CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Zafiron, 12 μg /dawkę inhalacyjną, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna kapsułka twarda (jedna dawka inhalacyjna) zawiera 12 mikrogramów formoterolu fumaranu(Fomoteroli fumaras) w postaci 12,5 μg formoterolu fumaranu dwuwodnego.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek do inhalacji w kapsułkach twardych.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

• Zapobieganie i leczenie zwężenia oskrzeli u pacjentów z astmą oskrzelową, jako uzupełnienie terapii kortykosteroidami podawanymi wziewnie (patrz punkt 4.4).• Zapobieganie skurczowi oskrzeli wywołanemu przez alergeny wziewne, zimne powietrze lub wysiłek fizyczny.

• Zapobieganie i leczenie zwężenia oskrzeli u pacjentów z odwracalną lub nieodwracalną przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP), w tym z przewlekłym zapaleniem oskrzeli i rozedmą płuc. Wykazano, że Zafiron poprawia jakość życia u pacjentów z POChP.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli

Astma oskrzelowa

Leczenie podtrzymujące: inhalacja zawartości 1 do 2 kapsułek (12 do 24 mikrogramów) dwa razy nadobę. Produkt leczniczy Zafiron powinien być przepisywany jedynie jako lek dodatkowy stosowanyrazem z wziewnym kortykosteroidem.

Maksymalna zalecana dawka podtrzymująca wynosi 48 mikrogramów na dobę.

W razie konieczności, można zastosować dodatkowo 1 do 2 kapsułek na dobę w celu zmniejszenianasilenia objawów, o ile nie zostanie przekroczona maksymalna zalecana dawka dobowa wynosząca48 mikrogramów. Jeśli konieczność stosowania dodatkowych dawek występuje częściej (np. więcejniż dwa dni w tygodniu), należy rozważyć zmianę leczenia, ponieważ może to wskazywać nazaostrzenie procesu chorobowego. Produktu Zafiron nie należy stosować w celu zmniejszenianasilenia ostrych objawów w napadzie astmy. W razie napadu astmy, należy zastosować krótkodziałający lek pobudzający receptory β2-adrenergiczne (patrz punkt 4.4).

1

Zapobieganie skurczowi oskrzeli wywołanemu przez wysiłek fizyczny lub alergenyWdychanie zawartości jednej kapsułki (12 mikrogramów) przynajmniej 15 minut przed wysiłkiemfizycznym lub narażeniem na alergen. W celu zapobiegania skurczowi oskrzeli u pacjentów z silnymskurczem oskrzeli w wywiadzie, może być konieczne zastosowanie 2 kapsułek do inhalacji(24 mikrogramów).

U pacjentów z przewlekłą astmą, klinicznie wskazane jest stosowanie produktu leczniczego Zafironw celu zapobiegania skurczowi oskrzeli wywołanemu przez wysiłek fizyczny lub alergeny, jednakleczenie astmy powinno również obejmować terapię z zastosowaniem wziewnego kortykosteroidu.

Przewlekła obturacyjna choroba płuc

Leczenie podtrzymujące: inhalacja zawartości 1 do 2 kapsułek do inhalacji (12 do 24 μg) dwa razy nadobę.

Dzieci w wieku powyżej 6 lat

Astma oskrzelowa

Leczenie podtrzymujące: inhalacja zawartości 1 kapsułki do inhalacji (12 μg) dwa razy na dobę.Produkt leczniczy Zafiron powinien być przepisywany jedynie jako lek dodatkowy stosowany razemz wziewnym kortykosteroidem.

Nie należy stosować formoterolu u dzieci w wieku do 6 lat ze względu na brak wystarczającegodoświadczenia klinicznego w tej grupie.

U dzieci w wieku od 6 do 12 lat zaleca się zastosowanie leczenia produktem złożonym zawierającymwziewny kortykosteroid oraz długo działający lek pobudzający receptory β2-adrenergiczne,z wyjątkiem przypadków, kiedy wymagane jest zastosowanie oddzielnie wziewnego kortykosteroiduoraz długo działającego leku pobudzającego receptory β2-adrenergiczne (patrz punkty 4.4 i 4.8).Maksymalna zalecana dawka wynosi 24 mikrogramy na dobę.

Nie należy stosować produktu Zafiron w celu zmniejszenia nasilenia ostrych objawów astmy.W przypadku wystąpienia ostrego napadu astmy, należy zastosować krótko działający lekpobudzający receptory β2-adrenergiczne (patrz punkt 4.4).

Zapobieganie skurczowi oskrzeli wywołanemu przez wysiłek fizyczny lub alergeny

Wdychanie zawartości jednej kapsułki do inhalacji (12 mikrogramów) przynajmniej 15 minut przedwysiłkiem fizycznym lub narażeniem na alergen.

U pacjentów z przewlekłą astmą, stosowanie produktu leczniczego Zafiron w celu zapobieganiaskurczowi oskrzeli wywołanemu przez wysiłek fizyczny lub alergeny jest klinicznie wskazane, jednakleczenie astmy powinno również obejmować terapię z zastosowaniem wziewnego kortykosteroidu.

Nie zaleca się stosowania produktu Zafiron u dzieci w wieku poniżej 6 lat.

Dorośli i dzieci w wieku powyżej 6 lat

Działanie rozszerzające oskrzela utrzymuje się przez 12 godzin po inhalacji produktu Zafiron. Dlategoteż, leczenie podtrzymujące, polegające na stosowaniu leku dwa razy na dobę, przyczynia sięw większości przypadków do ustąpienia zwężenia oskrzeli związanego ze stanami przewlekłymi,zarówno w ciągu dnia, jak i w nocy.

Sposób podawania

Produkt do stosowania wziewnego u dorosłych oraz dzieci w wieku powyżej 6 lat. Szczegółowa instrukcja stosowania, patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na formoterol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

2

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Formoterol, substancja czynna produktu Zafiron, należy do grupy długo działających lekówpobudzających receptory β2-adrenergiczne. W badaniu z salmeterolem, innym długo działającymlekiem pobudzającym receptory β2-adrenergiczne, zaobserwowano wyższy wskaźnik śmiertelnościspowodowanej astmą u pacjentów leczonych salmeterolem (13/13176) niż w grupie pacjentówotrzymujących placebo (3/13179). Nie przeprowadzono odpowiednich badań w celu stwierdzenia, czywskaźnik śmiertelności związanej z astmą jest zwiększony podczas stosowania produktu Zafiron.Formoterol nie jest lekiem pierwszego wyboru w leczeniu astmy.

Zalecana dawka

Dawkę produktu Zafiron należy dostosować indywidualnie dla każdego pacjenta. Należy stosowaćnajmniejszą możliwą dawkę zapewniającą działanie terapeutyczne. Nie należy przekraczaćmaksymalnej zalecanej dawki (patrz punkt 4.2).

Leczenie przeciwzapalne

Podczas leczenia pacjentów z astmą, należy stosować produkt leczniczy Zafiron, długo działający lekpobudzający receptory β2-adrenergiczne (ang. LABA), tylko jako lek dodatkowy stosowany razemz wziewnym kortykosteroidem u pacjentów, u których astma nie jest odpowiednio kontrolowana zapomocą wziewnego kortykosteroidu lub u pacjentów, u których zaostrzenie choroby daje podstawę dorozpoczęcia leczenia za pomocą zarówno wziewnego kortykosteroidu jak i długo działającego lekupobudzającego receptory β2-adrenergiczne.

Nie należy stosować formoterolu u dzieci w wieku do 6 lat ze względu na brak wystarczającegodoświadczenia klinicznego w tej grupie pacjentów.

U dzieci w wieku od 6 do 12 lat zaleca się zastosowanie leczenia produktem złożonym zawierającymwziewny kortykosteroid oraz długo działający lek pobudzający receptory β2-adrenergiczne,z wyjątkiem przypadków, kiedy wymagane jest zastosowanie oddzielnie wziewnego kortykosteroiduoraz długo działającego leku pobudzającego receptory β2-adrenergiczne (patrz punkt 4.2 i 4.8).Nie należy stosować produktu leczniczego Zafiron razem z innym długo działającym lekiempobudzającym receptory β2-adrenergiczne.

Każdorazowo w przypadku zalecenia produktu Zafiron, należy ocenić, czy pacjenci otrzymująwystarczające leczenie przeciwzapalne. Pacjentom należy zalecić kontynuację przyjmowania lekówprzeciwzapalnych po rozpoczęciu stosowania produktu Zafiron, nawet jeśli objawy ustąpią.Jeśli objawy astmy zostaną opanowane, można rozważyć stopniowe zmniejszenie dawki produktuZafiron. W okresie zmniejszania dawki istotne jest regularne kontrolowanie stanu pacjentów. Należystosować najmniejszą skuteczną dawkę produktu Zafiron.

Zaostrzenie astmy

Badania kliniczne z zastosowaniem produktu Zafiron wskazują na większą częstość występowaniaciężkich zaostrzeń astmy u pacjentów przyjmujących Zafiron niż u pacjentów otrzymujących placebo,w szczególności u dzieci w wieku od 5 do 12 lat (patrz punkt 4.8). Badania te nie pozwalają nadokładne określenie różnicy w liczbie przypadków zaostrzenia astmy pomiędzy badanymi grupami.Jeśli objawy utrzymują się lub liczba dawek produktu Zafiron powodująca ustąpienie objawów ulegazwiększeniu, oznacza to zwykle, że proces chorobowy zaostrza się i należy ponownie rozważyćsposób leczenia astmy.

Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Zafiron ani zwiększać dawki w czasie zaostrzenia astmy. Nie należy stosować produktu Zafiron w celu zmniejszenia nasilenia ostrych objawów astmy. W przypadku wystąpienia ostrego napadu astmy, należy zastosować krótko działający lek pobudzający receptory β2-adrenergiczne. Należy poinformować pacjenta o konieczności natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarza w przypadku nagłego zaostrzenia astmy.

Konieczność częstego przyjmowania leku (tj. leczenie profilaktyczne np. za pomocą kortykosteroidówi długo działających leków pobudzających receptory β2-adrenergiczne) w celu zapobiegania skurczowioskrzeli wywołanemu przez wysiłek fizyczny kilkakrotnie w ciągu każdego tygodnia, pomimo

3

odpowiedniego leczenia podtrzymującego, może być objawem niewystarczającej kontroli astmy,i może uzasadniać ponowną ocenę terapii astmy oraz ocenę stosowania się pacjenta do zaleceńlekarza.

Współistniejące choroby

Zafiron należy stosować ostrożnie i pod kontrolą oraz ze szczególnym uwzględnieniem zalecanegodawkowania u pacjentów z następującymi schorzeniami: niedokrwienna choroba serca, zaburzeniarytmu serca (szczególnie w przypadku bloku przedsionkowo-komorowego trzeciego stopnia),tachyarytmia, ciężka niewydolność serca lub ciężka niewyrównana niewydolność serca, idiopatycznepodzastawkowe zwężenie aorty, ciężkie nadciśnienie tętnicze, tętniak, guz chromochłonny,przerostowa kardiomiopatia ze zwężeniem drogi odpływu, nadczynność tarczycy, stwierdzone lubpodejrzewane wydłużenie odstępu QT (QTc > 0,44 s, patrz punkt 4.5).

Z powodu hiperglikemizującego działania leków pobudzających receptory β2-adrenergiczne,u pacjentów z cukrzycą zaleca się dodatkową kontrolę stężenia glukozy we krwi.

Hipokaliemia

Terapia lekami pobudzającymi receptory β2-adrenergiczne może powodować wystąpienie ciężkiejhipokaliemii. Hipokaliemia może zwiększać podatność na wystąpienie zaburzeń rytmu serca. Zalecasię szczególną ostrożność u pacjentów z ciężką astmą, ponieważ hipokaliemia może nasilić się naskutek niedotlenienia oraz równoczesnego leczenia (patrz punkt 4.5). W takich sytuacjach zaleca sięstałą kontrolę stężenia potasu w surowicy krwi.

Paradoksalny skurcz oskrzeli

Jak w przypadku innych leków podawanych wziewnie, po podaniu produktu Zafiron możewystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli. W takiej sytuacji należy natychmiast przerwać podawanieproduktu i zastosować inne leczenie.

Zafiron zawiera laktozę jednowodną. Produktu nie należy stosować u pacjentów z rzadkowystępującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złegowchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Zafiron, podobnie jak inne leki pobudzające receptory β2-adrenergiczne, należy stosować ostrożnieu pacjentów przyjmujących leki takie jak chinidyna, dyzopiramid, prokainamid, pochodnefenotiazyny, leki przeciwhistaminowe, inhibitory monoaminooksydazy, makrolidy oraztrójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub leki wydłużające odstęp QT, ponieważ mogą one nasilićdziałanie leków pobudzających receptory adrenergiczne na układ krążenia. Leki, które wydłużająodstęp QT, zwiększają ryzyko wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne podawanie innych sympatykomimetyków może nasilać niepożądane działania produktu Zafiron.

Jednoczesne podawanie pochodnych ksantyny, steroidów lub leków moczopędnych może nasilać ewentualne działanie hipokaliemiczne leków pobudzających receptory β2-adrenergiczne (patrz punkt

4.4).

Hipokaliemia może zwiększać podatność na zaburzenia rytmu serca u pacjentów leczonych glikozydami naparstnicy.

U pacjentów otrzymujących jednocześnie leki znieczulające w postaci halogenowanychwęglowodorów istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca.Stosowanie leków przeciwcholinergicznych może wzmacniać działanie formoterolu polegające narozszerzaniu oskrzeli.

4

Leki β-adrenolityczne mogą osłabiać lub hamować działanie produktu Zafiron. Z tego względuproduktu Zafiron nie należy stosować z lekami blokującymi receptory β2-adrenergiczne (równieżw postaci kropli do oczu), o ile nie ma bezwzględnej konieczności ich podania.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Dotychczas nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu Zafiron w okresie ciąży i laktacji.W badaniach na zwierzętach, formoterol wywoływał poronienia, jak również zmniejszał wczesnąpourodzeniową przeżywalność oraz masę urodzeniową.

Należy unikać jego stosowania w czasie ciąży, jeśli istnieje bardziej bezpieczny lek alternatywny.Podobnie, jak inne leki pobudzające receptory β2-adrenergiczne, formoterol może hamować akcjęporodową w wyniku działania rozkurczającego mięsień macicy.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy formoterol przenika do mleka kobiecego. Substancję wykryto w mleku samic szczurów w okresie laktacji. Matki przyjmujące produkt Zafiron nie powinny karmić piersią.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

W przypadku wystąpienia zawrotów głowy lub innych podobnych objawów niepożądanych, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Ciężkie zaostrzenia astmy

Badania kliniczne kontrolowane placebo, w których formoterol podawany był przez co najmniej4 tygodnie, sugerują większą częstość występowania ciężkich zaostrzeń astmy u pacjentówotrzymujących formoterol (0,9% w przypadku dawki 10 do 12 mikrogramów dwa razy na dobę, 1,9%w przypadku dawki 24 mikrogramy dwa razy na dobę) niż u pacjentów otrzymujących placebo(0,3%), w szczególności u dzieci w wieku od 6 do 12 lat.

Doświadczenie u młodzieży i dorosłych pacjentów z astmą

W dwóch szeroko zakrojonych, kontrolowanych badaniach (ang. pivotal studies) prowadzonych przez12 tygodni w celu rejestracji produktu zawierającego formoterol na rynku amerykańskim, do którychwłączono 1095 pacjentów w wieku 12 lat i starszych, ciężkie zaostrzenia astmy (zaostrzenie astmypowodujące konieczność hospitalizacji) występowały częściej w przypadku podawania formoteroluw dawce 24 mikrogramów dwa razy na dobę (9/271, 3,3%) niż w przypadku podawania formoteroluw dawce 12 mikrogramów dwa razy na dobę (1/275, 0,4%), podawania placebo (2/277, 0,7%) lubalbuterolu (2/272, 0,7%).

Do kolejnego badania klinicznego, odnoszącego się do powyższych obserwacji, włączono 2085pacjentów. Porównywano ciężkie zdarzenia niepożądane związane z astmą w grupach przyjmującychwiększe i mniejsze dawki leku. Wyniki uzyskane w tym 16-tygodniowym badaniu nie wskazują naistnienie wyraźnego związku między występowaniem tych działań a dawką formoterolu. Odsetekpacjentów z ciężkimi zaostrzeniami astmy w tym badaniu był nieco większy w przypadku podawaniaformoterolu niż w przypadku podawania placebo (w trzech grupach z podwójnie ślepą próbą:formoterol w dawce 24 mikrogramy dwa razy na dobę (2/527, 0,4%), formoterol w dawce12 mikrogramów dwa razy na dobę (3/527, 0,6%) i placebo (1/514, 0,2%) oraz w grupie ze znanymlekiem (ang. open-label treatment group): formoterol w dawce 12 mikrogramów dwa razy na dobęoraz do dwóch dodatkowych dawek na dobę (1/517, 0,2%).

Doświadczenie u dzieci w wieku od 6 do 12 lat z astmą

Bezpieczeństwo stosowania produktu zawierającego formoterol w dawce 12 mikrogramów dwa razyna dobę i produktu w dawce 24 mikrogramy dwa razy na dobę oraz placebo było porównywanew jednym, dużym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepąpróbą, prowadzonym przez 52 tygodnie w grupie 518 dzieci (w wieku od 6 do 12 lat) z astmą,wymagających codziennego stosowania leków rozszerzających oskrzela i leków przeciwzapalnych.

5

Ciężkie zaostrzenia astmy występowały częściej u dzieci otrzymujących formoterol w dawce24 mikrogramy dwa razy na dobę (11/171, 6,4%) lub formoterol w dawce 12 mikrogramów dwa razyna dobę (8/171, 4,7%) niż u dzieci otrzymujących placebo (0/176, 0,0%).

Informacje dotyczące zaleceń do stosowania produktu leczniczego znajdują się w punktach 4.2 i 4.4.

Pozostałe działania niepożądane

Działania niepożądane (Tabela 1) uporządkowano według malejącej częstości występowaniaw obrębie każdego układu. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10);często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000);bardzo rzadko (< 1/10 000), włącznie z pojedynczymi doniesieniami. W obrębie każdej grupyo określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającymsię nasileniem.

Tabela 1

Zaburzenia układu immunologicznego

Rzadko: Reakcje nadwrażliwości, takie jak niedociśnienie tętnicze, skurcz oskrzeli,

pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, świąd, wysypka skórna

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Rzadko: Hipokaliemia*Bardzo rzadko: Hiperglikemia*Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: Pobudzenie, lęk, nerwowość, bezsenność Zaburzenia układu nerwowego

Często: Bóle głowy, drżenie mięśniNiezbyt często: Zawroty głowyBardzo rzadko: Zaburzenia smakuZaburzenia serca

Często: Kołatanie sercaNiezbyt często: TachykardiaRzadko: Arytmie, np. migotanie przedsionków, tachykardia nadkomorowa, skurcze dodatkowe

Bardzo rzadko: Obrzęki obwodowe, dusznica bolesna*,

wydłużony odstęp QT w elektrokardiogramie*

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaNiezbyt często: Skurcz oskrzeli, w tym paradoksalny skurcz oskrzeli, podrażnienie błony śluzowej gardła

Zaburzenia żołądka i jelit

Rzadko: NudnościZaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Niezbyt często: Skurcze mięśni, bóle mięśni* Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych produktem Zafiron, po jego wprowadzeniudo obrotu.

Ponadto u pacjentów leczonych produktem leczniczym Zafiron po jego wprowadzeniu do obrotuzgłaszano następujące działania niepożądane. Ze względu na fakt, iż zebrane działania niepożądanepochodzą z populacji o nieznanej liczebności i zgłaszane były dobrowolnie, nie jest możliwewiarygodne oszacowanie częstości ich występowania, i dlatego częstość ich występowania zostałasklasyfikowana jako nieznana. Działania niepożądane leku wymieniono według klasyfikacji układówi narządów zgodnej z MedDRA. W obrębie każdej grupy układów i narządów, działania niepożądaneleku są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: kaszel.Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka.

6

Badania diagnostyczne: zwiększone ciśnienie krwi, w tym nadciśnienie tętnicze.

Podobnie jak w przypadku wszystkich innych leków stosowanych wziewnie, bardzo rzadko możewystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli (patrz punkt 4.4). Stosowanie leków pobudzających receptoryβ2-adrenergiczne może powodować zwiększenie stężenia insuliny, wolnych kwasów tłuszczowych,glicerolu i ciał ketonowych we krwi. Substancja pomocnicza laktoza zawiera niewielką ilość białekmleka, które mogą powodować reakcje alergiczne.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail:

[email protected].

Działania

niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy przedawkowania

Przedawkowanie produktu Zafiron może prowadzić do działań charakterystycznych dla lekówpobudzających receptory β2-adrenergiczne: nudności, wymiotów, bólów głowy, drżenia mięśni,senności, kołatania serca, tachykardii, komorowych zaburzeń rytmu, kwasicy metabolicznej,hipokaliemii, hiperglikemii, wydłużenia odstępu QT w elektrokardiogramie, nadciśnienia tętniczego.

Leczenie

Wskazane jest leczenie objawowe i podtrzymujące. W ciężkich przypadkach konieczna jesthospitalizacja. Można rozważyć zastosowanie kardioselektywnych leków blokujących receptory β2-adrenergiczne, ale wyłącznie pod kontrolą i z zachowaniem szczególnej ostrożności, ponieważzastosowanie leku blokującego receptory β2-adrenergiczne może wywołać skurcz oskrzeli.W przypadku ciężkiego zatrucia należy monitorować stężenie elektrolitów w surowicy krwi orazrównowagę kwasowo-zasadową.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: selektywni agoniści receptora β2-adrenergicznego, kod ATC: R03AC13

Formoterol jest silnym lekiem pobudzającym wybiórczo receptory β2-adrenergiczne. Wywiera działanie rozszerzające oskrzela u pacjentów z odwracalną obturacją dróg oddechowych. Działanie to występuje szybko (w ciągu 1 do 3 minut) i utrzymuje się przez 12 godzin po inhalacji.W dawkach leczniczych działanie na układ krążenia jest nieznaczne i występuje jedyniew sporadycznych przypadkach.

Formoterol hamuje uwalnianie histaminy i leukotrienów, które powstają w płucach w wyniku reakcjialergicznej. W doświadczeniach na zwierzętach obserwowano pewne właściwości przeciwzapalne,takie jak hamowanie obrzęku i gromadzenia komórek biorących udział w reakcjach zapalnych.

Badania in vitro na tchawicach świnek morskich wykazały, że racemiczny formoterol oraz jego (R,R)-i (S,S)-enancjomery są silnie selektywnymi agonistami receptora β2-adrenergicznego. Działanie (S,S)-enancjomeru było 800 do 1000 razy słabsze niż (R,R)-enancjomeru i nie miało wpływu na działanie(R,R)-enancjomeru na mięśnie gładkie tchawicy. Nie wykazano żadnych podstaw farmakologicznychw preferencyjnym stosowaniu jednego z dwóch enancjomerów w porównaniu do mieszaninyracemicznej.

7

Wykazano, że formoterol jest skuteczny w zapobieganiu skurczowi oskrzeli wywołanemu przezalergeny wziewne, wysiłek fizyczny, zimne powietrze, histaminę lub metacholinę.Formoterol podawany w postaci inhalacji w dawkach 12 mikrogramów dwa razy na dobęi 24 mikrogramy dwa razy na dobę wykazuje szybkie działanie rozszerzające oskrzela u pacjentówze stabilną przewlekłą obturacyjną chorobą płuc. Działanie to utrzymuje się przez co najmniej12 godzin i ma wpływ na jakość życia pacjentów.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Dawka terapeutyczna produktu Zafiron wynosi od 12 do 24 mikrogramów dwa razy na dobę. Danedotyczące właściwości farmakokinetycznych formoterolu pochodzą z badań z udziałem zdrowychochotników po inhalacji dawek większych od zalecanych oraz pacjentów z przewlekłą obturacyjnąchorobą płuc (POChP) po inhalacji dawek terapeutycznych. Ilość wydalanego z moczem formoteroluw postaci niezmienionej, wykorzystywana jako pośredni wskaźnik całkowitego wpływu leku naorganizm, jest skorelowana z danymi o usuwaniu leku z osocza. Okresy półtrwania w fazie eliminacjiobliczone dla moczu i osocza są podobne.

Wchłanianie

Po inhalacji jednorazowej dawki 120 mikrogramów fumaranu formoterolu przez zdrowychochotników, formoterol szybko wchłaniał się do osocza i osiągał maksymalne stężenie 266 pmol/1w ciągu 5 minut po inhalacji.

U pacjentów z POChP leczonych przez 12 tygodni dawką 12 lub 24 mikrogramów fumaranuformoterolu dwa razy na dobę, średnie stężenia formoterolu w osoczu wynosiły od 11,5 do 25,7 pmol/1oraz 23,3 i 50,3 pmol/1, odpowiednio 10 min, 2 godziny oraz 6 godzin po inhalacji.

Badania skumulowanego wydalania z moczem formoterolu i (lub) jego (R,R)- i (S,S)-enancjomerów wykazały, że stężenie formoterolu we krwi zwiększa się proporcjonalnie doinhalowanej dawki leku (12 do 96 mikrogramów).

Po inhalacji 12 mikrogramów lub 24 mikrogramów fumaranu formoterolu dwa razy na dobę przez12 tygodni, wydalanie formoterolu w postaci niezmienionej z moczem zwiększało się od 63% do 73%(ostatnia dawka w porównaniu z pierwszą dawką) u pacjentów z astmą oraz od 19% do 38%u pacjentów z POChP. Powyższe dane wskazują na ograniczoną kumulację formoterolu w osoczu popodaniu wielokrotnym.

Po wielokrotnym podawaniu nie obserwowano względnie większej kumulacji jednego z enancjomerów w porównaniu do drugiego.

Podobnie jak w przypadku innych leków podawanych wziewnie, należy oczekiwać, że większa częśćdawki formoterolu z inhalatora zostanie połknięta, a następnie wchłonięta z przewodu pokarmowego.Po doustnym podaniu 80 mikrogramów fumaranu formoterolu znakowanego 3H dwóm zdrowymochotnikom, co najmniej 65% dawki leku zostało wchłonięte.

Dystrybucja

Formoterol wiąże się z białkami osocza w 61 do 64% (w tym 34% z albuminami).W zakresie stężeń osiąganych po podaniu dawek leczniczych nie dochodzi do wysycenia miejscwiązania.

Metabolizm

Formoterol jest eliminowany z organizmu głównie w procesach metabolicznych. Głównymprocesem biotransformacji jest bezpośrednie sprzęganie z kwasem glukuronowym. Innymprocesem biotransformacji jest O-demetylacja, po której następuje sprzęganie z kwasemglukuronowym.

Pozostałe procesy metaboliczne to sprzęganie formoterolu z siarczanem oraz deformylacja, po którejnastępuje sprzęganie z siarczanem. Sprzęganie formoterolu z kwasem glukuronowym oraz O-demetylacja są katalizowane przez wiele izoenzymów (odpowiednio UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8,1A9, 1A10, 2B7, 2B15 oraz CYP2D6, 2C19, 2C9, 2A6), co wskazuje na niewielkie

8

prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji leków, w wyniku zahamowania specyficznegoizoenzymu biorącego udział w metabolizmie formoterolu. Formoterol w stężeniach terapeutycznychnie hamuje izoenzymów cytochromu P450.

Eliminacja

U pacjentów z astmą lub POChP leczonych przez 12 tygodni dawkami 12 mikrogramów lub24 mikrogramy fumaranu formoterolu dwa razy na dobę, odpowiednio około 10% i 7% dawki byłowydalane w postaci niezmienionej z moczem. Enancjomery (R,R) i (S,S) stanowiły odpowiednio 40%i 60% ilości formoterolu w postaci niezmienionej w moczu, po podaniu pojedynczej dawki (12 do 120mikrogramów) u zdrowych ochotników oraz po podaniu jednorazowym i wielokrotnym u pacjentówz astmą.

Lek i jego metabolity są całkowicie usuwane z organizmu; około ⅔ dawki doustnej wydalane jestz moczem, a ⅓ z kałem. Klirens nerkowy formoterolu wynosi 150 ml/min. U zdrowych ochotnikówokres półtrwania formoterolu w fazie eliminacji z osocza po inhalacji pojedynczej dawki120 mikrogramów fumaranu formoterolu wynosił 10 godzin, zaś okresy półtrwania w fazie eliminacjienancjomerów (R,R) oraz (S,S), wyliczone na podstawie wskaźników wydalania z moczem, wynosiłyodpowiednio 13,9 oraz 12,3 godzin.

Szczególne grupy pacjentów

Płeć: Po skorygowaniu względem masy ciała, nie odnotowano istotnych różnic w farmakokinetyce formoterolu u kobiet i mężczyzn.

Osoby w podeszłym wieku: Nie badano właściwości farmakokinetycznych u pacjentów w podeszłym wieku.

Dzieci: W badaniu z udziałem dzieci w wieku 5 do 12 lat chorych na astmę, przyjmujących wziewnie12 mikrogramów lub 24 mikrogramy fumaranu formoterolu dwa razy na dobę przez 12 tygodni, ilośćformoterolu wydalanego w postaci niezmienionej w moczu zwiększyła się od 18% do 84%w porównaniu do ilości wydalonej po podaniu pierwszej dawki. Kumulacja leku u dzieci nie byławiększa niż u pacjentów dorosłych, u których wydalanie formoterolu w postaci niezmienionejz moczem zwiększało się od 63% do 73% (patrz wyżej). U badanych dzieci, około 6% dawkiformoterolu było wydalane w postaci niezmienionej w moczu.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek: Nie badano właściwości farmakokinetycznych formoterolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Mutagenność

Przeprowadzono badania mutagenności, które obejmowały szeroki zakres doświadczalnych punktówkońcowych. W żadnym z badań wykonanych in vitro lub in vivo nie stwierdzono działańgenotoksycznych.

Działanie rakotwórcze

Trwające dwa lata badania, prowadzone na szczurach i myszach, nie wykazały działaniarakotwórczego.

U samców myszy, którym podawano bardzo duże dawki formoterolu, stwierdzono nieco większączęstość występowania łagodnych nowotworów komórek podtorebkowych nadnerczy. Jednakżepowyższa obserwacja nie została potwierdzona w drugim, przeprowadzonym na myszach badaniu,w którym po zastosowaniu dużych dawek obserwowano zwiększenie częstości występowaniałagodnych guzów mięśni gładkich narządów płciowych u samic oraz guzów wątroby, zarównou samców, jak i samic myszy. Występowanie guzów mięśni gładkich jest znanym skutkiemstosowania dużych dawek leków pobudzających receptory β-adrenergiczne u gryzoni.

9

W dwóch badaniach prowadzonych na szczurach, którym podawano różne dawki, wykazanozwiększenie częstości występowania mięśniaków gładkokomórkowych krezki jajnika. Występowanietych łagodnych nowotworów jest związane z długotrwałym podawaniem szczurom dużych dawekleków pobudzających receptory β2-adrenergiczne. Zaobserwowano również zwiększenie częstościwystępowania torbieli jajnika i łagodnych guzów warstwy ziarnistej pęcherzyka Graafa i (lub)komórek osłonki; wiadomo, że leki pobudzające receptory β-adrenergiczne wywierają działanie najajniki u szczurów, co najprawdopodobniej jest swoiste dla gryzoni. Kilka innych typów nowotworówodnotowanych w pierwszym badaniu, w którym stosowano większe dawki, pozostawało w granicachczęstości występowania, ustalonych w populacji kontrolnej i nie zaobserwowano ichw doświadczeniu, w którym stosowano mniejsze dawki.

W drugim badaniu przeprowadzonym na szczurach, w przypadku zastosowania najmniejszej dawki,po której organizm był 10 razy bardziej narażony na jej szkodliwe działanie, niż można byłoby sięspodziewać stosując maksymalną zalecaną u ludzi dawkę formoterolu, częstość występowania guzównie była istotnie statystycznie zwiększona.

Na podstawie tych wyników oraz braku potencjalnego działania mutagennego, można wnioskować, że zastosowanie formoterolu w dawkach leczniczych nie powoduje działania rakotwórczego.

Toksyczny wpływ na rozrodczość

Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego. Po doustnym podaniu formoterol przenikał do mleka samic szczurów w okresie laktacji.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna półmikronizowana Laktoza jednowodna mikronizowana

Skład otoczki kapsułki: Żelatyna

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii PA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku wraz z inhalatorem. Wielkość opakowań:

• 60 kapsułek (6 blistrów po 10 kapsułek),

• 120 kapsułek (12 blistrów po 10 kapsułek).

Inhalator składa się z korpusu i wieczka, dwóch przycisków ze stalową sprężyną do uruchamiania.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania

10

Aby zapewnić właściwe stosowanie leku, należy pokazać pacjentowi, jak należy posługiwać sięinhalatorem oraz poinformować pacjenta, że kapsułki przeznaczone są wyłącznie do inhalacji i że niewolno ich połykać.

Sposób stosowania i posługiwania się inhalatorem

Kapsułkę należy wyjąć z blistra bezpośrednio przed użyciem. Nie wolno połykać kapsułek.Proszek w kapsułce jest przeznaczony wyłącznie do inhalacji za pomocą inhalatora.

1. Zdjąć nasadkę.

2. Mocno przytrzymać podstawę inhalatora i otworzyć przekręcając ustnik w kierunku

wskazanym strzałką.

3. Umieścić kapsułkę w przegródce o kształcie kapsułki, która znajduje się w podstawie inhalatora. Kapsułkę należy wyjąć z blistra bezpośrednio przed użyciem.

4. Przekręcić ustnik z powrotem do pozycji zamkniętej.

5. Nacisnąć przyciski do oporu (tylko raz), trzymając inhalator w pozycji pionowej, następnie

zwolnić przyciski.

UWAGA: w tym momencie kapsułka może rozpaść się i drobne kawałki żelatyny, po wykonaniuwdechu, mogą przedostać się do jamy ustnej lub gardła. Ponieważ żelatyna jest jadalna, jej spożycienie jest szkodliwe. Prawdopodobieństwo wystąpienia takiego przypadku jest minimalne, jeżelikapsułkę przekłuwa się w inhalatorze tylko jeden raz, zachowane były warunki przechowywania orazjeżeli kapsułkę wyjęto z blistra bezpośrednio przed użyciem.

6. Wykonać głęboki wydech.

7. Umieścić ustnik w ustach i nieco przechylić głowę ku tyłowi. Zacisnąć wargi wokół ustnika i wykonać równomierny wdech, tak głęboki, jak to jest możliwe. W czasie, gdy kapsułka obraca się w komorze inhalatora, a proszek ulega rozproszeniu, powinien być słyszalny charakterystyczny dźwięk (furkot). Jeśli dźwięk ten nie pojawi się, może to oznaczać, że kapsułka utknęła w przegródce. Należy wtedy otworzyć inhalator i podważając kapsułkę usunąć ją z przegródki. NIE NALEŻY podważać kapsułki poprzez wielokrotne naciskanie przycisków.

8. Po usłyszeniu charakterystycznego dźwięku należy wstrzymać oddech tak długo, jak to możliwe bez dyskomfortu i wyjąć inhalator z ust. Wykonać wydech. Otworzyć inhalator i sprawdzić, czy w kapsułce nie pozostał jeszcze proszek. Jeśli proszek pozostał w kapsułce, należy powtórzyć czynności opisane w punktach od 6 do 8.

9. Po użyciu, otworzyć inhalator, usunąć pustą kapsułkę, zamknąć ustnik i nałożyć ponownie nasadkę.

Czyszczenie inhalatora

W celu usunięcia resztek proszku, przetrzeć ustnik i przegródkę na kapsułkę suchą ściereczką lubczystą miękką szczoteczką.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Adamed Pharma S.A.

Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A05-152 Czosnów

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 9759

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

11

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25.02.2003 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 24.09.2012 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

12