CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Yasnal, 5 mg, tabletki powlekaneYasnal, 10 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg donepezylu chlorowodorku (Donepezyli hydrochloridum), co

odpowiada 4,56 mg donepezylu.

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg donepezylu chlorowodorku (Donepezili hydrochloridum),

co odpowiada 9,12 mg donepezylu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

5 mg, tabletki powlekane 10 mg, tabletki powlekane Laktoza 79,8 mg 159,6 mg

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

5 mg: białe lub prawie białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane10 mg: żółtobrązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Yasnal jest wskazany w objawowym leczeniu łagodnej i średnio ciężkiej postaci

otępienia w chorobie Alzheimera.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dorośli / pacjenci w podeszłym wieku

Dawka początkowa wynosi 5 mg/dobę (podawana raz na dobę). Produkt leczniczy Yasnal należyprzyjmować doustnie, wieczorem, tuż przed pójściem spać. Tabletkę należy umieścić na języku iodczekać, aż się rozpadnie i połknąć, popijając wodą lub bez popijania, w zależności od preferencji pacjenta. Podawanie dawki 5 mg/dobę należy kontynuować przez co najmniej miesiąc, co pozwoli na kliniczną ocenę skuteczności leczenia i osiągnięcie stanu stacjonarnego stężenia chlorowodorku donepezylu. Po ocenie klinicznej leczenia przez miesiąc dawką 5 mg/dobę, dawkę produktu leczniczego Yasnal można zwiększyć do 10 mg/dobę (podawaną raz na dobę). Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 10 mg. Dawki większe niż 10 mg/dobę nie były oceniane w badaniach klinicznych.

Po przerwaniu leczenia obserwowano stopniowe zmniejszanie się korzystnych skutków leczenia produktem leczniczym Yasnal.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Ponieważ niewydolność nerek nie wpływa na klirens donepezylu chlorowodorku, u pacjentów z niewydolnością nerek można stosować podobny schemat dawkowania, jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Z uwagi na możliwą zwiększoną ekspozycję na lek u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanychzaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2) zwiększanie dawki powinno być dostosowanedo indywidualnej tolerancji pacjenta. Brak danych dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynnościwątroby.

Dzieci i młodzież

Produkt leczniczy Yasnal nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, pochodne piperydyny lub na którąkolwiek substancję

pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Donepezyl jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży (patrz punkt 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Leczenie powinno być prowadzone przez lekarza mającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu otępienia w chorobie Alzheimera. Rozpoznanie powinno być dokonane zgodnie z zatwierdzonymi wytycznymi (np. kryteria rozpoznawania otępienia wg DSM IV, ICD 10). Leczenie donepezylem należy podejmować tylko wówczas, gdy możliwa jest regularna kontrola przyjmowania produktu przez pacjenta. Leczenie podtrzymujące należy kontynuować dopóty, dopóki utrzymuje się korzystne dla pacjenta działanie produktu leczniczego. Dlatego wymagana jest regularna ocenakorzyści klinicznej ze stosowania donepezylu. Gdy ustanie korzystne działanie terapeutyczne, należy rozważyć przerwanie leczenia. Nie można przewidzieć indywidualnej reakcji na donepezyl.

Stosowanie donepezylu u pacjentów z ciężkim otępieniem w chorobie Alzheimera, innymi rodzajamiotępienia lub innymi rodzajami zaburzeń pamięci (np. pogorszenie funkcji poznawczych związanych zwiekiem) nie zostało zbadane.

Znieczulenie: donepezyl, jako lek inhibitor cholinesterazy, może nasilać zwiotczenie mięśni wywołaneprzez pochodne sukcynylocholiny stosowane w trakcie znieczulenia do zwiotczenia mięśni.

Choroby układu krążenia: z uwagi na działanie farmakologiczne, inhibitory cholinesterazy mogąwywierać działanie wagotoniczne na częstość akcji serca (np. bradykardia). Może być to szczególnieistotne u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub zaburzeniami przewodnictwanadkomorowego, takimi jak blok zatokowo-przedsionkowy lub przedsionkowo-komorowy.

Istnieją doniesienia o omdleniach i drgawkach. Podczas badania pacjentów należy wziąć pod uwagęmożliwość bloku serca lub zahamowania zatokowego.

Choroby układu pokarmowego: pacjenci o zwiększonym ryzyku rozwoju wrzodów trawiennych, np. zchorobą wrzodową w wywiadzie lub przyjmujący jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne(NLPZ), powinni być monitorowani pod kątem objawów choroby wrzodowej. Badania kliniczne zdonepezylem nie wykazały jednak, w porównaniu z placebo, zwiększenia częstości występowania choroby wrzodowej ani krwawienia z przewodu pokarmowego.

Choroby układu moczowo-płciowego: cholinomimetyki mogą powodować utrudnione wydalanie zpęcherza moczowego, mimo że nie było to obserwowane w badaniach klinicznych z donepezylem.

Choroby układu nerwowego: napady drgawkowe: uważa się, że cholinomimetyki mogą wywoływać uogólnione drgawki. Jednak występowanie napadów drgawkowych może być również objawem choroby Alzheimera.

Cholinomimetyki mogą nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe.

W trakcie leczenia donepezylem bardzo rzadko i zwłaszcza u pacjentów jednocześnie przyjmującychleki przeciwpsychotyczne zgłaszano występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego (ang. NMS,Neuroleptic Malignant Syndrome). NMS to stan potencjalnie zagrażający życiu charakteryzujący sięobjawami hipertermii, sztywnością mięśni, niestabilnością autonomiczną, odmiennymi stanamiświadomości i zwiększonym stężeniem kreatyniny w surowicy. Dodatkowe objawy mogą obejmowaćmioglobinurię (rabdomioliza) i ostrą niewydolność nerek. Należy przerwać leczenie, jeśli u pacjentawystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na NMS lub wystąpi wysoka gorączka zniewyjaśnionych przyczyn bez dodatkowych objawów klinicznych NMS.

Choroby układu oddechowego: z powodu działania cholinomimetycznego należy zachowaćostrożność w przypadku przepisywania inhibitorów cholinesterazy pacjentom z astmą lub obturacyjnąchorobą płuc w wywiadzie.

Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Yasnal z innymi inhibitorami

acetylocholinesterazy, agonistami lub antagonistami układu cholinergicznego.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby: brak danych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Śmiertelność w badaniach klinicznych otępienia naczyniowego

Przeprowadzono trzy badania kliniczne, trwające po 6 miesięcy, z udziałem osób spełniających kryteria NINDS-AIREN prawdopodobnego lub możliwego otępienia naczyniowego (ang. vascular dementia, VaD). Kryteria te zostały sformułowane w celu identyfikacji pacjentów, u których otępienie ma wyłącznie podłoże naczyniowe i wykluczenia pacjentów z chorobą Alzheimera. W pierwszym badaniu współczynnik śmiertelności wyniósł 2/198 (1,0%) w grupie otrzymującej donepezylu chlorowodorek w dawce 5 mg, 5/206 (2,4%) w grupie otrzymującej donepezylu chlorowodorek w dawce 10 mg i 7/199 (3,5%) w grupie otrzymującej placebo. W drugim badaniu współczynnik śmiertelności wyniósł 4/208 (1,9%) w grupie otrzymującej donepezylu chlorowodorek w dawce 5 mg, 3/215 (1,4%) w grupie otrzymującej donepezylu chlorowodorek w dawce 10 mg i 1/193 (0,5%) w grupie otrzymującej placebo. W trzecim badaniu, współczynnik śmiertelności wyniósł 11/648 (1,7%) w grupie otrzymującej donepezylu chlorowodorek w dawce 5 mg i 0/326 (0%) w grupie otrzymującejplacebo. Średni wskaźnik śmiertelności dla wszystkich trzech badań wśród pacjentów przyjmującychdonepezylu chlorowodorek był wyższy niż w grupie placebo (1,7% wobec 1,1%), jednak różnica ta nie była statystycznie znamienna. Większość zgonów u pacjentów przyjmujących donepezylu chlorowodorek lub placebo wydaje się wynikać z różnorodnych przyczyn naczyniowych, których wystąpienia należałoby się spodziewać w populacji pacjentów w podeszłym wieku z chorobami naczyniowymi. Analiza wszystkich ciężkich naczyniowych działań niepożądanych zakończonych i niezakończonych zgonem nie wykazała różnic pod względem częstości ich występowania pomiędzy grupą pacjentów otrzymujących donepezylu chlorowodorek a grupą pacjentów otrzymujących placebo.

Zbiorcze wyniki badań prowadzonych z udziałem pacjentów z chorobą Alzheimera (n = 4146) oraz porównanie tych badań z wynikami pochodzącymi z badań dotyczących innych form otępienia, w tym otępienia naczyniopochodnego (łącznie n = 6888), wykazały, że współczynnik śmiertelności wgrupach placebo przewyższa współczynnik śmiertelności stwierdzany w grupach przyjmujących donepezylu chlorowodorek.

Laktoza

Produkt zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami tolerancji galaktozy,niedoborem laktazy typu Lapp lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Donepezylu chlorowodorek i (lub) żaden z jego metabolitów nie hamuje u ludzi metabolizmu teofiliny, warfaryny, cymetydyny i digoksyny. Jednoczesne stosowanie digoksyny lub cymetydyny nie wpływa na metabolizm donepezylu chlorowodorku. Badania in vitro wykazały, że izoenzymy 3A4 cytochromu P450 oraz, w mniejszym stopniu, izoenzymy 2D6 biorą udział w metabolizmie donepezylu. Badania interakcji leków in vitro wykazały, że ketokonazol oraz chinidyna, hamująceodpowiednio izoenzymy CYP3A4 oraz 2D6, hamują metabolizm donepezylu. Wymienione powyżejoraz pozostałe inhibitory CYP3A4, takie jak itrakonazol oraz erytromycyna, a także inhibitoryCYP2D6 takie jak fluoksetyna, mogą hamować metabolizm donepezylu.

W badaniu u zdrowych ochotników ketokonazol zwiększał średnie stężenia donepezylu o około 30%.Leki pobudzające obydwa izoenzymy, takie jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina oraz alkoholzmniejszają stężenie donepezylu. Ponieważ stopień działania hamującego oraz pobudzającego nie jestznany, należy zachować ostrożność w przypadku podawania leków w takich skojarzeniach. Donepezylu chlorowodorek może zaburzać działanie leków o działaniu antycholinergicznym. Może również wystąpić synergizm działania w przypadku jednoczesnego stosowania sukcynylocholiny, innych leków hamujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, agonistów cholinergicznych lubleków beta-adrenolitycznych wpływających na układ przewodzący serca.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania donepezylu u kobiet w ciąży. W badaniach naciężarnych samicach szczurów z użyciem bardzo dużych dawek donepezylu (dawki 80-krotnie większe niż stosowane u ludzi) i w badaniach na ciężarnych samicach królików, którym podawano dawki 50-krotnie większe niż stosowane u ludzi, nie stwierdzono działania teratogennego leku. Jednakże w badaniach, w których ciężarne samice szczurów otrzymywały 50-krotnie większą dawkę niż dawka stosowana u ludzi, stwierdzono niewielki wzrost liczby porodów martwych i niewielkie zmniejszenie przeżywalności młodych do 4. dnia po porodzie. Podobnego działania nie obserwowano u zwierząt po podaniu mniejszych dawek (15-krotnie większych niż stosowane u ludzi). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Stosowanie produktu leczniczego Yasnal podczas ciąży jest przeciwwskazane, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

Donepezyl jest wydzielany do mleka samic szczura. Nie wiadomo, czy donepezylu chlorowodorekwydzielany jest do mleka ludzkiego i nie prowadzono badań u kobiet karmiących piersią, dlatego teżkobiety przyjmujące donepezyl nie powinny karmić piersią.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Donepezyl ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Choroba Alzheimera może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponadtodonepezyl może powodować uczucie zmęczenia, zawroty głowy i skurcze mięśni, szczególnie w początkowym okresie leczenia lub po zwiększeniu dawki. Możliwość dalszego prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych przez pacjentów przyjmujących donepezyl powinna być rutynowo oceniana przez lekarza prowadzącego leczenie.

4.8 Działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: biegunka, kurcze mięśni, zmęczenie, nudności,wymioty i bezsenność.

Działania niepożądane przedstawiono poniżej według klasyfikacji układów narządowych orazczęstości występowania. Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10),

często (≥1/100 do <1/10),

niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100),rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000),

nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja

układów

narządowych

Zakażenia i

zarażenia

pasożytnicze

Zaburzenia

metabolizmu i

odżywiania

Zaburzenia

psychiczne

Zaburzenia

układu

nerwowego

Zaburzenia

serca

Zaburzenia

żołądka i jelit

Zaburzenia

wątroby dróg

żółciowych

Bardzo często Często Niezbyt

Rzadko Bardzo rzadko

Złośliwy zespół

neuroleptyczny

często

Przeziębienie

Jadłowstręt

Biegunka

Nudności

Halucynacje**

Pobudzenie**

Agresywne

zachowanie**

Nietypowe sny i

Koszmary

senne**

Omdlenia*

Zawroty głowy

Bezsenność

Wymioty

Zaburzenia

żołądkowe

Drgawki* Objawy

pozapiramid-

owe

Bradykardia Blok

zatokowo-

przedsionk-

owy

Blok

przedsionk-

owo-

komorowy

Krwotok

żołądkowo-

jelitowy

Choroba

wrzodowa

żołądka i

dwunastnicy

Zaburzenia

czynności

wątroby, w

tym zapalenie

wątroby***

Zaburzenia

skóry i tkanki

podskórnej

Zaburzenia

układu

mięśniowo-

szkieletowego,

tkanki łącznej i

kości

Zaburzenia

nerek i dróg

moczowych

Zaburzenia

ogólne i stany w

miejscu podania

Badania

diagnostyczne

Wysypka

Świąd

Kurcze mięśni

Nietrzymanie

moczu

Bóle głowy Zmęczenie

Ból

Niewielkie

zwiększenie

Rabdomioliza****

aktywnościmięśniowejkinazy kreatynowejwe krwi

Urazy i zatrucia Wypadki

*U pacjentów z omdleniami lub napadami padaczkowymi należy wziąć pod uwagę możliwość bloku serca lub zahamowania zatokowego (patrz punkt 4.4).

**Nietypowe sny, koszmary senne, pobudzenie oraz zachowanie agresywne ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia

***W wypadku niewyjaśnionego zaburzenia czynności wątroby należy rozważyć odstawienie produktu Yasnal.

****Rabdomiolizę zgłaszano niezależnie od złośliwego zespołu neuroleptycznego i w ścisłym związku czasowym z rozpoczęciem leczenia donepezylem lub zwiększeniem jego dawki.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02 222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-ma

il: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Szacowana mediana dawki śmiertelnej donepezylu chlorowodorku po jednokrotnym podaniu doustnym u myszy i szczurów wynosi odpowiednio 45 mg/kg i 32 mg/kg masy ciała lub około 225-i 160-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi, wynoszącej 10 mg na dobę. U zwierzątobserwowano zależne od dawki objawy pobudzenia cholinergicznego obejmujące zmniejszeniespontanicznej ruchliwości, leżenie na brzuchu, chwiejny chód, łzawienie, drgawki kloniczne, depresjęoddechową, ślinienie, zwężenie źrenic, drżenie pęczkowe mięśni oraz obniżoną temperaturępowierzchni ciała.

Przedawkowanie inhibitorów cholinesterazy może prowadzić do przełomu cholinergicznego, któryobjawia się silnymi nudnościami, wymiotami, ślinieniem, poceniem, bradykardią, niedociśnieniem,depresją oddechową, zapaścią i drgawkami. Możliwe jest również postępujące osłabienie mięśni, któremoże prowadzić do zgonu, jeśli osłabienie obejmuje mięśnie oddechowe.

Postępowanie w razie przedawkowania

Podobnie jak w każdym przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne środki podtrzymująceczynności życiowe. Jako antidotum po przedawkowaniu produktu leczniczego Yasnal można podaćleki antycholinergiczne - aminy trzeciorzędowe, takie jak atropina. Zaleca się stopniowe, dożylnepodawanie siarczanu atropiny aż do osiągnięcia działania: dawka początkowa 1,0 do 2,0 mg dożylnieoraz kolejne dawki w zależności od reakcji klinicznej. Obserwowano atypowe reakcje ciśnieniatętniczego krwi oraz częstości akcji serca w przypadku podawania innych leków

cholinomimetycznych w skojarzeniu z czwartorzędowymi lekami antycholinergicznymi, takimi jakglikopirolan. Nie wiadomo, czy donepezyl i (lub) jego metabolity można usunąć za pomocą dializy(hemodializy, dializy otrzewnowej lub hemofiltracji).

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciw otępieniu, antycholinesterazy; Kod ATC: N06DA02

Mechanizm działania

Donepezylu chlorowodorek jest swoistym i odwracalnym inhibitorem acetylocholinesterazy, głównejcholinesterazy w mózgu. In vitro donepezylu chlorowodorek jest ponad 1000 razy silniejszyminhibitorem tego enzymu niż butyrylocholinesterazy, enzymu obecnego głównie poza ośrodkowymukładem nerwowym.

Otępienie w chorobie Alzheimera

W badaniach klinicznych, u pacjentów z otępieniem w chorobie Alzheimera, podawanie raz na dobę dawek wynoszących 5 mg lub 10 mg donepezylu powodowało zahamowanie aktywności acetylocholinesterazy (mierzonej w błonie erytrocytów) w stanie stacjonarnym odpowiednio o 63,6% oraz 77,3% zmierzonej po podaniu dawki. Wykazano, że hamowanie acetylocholinesterazy (AChE) w czerwonych krwinkach przez donepezylu chlorowodorek jest skorelowane ze zmianami w skali ADAS-Cog, czułej skali, w której mierzy się wybrane aspekty poznawcze. Wpływ donepezyluchlorowodorku na przebieg podstawowej choroby neurologicznej nie był badany. Nie można zatemprzypisywać donepezylowi żadnego wpływu na postęp choroby.

Skuteczność leczenia otępienia w chorobie Alzheimera donepezylem badano w czterech badaniachklinicznych kontrolowanych placebo, 2 badaniach trwających po 6 miesięcy oraz 2 badaniachtrwających rok.

W sześciomiesięcznym badaniu klinicznym pod koniec leczenia donepezylem przeprowadzono badanie z zastosowaniem trzech metod oceny skuteczności: skali ADAS-Cog (mierzącej zdolności poznawcze), skali CIBIC - Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input(skala wrażenia zmiany oparta na klinicznym wywiadzie uwzględniająca ocenę opiekuna i służąca do oceny ogólnego funkcjonowania) oraz Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale (mierząca zdolność funkcjonowania w życiu społecznym i rodzinnym oraz oceniająca zainteresowania i możliwość samodzielnego funkcjonowania).

Pacjenci spełniający poniższe kryteria byli zaliczani do grupy pacjentów odpowiadających na leczenie:

Odpowiedź = Poprawa w skali ADAS-Cog o co najmniej 4 punkty

Brak pogorszenia w skali CIBIC +

Brak pogorszenia w skali Activities of Daily Living Subscale of the Clinical DementiaRating Scale.

% pacjentów odpowiadających na leczenie

Populacja pacjentów wg

zamiaru leczenia

Populacja pacjentów

poddanych ocenie

n=365 n=352 Grupa placebo 10% 10%

Grupa przyjmująca

donepezyl w dawce 5 mg

18%* 18%*

Grupa przyjmująca

donepezyl w dawce

10 mg

21%* 22%**

* p< 0,05 ** p< 0,01

Donepezyl powodował zależny od dawki, istotny statystycznie wzrost odsetka pacjentów, których

uznano za odpowiadających na leczenie.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie: maksymalne stężenia w osoczu obserwowano w ciągu 3-4 godzin po podaniu doustnym.Stężenia w osoczu oraz pole pod krzywą zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Końcowy okrespółtrwania wynosi około 70 godzin, tym samym wielokrotne podanie pojedynczych dawek dobowychprowadzi do stopniowego zbliżania się do stanu stacjonarnego. Stan zbliżony do stacjonarnegoosiągany jest w ciągu około 3 tygodni po rozpoczęciu leczenia. Po osiągnięciu stanu stacjonarnegostężenie chlorowodorku donepezylu w osoczu i odpowiednie właściwości farmakodynamicznewykazują niewielką zmienność w ciągu doby.

Pokarm nie wpływa na wchłanianie donepezylu chlorowodorku.

Dystrybucja: donepezylu chlorowodorek wiąże się z białkami osocza u ludzi w około 95%. Stopień wiązania czynnego metabolitu 6-O-demetylodonepezylu z białkami osocza nie jest znany. Dystrybucjadonepezylu chlorowodorku do różnych tkanek ciała nie została dokładnie poznana, jednakżew badaniu bilansu masy (ang. mass balance study) przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach płcimęskiej, po 240 godzinach od jednokrotnego podania 5 mg donepezylu chlorowodorku znakowanego 14C, około 28% znakowanego promieniotwórczo związku pozostało niewydalone. Oznacza to, że donepezylu chlorowodorek i (lub) jego metabolity mogą pozostawać w organizmie przez ponad 10 dni.

Metabolizm i wydalanie: donepezylu chlorowodorek jest wydalany z moczem zarówno w postaci niezmienionej, jak i metabolizowany przez układ cytochromu P450 do wielu metabolitów, z których nie wszystkie zostały zidentyfikowane. Po jednokrotnym podaniu dawki 5 mg donepezylu chlorowodorku znakowanego 14C poziom radioaktywności w osoczu, wyrażony jako procent podanej dawki, był obecny głównie w postaci niezmienionej jako donepezylu chlorowodorek (30%), 6-O-demetylodonepezyl (11% - jedyny metabolit o działaniu podobnym do donepezylu chlorowodorku), N-tlenek cis-donepezylu (9%), 5-0-demetylodonepezyl (7%) oraz sprzężonego glukuronidu 5-O- demetylodonepezylu (3%). Około 57% całkowitej podanej radioaktywności stwierdzono w moczu (17% jako donepezyl w postaci niezmienionej) oraz 14,5% w kale, co wskazuje na biotransformację i wydalanie z moczem jako główne drogi eliminacji. Brak danych wskazujących na krążenie jelitowo- wątrobowe donepezylu chlorowodorku i (lub) któregokolwiek z jego metabolitów. Stężenia donepezylu w osoczu zmniejszają się wraz z okresem półtrwania wynoszącym około 70 godzin.

Płeć, rasa oraz palenie tytoniu w wywiadzie nie mają klinicznie istotnego wpływu na stężenia donepezylu chlorowodorku w osoczu. Nie prowadzono odpowiednich badań nad farmakokinetyką donepezylu u zdrowych osób w podeszłym wieku, pacjentów z chorobą Alzheimera ani pacjentów z otępieniem naczyniowym. Średnie stężenia leku w osoczu pacjentów były jednak zbliżone do wartości występujących u młodych, zdrowych ochotników.

Stężenia donepezylu w stanie stacjonarnym u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby były zwiększone; średnie wartości AUC były większe o 48%, a średnie wartości Cmax o 39%(patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Szeroko zakrojone badania na zwierzętach doświadczalnych wykazały, że związek ten (donepezyl) wywołuje niewiele działań innych niż zamierzone działania farmakologiczne zgodne z jegodziałaniem pobudzającym układ cholinergiczny (patrz punkt 4.9). W badaniach mutacji komórekbakterii i ssaków donepezyl nie wykazywał właściwości mutagennych. W badaniach in vitro

obserwowano pewne działania klastogenne, w przypadku stężeń wyraźnie toksycznych oraz ponad 3000 razy większych niż stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym. W teście mikrojąderkowym in vivou myszy nie obserwowano żadnych działań klastogennych ani genotoksycznych.W długoterminowych badaniach rakotwórczości nie stwierdzono działania rakotwórczego u szczurówani myszy.

Donepezylu chlorowodorek nie wpływał na płodność u szczurów, nie wykazywał działaniateratogennego u szczurów oraz królików, jednak podawany ciężarnym szczurom w dawkach 50 razywiększych niż dawki stosowane u ludzi wykazywał niewielki wpływ na częstość występowaniaporodów martwych płodów oraz wczesną przeżywalność młodych (patrz punkt 4.6).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

5 mg, tabletki powlekane:

Rdzeń tabletki:

HydroksypropylocelulozaLaktoza jednowodna Celuloza mikrokrystalicznaSkrobia kukurydziana Magnezu stearynian Otoczka tabletki:

Opadry Y-1-7000 (tytanu dwutlenek, hypromeloza, makrogol).

10 mg, tabletki powlekane:

Rdzeń tabletki: Hydroksypropyloceluloza Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia kukurydziana Magnezu stearynian Otoczka tabletki:

Opadry 02B22462 Yellow (tytanu dwutlenek, hypromeloza, makrogol, żelaza tlenek żółty).

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nieznane

6.3 Okres ważności

5 lat

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii laminowanej OPA/Aluminium/PVC i folii aluminiowej, w tekturowym pudełku.

Opakowania: 28 i 84 tabletki powlekane.