CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA WŁASNA PRODUKTU LECZNICZEGO

Zofran, 4 mg/5 ml, syrop

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

5 ml syropu zawiera 4 mg Ondansetronum (ondansetronu) w postaci ondansetronu chlorowodorku dwuwodnego.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Syrop.

Syrop o smaku truskawkowym, bez cukru.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Dorośli

Zapobieganie i hamowanie nudności oraz wymiotów wywołanych chemioterapią i radioterapiąnowotworów.

Zapobieganie nudnościom i wymiotom okresu pooperacyjnego.

Dzieci i młodzież

Stosowanie ondansetronu jest wskazane w celu zapobiegania i hamowania nudności oraz wymiotów wywołanych chemioterapią nowotworów u dzieci w wieku ≥ 6 miesięcy.

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania ondansetronu doustnie w zapobieganiu i leczeniupooperacyjnych nudności i wymiotów; zaleca się stosowanie w tym wskazaniu ondansetronuw powolnym wstrzyknięciu dożylnym.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Produkt Zofran jest dostępny również w postaci parenteralnej i doodbytniczej, co umożliwiaindywidualne dobranie drogi podania i dawek leku.

Wymioty spowodowane chemioterapią lub radioterapią

Siła wymiotnego działania cytostatyków zależy od samego leku, dawki w jakiej był zastosowanyi ewentualnie od wspólnego działania leków i promieniowania jonizującego stosowanychw skojarzonym leczeniu przeciwnowotworowym. Droga podania i dawki ondansetronu powinny byćdobierane indywidualnie.

Dorośli

Chemioterapia o średnim działaniu wymiotnym i radioterapia:

- 2 -

W dniu przeprowadzenia chemioterapii o średnim działaniu wymiotnym lub radioterapii wywołującejwymioty ondansetron można podać pacjentowi doustnie, dożylnie, domięśniowo lub doodbytniczo.

Zalecana dawka doustna ondansetronu wynosi 8 mg. Należy ją podać na 1 do 2 godzin przedrozpoczęciem chemioterapii. Dawkę tę należy powtórzyć po 12 godzinach.

W okresie od 2 doby do maksymalnie 5 dób od przeprowadzenia chemio- lub radioterapii o działaniuwymiotnym, w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom opóźnionym lub przedłużonym, zaleca siękontynuowanie podawania ondansetronu, w postaciach doustnych lub doodbytniczych.

Zalecana doustna dawka wynosi 8 mg dwa razy na dobę.

Chemioterapia o silnym działaniu wymiotnym:

W dniu zastosowania chemioterapeutyku o silnym działaniu wymiotnym, np. dużych dawekcisplatyny, ondansetron można podać pacjentowi dożylnie, domięśniowo lub doodbytniczo.

W okresie od 2 doby do maksymalnie 5 dób od przeprowadzenia chemioterapii o silnym działaniuwymiotnym, w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom opóźnionym lub przedłużonym, zaleca siękontynuowanie podawania ondansetronu, w postaciach doustnych lub doodbytniczych.

Zalecana doustna dawka wynosi 8 mg dwa razy na dobę.

Dzieci i młodzież – nudności i wymioty wywołane chemioterapią nowotworów u dzieci w wieku ≥ 6 miesięcy i u młodzieży

Dawkę ondansetronu stosowanego w przypadku nudności oraz wymiotów wywołanych chemioterapiąmożna ustalić albo w przeliczeniu na pole powierzchni ciała, albo w przeliczeniu na masę ciała (patrzponiżej). W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży, ondansetron podawano w postacji infuzjidożylnej rozcieńczonej w 25 do 50 ml 0,9% roztworu chlorku sodu do wlewów dożylnych (patrzSposób przygotowania roztworu do wstrzykiwań), trwającej nie krócej niż 15 minut. Dawki dobowesą większe w przypadku przeliczenia na masę ciała niż w przypadku przeliczenia na pole powierzchniciała (patrz punkt 4.4).

Zofran w postaci roztworu do wstrzykiwań należy rozcieńczyć 5% roztworem glukozy do wlewówdożylnych lub 0,9% roztworem chlorku sodu do wlewów dożylnych, albo innym zgodnym płyneminfuzyjnym (patrz punkt 6.6), a następnie podać we wlewie dożylnym w czasie nie krótszym niż15 minut.

Brak danych z kontrolowanych badań klinicznych odnośnie stosowania produktu leczniczego Zofranw zapobieganiu opóźnionym lub przedłużonym nudnościom oraz wymiotom wywołanymchemioterapią. Brak danych z kontrolowanych badań klinicznych odnośnie stosowania produktuleczniczego Zofran u dzieci w przypadku nudności i wymiotów wywołanych radioterapią.

Dawkowanie w przeliczeniu na pole powierzchni ciała

Zofran należy podawać dożylnie, w pojedynczej dawce 5 mg/m2 pc., bezpośrednio przedrozpoczęciem chemioterapii. Pojedyncza dawka podana dożylnie nie może być większa niż 8 mg.

Po upływie dwunastu godzin można rozpocząć stosowanie ondansetronu doustnie i kontynuować jedo 5 dni (Tabela 1). Całkowita dawka podana w ciągu 24 godzin (w postaci dawek podzielonych) niemoże być większa niż dawka stosowana u dorosłych, tj. 32 mg.

- 3 -

Tabela 1: Dawkowanie w chemioterapii, w przeliczeniu na pole powierzchni ciała – dzieci w wieku

≥6 miesięcy i młodzież

Pole

powierzchni

ciała

Dzień 1 (a,b) Dni 2-6 (b)

<0,6 m2 5 mg/m2 pc. dożylnie

plus

2 mg w postaci syropu po 12 godzinach

≥0,6 m2 do 5 mg/m2 pc. dożylnie

≤ 1.2 m2

plus

4 mg w postaci syropu lub tabletki po 12

godzinach

> 1.2 m2 5 mg/m2 pc. lub 8 mg dożylnie

plus

8 mg w postaci syropu lub tabletki po 12

godzinach

2 mg w postaci syropu co 12 godzin

4 mg w postaci syropu lub tabletki co 12

godzin

8 mg w postaci syropu lub tabletki co 12

godzin

a Dawka podana dożylnie nie może być większa niż 8 mg.b Całkowita dawka podana w ciągu 24 godzin nie może być większa niż dawka stosowanau dorosłych, tj. 32 mg.

Dawkowanie w przeliczeniu na masę ciała:

W przypadku przeliczenia na masę ciała dawki dobowe są większe niż w przypadku przeliczenia napole powierzchni ciała.

Zofran należy podawać dożylnie, w pojedynczej dawce 0,15 mg/kg mc., bezpośrednio przedrozpoczęciem chemioterapii. Pojedyncza dawka podana dożylnie nie może być większa niż 8 mg.

Można podać dożylnie dwie kolejne dawki w czterogodzinnych odstępach czasu.

Po upływie dwunastu godzin można rozpocząć stosowanie ondansetronu doustnie i kontynuować jedo 5 dni (Tabela 2). Całkowita dawka podana w ciągu 24 godzin (w postaci dawek podzielonych) niemoże być większa niż dawka stosowana u dorosłych, tj. 32 mg.

Tabela 2: Dawkowanie w chemioterapii, w przeliczeniu na masę ciała – dzieci w wieku ≥6 miesięcy i

młodzież

Masa ciała Dzień 1 (a,b) Dni 2-6 (b)≤ 10 kg Do 3 dawek po 0,15 mg/kg mc. dożylnie, 2 mg w postaci syropu, co 12 godzin co 4 godziny

>10 kg Do 3 dawek po 0,15 mg/kg mc. dożylnie,

co 4 godziny

4 mg w postaci syropu lub tabletki co

12 godzin

a Dawka podana dożylnie nie może być większa niż 8 mg.b Całkowita dawka w ciągu 24 godzin nie może być większa niż dawka stosowana u dorosłych,tj. 32 mg.

Osoby w podeszłym wieku

Zasady stosowania leku oraz dawkowanie i częstość podawania nie ulegają zmianie.

Nudności i wymioty okresu pooperacyjnego

Dorośli

W celu zapobiegania nudnościom i wymiotom okresu pooperacyjnego, ondansetron może byćstosowany zarówno dożylnie, domięśniowo, jak i doustnie.

Zalecaną dawką doustną ondansetronu jest 16 mg podane na godzinę przed znieczuleniem.

- 4 -

W okresie pooperacyjnym, do leczenia nudności i wymiotów zalecane jest podawanie ondansetronudożylnie lub domięśniowo.

Dzieci i młodzież:

Nudności i wymioty okresu pooperacyjnego u dzieci w wieku ≥ 1 miesiąca i u młodzieży

Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Zofran w leczeniu pooperacyjnychnudności i wymiotów u dzieci poniżej 2 lat.

Osoby w podeszłym wieku

Liczba doniesień dotyczących zapobiegania i leczenia pooperacyjnych nudności i wymiotówu pacjentów w podeszłym wieku jest niewielka, jednak ondansetron jest dobrze tolerowany przezpacjentów w wieku powyżej 65 lat leczonych chemioterapią.

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

Zarówno dawki, jak i odstępy między nimi oraz droga podania ondansetronu nie ulegają zmianie.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Umiarkowana i ciężka niewydolność wątroby powoduje zmniejszenie klirensu ondansetronu i tymsamym wydłużenie okresu jego półtrwania.

W takich przypadkach nie należy stosować więcej niż 8 mg ondansetronu na dobę.

Pacjenci z zaburzonym metabolizmem sparteiny i debryzochiny

Okres półtrwania ondansetronu nie ulega zmianie u osób, które wolno metabolizują sparteinęi debryzochinę. W związku z tym u tych pacjentów otrzymujących kolejne dawki leku metabolizmondansetronu nie różni się od metabolizmu ogółu populacji. Nie ma konieczności modyfikacji dawekleku.

4.3 Przeciwwskazania

Na podstawie doniesień o występowaniu głębokiego niedociśnienia tętniczego oraz utratyprzytomności podczas podawania ondansetronu z chlorowodorkiem apomorfiny, jednoczesnestosowanie z apomorfiną jest przeciwwskazane.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą preparatu.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Opisywano reakcje nadwrażliwości u pacjentów, u których stwierdzano nadwrażliwość na innychantagonistów receptorów 5-HT3.

W przypadku wystąpienia zaburzeń oddechowych należy zastosować leczenie objawowe i zachowaćszczególną ostrożność, ponieważ zaburzenia te mogą być zwiastunami reakcji nadwrażliwości.

Ondansetron powoduje wydłużenie odstępu QT w sposób zależny od dawki (patrz punkt 5.1).Ponadto, po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów stosujących ondansetron obserwowanoprzypadki częstoskurczu komorowego typu Torsade de Pointes. Należy unikać stosowaniaondansetronu u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego QT. Należy zachować ostrożnośćstosując ondansetron u pacjentów, u których występuje lub może wystąpić wydłużenie odstępu QTc,

- 5 -

w tym pacjentów z zaburzeniami gospodarki elektrolitowej, zastoinową niewydolnością serca,bradyarytmią oraz pacjentów przyjmujących inne produkty lecznicze wywołujące wydłużenie odstępuQT lub zaburzenia gospodarki elektrolitowej.

Przed zastosowaniem ondansetronu należy skorygować hipokaliemię i hipomagnezemię.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie zespołu serotoninowego(obejmującego zmiany stanu psychicznego, zaburzenia wegetatywne i zaburzenia nerwowo-mięśniowe) po jednoczesnym zastosowaniu ondansetronu i innych leków serotoninergicznych (w tymselektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitorów wychwytuzwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI). Jeśli równoczesne stosowanie ondansetronu i innychleków serotoninergicznych jest klinicznie uzasadnione, zaleca się odpowiednią obserwację pacjenta.

Ondansetron może wydłużać czas pasażu jelitowego. Pacjentów z objawami podostrej niedrożnościjelit należy obserwować po podaniu ondansetronu.

U pacjentów poddawanych zabiegowi usunięcia migdałków stosowanie ondansetronu w celuzapobiegania nudnościom i wymiotom może powodować maskowanie utajonego krwawienia. Z tegowzględu należy tych pacjentów poddać wnikliwej obserwacji po podaniu ondansetronu.

Dzieci i młodzież:

W przypadku stosowania u dzieci i młodzieży ondansetronu w skojarzeniu z chemioterapiąo działaniu hepatotoksycznym, pacjentów należy uważnie obserwować w celu stwierdzenia czy niewystępują zaburzenia czynności wątroby.

Po przeliczaniu dawki na masę ciała i podaniu trzech dawek w odstępach 4-godzinnych, całkowitadawka dobowa będzie większa niż po podaniu pojedynczej dawki 5 mg/m2 i kolejnych dawekdoustnych. W badaniach klinicznych nie porównywano skuteczności tych dwóch różnych schematówdawkowania. Porównanie krzyżowe wskazuje na podobną skuteczność obu schematów (patrz punkt

5.1).

Zofran w postaci syropu zawiera sorbitol, dlatego lek nie powinien być stosowany u pacjentówz rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Brak danych, że ondansetron podawany razem z innymi lekami indukuje lub hamuje ich metabolizm.Badania nie wykazały żadnych interakcji ondansetronu z alkoholem, temazepamem, furosemidem,alfentanylem, tramadolem, morfiną, lignokainą, tiopentalem, propofolem.

Ondansetron jest metabolizowany przez wiele enzymów wątrobowego cytochromu P-450: CYP3A4,CYP2D6 i CYP1A2. Dzięki wielości enzymów zdolnych do metabolizowania ondansetronu,hamowanie lub zmniejszona aktywność jednego enzymu (np. genetycznie uwarunkowananiewydolność CYP2D6) jest zwykle kompensowana przez inne enzymy i pociąga za sobą niewielkielub nieistotne zmiany w klirensie ondansetronu i zapotrzebowaniu na dawkę.

Należy zachować ostrożność stosując ondansetron u pacjentów przyjmujących jednocześnie produktylecznicze wydłużające odstęp QT i (lub) powodujące zaburzenia gospodarki elektrolitowej (patrzpunkt 4.4). Skojarzone stosowanie ondansetronu z lekami wywołującymi wydłużenie odstępuQT może powodować dodatkowe wydłużenie odstępu QT. Jednoczesne stosowanie ondansetronuz lekami o działaniu kardiotoksycznym (np. antracykliny takie jak doksorubicyna, daunorubicyna lubtrastuzumab), antybiotykami (takimi jak erytromycyna lub ketokonazol), lekami przeciwarytmicznymi(takimi jak amiodaron)oraz lekami beta-adrenolitycznymi (takimi jak atenolol lub tymolol) możezwiększać ryzyko zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.4).

- 6 -

Fenytoina, karbamazepina i ryfampicyna

U pacjentów leczonych silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina i ryfampicyna),klirens ondansetronu po podaniu doustnym był wzmożony a stężenie ondansetronu we krwi byłozmniejszone.

Tramadol

Dane z małych badań wskazują, że ondansetron może zmniejszać przeciwbólowe działanie tramadolu.

Apomorfina

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Bezpieczeństwo stosowania ondansetronu u kobiet w ciąży nie zostało ustalone. Doświadczenia nazwierzętach nie wykazały bezpośredniego i pośredniego uszkadzającego wpływu na rozwój zarodka,płodu, przebieg ciąży oraz okres okołoporodowy. Ponieważ na podstawie badań na zwierzętach niemożna przewidzieć działania u ludzi, stosowanie ondansetronu u kobiet w ciąży nie jest zalecane.

Laktacja

U zwierząt wykazano, że ondansetron przenika do mleka. Dlatego zaleca się, aby matki przyjmująceondansetron nie karmiły piersią.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie wykazano w przeprowadzonych testach psychomotorycznych, aby ondansetron upośledzałwykonywanie czynności bądź wywoływał sedację.

4.8 Działania niepożądane

Wymienione poniżej działania niepożądane przedstawiono z uwzględnieniem podziału na układynarządów oraz na częstość występowania. Częstość określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często(≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000) oraz bardzorzadko (<1/10 000).

Kategorie częstości występowania działań niepożądanych określone jako: bardzo często, częstoi niezbyt często ustalono przede wszystkim na podstawie badań klinicznych, przy czym uwzględnionoczęstość występowania działań niepożądanych w grupach otrzymujących placebo. Dane dotyczącedziałań niepożądanych zgłaszanych rzadko i bardzo rzadko pochodzą głównie z raportów z okresu powprowadzeniu leku do obrotu.

Podane dane dotyczące częstości występowania mają charakter szacunkowy i uwzględniają postaćleku oraz dawki zalecane w konkretnych wskazaniach.

Zaburzenia układu immunologicznego

Rzadko: Reakcje nadwrażliwości typu natychmiastowego, niekiedy o ciężkim

przebiegu, w tym również reakcje anafilaktyczne

Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Bóle głowy

- 7 -

Niezbyt często: Drgawki, zaburzenia ruchowe (w tym objawy ze strony układu

pozapiramidowego jak napadowe, przymusowe patrzenie w górę,napady dystoniczne i dyskineza)(1).

Rzadko: Zawroty głowy, przeważnie podczas szybkiego podawania dożylnego

Zaburzenia oka

Rzadko: Przemijające zaburzenia widzenia (np. niewyraźne widzenie), przede wszystkim podczas podawania dożylnego

Bardzo rzadko: Przemijający zanik widzenia, przede wszystkim podczas podawania dożylnego(2).

Zaburzenia serca

Niezbyt często: Zaburzenia rytmu serca, bóle w klatce piersiowej z obniżeniem odcinka ST w zapisie EKG lub bez, bradykardia

Rzadko: Wydłużenie odstępu QTc (w tym częstoskurcz komorowy typu Torsade

de Pointes)

Zaburzenia naczyniowe

Często: Uczucie gorąca lub zaczerwienienie

Niezbyt często: Hipotensja

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: Czkawka

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: Zaparcia

Miejscowe uczucie pieczenia po podaniu czopka

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często: Bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych(3)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo rzadko Toksyczne wykwity skórne, w tym toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN)

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często: Odczyny miejscowe w miejscu wkłucia dożylnego

(1) Bez istotnego, trwałego wpływu na stan kliniczny pacjenta.

(2) Większość tych incydentów ustępowała w czasie do 20 minut. Większość pacjentów, u którychwystąpił taki objaw przyjmowała chemioterapeutyki, w tym cisplatynę. W niektórych przypadkachprzemijający zanik widzenia zgłaszano jako objaw pochodzenia korowego. (3) Te zaburzenia stwierdzano często u pacjentów otrzymujących cisplatynę.

Dzieci i młodzież

Profil działań niepożądanych w populacji dzieci i młodzieży jest zgodny z opisanym u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail:

[email protected]

. Działania

niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

- 8 -

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Doświadczenie dotyczące przedawkowania ondansetronu jest ograniczone. W większości przypadkówobjawy były podobne do działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów przyjmujących zalecanedawki (patrz punkt 4.8). Objawy te obejmowały zaburzenia widzenia, ciężkie zaparcia, niedociśnienietętnicze i epizody naczynio-ruchowe zależne od czynności nerwu błędnego z przemijającym blokiemprzedsionkowo-komorowym drugiego stopnia.

Ondansetron wydłuża odstęp QT w sposób zależny od dawki. W razie przedawkowania zlecane jestmonitorowanie EKG.

Dzieci i młodzież

Po przypadkowym przedawkowaniu ondansetronu w postaci doustnej (szacunkowa przyjęta

dawka przekraczająca 4 mg/kg mc.) u niemowląt i dzieci w wieku od 12 miesięcy do 2 lat

zgłaszano objawy odpowiadające zespołowi serotoninowemu.

Leczenie

Nie ma specyficznego antidotum dla ondansetronu. W przypadku podejrzenia przedawkowania należystosować leczenie objawowe i wspomagające.

Dalsze postępowanie należy prowadzić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi lub zaleceniamiregionalnych ośrodków toksykologicznych, o ile są dostępne.

Nie jest zalecane używanie ipekakuany do leczenia przedawkowania ondansetronu z uwagi naprzeciwwymiotne działanie ondansetronu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści receptora serotoninowego 5-HT3. Leki przeciwwymiotne i zapobiegające nudnościom. Kod ATC: A 04AA01.

Ondansetron jest silnym, wybiórczym antagonistą receptorów serotoninowych typu 3 (5-HT3). Jegodokładny mechanizm działania w zapobieganiu i hamowaniu nudności i wymiotów nie jest znany.Promieniowanie jonizujące oraz cytostatyki mogą powodować uwalnianie serotoniny (5-HT) w jeliciecienkim, zapoczątkowując tym samym odruch wymiotny w następstwie pobudzenia poprzez receptory5-HT3 dośrodkowych włókien nerwu błędnego. Ondansetron blokuje inicjowanie tego odruchu.Pobudzenie włókien dośrodkowych nerwu błędnego może także powodować uwalnianie serotoninyw area postrema, zlokalizowanej na dnie IV komory. Może to wywołać wymioty także na drodzepobudzenia ośrodkowego. Działanie ondansetronu hamujące nudności i wymioty spowodowanechemioterapią i radioterapią wynika z jego antagonistycznego wpływu na receptory 5-HT3 neuronówznajdujących się zarówno w obwodowym, jak i ośrodkowym układzie nerwowym. Jakkolwiekmechanizm działania ondansetronu w wymiotach okresu okołooperacyjnego jest nieznany, to jednakwydaje się bardzo prawdopodobne, iż nie różni się od mechanizmu opisanego powyżej.

Ondansetron nie zmienia stężeń prolaktyny w osoczu.

Rola ondansetronu w hamowaniu wymiotów wywołanych przez opioidy nie jest ustalona.

Wpływ ondansetronu na odstęp QTc oceniano w wykonywanym metodą podwójnie ślepej próby,randomizowanym, kontrolowanym placebo i aktywną kontrolą (moksyfloksacyna), badaniuw układzie naprzemiennym (crossover) u 58 zdrowych, dorosłych mężczyzn i kobiet. Zastosowanoondansetron w dawkach 8 mg i 32 mg w postaci infuzji dożylnej trwającej 15 minut. Po zastosowaniuwiększej z badanych dawek wynoszącej 32 mg, maksymalna średnia (górna granica 90% przedziału

- 9 -

ufności) różnica w QTcF w porównaniu do placebo po skorygowaniu wartości wyjściowych wyniosła19,6 (21,5) msec. Po zastosowaniu mniejszej z badanych dawek wynoszącej 8 mg, maksymalnaśrednia (górna granica 90% przedziału ufności) różnica w QTcF w porównaniu do placebo poskorygowaniu wartości wyjściowych wyniosła 5,8 (7,8) msec. W niniejszym badaniu nie zanotowanopomiarów większych niż 480 msec i wydłużenia odstępu QTcF ponad 60 msec. Nie zaobserwowanoistotnych zmian w zmierzonych odstępach PR i zespole QRS zapisu elektrokardiograficznego.

Dzieci i młodzież

Nudności oraz wymioty wywołane chemioterapią

Skuteczność ondansetronu w zapobieganiu i hamowaniu nudności oraz wymiotów wywołanychchemioterapią przeciwnowotworową oceniano w randomizowanym badaniu prowadzonym metodąpodwójnie ślepej próby u 415 pacjentów w wieku od 1 do 18 lat (S3AB3006). W dniach, w którychpodawano chemioterapię pacjenci otrzymywali albo ondansetron 5 mg/m2 pc. dożylnie + ondansetron4 mg doustnie po 8-12 godzinach, albo ondansetron 0,45 mg/kg mc. dożylnie + placebo doustnie po8-12 godzinach. Po zakończeniu chemioterapii pacjenci z obu grup otrzymywali ondansetronw postaci syropu w dawce 4 mg dwa razy na dobę przez 3 dni. Całkowite zahamowanie wymiotóww dniu chemioterapii, w którym objawy były najbardziej nasilone, uzyskano w 49% (5 mg/m2 pc.dożylnie + ondansetron 4 mg doustnie) i 41% (0,45 mg/kg mc. dożylnie + placebo doustnie).Po zakończeniu chemioterapii pacjenci z obu grup otrzymywali ondansetron w postaci syropuw dawce 4 mg dwa razy na dobę przez 3 dni. Nie stwierdzono różnic w częstości występowania anirodzaju działań niepożądanych w obu grupach.

W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby(S3AB4003) u 438 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat, całkowite zahamowanie wymiotów w dniuchemioterapii, w którym objawy były najbardziej nasilone, stwierdzono u:

• 73% pacjentów otrzymujących ondansetron dożylnie w dawce 5 mg/m2 pc. z deksametazonem

w dawce 2-4 mg podawanym doustnie

• 71% pacjentów otrzymujących ondansetron w postaci syropu w dawce 8 mg z deksametazonem

w dawce 2-4 mg podawanym doustnie w dniach stosowania chemioterapii

Po zakończeniu chemioterapii pacjenci z obu grup otrzymywali ondansetron w postaci syropuw dawce 4 mg dwa razy na dobę przez 2 dni. Nie stwierdzono różnic w częstości występowania anirodzaju działań niepożądanych w obu grupach.

Skuteczność ondansetronu w grupie 75 dzieci w wieku od 6 do 48 miesięcy oceniano w otwartym,badaniu bez grupy kontrolnej (S3A40320). Wszystkie dzieci otrzymały dożylnie trzy dawki 0,15mg/kg mc. ondansetronu, pierwszą 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii a kolejne dawki czterygodziny i osiem godzin po podaniu pierwszej. Całkowite zahamowanie wymiotów uzyskano u 56%pacjentów.

W innym otwartym badaniu bez grupy kontrolnej (S3A239) oceniano skuteczność ondansetronupodając dzieciom dożylnie pojedynczą dawkę 0,15 mg/kg mc., a następnie podając doustnie dzieciomw wieku < 12 lat – dwie dawki po 4 mg a dzieciom w wieku ≥ 12 lat – dwie dawki po 8 mg (liczbawszystkich pacjentów n=28). Całkowite zahamowanie wymiotów uzyskano u 42% pacjentów.

Nudności i wymioty okresu pooperacyjnego

Skuteczność pojedynczej dawki ondansetronu w zapobieganiu nudnościom i wymiotom okresupooperacyjnego oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, przeprowadzonymmetodą podwójnie ślepej próby, u 670 dzieci w wieku od 1 do 24 miesięcy (wiek z uwzględnieniemwieku ciążowego ≥44 tygodni, masa ciała ≥ 3 kg). Pacjenci zakwalifikowani do badania mielizaplanowany zabieg chirurgiczny w znieczuleniu ogólnym oraz uzyskali ocenę w klasyfikacjiASA ≤ III. Pojedynczą dawkę 0,1 mg/kg mc. ondansetronu podawano w ciągu pięciu minut odwprowadzenia do znieczulenia. Odsetek pacjentów, u których w ciągu okresu obserwacji trwającego24 godziny wystąpił co najmniej jeden epizod wymiotów był większy w grupie pacjentów

- 10 -

otrzymujących placebo w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących ondansetron (28% vs 11%,p<0,0001).

Przeprowadzono cztery badania metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, w którychbrało udział 1469 pacjentów obu płci (w wieku od 2 do 12 lat), poddawanych znieczuleniu ogólnemu.Pacjentów przydzielono losowo albo do grupy, w której podawano dożylnie jedną dawkęondansetronu (0,1 mg/kg mc. w przypadku pacjentów z masą ciała 40 kg i poniżej lub 4 mgw przypadku pacjentów z masą ciała powyżej 40 kg; liczba pacjentów = 735)), albo do grupy, wktórej podawano placebo (liczba pacjentów = 734). Badany lek podawano we wstrzyknięciutrwającym co najmniej 30 sekund, bezpośrednio przed albo po wprowadzeniu do znieczulenia.Ondansetron wykazał istotnie większą skuteczność w zapobieganiu nudnościom i wymiotom wporównaniu z placebo. Podsumowanie wyników tych badań przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3 Zapobieganie i leczenie nudności i wymiotów okresu pooperacyjnego u dziecii młodzieży – Odpowiedź na leczenie w ciągu 24 godzin

Badanie Punkt końcowy Ondansetron % Placebo % pS3A380 CR 68 39 ≤0,001S3GT09 CR 61 35 ≤0,001

S3A381 CR 53 17 ≤0,001S3GT11 Bez nudności 64 51 0,004S3GT11 Bez wymiotów 60 47 0,004 CR = bez wymiotów, doraźnego leczenia przeciwwymiotnego lub odstawienia

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym ondansetron jest biernie i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowegoi podlega efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę.

Maksymalne stężenie leku w osoczu wynosi 30 ng/ml i występuje w ciągu 1,5 godziny po podaniudawki 8 mg. Dla dawek większych niż 8 mg zależność stężenia ondansetronu w surowicy od dawkinie jest proporcjonalna. Wynikać to może ze zmniejszenia efektu pierwszego przejścia po doustnympodaniu większych dawek leku. Biodostępność ondansetronu po podaniu doustnym nieznaczniezwiększa się w obecności pokarmu, natomiast nie zmienia się w obecności środków zobojętniających.Badania u zdrowych ochotników w wieku powyżej 65 lat wykazały nieznacznie zwiększonąbiodostępność leku po podaniu doustnym do 65% i wydłużenie okresu półtrwania do 5 godzin, co niema znaczenia klinicznego. Obserwuje się różnice farmakokinetyczne w zależności od płci. U kobietpo podaniu doustnym wchłanianie ondansetronu jest większe, mniejszy klirens i objętość dystrybucji /w zależności od masy ciała/ niż u mężczyzn.

Po podaniu doustnym, domięśniowym i dożylnym rozmieszczenie ondansetronu w organizmie jestpodobne, objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 140 l, a okres półtrwaniaw surowicy - 3 godziny. Ogólnoustrojowe narażenie jest jednakowe po podaniu domięśniowymi dożylnym.

Po trwającym 5 minut podaniu dożylnym 4 mg ondansetronu, maksymalne stężenie w osoczu wynosi65 ng/ml. Po 10 minutach od podania domięśniowego ondansetronu, maksymalne stężenie w osoczuwynosi 25 ng/ml.

Po podaniu czopka, ondansetron jest wykrywalny w osoczu pomiędzy 15 a 60 minutą. Zależnośćstężenia leku w osoczu od czasu ma charakter liniowy. Maksymalne stężenie ondansetronu w osoczu(Cmax) wynosi od 20 do 30 ng/ml i występuje po 6 godzinach od podania leku. Zmniejszanie sięstężenia w osoczu przebiega wolniej po podaniu leku doodbytniczo niż po podaniu doustnymz powodu dalszego wchłaniania ondansetronu. Biodostępność ondansetronu po podaniu w postaciczopków wynosi 60% i jest niezależna od płci. Po podaniu czopka okres półtrwania w fazie eliminacjiwynosi około 6 godzin i jest uzależniony od szybkości wchłaniania ondansetronu, a nie od wielkości

- 11 -

klirensu. U kobiet okres półtrwania jest nieco dłuższy niż u mężczyzn, ale nie ma to znaczeniaklinicznego.

Ondansetron wiąże się w 70 - 76% z białkami surowicy, jest metabolizowany w wątrobie poprzezwiele ścieżek metabolicznych. Mniej niż 5% wchłoniętej dawki jest wydalane z moczem w postaciniezmienionej. Brak enzymu CYP2D6 nie wpływa na parametry farmakokinetyczne. Podobnieparametry te są takie same podczas stosowania kolejnych dawek leku.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież (w wieku od 1 miesiąca do 17 lat)

U dzieci w wieku od 1 do 4 miesięcy (n=19) poddawanych zabiegom chirurgicznym klirensdostosowany do masy ciała był o około 30% wolniejszy niż u pacjentów w wieku od 5 do 24 miesięcy(n=22), ale porównywalny ze stwierdzonym w grupie pacjentów w wieku od 3 do 12 lat. Okrespółtrwania wynosił około 6,7 godzin u dzieci w wieku od 1 do 4 miesięcy w porównaniu do 2,9godzin u pacjentów w wieku od 5 do 24 miesięcy i od 3 do 12 lat. Różnice parametrówfarmakokinetycznych w grupie dzieci w wieku od 1 do 4 miesięcy można częściowo uzasadnićwiększą procentową zawartością wody w organizmie u noworodków i niemowląt oraz większąobjętością dystrybucji leków rozpuszczalnych w wodzie, takich jak ondansetron.

W populacji pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 12 lat, poddawanych planowymzabiegom chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, bezwzględne wartości klirensu i objętościdystrybucji ondansetronu były zmniejszone w porównaniu do wartości u dorosłych pacjentów.Obydwa parametry zwiększały się w sposób liniowy wraz ze zwiększeniem masy ciała i u młodzieżyw wieku 12 lat osiągały wartości stwierdzane u młodych osób dorosłych. Wartości klirensu i objętościdystrybucji dostosowane do masy ciała były podobne we wszystkich grupach wiekowych. Ustalaniedawki w przeliczeniu na masę ciała kompensuje różnice związane z wiekiem pacjentów i pozwalaznormalizować ogólną ekspozycję u dzieci i młodzieży.

Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyczną po dożylnym podaniu ondansetronu u 428osób (pacjentów z nowotworami, pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym, zdrowychochotników) w wieku od 1 miesiąca do 44 lat. W oparciu o tę analizę stwierdzono, że całkowitaekspozycja (AUC) na ondansetron po podaniu doustnym lub dożylnym u dzieci i młodzieży,z wyjątkiem niemowląt w wieku od 1 do 4 miesięcy, była porównywalna ze stwierdzoną u dorosłych.Objętość dystrybucji była uzależniona od wieku i była mniejsza u dorosłych niż u niemowląt i dzieci.Klirens był zależny od masy ciała, ale nie od wieku, z wyjątkiem niemowląt w wieku od 1 do 4miesięcy. Trudno jednoznacznie stwierdzić czy u niemowląt w wieku od 1 do 4 miesięcy klirens byłdodatkowo zmniejszony z powodu wieku, czy jedynie w wyniku zmienności spowodowanej małąliczbą przebadanych pacjentów w tej grupie wiekowej. Ponieważ pacjenci w wieku poniżej 6miesięcy otrzymują tylko pojedynczą dawkę ondansetronu w przypadku nudności i wymiotów okresupooperacyjnego, jest mało prawdopodobne aby zmniejszenie klirensu miało znaczenie kliniczne.

Pacjenci w podeszłym wieku

Wczesne badania kliniczne I fazy przeprowadzone u zdrowych ochotników w podeszłym wiekuwykazały nieznaczne, zależne od wieku zmniejszenie klirensu oraz zwiększenie okresu półtrwaniaondansetronu. Jednakże, duża zmienność osobnicza spowodowała znaczące nakładanie sięparametrów farmakokinetycznych pomiędzy osobami młodymi (w wieku poniżej 65 lat) a osobamiw podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej). Ogółem nie zaobserwowano różnic bezpieczeństwastosowania i skuteczności pomiędzy pacjentami młodymi a pacjentami w podeszłym wiekuwłączonymi do badań klinicznym nad zastosowaniem ondansetronu w zapobieganiu i hamowaniunudności i wymiotów po chemioterapii, uzasadniających zmianę zaleceń dotyczących dawkowaniau pacjentów w podeszłym wieku.

Opierając się na nowszych danych dotyczących stężeń ondansetronu w osoczu oraz modelachopisujących zależność ekspozycji i odpowiedzi na leczenie, przewiduje się większy wpływondansetronu na odstęp QTcF u pacjentów w wieku 75 lat i powyżej w porównaniu do młodychdorosłych. Przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące dawkowania dożylnego u pacjentóww wieku powyżej 65 lat i powyżej 75 lat (patrz punkt 4.2).

- 12 -

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-60 ml/min)wartości klirensu i objętości dystrybucji ondasetronu po podaniu dożylnym zmniejszały się,powodując niewielkie i klinicznie nieistotne przedłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji(5,4 godz.). W grupie przewlekle dializowanych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerekwykazano, że farmakokinetyka ondansetronu po podaniu dożylnym pozostaje zasadniczoniezmieniona (badania wykonywano pomiędzy dializami).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby po podaniu doustnym, domięśniowymi dożylnym klirens ondansetronu jest znacznie zmniejszony, a okres półtrwania wydłużony do 15 - 32godz., natomiast biodostępność po podaniu doustnym wzrasta do 100% z powodu zmniejszenia efektupierwszego przejścia.

Farmakokinetyka ondansetronu w postaci czopków u pacjentów z niewydolnością wątroby nie byłaoceniana.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano żadnych objawów mających znaczenie kliniczne.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Kwas cytrynowy bezwodny Sodu cytrynian dwuwodny Sodu benzoesan (E 211) Sorbitol ciekły, krystalizujący

Kompozycja smakowo-zapachowa truskawkowa (zawiera etanol*)Woda oczyszczona

*5 ml syropu zawiera 3 mg etanolu

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie zaobserwowano.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C, nie przechowywać w lodówce. Butelkę z syropem należy przechowywać w pozycji pionowej.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka ze szkła oranżowego z plastikową zakrętką z HDPE lub z PP, z zabezpieczeniem przeciwkootwarciu przez dzieci, oraz łyżeczka miarowa dwustronna, w tekturowym pudełku.Butelka zawiera 50 ml syropu.