CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Zoxon 1, 1 mg, tabletkiZoxon 2, 2 mg, tabletkiZoxon 4, 4 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 1 mg, 2 mg lub 4 mg doksazosyny (Doxazosinum) (w postaci mezylanu doksazosyny).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Zoxon 1: laktoza 40 mg. Zoxon 2: laktoza 40 mg. Zoxon 4: laktoza 80 mg.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka.

Zoxon 1: prawie białe tabletki o średnicy około 7 mm, z wytłoczeniem „ZX” i „1” po jednej stronie.Zoxon 2: prawie białe, podłużne tabletki o wymiarach około 9 mm x 4,5 mm, z linią podziału orazwytłoczeniem „ZX” i „2” po jednej stronie.

Zoxon 4: prawie białe, podłużne tabletki o wymiarach około 12 mm x 6 mm, z linią podziału orazwytłoczeniem „ZX” i „4” po jednej stronie.

Tabletki Zoxon 2 i Zoxon 4 można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Zoxon jest wskazany w leczeniu:

• samoistnego nadciśnienia tętniczego,

• objawów klinicznych łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Samoistne nadciśnienie tętnicze

Leczenie należy rozpoczynać od dawki 1 mg raz na dobę. Zależnie od skuteczności w indywidualnychprzypadkach dawka dobowa doksazosyny może być po 7 dniach do 14 dni zwiększona do 2 mg,następnie do 4 mg i wreszcie do 8 mg. Średnia dawka w leczeniu podtrzymującym wynosi 2 do 4 mgdoksazosyny raz na dobę.

Maksymalna zalecana dawka doksazosyny wynosi 16 mg na dobę.Do rozpoczęcia leczenia zaleca się następujący schemat dawkowania:dzień 1.–8. rano 1 mg doksazosyny dzień 9.–14. rano 2 mg doksazosyny.

Następnie zaleca się zwiększanie dawki do skutecznej dawki podtrzymującej.

Łagodny rozrost gruczołu krokowego (BPH)

Leczenie należy rozpoczynać od dawki 1 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). W razie potrzeby dawkadobowa doksazosyny może być po 7 dniach do 14 dni zwiększona do 2 mg, a następnie do 4 mg,zależnie od reakcji pacjenta.

Maksymalna zalecana dawka doksazosyny wynosi 8 mg na dobę.

Do rozpoczęcia leczenia zaleca się następujący schemat dawkowania:

dzień 1.–8. 1 tabletka ZOXON 1 (1 mg doksazosyny) raz na dobędzień 9.–14. 2 tabletki ZOXON 1 (2 mg doksazosyny) raz na dobęNastępnie można indywidualnie zwiększać dawkę do skutecznej dawki podtrzymującej.

Pacjenci w podeszłym wieku

Ponieważ farmakokinetyka doksazosyny nie zmienia się u pacjentów w podeszłym wieku, w tej grupiepacjentów można stosować zwykłe dawkowanie. Jednakże dawka produktu powinna być możliwie jaknajmniejsza, zwiększanie zaś dawki powinno odbywać się pod ścisłą kontrolą lekarza.

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka doksazosyny pozostaje niezmieniona u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.Nie wykazano też, aby stosowanie doksazosyny nasilało istniejącą niewydolność nerek, dlatego w tejgrupie pacjentów możliwe jest stosowanie zazwyczaj zalecanej dawki. Jednakże dawka produktuleczniczego powinna być możliwie najmniejsza, zaś zwiększanie dawki powinno odbywać się podścisłą kontrolą lekarza. Doksazosyna w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, dlatego nie możebyć usuwana przez dializę.

Zaburzenia czynności wątroby

Podczas stosowania doksazosyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zachowaćszczególną ostrożność. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktuleczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności doksazosyny u dzieci i młodzieży.

Sposób podawania

Tabletkę należy połknąć w całości, popijając wodą. Czas trwania leczenia określa lekarz.

4.3 Przeciwwskazania

Stosowanie produktu Zoxon jest przeciwwskazane:

- u pacjentów z nadwrażliwością na substancję czynną lub na pochodne chinazoliny (np.: prazosynę, terazosynę) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1,- u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym w wywiadzie,

- u pacjentów z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego z jednoczesnym przekrwieniem górnych dróg moczowych, przewlekłymi infekcjami dróg moczowych lub kamicą pęcherza moczowego,

- u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.6), - u pacjentów z niedociśnieniem tętniczym.

Doksazosyna jest przeciwwskazana w monoterapii u pacjentów z przepełnieniem pęcherzamoczowego, bezmoczem z postępującą niewydolnością nerek lub bez.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Niedociśnienie ortostatyczne

Rozpoczęcie leczenia

Z uwagi na właściwości alfa-adrenolityczne doksazosyny u pacjentów może wystąpić, szczególnie napoczątku leczenia, niedociśnienie ortostatyczne, objawiające się zawrotami głowy i uczuciem słabościlub rzadko, utratą przytomności (omdlenia). Zgodnie z ostrożną praktyką medyczną zaleca siękontrolę ciśnienia tętniczego na początku leczenia, aby ograniczyć możliwość wystąpienia objawówortostatycznych. Należy pouczyć pacjentów, aby w początkowym okresie leczenia doksazosynąunikali sytuacji, w których może dojść do urazu w przypadku zawrotów głowy lub osłabienia.

Stosowanie u pacjentów z ciężką chorobą serca

Podobnie jak w przypadku innych leków alfa-adrenolitycznych i innych leków rozszerzającychnaczynia krwionośne, zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania doksazosyny pacjentomz następującymi ciężkimi chorobami serca:

- obrzęk płuc spowodowany zwężeniem aorty lub zwężeniem zastawki dwudzielnej,- niewydolność serca przy wysokiej pojemności wyrzutowej,- prawokomorowa niewydolność serca spowodowana zatorem płucnym lub wysiękiem osierdziowym,

- lewokomorowa niewydolność serca z niskim ciśnieniem napełniania.U pacjentów z ciężką chorobą wieńcową serca, szybkie i znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego krwimoże powodować zaostrzenie dolegliwości dławicowych.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Podobnie jak w przypadku innych leków w całości metabolizowanych w wątrobie, należy zachowaćszczególną ostrożność przy podawaniu doksazosyny pacjentom ze stwierdzoną niewydolnościąwątroby (patrz punkt 5.2.). Ze względu na brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu doksazosynyu pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby podawanie produktu Zoxon tej grupie pacjentów niejest zalecane.

Stosowanie z inhibitorami PDE-5

Podczas jednoczesnego podawania inhibitorów fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5) (np. syldenafilu,tadalafilu, wardenafilu) i doksazosyny należy zachować ostrożność, gdyż oba leki działająrozszerzająco na naczynia krwionośne i może to prowadzić u niektórych pacjentów do objawowegoniedociśnienia tętniczego. Aby zminimalizować ryzyko wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego,zaleca się rozpoczęcie terapii inhibitorami PDE-5 tylko wtedy, gdy pacjent leczony alfa-adrenolitykami jest stabilny hemodynamicznie. Ponadto zaleca się rozpoczęcie leczenia inhibitoramiPDE-5 od najmniejszej możliwej dawki oraz przestrzeganie 6-godzinnego odstępu czasu przedprzyjęciem doksazosyny. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem doksazosyny w postaci oprzedłużonym uwalnianiu.

Stosowanie u pacjentów poddanych operacji usunięcia zaćmy

Podczas operacji usunięcia zaćmy u niektórych pacjentów przyjmujących obecnie lub leczonych wprzeszłości tamsulosyną, zaobserwowano „śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki” (ang.„Intraoperative Floppy Iris Syndrome” IFIS, odmiana zespołu małej źrenicy). Zgłaszano równieżpojedyncze doniesienia dotyczące innych leków alfa-adrenolitycznych, dlatego nie można wykluczyć,że jest to działanie typowe dla tej grupy leków. Przed zabiegiem należy poinformować okulistę ostosowaniu alfa-1-adrenolityków obecnie lub w przeszłości, ponieważ IFIS może prowadzić dozwiększenia liczby powikłań proceduralnych w trakcie operacji usunięcia zaćmy.

Priapizm

W obserwacjach prowadzonych po wprowadzeniu do obrotu leków alfa-adrenolitycznych, w tymdoksazosyny, notowano przypadki przedłużonej erekcji i priapizmu, związane ze stosowaniem tychsubstancji.

Jeśli priapizm nie będzie natychmiast leczony, może dojść do uszkodzenia tkanki prącia i trwałejutraty potencji, dlatego pacjent powinien natychmiast skorzystać z pomocy medycznej.

Badania przesiewowe w kierunku raka gruczołu krokowego

Rak gruczołu krokowego powoduje wystąpienie wielu objawów obserwowanych także w przypadkułagodnego rozrostu gruczołu krokowego; obie te choroby mogą występować jednocześnie. Należyzatem wykluczyć raka gruczołu krokowego przed rozpoczęciem stosowania doksazosyny w leczeniułagodnego rozrostu gruczołu krokowego.

Zoxon zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkowystępującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złegowchłaniania glukozy i galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Obserwowano następujące interakcje produktu leczniczego Zoxon podawanego jednocześnie z niżej wymienionymi produktami lub substancjami.

Działanie przeciwnadciśnieniowe doksazosyny może być nasilone przez: inne leki obniżające ciśnienie tętnicze;  leki rozszerzające naczynia lub azotany;

 inhibitory PDE-5 – u niektórych pacjentów może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze

(patrz punkt 4.4).

Działanie przeciwnadciśnieniowe doksazosyny może być osłabione przez:  leki z grupy NLPZ;

 estrogeny;

 sympatykomimetyki.

Doksazosyna może osłabiać działanie dopaminy, efedryny, epinefryny, metaraminolu, metoksaminyoraz fenylefryny wywierane na ciśnienie tętnicze krwi oraz naczynia krwionośne. Ponieważ nie madanych dotyczących interakcji z lekami wpływającymi na metabolizm wątrobowy (np. cymetydyna),zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności w podawaniu tych leków z doksazosyną.

Doksazosyna wiąże się z białkami osocza w 98%. W badaniach in vitro z użyciem ludzkiego osoczanie stwierdzono, by doksazosyna wpływała na wiązanie się z białkami osocza digoksyny, warfaryny,fenytoiny lub indometacyny.

Badania in vitro sugerują, że doksazosyna jest substratem cytochromu P450 3A4 (CYP 3A4). Należyzachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania doksazosyny z silnymi inhibitoramiCYP 3A4, takimi jak klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinawir,rytonawir, sakwinawir, telitromycyna lub worykonazol (patrz punkt 5.2).

Podczas podawania standardowej postaci doksazosyny w badaniach klinicznych nie stwierdzononiepożądanych interakcji z tiazydowymi lekami moczopędnymi, furosemidem, lekamibeta-adrenolitycznymi, niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, antybiotykami, doustnymi lekamihipoglikemizującymi, lekami zwiększającymi wydalanie kwasu moczowego i lekamiprzeciwzakrzepowymi. Jednakże brak jest danych z oficjalnych badań nad interakcjamiwymienionych leków.

Doksazosyna nasila hipotensyjne działanie innych leków alfa-adrenolitycznych i innych leków przeciwnadciśnieniowych.

W otwartym randomizowanym badaniu z kontrolowanym za pomocą placebo, przeprowadzonym na22 zdrowych ochotnikach - mężczyznach, po podaniu pojedynczej dawki 1 mg doksazosyny w 1. dniuczterodniowego schematu leczenia cymetydyną podawaną doustnie (400 mg dwa razy na dobę),wartość średnia AUC doksazosyny wzrosła o 10%, a wartość średnia Cmax i średni okres półtrwaniadoksazosyny nie wykazały istotnych statystycznie zmian.

Zwiększenie 10% średniego AUC dla doksazosyny podawanej jednocześnie z cymetydyną mieści sięw zakresie zróżnicowania między poszczególnymi uczestnikami (27%) dotyczącym średniego AUCdla doksazosyny podawanej jednocześnie z placebo.

Doksazosyna może zwiększać aktywność reninową osocza oraz wydalanie kwasuwanilinomigdałowego z moczem. Należy wziąć to pod uwagę podczas oceny wyników badańlaboratoryjnych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

W związku z tym, że brak jest odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży,bezpieczeństwo stosowania doksazosyny w czasie ciąży nie zostało ustalone. Z tego względudoksazosyna powinna być stosowana w okresie ciąży tylko wówczas, gdy w opinii lekarza potencjalnekorzyści przewyższają możliwe ryzyko. Chociaż badania na zwierzętach nie wykazały żadnegodziałania teratogennego, zaobserwowano, że po podaniu wyjątkowo dużych dawek (około 300-krotnieprzewyższających maksymalne dawki zalecane u ludzi) obserwowano u zwierząt zmniejszeniewskaźnika przeżywalności płodu (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią

Wykazano, że doksazosyna przenika do mleka ludzkiego w bardzo niewielkich ilościach (dawkaprzyjęta przez dziecko stanowi < 1% dawki zażywanej przez matkę), jednak dane uzyskane u ludzi sąbardzo ograniczone. Ponieważ nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka lub niemowlęcia,doksazosyna może być stosowana wyłącznie, jeśli w ocenie lekarza potencjalne korzyści dla matkiprzewyższają ryzyko dla dziecka.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Z uwagi na indywidualne reakcje na doksazosynę zdolność do wykonywania takich czynności, jakprowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn, lub wykonywanie szczególnych rodzajów pracy, przyktórych konieczne jest utrzymywanie równowagi, może być pogorszona szczególnie na początkuleczenia produktem leczniczym Zoxon, po zwiększeniu dawki, przejściu na inny produkt lub przyjednoczesnym spożywaniu alkoholu.

4.8 Działania niepożądane

Podczas leczenia produktem leczniczym Zoxon zaobserwowano i zgłoszono następujące działanianiepożądane z częstością występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbytczęsto (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana(częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i Częstość Działania niepożądanenarządów wg MedDRA

Zakażenia i zarażenia często zakażenia dróg oddechowych, zakażenia drógpasożytnicze moczowychZaburzenia krwi i układu bardzo rzadko leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistośćchłonnego

Zaburzenia układu niezbyt często reakcje alergiczne immunologicznego

Zaburzenia metabolizmu i niezbyt często anoreksja, skaza moczanowa, pragnienie, zwiększonyodżywiania apetyt

Zaburzenia psychiczne niezbyt często niepokój, bezsenność, nerwowość, pobudzenie, depresja,

chwiejność emocjonalna

Zaburzenia układu często senność, zawroty głowy, ból głowynerwowego niezbyt często udar naczyniowy mózgu, niedoczulica, omdlenia, drżenie, apatia

bardzo rzadko przeczulica, sztywność mięśni, zaburzenia smaku, koszmary nocne, utrata pamięci, ortostatyczne zawroty głowy, parestezja

Zaburzenia oka często zaburzenia akomodacji

niezbyt często łzawienie, światłowstręt bardzo rzadko niewyraźne widzenie

częstość śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki (patrz nieznana punkt 4.4)

Zaburzenia ucha i błędnika często zawroty głowy pochodzenia błędnikowego niezbyt często szum w uszach

Zaburzenia serca często kołatanie serca, tachykardia, ból w klatce piersiowej niezbyt często zawał mięśnia sercowego, omdlenia, dławica piersiowa bardzo rzadko bradykardia, arytmie serca

Zaburzenia naczyniowe często niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne,

obrzęki

niezbyt często niedokrwienie obwodowe

rzadko zaburzenia mózgowo-naczyniowebardzo rzadko uderzenie krwi do głowy

Zaburzenia układu często zapalenie oskrzeli, kaszel, duszność, nieżyt nosa oddechowego, klatki

niezbyt często zapalenie gardła, krwawienie z nosa

piersiowej i śródpiersia

rzadko obrzęk krtani bardzo rzadko skurcz oskrzeli

Zaburzenia często ból brzucha, niestrawność, suchość w jamie ustnej,żołądka i jelit nudności

niezbyt często zaparcia, wzdęcia i oddawanie wiatrów, wymioty, zapalenie żołądka i jelit, biegunka

Zaburzenia wątroby i dróg niezbyt często nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby,żółciowych zwiększona aktywność enzymów wątrobowych bardzo rzadko zapalenie wątroby, zastój żółci, żółtaczka

Zaburzenia skóry i tkanki często świąd podskórnej

niezbyt często wysypka

bardzo rzadko pokrzywka, łysienie, plamica Zaburzenia mięśniowo- często ból pleców, ból mięśni szkieletowe i tkanki łącznej

niezbyt często ból stawów

bardzo rzadko skurcze mięśni, osłabienie mięśniZaburzenia nerek i dróg często zapalenie pęcherza, nietrzymanie moczu, odczuwaniemoczowych zwiększonej potrzeby oddawania moczu, częstomocz niezbyt często dyzuria, zaburzenia częstości oddawania moczu,

krwiomocz rzadko wielomocz

bardzo rzadko zaburzenia w oddawaniu moczu, zwiększone stężenie kreatyniny w moczu i osoczu, zwiększona diureza,

oddawanie moczu w nocy Zaburzenia układu niezbyt często impotencja

rozrodczego i piersi

bardzo rzadko ginekomastia, priapizm częstość wsteczna ejakulacja nieznana

Zaburzenia ogólne i stany w często osłabienie, ból w klatce piersiowej, objawy podobne domiejscu podania objawów grypy, obrzęk uogólniony, obrzęk obwodowy niezbyt często ból, gorączka, dreszcze, obrzęk twarzy, uderzenia gorąca, bladość

bardzo rzadko uczucie zmęczenia, złe samopoczucie, obniżona temperatura ciała u pacjentów w podeszłym wieku

Badania diagnostyczne niezbyt często hipokaliemia, zwiększenie masy ciała

rzadko hipoglikemia

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02 - 222 Warszawa.Tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected]. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

W razie przedawkowania prowadzącego do niedociśnienia tętniczego należy podjąć działaniapodtrzymujące czynności układu sercowo-naczyniowego. Przywrócenie ciśnienia tętniczego oraznormalizację tętna można osiągnąć poprzez ułożenie pacjenta na plecach.

Jeśli powyższe środki są niewystarczające, wstrząs należy leczyć środkami zwiększającymi objętośćosocza. W razie konieczności należy następnie podać leki wazopresyjne. Trzeba też monitorowaćczynność nerek i w razie potrzeby podjąć działania podtrzymujące. Ponieważ doksazosyna wiąże sięw wysokim stopniu z białkami, dializa jako metoda leczenia przedawkowania nie jest wskazana.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnadciśnieniowe, kod ATC: C02CA04Leki stosowane w łagodnym rozroście gruczołu krokowego, kod ATC: G04CA

Nadciśnienie tętnicze

Doksazosyna działa rozkurczająco na naczynia krwionośne poprzez selektywne i kompetencyjneblokowanie postsynaptycznych receptorów alfa-1-adrenergicznych.

Podanie doksazosyny pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje klinicznie istotne obniżenieciśnienia tętniczego poprzez zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego. Po podaniujednorazowej dawki dobowej działanie produktu leczniczego utrzymuje się przez 24 godziny. Porozpoczęciu leczenia następuje stopniowe obniżenie ciśnienia tętniczego, mogą w tym czasie wystąpićreakcje ortostatyczne. Maksymalne działanie produktu występuje po 2–6 godzin po podaniu. Wartośćciśnienia tętniczego krwi u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym jest podczas leczenia zbliżonazarówno w pozycji stojącej jak i leżącej. W przeciwieństwie do nieselektywnych leków alfa-adrenolitycznych, podczas długotrwałego leczenia doksazosyną nie obserwowano tolerancji na lek. Wterapii podtrzymującej rzadko obserwowano zwiększenie aktywności reninowej osocza i tachykardię.

Badania kliniczne wykazały, że doksazosyna korzystnie wpływa na stężenie lipidów we krwi, istotnieobniżając całkowite stężenie triglicerydów, cholesterolu całkowitego oraz frakcji LDL w osoczu.Obserwowano istotne zwiększenie stosunku cholesterolu HDL do cholesterolu całkowitego (około 4%do 13% wartości pierwotnej). Kliniczne znaczenie powyższych zjawisk pozostaje nieustalone.Doksazosyna ma zatem przewagę nad lekami moczopędnymi i beta-adrenolitykami, które wpływająniekorzystnie na te parametry. Leczenie doksazosyną korzystnie wpływa na nadciśnienie tętnicze istężenie lipidów, w wyniku czego ulega zmniejszeniu ryzyko rozwoju choroby wieńcowej.

Wstępna ocena wyników badania ALLHAT (ang. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment toPrevent Heart Attack Trial) wykazała, że zmniejszenie ryzyka wystąpienia ciężkiej niewydolnościserca u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oraz co najmniej z jeszcze jednym czynnikiem ryzykaCHC, przyjmujących doksazosynę, jest około dwukrotnie niższe niż u pacjentów leczonychchlortalidonem. Ponadto ryzyko wystąpienia ciężkich komplikacji sercowo-naczyniowych było u tychpacjentów o 25% wyższe niż w grupie otrzymującej chlortalidon.

Z uwagi na powyższe wyniki ramię badania ALLHAT obejmujące doksazosynę zostało zakończone.W chwili zakończenia badania nie było różnic co do przyczyn śmiertelności. Powyższe wyniki niezostały jeszcze poddane ostatecznej ocenie.

Wykazano, że leczenie doksazosyną prowadzi do zahamowania przerostu lewej komory serca, hamujeagregację płytek i zwiększa aktywność tkankowego aktywatora plazminogenu. Ponadto doksazosynazwiększa wrażliwość na insulinę u pacjentów z zaburzeniami gospodarki węglowodanowej.

Wykazano, że doksazosyna nie wywiera niekorzystnych skutków metabolicznych i nadaje się dostosowania u pacjentów z astmą, cukrzycą, dysfunkcją lewokomorową lub skazą moczanową.Badanie in vitro wskazuje na antyoksydacyjne właściwości 6'- i 7'-hydroksylowych form metabolitówdoksazosyny przy stężeniu 5 μM.

W kontrolowanym badaniu klinicznym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wykazano związekmiędzy podawaniem doksazosyny a poprawą dysfunkcji seksualnych. Ponadto pacjenci otrzymującydoksazosynę zgłaszali mniej nowych przypadków zaburzeń erekcji niż pacjenci otrzymujący inne lekiprzeciwnadciśnieniowe.

Łagodny rozrost gruczołu krokowego

U pacjentów z objawowym łagodnym rozrostem gruczołu krokowego doksazosyna poprawia wynikibadań urodynamicznych i łagodzi objawy. Działanie produktu wynika z selektywnego blokowaniareceptorów alfa1-adrenergicznych w zrębie mięśniowym i torebce gruczołu krokowego, oraz w szyjcepęcherza moczowego.

Wykazano, że doksazosyna skutecznie blokuje podtyp 1A alfa1-adrenoreceptora, który stanowi ponad70% ogółu podtypów występujących w gruczole krokowym. To wyjaśnia działanie produktu upacjentów z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego.

Wykazano stałą skuteczność i bezpieczeństwo doksazosyny podczas długookresowego (do48 miesięcy) leczenia łagodnego rozrostu gruczołu krokowego.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Doksazosyna dobrze wchłania się po podaniu doustnym i osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2 godzinach od podania.

Metabolizm/eliminacja

Eliminacja z osocza jest dwufazowa, a okres półtrwania wynosi 22 godziny, dzięki czemu możliwejest dawkowanie raz na dobę.

Dane dotyczące działania leków wpływających na metabolizm wątrobowy (np. cymetydyna) upacjentów z niewydolnością wątroby są ograniczone. W badaniu klinicznym z udziałem 12 pacjentówz umiarkowaną niewydolnością wątroby, po jednokrotnym podaniu doustnym doksazosynyobserwowano zwiększenie AUC o 43% i zmniejszenie klirensu o 40%. Podobnie jak w przypadkuinnych produktów w całości metabolizowanych w wątrobie, należy zachować szczególną ostrożnośćprzy podawaniu doksazosyny pacjentom ze stwierdzoną niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4.).

Doksazosyna wiąże się w 98,3% z białkami osocza.

W znacznym stopniu jest metabolizowana, głównie drogą O-demetylacji i hydroksylacji. Mniej niż5% dawki doksazosyny jest wydalane w postaci niezmienionej. Doksazosyna jest w znacznym stopniumetabolizowana w wątrobie. Badania in vitro sugerują, że główny szlak eliminacji odbywa siępoprzez CYP 3A4; natomiast szlaki metaboliczne CYP 2D6 i CYP 2C9 są również włączone weliminację, ale w mniejszym stopniu.

Badania w grupie pacjentów w podeszłym wieku oraz z niewydolnością nerek nie wykazały istotnychróżnic we właściwościach farmakokinetycznych.

Biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 65%.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Karcynogeneza

Długotrwałe (do 24 miesięcy) podawanie doksazosyny w diecie, w maksymalnych tolerowanychdawkach 40 mg/kg mc. na dobę u szczurów oraz 120 mg/kg mc. na dobę u myszy, nie wykazałożadnych dowodów na możliwe działanie rakotwórcze. Największe dawki oceniane w badaniach naszczurach i myszach wiążą się z obszarami AUC (miara ekspozycji ustrojowej) odpowiednio 8- i4-krotnie większymi niż AUC u ludzi przy dawce 16 mg na dobę.

Mutageneza

Badania mutagenności nie wskazują na jakiekolwiek mutagenne działanie produktu bądź metabolitów na poziomie chromosomalnym lub subchromosomalnym.

Wpływ na płodność

Badania na szczurach wykazały zmniejszenie płodności u samców, którym podawano doustniedoksazosynę w dawkach 20 (z wyłączeniem jednak dawek 5 i 10) mg/kg mc. na dobę, 4-krotnośćekspozycji AUC uzyskiwanej przy dawce dla ludzi wynoszącej 12 mg na dobę. Taki skutek byłodwracalny i ustępował w ciągu dwóch tygodni od odstawienia produktu. Nie zgłaszano żadnychprzypadków wpływu doksazosyny na płodność męską u ludzi.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Celuloza mikrokrystalicznaLaktoza bezwodna Karboksymetyloskrobia sodowaSodu laurylosiarczan

Krzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w suchym miejscu, w temperaturze od 10°C do 25°C. Chronić przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii Al/PVC/PVDC w tekturowym pudełku

Zoxon 1: 15 lub 30 tabletek (1 lub 2 blistry zawierające po 15 tabletek)

Zoxon 2: 10, 30 lub 90 tabletek (1, 3 lub 9 blistrów zawierających po 10 tabletek)Zoxon 4: 30, 90 lub 100 tabletek (3, 9 lub 10 blistrów zawierających po 10 tabletek)