1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Zolafren, 5 mg, kapsułki, twardeZolafren, 7,5 mg, kapsułki, twardeZolafren, 10 mg, kapsułki, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Zolafren 5 mg, kapsułki, twarde

Każda kapsułka zawiera 5 mg olanzapiny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda kapsułka zawiera 137,20 mg laktozy jednowodnej

Zolafren 7,5 mg, kapsułki, twarde

Każda kapsułka zawiera 7,5 mg olanzapiny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda kapsułka zawiera 134,20 mg laktozy jednowodnej

Zolafren 10 mg, kapsułki, twarde

Każda kapsułka zawiera 10 mg olanzapiny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda kapsułka zawiera 132,20 mg laktozy jednowodnej

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, twarda

Zolafren 5 mg, kapsułki, twarde

Kapsułki żelatynowe twarde, koloru białego.

Zolafren 7,5 mg, kapsułki, twarde

Kapsułki żelatynowe twarde, koloru pomarańczowo-białego.

Zolafren 10 mg, kapsułki, twarde

Kapsułki żelatynowe twarde, koloru pomarańczowego.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Dorośli

Olanzapina jest wskazana w leczeniu schizofrenii.

Olanzapina jest skuteczna w długoterminowym leczeniu podtrzymującym pacjentów, u którychstwierdzono dobrą odpowiedź na leczenie w początkowej fazie terapii.

Olanzapina jest wskazana w leczeniu średnio nasilonych i ciężkich epizodów manii.

U pacjentów, u których w terapii epizodu manii uzyskano dobrą odpowiedź na leczenie olanzapiną,olanzapina wskazana jest w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (patrzpunkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dorośli

Schizofrenia: zalecana dawka początkowa olanzapiny wynosi 10 mg na dobę.

Epizod manii: dawka początkowa wynosi 15 mg na dobę podawana jako dawka pojedynczaw monoterapii lub 10 mg na dobę w terapii skojarzonej (patrz punkt 5.1).

Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej: zalecana dawka początkowa wynosi10 mg/dobę. U pacjentów otrzymujących olanzapinę w leczeniu epizodu manii, aby zapobiecnawrotom, należy kontynuować leczenie tą samą dawką. W przypadku wystąpienia nowego epizodumanii, epizodu mieszanego lub epizodu depresji, należy kontynuować leczenie olanzapiną (w raziepotrzeby optymalizując jej dawkę), i jeżeli istnieją wskazania kliniczne – zastosować dodatkoweleczenie objawów afektywnych.

Podczas leczenia schizofrenii, epizodów manii i w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnejdwubiegunowej, dawka dobowa może być ustalana w zależności od stanu klinicznego pacjentaw zakresie 5 do 20 mg/dobę. Zwiększenie dawki ponad rekomendowaną dawkę początkową jestzalecane tylko po ponownej ocenie stanu klinicznego i powinno być dokonywane nie częściej niż co24 godziny. Olanzapina może być podawana niezależnie od posiłków, ponieważ pokarm nie wpływana jej wchłanianie. W przypadku planowanego zakończenia leczenia olanzapiną należy rozważyćstopniowe zmniejszanie dawki leku.

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania olanzapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, z uwagi na brakdanych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leczenia. Znacznie większy przyrost masy ciałaoraz większe zmiany stężenia lipidów i prolaktyny zgłaszano podczas krótkotrwałych badańz udziałem młodzieży niż w badaniach z udziałem dorosłych (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Mniejsza dawka początkowa (5 mg/dobę) nie jest rutynowo zalecana, jednak powinna być rozważanau pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, gdy przemawiają za tym czynniki kliniczne (patrz równieżpunkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby

U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej (5 mg).W przypadkachumiarkowanej niewydolności wątroby (marskość, klasa A lub B w skali Child-Pugh), dawkapoczątkowa powinna wynosić 5 mg i być ostrożnie zwiększana.

Płeć

Dawka początkowa i zakres stosowanych dawek u pacjentów płci żeńskiej nie wymagają rutynowejkorekty w porównaniu z dawkami stosowanymi u pacjentów płci męskiej.

Osoby palące:

Dawka początkowa i zakres stosowanych dawek u pacjentów niepalących nie wymagają rutynowejkorekty w porównaniu z dawkami stosowanymi u pacjentów palących.

W przypadku istnienia więcej niż jednego czynnika, który mógłby spowodować spowolnieniemetabolizmu (płeć żeńska, podeszły wiek, niepalenie tytoniu) należy rozważyć zmniejszenie dawkipoczątkowej. U tych pacjentów zwiększanie dawki, jeżeli wskazane, powinno być przeprowadzanez zachowaniem ostrożności. (Patrz punkty 4.5 oraz 5.2)

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na olanzapinę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci ze stwierdzonym ryzykiem wystąpienia jaskry z wąskim kątem przesączania.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych, poprawa stanu klinicznego pacjenta możenastąpić po kilku dniach lub tygodniach. W tym czasie należy dokładnie monitorować stan pacjentów.

Psychoza i (lub) zaburzenia zachowania spowodowane otępieniem

Olanzapina nie jest zatwierdzona w leczeniu pacjentów z objawami psychozy i (lub) zaburzeniamizachowania spowodowanymi otępieniem. Nie jest zalecana do leczenia tej szczególnej grupypacjentów z powodu zwiększonej śmiertelności oraz ryzyka występowania zdarzeń naczyniowo-mózgowych. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo (w okresie 6-12 tygodni)obejmujących pacjentów w podeszłym wieku (średnia wieku 78 lat) z psychozą spowodowanąotępieniem, i (lub) z zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem, odnotowano dwukrotnezwiększenie częstości zgonów u pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu do grupy pacjentówleczonych placebo (odpowiednio 3,5% wobec 1,5%). Zwiększona śmiertelność nie była spowodowanadawkowaniem olanzapiny (średnia dobowa dawka 4,4 mg) lub czasem trwania leczenia. Czynnikamiryzyka, predysponującymi populację pacjentów do zwiększonej śmiertelności, był wiek >65 lat,utrudnienie połykania, sedacja, niedożywienie i odwodnienie, choroby płuc (np. zapalenie płucz aspiracją lub bez aspiracji) lub jednoczesne stosowanie benzodiazepin. Jednak śmiertelność byławiększa wśród pacjentów leczonych olanzapiną niż w grupie pacjentów leczonych placeboi pozbawionych czynnika ryzyka.

W tych samych badaniach klinicznych odnotowano niepożądane zdarzenia naczyniowo-mózgowe (np.udar, przemijający napad niedokrwienny), w tym przypadki śmiertelne. Odnotowano trzykrotnezwiększenie częstości występowania niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych w grupiepacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu z grupą pacjentów leczonych placebo (odpowiednio1,3% wobec 0,4%). U wszystkich pacjentów leczonych olanzapiną i placebo, u których wystąpiłyzdarzenia naczyniowo-mózgowe, stwierdzono czynniki zwiększające ryzyko. Wiek >75 lat, otępienienaczyniowe lub mieszane były uznane za czynniki ryzyka wystąpienia niepożądanych zdarzeńnaczyniowo-mózgowych w związku z leczeniem olanzapiną. Skuteczność olanzapiny nie zostałaustalona w czasie prowadzenia tych badań.

Choroba Parkinsona

Nie zaleca się stosowania olanzapiny w leczeniu psychozy wywołanej przyjmowaniem agonistówdopaminy u pacjentów z chorobą Parkinsona. W badaniach klinicznych bardzo często zgłaszanonasilenie objawów parkinsonizmu i omamy występujące z większą częstością niż w przypadkustosowania placebo (patrz punkt 4.8), a olanzapina nie była bardziej skuteczna niż placebo w leczeniuobjawów psychotycznych. W badaniach tych wymagane było, aby stan pacjentów był stabilny, kiedyprzyjmowali oni najmniejszą skuteczną dawkę leków przeciw parkinsonizmowi (agonistówdopaminy), oraz aby przez cały czas badania przyjmowali oni te same leki przeciw parkinsonizmowiw stałych dawkach. Podawanie olanzapiny rozpoczęto od dawki 2,5 mg/dobę i następnie zwiększano –w zależności od decyzji badacza – maksymalnie do 15 mg/dobę.

Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN)

ZZN jest stanem potencjalnego zagrożenia życia związanym z przyjmowaniem leków przeciwpsychotycznych. Podczas stosowania olanzapiny również zgłaszano rzadkie przypadki ZZN.Klinicznymi objawami ZZN są: bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomościoraz objawy niestabilności autonomicznego układu nerwowego (niemiarowe tętno lub wahaniaciśnienia tętniczego krwi, tachykardia, obfite pocenie się i zaburzenia rytmu serca). Ponadto, możewystąpić zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatyninowej, mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostraniewydolność nerek. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące naZZN lub wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie, bez innych klinicznych objawów ZZN,należy odstawić wszystkie leki przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinę.

Hiperglikemia i cukrzyca

Niezbyt często zgłaszano wystąpienie hiperglikemii i (lub) rozwój albo nasilenie objawów cukrzycyz występującą sporadycznie kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych(patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co możebyć czynnikiem predysponującym. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego, zgodniez przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. wykonywać pomiarstężenia glukozy we krwi przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczeniaolanzapiną, a następnie raz na rok. Pacjentów otrzymujących jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny, wtym produkt Zolafren, należy obserwować w poszukiwaniu objawów przedmiotowych ipodmiotowych hiperglikemii (takich jak nadmierne pragnienie, nadmierne wydzielanie moczu,nadmierne łaknienie i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka predysponującymido cukrzycy należy systematycznie badać, aby wykryć pogorszenie kontroli glikemii. Należyregularnie kontrolować masę ciała, np. przed rozpoczęciem leczenia, 4, 8 i 12 tygodni po rozpoczęciuleczenia olanzapiną, a następnie raz na kwartał.

Zmiany stężenia lipidów

W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, u pacjentów leczonych olanzapiną obserwowanoniepożądane zmiany w stężeniu lipidów (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia zmian w stężeniulipidów należy zastosować odpowiednie leczenie, w szczególności u pacjentów z zaburzeniamiprzemiany lipidów i u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju takich zaburzeń. Upacjentów otrzymujących jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny, w tym produkt Zolafren, należysystematycznie badać stężenie lipidów, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczeniaprzeciwpsychotycznego, np. przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczeniaolanzapiną, a następnie co 5 lat.

Aktywność antycholinergiczna

Choć wykazano aktywność antycholinergiczną olanzapiny in vitro, doświadczenia z badańklinicznych ujawniły małą częstość występowania objawów z nią związanych. Jednakże, ponieważdoświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem olanzapiny u pacjentów ze współistniejącymichorobami jest ograniczone, należy zachować ostrożność przepisując lek pacjentom z przerostemgruczołu krokowego, niedrożnością porażenną jelit i podobnymi chorobami.

Czynność wątroby

Często obserwowano przejściowe i bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazwątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT),zwłaszcza w początkowym etapie podawania leku. Należy zachować ostrożność i wykonać badaniakontrolne u pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT i (lub) AspAT, u pacjentów z objawamipodmiotowymi i przedmiotowymi niewydolności wątroby, u pacjentów z uprzednio stwierdzonąograniczoną czynnościową rezerwą wątrobową oraz u pacjentów stosujących leki o potencjalnymdziałaniu hepatotoksycznym. U pacjentów, u których stwierdzono zapalenie wątroby (w tymwątrobokomórkowe i cholestatyczne uszkodzenie wątroby oraz mieszaną postać uszkodzeniawątroby), należy przerwać leczenie olanzapiną.

Neutropenia

Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się z jakiejkolwiek przyczyny małąliczbę leukocytów i (lub) granulocytów obojętnochłonnych, u pacjentów przyjmujących leki mogącewywoływać neutropenię, u pacjentów z zahamowaniem czynności i (lub) toksycznym uszkodzeniemszpiku indukowanym przez leki w wywiadzie, u pacjentów z zahamowaniem czynności szpikuspowodowanym przez współistniejącą chorobę, radioterapię bądź chemioterapię i u pacjentówz hipereozynofilią lub chorobą mieloproliferacyjną. U pacjentów leczonych jednocześnie olanzapinąi walproinianem często zgłaszano neutropenię (patrz punkt 4.8).

Przerwanie leczenia

Rzadko (0,01% do <0,1%), w przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty.

Odstęp QT

W badaniach klinicznych istotne klinicznie wydłużenie odstępu QTc u pacjentów leczonycholanzapiną (skorygowane wg wzoru Fridericia [QTcF] ≥ 500 milisekund [ms] w każdym momenciepo rozpoczęciu badania, dla pacjentów z odstępem QTcF<500 ms przed rozpoczęciem badania)występowało niezbyt często (0,1% do 1%). W porównaniu z placebo nie stwierdzono istotnych różnicw częstości występowania kardiologicznych zdarzeń niepożądanych. Jednakże, jak w przypadkuinnych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność zalecając jednoczesne stosowanieolanzapiny i innych leków powodujących wydłużenie odstępu QTc, zwłaszcza u pacjentów wpodeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinowąniewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, zmniejszonym stężeniem potasu lub magnezuwe krwi.

Zakrzep z zatorami

Podczas leczenia olanzapiną niezbyt często (0,1% do <1%) zgłaszano przejściowe występowaniezakrzepu z zatorami w układzie żylnym. Przyczyny między pojawiającymi się zakrzepami z zatoramiw układzie żylnym a leczeniem olanzapiną nie został ustalony. Jednakże ze względu na to, że upacjentów ze schizofrenią często występują czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami w układzie żylnym,wszystkie możliwe czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami, np. unieruchomienie, należy rozpoznaćwcześniej oraz podjąć odpowiednie działania prewencyjne.

Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego

Ze względu na to, że olanzapina działa przede wszystkim na ośrodkowy układ nerwowy, należyzachować ostrożność stosując ją jednocześnie z innymi lekami o działaniu ośrodkowym oraz zalkoholem. Możliwe jest działanie antagonistyczne olanzapiny wobec bezpośrednich i pośrednichagonistów dopaminy, ponieważ wykazano in vitro antagonizm olanzapiny z dopaminą.

Napady drgawek

Należy zachować ostrożność stosując olanzapinę u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie lubpoddanych czynnikom obniżającym próg drgawkowy. Niezbyt często zgłaszano napady drgawek upacjentów leczonych olanzapiną. W większości tych przypadków zgłaszano w wywiadzie napadydrgawek lub czynniki zwiększające ryzyko ich wystąpienia.

Późne dyskinezy

W badaniach porównawczych trwających 1 rok lub krócej późne dyskinezy występowały z istotniestatystycznie mniejszą częstością w przypadku stosowania olanzapiny. Ryzyko wystąpienia późnychdyskinez rośnie wraz z czasem trwania leczenia. Dlatego jeżeli u pacjenta przyjmującego olanzapinęwystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszeniedawki lub odstawienie leku. Po odstawieniu leku objawy te mogą przejściowo ulec zaostrzeniu lubdopiero wystąpić.

Niedociśnienie ortostatyczne

U pacjentów w wieku podeszłym obserwowano w trakcie badań klinicznych niezbyt częste przypadkiniedociśnienia ortostatycznego. Jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca sięokresowe pomiary ciśnienia tętniczego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Nagły zgon sercowy

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie nagłych zgonów sercowychu pacjentów stosujących olanzapinę. W retrospektywnym, obserwacyjnym, kohortowym badaniuryzyko nagłego zgonu sercowego u pacjentów leczonych olanzapiną było około dwa razy większe niżu pacjentów niestosujących leków przeciwpsychotycznych. W badaniu tym wykazano porównywalneryzyko nagłego zgonu sercowego w przypadku stosowania olanzapiny i innych atypowych lekówprzeciwpsychotycznych uwzględnionych w analizie zbiorczej.

Dzieci i młodzież

Olanzapina nie jest wskazana do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży. W badaniach z udziałempacjentów w wieku od 13 do 17 lat występowały różne działania niepożądane, w tym zwiększeniemasy ciała, zmiana parametrów metabolicznych i zwiększenie stężenia prolaktyny. Odległe skutki

występowania tych działań niepożądanych nie były badane i pozostają nieznane (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Laktoza

Kapsułki Zolafren zawierają laktozę. Pacjenci, cierpiący na rzadkie dziedziczne schorzenia, związanez nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zaburzeniami wchłaniania glukozo-galaktozy, nie powinni stosować tego leku.

Żółcień chinolinowa (E 104)

Kapsułki Zolafren 7,5 mg i Zolafren 10 mg zawierają żółcień chinolinową (E 104) w związku z czymlek może powodować reakcje alergiczne.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Potencjalne interakcje mające wpływ na olanzapinę

Ponieważ olanzapina jest metabolizowana przez CYP1A2, substancje, które wybiórczo indukują lubhamują ten izoenzym mogą mieć wpływ na farmakokinetykę olanzapiny.

Indukcja CYP1A2

Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu i karbamazepinę, co możeprowadzić do zmniejszenia stężenia olanzapiny. Obserwowano jedynie nieznaczne do średniegozwiększenie klirensu olanzapiny. Znaczenie kliniczne tego faktu jest prawdopodobnie ograniczone, alezalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawkiolanzapiny (patrz punkt 4.2).

Hamowanie CYP1A2

Stwierdzono istotne hamowanie metabolizmu olanzapiny przez fluwoksaminę, która jestspecyficznym inhibitorem CYP1A2. Stężenie maksymalne Cmax olanzapiny po podaniu fluwoksaminyzwiększało się średnio o 54% u niepalących kobiet i o 77% u palących mężczyzn. Pole pod krzywą(AUC) zwiększało się średnio o odpowiednio 52% i o 108%. W przypadku równoczesnegostosowania fluwoksaminy lub innego inhibitora CYP1A2 takiego jak np. cyprofloksacyna, należyrozważyć zmniejszenie dawki początkowej olanzapiny. W przypadku rozpoczęcia leczeniainhibitorem CYP1A2, należy rozważyć zmniejszenie dawki olanzapiny.

Zmniejszenie dostępności biologicznej

Węgiel aktywowany zmniejsza dostępność biologiczną podanej doustnie olanzapiny o 50 do 60% i powinien być podawany co najmniej 2 godziny przed olanzapiną lub 2 godziny po niej.

Nie stwierdzono, aby fluoksetyna (inhibitor CYP2D6), pojedyncze dawki leków zobojętniającychkwas solny (glin, magnez) czy cymetydyna w istotny sposób wpływały na farmakokinetykęolanzapiny.

Potencjalny wpływ olanzapiny na inne produkty lecznicze

Olanzapina może wywierać antagonistyczne działanie wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy.

Olanzapina nie hamuje in vitro głównych izoenzymów CYP450 (np. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).Dlatego też nie należy się spodziewać żadnych szczególnych interakcji. Potwierdzono to w badaniachin vivo, w których nie stwierdzono hamowania metabolizmu następujących substancji czynnych:trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (głównie szlak metaboliczny CYP2D6), warfaryny(CYP2C9), teofiliny (CYP1A2) lub diazepamu (CYP3A4 i 2C19).

Nie stwierdzono interakcji olanzapiny podawanej równocześnie z litem czy biperydenem.

Monitorowanie stężeń terapeutycznych walpronianu w osoczu nie wskazuje na konieczność zmiany jego dawki po rozpoczęciu jednoczesnego podawania olanzapiny.

Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego

Należy zachować ostrożność u pacjentów pijących alkohol lub stosujących leki mogące hamować aktywność ośrodkowego układu nerwowego.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania olanzapiny i produktów podawanych w leczeniu choroby Parkinsona u pacjentów z chorobą Parkinsona i otępieniem (patrz punkt 4.4)

Odstęp QTc

Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie olanzapinę z lekami, które powodują wydłużenieodstępu QTc (patrz punkt 4.4).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie przeprowadzono odpowiednich kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Należy poinformowaćpacjentkę, aby powiadomiła lekarza o zajściu w ciążę lub planowanej ciąży w czasie leczeniaolanzapiną. Ze względu na ograniczone doświadczenie u kobiet w ciąży, olanzapina powinna byćstosowana w ciąży jedynie w przypadku, kiedy spodziewane korzyści dla matki przeważają nadpotencjalnym ryzykiem dla płodu.

Po urodzeniu, noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym olanzapinę) wczasie trzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, wtym objawy pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienne o różnym nasileniu i czasie trwania.Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeńoddechowych lub zaburzenia karmienia. Dlatego należy starannie kontrolować stan noworodków.

Karmienie piersią

W badaniu z udziałem zdrowych kobiet karmiących piersią wykazano, że olanzapina była wydzielanaz mlekiem kobiecym. U niemowląt średnia ekspozycja (mg/kg mc.) w stanie stacjonarnym stanowiła1,8% dawki przyjętej przez matkę (mg/kg mc.). Pacjentkom powinno się odradzać karmienie piersiąpodczas przyjmowania olanzapiny.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdówmechanicznych i obsługiwania maszyn. Ze względu na to, że olanzapina może wywołać senność izawroty głowy, pacjentów należy ostrzec, aby zachowali szczególną ostrożność podczas obsługimaszyn, w tym pojazdów mechanicznych.

4.8 Działania niepożądane

Dorośli

Najczęściej (u ≥1% pacjentów) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniemolanzapiny w badaniach klinicznych były: senność, zwiększenie masy ciała, eozynofilia, zwiększeniestężenia prolaktyny, cholesterolu, glukozy i triglicerydów (patrz punkt 4.4), cukromocz, zwiększenieapetytu, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm, leukopenia, neutropenia (patrz punkt 4.4), dyskineza,niedociśnienie ortostatyczne, działanie antycholinergiczne, przejściowe, bezobjawowe zwiększenieaktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.4), wysypka, astenia, zmęczenie, gorączka,ból stawu, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, duża aktywność gammaglutamylotransferazy, duże stężenie kwasu moczowego, duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej iobrzęk.

Tabelaryczne zestawienie objawów niepożądanych

W poniższej tabeli przedstawiono objawy niepożądane i wyniki badań diagnostycznych ze zgłoszeńspontanicznych oraz obserwowane podczas badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej

częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym sięnasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzo często(l/10), często (l/100 do<l/10), niezbyt często (l/1000 do <l/100), rzadko (l/10 000 do <l/1000), bardzo rzadko(<l/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Eozynofilia Trombocytopenia11 Leukopenia10 Neutropenia10

Zaburzenia układu immunologicznego

Nadwrażliwość11 Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Zwiększenie masy Zwiększenie stężenia Rozwój lub nasilenie Hipotermia12 ciała1 cholesterolu2,3 cukrzycy sporadycznie

Zwiększenie stężenia związane z kwasicą glukozy4 ketonową lub śpiączką, Zwiększenie stężenia w tym przypadki triglicerydów2,5 śmiertelne (patrz punkt Cukromocz 4.4)11 Zwiększenie apetytu

Zaburzenia układu nerwowego

Senność Zawroty głowy Napady drgawek w Złośliwy zespół

Akatyzja6 większości neuroleptyczny (ZZN) Parkinsonizm6 przypadków u (patrz punkt 4.4)12 Dyskineza6 pacjentów Objawy

z drgawkami lub odstawienne7,12 czynnikami ryzyka ich wystąpienia

w wywiadzie11 Dystonia (w tym rotacja gałek ocznych)11 Późna dyskineza11 Amnezja9 Dyzartria Zespół niespokojnych

nóg Zaburzenia serca

Bradykardia CzęstoskurczWydłużenie odstępu komorowy lubQTc (patrz punkt 4.4) migotanie komór, nagła śmierć (patrz punkt

4.4)11 Zaburzenia naczyniowe

Niedociśnienie Zakrzep z zatorami (wortostatyczne10 tym zator tętnicy płucnej oraz zakrzepica

żył głębokich) (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia żołądka i jelit

Łagodne, przemijające Wzdęcie9 Zapalenie trzustki11 działanie antycholinergiczne, w tym zaparcia i suchość błony śluzowej jamy

ustnej

Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Przejściowe, Zapalenie wątroby ( w bezobjawowe tym

zwiększenie wątrobowokomórkowe, aktywności cholestatyczne aminotransferaz uszkodzenie wątroby wątrobowych (AlAT, lub mieszana postać AspAT), zwłaszcza w uszkodzenia wątroby)11 początkowej fazie leczenia (patrz punkt

4.4) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Wysypka Nadwrażliwość na

światło Łysienie

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Ból stawu9 Rozpad mięśni

poprzecznie prążkowanych11

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Nietrzymanie moczu Uczucie parcia na pęcherz11

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia erekcji u Brak miesiączki Priapizm12 mężczyzn Powiększenie piersi Zmniejszenie libido u Wydzielanie mleka u mężczyzn i kobiet kobiet poza okresem karmienia

Ginekomastia lub powiększenie piersi u mężczyzn

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Astenia Zmęczenie Obrzęk Gorączka10

Badania diagnostyczne

Zwiększenie stężenia Zwiększenie

prolaktyny w osoczu8 aktywności fosfatazy Zwiększenie zasadowej10 całkowitego stężenia Duża aktywność bilirubiny

fosfokinazy kreatyninowej11 Duża aktywność gamma glutamylotransferazy10 Duże stężenie kwasu moczowego10

Nieznana Ciąża, połóg i okres okołoporodowy

Zespół odstawienia u noworodków (patrz

punkt 4.6) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Polekowa reakcja zeozynofilią i objawamiogólnymi - DRESS

1 Obserwowano istotne klinicznie zwiększenie masy ciała we wszystkich wyjściowych kategoriachIndeksu Masy Ciała (ang. BMI, Body Mass Index). Po krótkim leczeniu (mediana trwania terapii47 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7% występowało bardzoczęsto (22,2%), o ≥15% często (4,2%), a o ≥25% niezbyt często (0,8%). W przypadku długotrwałegostosowania produktu (przynajmniej przez 48 tygodni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartościwyjściowych o ≥7%, ≥15% i ≥25% występowało bardzo często (odpowiednio u 64,4%, 31,7 % i12,3% pacjentów).

2 Średni wzrost stężenia lipidów na czczo (cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i triglicerydów)był większy u pacjentów, u których nie występowały zaburzenia przemiany lipidów przedrozpoczęciem leczenia.

3 Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartościprawidłowych (<5,17 mmol/l) do dużych wartości (≥6,2 mmol/l). Zmiany początkowego stężeniacholesterolu całkowitego na czczo z wartości granicznych (≥5,17 do <6,2 mmol) do dużych wartości(≥6,2 mmol/l) występowały bardzo często.

4 Obserwowano zwiększenie początkowych prawidłowych wartości mierzonych na czczo(<5,56 mmol/l) do dużych wartości (≥7 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia glukozy na czczoz wartości granicznych (≥5,56 do <7 mmol/l) do dużych wartości (≥7 mmol/l) występowały bardzoczęsto.

5 Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartościprawidłowych (<1,69 mmol/l) do dużych wartości (≥2,26 mmol/l). Zmiany stężenia triglicerydówmierzonego na czczo z wartości granicznych (≥1,69 do <2,26 mmol) do dużych wartości(≥2,26 mmol/l) występowały bardzo często.

6 W badaniach klinicznych częstość występowania parkinsonizmu i dystonii u pacjentów leczonycholanzapiną liczbowo była większa, jednak nie była statystycznie istotna w porównaniu z grupąotrzymującą placebo. U pacjentów leczonych olanzapiną rzadziej stwierdzano parkinsonizm, akatyzjęi dystonię niż u pacjentów leczonych stopniowo zwiększanymi dawkami haloperydolu. Z powodubraku dokładnych informacji dotyczących wcześniejszego występowania u tych pacjentów ostrych lubprzewlekłych ruchowych zaburzeń pozapiramidowych w chwili obecnej nie można jednoznaczniestwierdzić, że olanzapina wywołuje mniej późnych dyskinez i (lub) innych późnych zaburzeńpozapiramidowych.

7 W przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty.

8 W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, stężenie prolaktyny w osoczu przekroczyłogórną granicę normy u około 30% pacjentów leczonych olanzapiną, u których stężenie prolaktyny napoczątku badania było w normie. U większości tych pacjentów zwiększenie stężenia prolaktyny byłona ogół łagodne i nie przekraczało dwukrotnej górnej granicy normy.

9 Działanie niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny.

10 Oszacowana na podstawie wartości mierzonych w badaniach klinicznych w Ogólnej Baziedotyczącej Olanzapiny.

11 Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu doobrotu, dla którego częstość występowania została określona na podstawie danych w Ogólnej Baziedotyczące Olanzapiny.

12 Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu doobrotu, dla którego częstość występowania została oszacowana dla górnej granicy przedziału ufności95% na podstawie danych w Ogólnej Bazie dotyczące Olanzapiny.

Długotrwałe stosowanie produktu (przez co najmniej 48 tygodni)

Odsetek pacjentów, u których występowały istotne klinicznie zmiany związane ze zwiększeniem masyciała, stężenia glukozy, cholesterolu całkowitego, LDL, HDL lub triglicerydów, zwiększał sięz czasem. U dorosłych pacjentów po 9-12 miesiącach leczenia, tempo wzrostu średniego stężeniaglukozy we krwi zmniejszało się po około 6 miesiącach.

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z rozpoznaniem otępienia,obserwowano zwiększoną częstość występowania zgonów oraz niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych u pacjentów przyjmujących olanzapinę w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4).Bardzo częstymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w tej grupiepacjentów były: nieprawidłowy chód i upadki. Często obserwowano zapalenie płuc, podwyższonątemperaturę ciała, letarg, rumień, omamy wzrokowe i nietrzymanie moczu.

W trakcie badań klinicznych u pacjentów z chorobą Parkinsona, u których wystąpiła psychozapolekowa (agoniści dopaminy), bardzo często stwierdzano nasilenie objawów parkinsonizmui omamy. Występowały one częściej niż po stosowaniu placebo.

W jednym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii w przebieguchoroby afektywnej dwubiegunowej, skojarzone stosowanie olanzapiny z walproinianem wywołałoneutropenię u 4,1% osób; duże stężenie walproinianu w osoczu mogło być czynnikiem wpływającymna jej wystąpienie. W trakcie stosowania olanzapiny z litem lub walproinianem zaobserwowanoczęstsze (>10%) występowanie drżenia, suchości błony śluzowej jamy ustnej, zwiększonego apetytui zwiększenia masy ciała. Często stwierdzano również zaburzenia mowy. W trakcie podawaniaolanzapiny w skojarzeniu z litem lub walproinianem podczas aktywnej fazy leczenia (do 6 tygodni),u 17,4% pacjentów zaobserwowano zwiększenie masy ciała o ≥7% w stosunku do początkowej masyciała. Długotrwałe (do 12 miesięcy) stosowanie olanzapiny w celu zapobiegania nawrotomu pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową było związane ze zwiększeniem masy ciała o ≥7%w stosunku do początkowej masy ciała u 39,9% pacjentów.

Dzieci i młodzież

Olanzapina nie jest wskazana w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nieprzeprowadzono badań klinicznych porównujących wpływ leku na młodzież i na dorosłych. Jednakporównano dane z badań z udziałem młodzieży z wynikami badań z udziałem dorosłych.

Poniższa tabela zawiera działania niepożądane zgłaszane z większą częstością u młodzieży (w wiekuod 13 do 17 lat) niż u pacjentów dorosłych lub działania niepożądane zgłaszane tylko podczaskrótkotrwałych badań klinicznych z udziałem młodzieży. Istotnie klinicznie zwiększenie masy ciała(≥7%) występuje znacznie częściej w populacji młodzieży niż u pacjentów dorosłych, podczaspodobnej ekspozycji. Wielkość wzrostu masy ciała i odsetek pacjentów w wieku młodzieńczym,u których wystąpiło istotne klinicznie zwiększenie masy ciała, były większe podczas długotrwałegostosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie) niż podczas krótkotrwałego leczenia.

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są przedstawionezgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzoczęsto (≥1/10) i często (≥1/100 do <1/10).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często: zwiększenie masy ciała13, zwiększenie stężenia triglicerydów14, zwiększenie apetytu.

Często: zwiększenie stężenia cholesterolu15. Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: uspokojenie polekowe (w tym: nadmierna potrzeba normalnego snu, letarg, senność). Zaburzenie żołądka i jelit

Często: suchość błony śluzowej jamy ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT; patrz punkt 4.4).

Badania diagnostyczne

Bardzo często: zmniejszenie całkowitego stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu16.

13 Po krótkotrwałej terapii (mediana trwania 22 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartościwyjściowych (kg) o ≥7% występowało bardzo często (40,6%), często zaś o ≥15% (7,1%) i o ≥25%(2,5%). Podczas długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie), wystąpiłozwiększenie masy ciała w stosunku do wartości początkowych o ≥7% u 89,4% pacjentów, o ≥15%u 55,3% i o ≥25% u 29,1% pacjentów.

14 Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartościprawidłowych (<1,016 mmol/l) do dużych wartości (≥1,467 mmol/l). Zmiany stężenia triglicerydówmierzonego na czczo z wartości granicznych (≥1,016 do <1,467 mmol) do dużych wartości(≥1,467 mmol/l).

15 Często obserwowano zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczoz wartości prawidłowych (<4,39 mmol/l) do dużych wartości (≥5,17 mmol/l). Zmiany początkowegostężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥4,39 do <5,17mmol) do dużych wartości (≥5,17 mmol/l) występowały bardzo często.

16 Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu było zgłaszane u 47,4% młodzieży.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszaniaDepartament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu RejestracjiProduktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

{aktualny adres, nr telefonu i faksu ww. Departamentu} e-mail:

[email protected]

4.9 Przedawkowanie

Objawy podmiotowe i przedmiotowe

Bardzo częstymi objawami (częstość >10%) po przedawkowaniu są: częstoskurcz, pobudzenie lubagresywność, dyzartria, różne objawy pozapiramidowe i obniżony poziom świadomości, od sedacji dośpiączki włącznie.

Innymi znaczącymi klinicznie objawami przedawkowania są: delirium, drgawki, śpiączka,prawdopodobny złośliwy zespół neuroleptyczny, depresja oddechowa, zachłyśnięcie, nadciśnienie lubniedociśnienie, zaburzenia rytmu serca (<2% przypadków przedawkowania), zatrzymanie krążenia ioddychania. Odnotowano przypadki śmierci już po przyjęciu jednorazowej dawki nie większej niż450 mg, ale też powrotu do zdrowia po przyjęciu jednorazowej doustnej dawki około 2 g olanzapiny.

Postępowanie

Nie istnieje swoista odtrutka przeciwko olanzapinie. Nie zaleca się prowokowania wymiotów.Wskazane może być wdrożenie standardowego postępowania w przedawkowaniu (tzn. płukanie

żołądka, podanie węgla aktywowanego). Wykazano, że jednoczesne podanie węgla aktywowanego zmniejsza dostępność biologiczną przyjętej doustnie olanzapiny o 50-60%.

Leczenie objawowe i monitorowanie czynności życiowych powinno być wdrożone zgodnie ze stanemklinicznym pacjenta i powinno uwzględniać leczenie niedociśnienia oraz zapaści krążeniowej orazpodtrzymywanie czynności oddechowych. Nie należy stosować adrenaliny, dopaminy ani innychśrodków sympatykomimetycznych wykazujących aktywność beta-agonistyczną, ponieważ beta-stymulacja może nasilić niedociśnienie. Konieczne jest monitorowanie czynności układu sercowo-naczyniowego w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca. Ścisła kontrola lekarska orazmonitorowanie powinny trwać do całkowitego powrotu pacjenta do zdrowia.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: diazepiny, oksazepiny, tiazepiny, kod ATC: N05A H03.

Działanie farmakodynamiczne

Olanzapina jest lekiem przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym oraz stabilizującym nastrój, wykazującym działanie w stosunku do licznych układów receptorowych.

W badaniach przedklinicznych olanzapina wykazywała powinowactwo (Ki; <100 nM) donastępujących licznych receptorów: serotoninowych 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopaminowych D1, D2,D3, D4, D5, cholinergicznych receptorów muskarynowych M1-M5, α1 adrenergicznych i histaminowychreceptorów H1. Badania behawioralne na zwierzętach wykazały antagonizm olanzapiny w stosunku doreceptorów 5HT, dopaminowych i cholinergicznych zgodny z profilem wiązania do receptorów. Wbadaniach in vitro olanzapina wykazywała większe powinowactwo do receptorów serotoninowych5HT2 niż dopaminowych D2 oraz większą aktywność do receptorów 5HT2 niż D2 w modelu in vivo.Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynnośćneuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), mając jednocześnie niewielki wpływna drogi w prążkowiu (A9) zaangażowane w czynności motoryczne. Olanzapina osłabiała warunkowyodruch unikania, będący testem aktywności przeciwpsychotycznej, w dawkach mniejszych niżwymagane do wywołania katalepsji, zjawiska wskazującego na występowanie związanychz aktywnością motoryczną działań niepożądanych. W odróżnieniu od innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w teście „anksjolitycznym”.

W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu metodą pozytonowej tomografii emisyjnej(PET) po doustnym podaniu pojedynczej dawki olanzapiny (10 mg) stwierdzono większe wysyceniereceptorów 5HT2A niż receptorów dopaminergicznych D2. Ponadto, badanie obrazowe metodątomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) przeprowadzone u osób chorych na schizofrenięwykazało mniejsze wysycenie zlokalizowanych w prążkowiu receptorów D2 u pacjentówodpowiadających na leczenie olanzapiną niż u pacjentów odpowiadających na leczenie rysperydonemoraz innymi lekami przeciwpsychotycznymi, natomiast porównywalne do tego, jakie zaobserwowanou pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną.

Skuteczność kliniczna

W dwóch na dwa badania kliniczne kontrolowane placebo oraz w dwóch na trzy badaniaporównawcze z innym lekiem, obejmujące łącznie 2900 chorych na schizofrenię, u których

występowały objawy pozytywne i negatywne, leczenie olanzapiną wiązało się z istotnie statystyczniewiększą poprawą, zarówno objawów pozytywnych, jak i negatywnych.

W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby,obejmującym 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeńpokrewnych, z towarzyszącymi objawami depresyjnymi o różnym nasileniu (średnie wartości 16,6w Skali Depresji Montgomery-Asberg), analiza prospektywna zmiany poziomu nastroju w stosunku

do nastroju początkowego wykazała statystycznie znaczącą jego poprawę (p = 0,001) na korzyść olanzapiny (- 6,0) w porównaniu z haloperydolem (- 3,1).

U pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego w przebiegu choroby afektywnejdwubiegunowej, po trzech tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skutecznośćw porównaniu z placebo i walproinianem sodu w zmniejszeniu objawów manii. Olanzapinawykazywała porównywalną z haloperydolem skuteczność, której miarą był odsetek pacjentówz remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia. W badaniu pacjentów leczonychlitem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, po dodaniu olanzapiny w dawce 10 mg(podawanej jednocześnie z litem lub walproinianem) uzyskiwano większą redukcję objawów maniiniż w przypadku monoterapii litem lub walproinianem po 6 tygodniach.

W 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniemepizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie, i których następnie zrandomizowano dogrup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nadplacebo w głównym punkcie końcowym badania jakim był nawrót choroby dwubiegunowej.Wykazano ponadto statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotommanii lub depresji.

W innym 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniemepizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, i którychnastępnie zrandomizowano do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazanostatystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w głównym punkcie końcowymbadania, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%;p = 0,055).

W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego,u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój(lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowaniaolanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianuw monoterapii, biorąc pod uwagę opóźnianie nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej,zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).

Dzieci i młodzież

Doświadczenie w stosowaniu produktu u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) jest ograniczone.Obejmuje wyniki krótkotrwałych badań skuteczności leczenia schizofrenii (6 tygodni) i epizodówmanii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej (3 tygodnie) u mniej niż 200 pacjentóww wieku młodzieńczym. Olanzapinę stosowano w zmiennej dawce początkowej od 2,5 do 20 mg nadobę. W trakcie leczenia olanzapiną u młodzieży obserwowano istotnie większe zwiększenie masyciała niż u dorosłych. Wielkość zmian stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL,triglicerydów i prolaktyny (patrz punkty 4.4 i 4.8) była większa u młodzieży niż u dorosłych. Nie madanych dotyczących utrzymywania się tego wpływu. Istnieją ograniczone dane dotyczącebezpieczeństwa długotrwałego stosowania (patrz punkty 4.4 i 4.8).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Olanzapina jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym, osiąga stężenia maksymalne w osoczuw ciągu 5-8 godzin. Obecność pokarmu nie wpływa na jej wchłanianie. Nie porównywanobezwzględnej dostępności biologicznej leku po podaniu doustnym i dożylnym.

Dystrybucja

Stopień wiązania olanzapiny z białkami osocza wynosił około 93% dla zakresu stężeń od około 7 dookoło 1000 ng/ml. Olanzapina w osoczu wiąże się głównie z albuminami oraz α1-kwaśnąglikoproteiną.

Metabolizm

Olanzapina jest metabolizowana w wątrobie w drodze sprzęgania i utleniania. Głównymwystępującym w krwiobiegu metabolitem olanzapiny jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przezbarierę krew-mózg. Cytochromy P450-CYP1A2 oraz P450-2D6 biorą udział w tworzeniu metabolitówN-demetylowego i 2-hydroksymetylowego, które w badaniach na zwierzętach wykazały znamienniemniejszą aktywność in vivo niż olanzapina. Aktywność farmakologiczna głównie zależy od związkumacierzystego – olanzapiny.

Eliminacja

Po podaniu doustnym, średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji u zdrowychosób różnił się zależnie od wieku i płci.

U zdrowych osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) średni okres półtrwania olanzapiny byłprzedłużony w porównaniu z młodszymi zdrowymi osobami (odpowiednio 51,8 i 33,8 godzin),natomiast klirens był zmniejszony (odpowiednio - 17,5 i 18,2 l/h). Obserwowana u osób w podeszłymwieku zmienność parametrów farmakokinetycznych utrzymywała się w granicach obserwowanychu osób młodszych. U 44 pacjentów ze schizofrenią, w wieku >65 lat podawanie olanzapinyw dawkach od 5 do 20 mg/dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem zdarzeńniepożądanych.

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji olanzapiny był nieco dłuższy u kobiet niż u mężczyzn(odpowiednio - 36,7 i 32,3 godziny), klirens natomiast był zmniejszony (odpowiednio - 18,9i 27,3 l/h). Profil bezpieczeństwa olanzapiny (5-20 mg) zarówno w grupie kobiet (n = 467), jaki mężczyzn (n = 869) był porównywalny.

Niewydolność nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min) w porównaniu ze zdrowymiosobami, nie stwierdzono znamiennych różnic w średnim okresie półtrwania w fazie eliminacji(odpowiednio 37,7 godzin i 32,4 godziny) oraz w klirensie leku (odpowiednio 21,2 l/h i 25,0 l/h).Badanie bilansu masy wykazało, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny występowałow moczu, głównie w postaci metabolitów.

Osoby palące

U palących osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby średni okres półtrwania w fazieeliminacji olanzapiny był wydłużony (39,3 godziny), a klirens zmniejszony (18,0 l/h) w porównaniuze zdrowymi, niepalącymi osobami (odpowiednio 48,8 godziny i 14,1 l/h).

U osób niepalących w porównaniu z palącymi (mężczyźni i kobiety) średni okres półtrwania w fazieeliminacji leku był wydłużony (38,6 h w stosunku do 30,4 h), a klirens zmniejszony (18,6 l/hw stosunku do 27,7 l/h).

Klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych,mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niż u palących. Jednakże zakreswpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest maływ porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą.

W badaniach z udziałem osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków, nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy tymi trzema populacjami.

Dzieci i młodzież

Młodzież (w wieku od 13 do 17 lat): farmakokinetyka olanzapiny jest podobna u młodzieży i u osóbdorosłych. W badaniach klinicznych, średnia ekspozycja na olanzapinę była o około 27% większau młodzieży. Różnice demograficzne pomiędzy młodzieżą a osobami dorosłymi uwzględniałymniejszą średnią masę ciała oraz mniejszą liczbę osób palących w grupie młodzieży. Czynniki temogą wpływać na większą średnią ekspozycję obserwowaną u młodzieży.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

Objawy toksyczności u gryzoni po doustnym podaniu były typowe dla silnych neuroleptyków:zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok, zahamowanie przyrostumasy ciała. Średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg mc. (u myszy) i 175 mg/kg mc.(u szczura).

Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. bez przypadków śmiertelnych. Kliniczneobjawy, które u nich występowały to sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynności serca,utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt. U małp pojedyncze dawki doustne do100 mg/kg mc. powodowały prostrację, a większe dawki zaburzenia świadomości.

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach trwających do 3 miesięcy u myszy oraz trwających do 1 roku u szczurów i psów,głównymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działaniaantycholinergicznego i obwodowe zaburzenia hematologiczne. Tolerancja prowadziła do hamowaniaczynności ośrodkowego układu nerwowego. Wskaźniki wzrostu były zmniejszone po dużychdawkach. Odwracalne działania leku, związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny u szczurów, to:zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczolesutkowym.

Toksyczność hematologiczna

Wpływ na obraz krwi, obserwowany u wszystkich badanych gatunków, obejmował zależne od dawkizmniejszenie liczby leukocytów u myszy i niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów uszczurów, jednakże brak dowodów działania cytotoksycznego wobec szpiku kostnego. Stwierdzonoodwracalną neutropenię, trombocytopenię lub niedokrwistość u kilku psów otrzymujących dawkę8 lub 10 mg/kg mc./dobę (całkowite pole pod krzywą [AUC] dla olanzapiny było w tym przypadku12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg). U psów z cytopenią nie stwierdzonodziałań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Olanzapina nie wywiera działania teratogennego. U szczurów sedacja przejawia się zaburzeniemzdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone po dawce 1,1 mg/kg mc.(trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka), a parametry reprodukcyjne u szczurów po dawce3 mg/kg mc. (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka). U potomstwa szczurówotrzymujących olanzapinę, obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenieaktywności potomstwa.

Działanie mutagenne

Olanzapina nie wykazywała działania mutagennego lub klastogennego w pełnym zakresie testów standardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii i testach u ssaków in vitro i in vivo.

Działanie rakotwórcze

Na podstawie wyników badań na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazujedziałania karcynogennego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki: Celuloza mikrokrystalicznaLaktoza jednowodna Magnezu stearynian

Otoczka kapsułki 5 mg:

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E171)

7,5 mg i 10 mg:

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E171)Żółcień chinolinowa (E104)Erytrozyna (E127)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25˚C w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii PVC/PVdC/Aluminium w tekturowym pudełku.

30 kapsułek

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Adamed Pharma S.A.

Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A 05-152 Czosnów

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Zolafren 5 mg, kapsułki, twarde: Pozwolenie nr 10645Zolafren 7,5 mg, kapsułki, twarde: Pozwolenie nr 10646Zolafren 10 mg, kapsułki, twarde: Pozwolenie nr 10647

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

30.04.2004 r. / 12.12.2008r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO