolizm i brak możliwości hamowania metabolizmu, wzajemne interakcje lewocetyryzyny z innymi substancjami są mało prawdopodobne.

Eliminacja

Okres półtrwania w osoczu u osób dorosłych wynosi 7,9  1,9 godziny. Okres półtrwania u małychdzieci jest krótszy. Średni pozorny całkowity klirens u dorosłych wynosi 0,63 ml/min/kg mc.Lewocetyryzyna i jej metabolity wydalane są głównie z moczem, średnio 85,4% dawki. Z kałemwydalane jest tylko 12,9% dawki. Lewocetyryzyna wydala się zarówno w wyniku przesączaniakłębuszkowego, jak i aktywnego wydzielania kanalikowego.

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Pozorny klirens lewocetyryzyny zależy od klirensu kreatyniny. Dlatego u pacjentówz umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie odstępówpomiędzy kolejnymi dawkami lewocetyryzyny, w zależności od klirensu kreatyniny. U osóbze schyłkową niewydolnością nerek, z bezmoczem całkowity klirens leku z organizmu jestzmniejszony o około 80% w porównaniu z osobami zdrowymi. Ilość lewocetyryzyny usuniętaw czasie standardowego czterogodzinnego zabiegu hemodializy wynosiła < 10%.

Dzieci i młodzież

Dane z badania oceniającego farmakokinetykę u dzieci, w którym 14 dzieciom w wieku od 6 do11 lat, o masie ciała od 20 do 40 kg podawano doustnie lewocetyryzynę w pojedynczej dawce 5 mg,wykazały w porównaniu krzyżowym, że wartości Cmax i AUC były około 2-krotnie większe niż uzdrowych dorosłych ochotników. Średnie stężenie maksymalne (Cmax) wyniosło 450 ng/ml i byłoosiągane średnio po 1,2 godziny; znormalizowany względem masy ciała klirens całkowity był o 30%większy, a okres półtrwania eliminacji był o 24% krótszy u dzieci niż u osób dorosłych. Nieprzeprowadzono badań farmakokinetycznych u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Przeprowadzonoretrospektywną analizę farmakokinetyczną w populacji 323 pacjentów (181 dzieci w wieku od 1 do5 lat, 18 dzieci w wieku od 6 do 11 lat i 124 dorosłych w wieku od 18 do 55 lat), którzy otrzymywalilewocetyryzynę w dawce pojedynczej lub w dawkach wielokrotnych od 1,25 mg do 30 mg. Uzyskanez tej analizy dane wykazały, że przewidywane stężenie w osoczu po podaniu dawki 1,25 mg raz nadobę dzieciom w wieku od 6 miesięcy do 5 lat jest podobne do stężenia w osoczu osób dorosłychotrzymujących dawkę 5 mg raz na dobę.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane dotyczące farmakokinetyki u osób w podeszłym wieku są ograniczone. Po wielokrotnympodaniu doustnym lewocetyryzyny w dawce 30 mg raz na dobę dziewięciu pacjentom w podeszłymwieku (65–74 lat) przez okres 6 dni, klirens całkowity był o około 33% mniejszy niż u młodszychdorosłych. Wykazano, że rozkład cetyryzyny (racematu) jest zależny raczej od czynności nerek niż odwieku. Zależność ta dotyczy również lewocetyryzyny, ponieważ zarówno lewocetyryzyna, jak

9

i cetyryzyna są wydalane głównie z moczem. Dlatego u pacjentów w podeszłym wieku dawkę lewocetyryzyny należy dostosować do czynności nerek.

Płeć

Wyniki badania farmakokinetyki u 77 pacjentów (40 mężczyzn, 37 kobiet) oceniono pod kątemewentualnej zależności od płci. Okres półtrwania był nieznacznie krótszy u kobiet (7,08 ±1,72 godziny) niż u mężczyzn (8,62 ± 1,84 godziny), jednak wydaje się, że klirens po podaniudoustnym dawki dostosowanej do masy ciała u kobiet (0,67 ± 0,16 ml/min/kg mc.) jest porównywalnyz klirensem u mężczyzn (0,59 ± 0,12 ml/min/kg mc.). U mężczyzn i kobiet z prawidłową czynnościąnerek stosuje się takie same dawki dobowe, z zachowaniem takich samych odstępów pomiędzydawkami.

Rasa

Nie zbadano wpływu rasy na działanie lewocetyryzyny. Ze względu na fakt, że lewocetyryzyna jestwydalana głównie przez nerki, a nie istnieją ważne, zależne od rasy różnice w klirensie kreatyniny, nienależy się spodziewać istnienia zależnych od rasy różnic we właściwościach farmakokinetycznychlewocetyryzyny. Nie obserwowano związanych z rasą różnic w kinetyce cetyryzyny (racemat).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie badano farmakokinetyki lewocetyryzyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.U pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby (wątrobowokomórkowymi, cholestatycznymi lub zżółciową marskością wątroby), którym podawano 10 lub 20 mg cetyryzyny (racemat) w dawcepojedynczej, obserwowano wydłużenie okresu półtrwania o 50% przy jednoczesnym zmniejszeniuklirensu o 40% w porównaniu ze zdrowymi osobami.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Wpływ na reakcje skórne wywołane przez histaminę nie jest związany ze stężeniem leku w osoczu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnegodziałania rakotwórczego i toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dlaczłowieka.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Sodu octan trójwodny (do ustalenia pH)Kwas octowy lodowaty (do ustalenia pH)Metylu parahydroksybenzoesan (E 218)Propylu parahydroksybenzoesan (E 216)Glicerol 85%

Maltitol ciekły (E 965)Sacharyna sodowa (E 954)Aromat Tutti frutti zawierający: triacetyna (E1518)

benzaldehyd

olejek pomarańczowy wanilina etylu maślan

koncentrat olejku pomarańczowego izopentylu octan allilu kapronian gamma-undekalakton

10

cytral geraniol cytronellol

alfa-tokoferol (E307)Woda oczyszczona

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

Po pierwszym otwarciu: 3 miesiące.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka ze szkła oranżowego (klasy III) z białym polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającymprzed dostępem dzieci, umieszczona w tekturowym pudełku zawierającym również 10 ml strzykawkęz podziałką co 0,25 ml (polietylen, polistyren).

Wielkości opakowań: 75 ml, 150 ml i 200 ml.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

VEDIM Sp. z o.o.ul. Z. Herberta 8 00-380 Warszawa

Tel. + 48 22 696 99 20

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

12390

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 08 września 2006 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

09/10/2018

11