CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Zypsila, 20 mg, kapsułki, twardeZypsila, 40 mg, kapsułki, twardeZypsila, 60 mg, kapsułki, twardeZypsila, 80 mg, kapsułki, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Zypsila, 20 mg, kapsułki, twarde

Każda kapsułka, twarda zawiera 20 mg zyprazydonu w postaci zyprazydonu wodorosiarczanu.

Zypsila, 40 mg, kapsułki, twarde

Każda kapsułka, twarda zawiera 40 mg zyprazydonu w postaci zyprazydonu wodorosiarczanu.

Zypsila, 60 mg, kapsułki, twarde

Każda kapsułka, twarda zawiera 60 mg zyprazydonu w postaci zyprazydonu wodorosiarczanu.

Zypsila, 80 mg, kapsułki, twarde

Każda kapsułka, twarda zawiera 80 mg zyprazydonu w postaci zyprazydonu wodorosiarczanu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

20 mg 40 mg 60 mg 80 mg Laktoza (mg/kapsułkę) 57,43 114,86 172,30 229,73

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, twarda

Zypsila, 20 mg, kapsułki, twarde

Wieczko kapsułki jest pastelowozielone, korpus kapsułki biały. Kapsułka zawiera proszek w kolorzeod jasnoróżowego do brązowawego.

Zypsila, 40 mg, kapsułki, twarde

Wieczko kapsułki jest ciemnozielone, korpus kapsułki pastelowozielony. Kapsułka zawiera proszek w kolorze od jasnoróżowego do brązowawego.

Zypsila, 60 mg, kapsułki, twarde

Wieczko kapsułki jest ciemnozielone, korpus kapsułki biały. Kapsułka zawiera proszek w kolorze odjasnoróżowego do brązowawego.

Zypsila, 80 mg, kapsułki, twarde

Wieczko kapsułki jest pastelowozielone, korpus kapsułki biały. Kapsułka zawiera proszek w kolorzeod jasnoróżowego do brązowawego.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Zyprazydon stosowany jest w leczeniu schizofrenii u dorosłych.

Zyprazydon stosowany jest w leczeniu maniakalnych i mieszanych epizodów o umiarkowanejciężkości w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku10-17 lat (skuteczność produktu leczniczego w zapobieganiu nawrotom epizodów chorobydwubiegunowej nie została ustalona, patrz punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli

W leczeniu fazy zaostrzenia schizofrenii i epizodu manii w zaburzeniu dwubiegunowym zalecanadawka wynosi 40 mg dwa razy na dobę w trakcie posiłku. Dawka ta może być zwiększona zależnie odstanu klinicznego pacjenta, maksymalnie do 80 mg dwa razy na dobę. Jeżeli jest to wskazane,maksymalną zalecaną dawkę można stosować już od 3 dnia leczenia.

Bardzo ważne, by nie przekraczać maksymalnej dawki, gdyż profil bezpieczeństwa powyżej 160mg/dobę nie został potwierdzony, a przyjmowanie zyprazydonu wiąże się z proporcjonalnym do dawkiwydłużeniem odstępu QT (patrz punkty 4.3 i 4.4).

W leczeniu podtrzymującym pacjentów ze schizofrenią należy stosować najmniejsze skuteczne dawki zyprazydonu; w wielu przypadkach dawka 20 mg dwa razy na dobę może okazać się wystarczająca.

Pacjenci w podeszłym wieku

Mniejsza dawka początkowa nie jest zwykle wskazana, ale należy ją jednak rozważyć u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, jeśli istnieje uzasadnienie kliniczne.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby należy rozważyć zmniejszenie dawki (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Choroba afektywna dwubiegunowa

Zalecana dawka w leczeniu stanów ostrych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej u dziecii młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) to 20 mg przyjęte w pojedynczej dawce dobowej podczasposiłku w pierwszym dniu leczenia. W kolejnych dniach zypryzodon powinien być podawany podczasposiłków w dwóch dawkach podzielonych, przy czym dawkę dobową należy stopniowo zwiększaćprzez okres 1-2 tygodni, aż do osiągnięcia docelowych wartości w granicach 120-160 mg/dobę upacjentów o masie ciała ≥45 kg lub 60-80 mg/dobę u pacjentów o masie ciała <45 kg.W późniejszym okresie dawki powinny być dobierane na podstawie indywidualnego stanu klinicznegow zakresie 80-160 mg/dobę u pacjentów o masie ciała ≥45kg lub 40-80 mg/dobę u pacjentów o masieciała <45kg. W badaniu klinicznym dopuszczono nierówne rozłożenie wielkości dawek podzielnych,przy czym poranna dawka leku była o 20 mg lub 40 mg mniejsza od dawki wieczornej (patrz punkty

4.4, 4.5 i 5.2).

Szczególnie istotne jest, aby nie przekraczać maksymalnej dawki ustalonej na podstawie masy ciała,ponieważ nie potwierdzono profilu bezpieczeństwa zyprazydonu w dawkach większych od dawkimaksymalnej (160 mg/dobę dla dzieci o masie ciała ≥45 kg i 80 mg/dobę dla dzieci o masie ciała<45kg), a zypryzodon wykazuje związek z zależnym od dawki wydłużeniem QT (patrz punkty 4.3 i

4.4).

Schizofrenia

Nie przeprowadzono badań oceniających bezpieczeństwa i skuteczności stosowania zyprazydonu u dzieci i młodzieży ze schizofrenią (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania

Zyprazydon należy przyjmować z posiłkiem.

4.3 Przeciwwskazania

- Stwierdzona nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą

wymienioną w punkcie 6.1,

- Stwierdzone wydłużenie odstępu QT,

- Wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, - Świeży zawał mięśnia sercowego,

- Niewyrównana niewydolność serca,

- Zaburzenia rytmu serca leczone lekami przeciwarytmicznymi z grupy IA i III,- Jednoczesne leczenie lekami wydłużającymi odstęp QT, takimi jak: leki przeciwarytmiczne z grupy IA i III, trójtlenek arsenu, halofantryna, octan lewometadylu, mesorydazyna, tiorydazyna, pimozyd, sparfloksacyna, gatifloksacyna, moksyfloksacyna, metylosulfonian dolasetronu, meflokina, sertindol, cyzapryd (patrz punkty 4.4 i 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Aby stwierdzić, czy leczenie zyprazydonem jest zalecane dla pacjenta, należy zapoznać się z historiąjego chorób, w tym również historią chorób w rodzinie, oraz z obecnym stanem jego zdrowia (patrzpunkt 4.3).

Odstęp QT

Zyprozydon powoduje łagodne do umiarkowanego wydłużenie odstępu QT, proporcjonalne dowielkości dawki (patrz punkt 4.8 i 5.1). Zyprazydonu nie należy podawać razem z lekamiwydłużającymi odstęp QT (patrz punkty 4.3 i 4.5). Zaleca się ostrożność u pacjentów ze znacznąbradykardią. Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia i hipomagnezemia, zwiększają ryzykowystąpienia arytmii złośliwych, więc przed rozpoczęciem leczenia zyprazydonem należy te zaburzeniawyrównać. U pacjentów ze stabilną chorobą serca przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyćwykonanie badania EKG.

Jeśli w trakcie leczenia pojawią się objawy wskazujące na zaburzenia rytmu serca, takie jak kołatanieserca, zawroty głowy czy omdlenia, należy rozważyć, czy nie wystąpiła złośliwa arytmia imonitorować czynność serca, także poprzez badanie EKG. W wypadku wydłużenia odstępu QTc >500ms zaleca się zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.3).

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki torsade de pointes u pacjentów z wielorakimi zakłócającymi czynnikami ryzyka stosujących zyprazydon.

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności zyprazydonu w leczeniu schizofrenii u dzieci imłodzieży nie są znane.

Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. neuroleptic malignant syndrome, NMS)NMS jest rzadkim, ale potencjalnie zagrażającym życiu powikłaniem stosowania lekówprzeciwpsychotycznych, w tym również zyprazydonu. W razie wystąpienia zespołu NMS należynatychmiast zaprzestać podawania leków przeciwpsychotycznych.

Ciężkie skórne działania niepożądane

W związku z ekspozycją na zyprazydon zgłaszano przypadki wystąpienia osutki polekowej zeozynofilią i objawami ogólnymi (ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms,DRESS). DRESS jest to jednoczesne wystąpienie trzech lub więcej z następujących objawów: reakcjaskórna (taka jak wysypka lub złuszczające zapalenie skóry), eozynofilia, gorączka, limfadenopatia,

oraz jednego lub więcej powikłań układowych, takich jak zapalenie wątroby, zapalenie nerek, zapalenie płuc, zapalenie mięśnia sercowego i zapalenie osierdzia.

W związku z ekspozycją na zyprazydon zgłaszano również występowanie innych ciężkich działań niepożądanych dotyczących skóry, takich jak zespół Stevensa-Johnsona.

Ciężkie działania niepożądane dotyczące skóry w niektórych przypadkach mogą prowadzić do zgonu. W przypadku ich wystąpienia, należy przerwać stosowanie zyprazydonu.

Dyskinezy późne

Zyprazydon przyjmowany przez długi czas może wywołać dyskinezy późne oraz inne późnezaburzenia pozapiramidowe. U pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym tego typuobjawy występują szczególnie często. Częstość występowania zwiększa się zależnie od długościleczenia i wieku pacjenta. Jeśli pojawią się objawy wskazujące na dyskinezę późną, należy rozważyćzmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia zyprazydonem.

Napad drgawkowy

Zaleca się zachowanie ostrożności w trakcie leczenia pacjentów, u których w przeszłości występowały napady drgawkowe.

Zaburzenia czynności wątroby

Brak doświadczenia ze stosowaniem zyprazydonu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. W tej grupie pacjentów produkt leczniczy należy stosować ostrożnie (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Produkty lecznicze zawierające laktozę

Produkt leczniczy Zypsila zawiera laktozę (patrz punkt 6.1), dlatego też pacjenci z wrodzonąnietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy Lapp lub zaburzonym wchłanianiem glukozy - galaktozynie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Zwiększone ryzyko zdarzeń mózgowo-naczyniowych u pacjentów z otępieniem

Około trzykrotnie większe ryzyko wystąpienia niepożądanych zdarzeń mózgowo-naczyniowychzaobserwowano podczas klinicznych prób kontrolowanych placebo przeprowadzanych losowo wśródpacjentów z demencją stosujących atypowe leki przeciwpsychotyczne. Mechanizm powodującypowstanie zwiększonego ryzyka nie jest znany. Nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka dlainnych leków przeciwpsychotycznych oraz dla innych grup pacjentów. Zyprazydon należy stosowaćze szczególną ostrożnością w przypadku pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia udaru mózgu.

Zwiększenie śmiertelności u pacjentów w wieku podeszłym z otępieniemDane z dwóch dużych badań obserwacyjnych wykazały, że u pacjentów w podeszłym wieku zotępieniem, którzy otrzymywali leki przeciwpsychotyczne występowało nieznacznie zwiększoneryzyko zgonu w porównaniu z grupą nieleczoną. Brak wystarczających danych, aby jednoznacznieustalić skalę tego ryzyka. Przyczyna zwiększonego ryzyka nie jest znana.Zyprazydon nie jest zarejestrowany do stosowania w leczeniu psychoz rozwijających się na tledemencji.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ang. VTE)

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE). U pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyteczynniki ryzyka tej choroby. Z tego względu przed rozpoczęciem oraz w czasie leczeniazyprazydonem należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka żylnej chorobyzakrzepowo-zatorowej i zastosować odpowiednie środki zapobiegawcze.

Priapizm

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych, w tym zyprazydonu, opisywano przypadkipriapizmu. To działanie niepożądane, tak jak to jest w przypadku innych leków psychotropowych, niewydaje się zależne od dawki i nie jest skorelowane z czasem trwania leczenia.

Hiperprolaktynemia

Tak jak w przypadku innych leków, antagonistów receptorów dopaminowych D2, zyprazydon możezwiększać stężenie prolaktyny. Podczas stosowania leków zwiększających stężenie prolaktynyopisywano takie zaburzenia, jak: mlekotok, brak miesiączki, ginekomastia oraz impotencja. Długoutrzymująca się hiperprolaktynemia, kiedy towarzyszy jej niedoczynność gonad, może prowadzić dozmniejszenia gęstości mineralnej kości i zwiększenia ryzyka złamań.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono farmakokinetycznych i farmakodynamicznych badań interakcji zyprazydonuz innymi produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT. Nie można wykluczyć działaniaaddycyjnego zyprazydonu w skojarzeniu z tego rodzaju produktami leczniczymi, dlatego teżzyprazydon nie powinien być stosowany z lekami wydłużającymi odstęp QT, takimi jak: lekiprzeciwarytmiczne z grupy IA i III, trójtlenek arsenu, halofantryna, octan lewometadylu,mesoridazyna, tiorydazyna, pimozyd, sparfloksacyna, gatifloksacyna, moksyfloksacyna,metylosulfonian dolasetronu, meflokina, sertindol, cyzapryd (patrz punkt 4.3).

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań nad możliwymi interakcjami zyprazydonu z innymi produktami leczniczymi u dzieci.

Produkty lecznicze działające na ośrodkowy układ nerwowy / alkohol

Biorąc pod uwagę podstawowy wpływ zyprazydonu, należy zachować ostrożność w razie stosowaniazyprazydonu w połączeniu z innymi produktami leczniczymi działającymi ośrodkowo i z alkoholem.

Wpływ stosowania zyprazydonu na inne produkty lecznicze

Badania in vivo z dekstrometorfanem nie wykazały istotnego zahamowania CYP2D6 w osoczu, gdystężenia zyprazydonu były o 50% mniejsze od tych, które osiągano podczas stosowania dawki 40 mgdwa razy na dobę. Dane z badań in vitro wskazywały, że zyprazydon może spowodować niewielkiezahamowanie enzymów CYP2D6 i CYP3A4. Nie wydaje się jednak prawdopodobne, aby zyprazydonwpływał na farmakokinetykę leków metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450 w sposóbklinicznie istotny.

Doustne leki antykoncepcyjne - stosowanie zyprazydonu nie wpływa znacząco na farmakokinetykę składnika estrogenowego (etynyloestradiol, substrat CYP3A4) ani progesteronu.

Sole litu - jednoczesne podawanie zyprazydonu nie miało wpływu na farmakokinetykę związków litu.

Zarówno zyprazydon, jak i sole litu kojarzone są ze zmianami w układzie przewodzącym serca,jednoczesne podanie obu leków może stwarzać ryzyko interakcji farmakodynamicznych, w tymarytmii. Jednakże w kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano, by połączenie zyprazydonui litu zwiększało ryzyko kliniczne, w porównaniu z zastosowaniem samego litu.

Istnieją ograniczone dane na temat stosowania razem z lekiem stabilizującym nastrój - karbamazepiną.

Interakcja farmakokinetyczna zyprazydonu z walproinianem jest mało prawdopodobna ze względu nabrak wspólnego szlaku metabolicznego dla tych dwóch leków. W kontrolowanych badaniachklinicznych po jednoczesnym podaniu zyprazydonu i walproinianu średnie stężenie walproinianupozostawało w zakresie stężeń terapeutycznych, gdy porównać z walproinianem stosowanym zplacebo.

Wpływ stosowania innych produktów leczniczych na zyprazydon

Inhibitor CYP3A4, ketokonazol (400 mg/dobę), będący również inhibitorem glikoproteiny P (p-gp),zwiększa stężenie zyprazydonu w surowicy o <40%. Stężenia w surowicy S-metylodihydro-zyprazydonu i sulfotlenku zyprazydonu w czasie spodziewanego Tmax zyprazydonu zwiększyły sięodpowiednio o 55% i 8%. Nie zaobserwowano dodatkowego wydłużenia odstępu QTc. Zmiany w

farmakokinetyce zyprazydonu związane z jednoczesnym podawaniem silnych inhibitorów CYP3A4nie mają prawdopodobnie znaczenia klinicznego, dlatego dostosowanie wielkości dawki nie jestkonieczne. Dane uzyskane z badań in-vitro oraz badań na zwierzętach sugerują, że zyprazydon jestsubstratem dla glikoproteiny P (p-gp). Nie jest znane znaczenie in-vivo tych badań dla ludzi.Ponieważ zyprazydon jest substratem dla CYP3A4 oraz możliwa jest indukcja CYP3A4 i p-gp,dlatego też jednoczesne podawanie z induktorami CYP3A4 oraz p-gp, takimi jak karbamazepina,ryfampicyna, ziele dziurawca, mogłoby zmniejszać stężenie zyprazydonu.

Leczenie karbamazepiną, w dawce 200 mg b.i.d. przez okres 21 dni, skutkowało zmniejszeniem całkowitego wpływu zyprazydonu na organizm o około 35%.

Leki zobojętniające kwas żołądkowy - wielokrotne dawki leków zobojętniających kwas żołądkowyzawierających glin i magnez lub cymetydynę podane po posiłku, nie wpływają w stopniu istotnymklinicznie na właściwości farmakokinetyczne zyprazydonu.

Leki serotonergiczne

Obserwowano pojedyncze przypadki zespołu serotoninowego wiązanego ze stosowaniemzyprazydonu w połączeniu z innymi lekami serotonergicznymi, takimi jak selektywne inhibitoryzwrotnego wychwyt

u serotoniny

(ang. SSRI) (patrz punkt 4.8). Do objawów zespołu serotoninowegomogą należeć: poczucie zagubienia, niepokój, gorączka, nadmierne pocenie się, ataksja, hiperrefleksja,drgawki kloniczne mięśni oraz biegunka.

Wiązanie z białkami osocza

Zyprazydon intensywnie wiąże się z białkami osocza. W warunkach in vitro nie zmieniały tegowarfaryna ani propranolol, dwie substancje silnie wiążące się z białkami, nie wykazano również bysam zyprazydon wpływał na właściwości wiążące tych leków w osoczu człowieka. Tak więc,możliwości interakcji z zyprazydonem wywołane wypieraniem są mało prawdopodobne.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania dotyczące toksycznego oddziaływania na reprodukcję wykazały niepożądany wpływproduktu leczniczego na proces rozmnażania, ale po dawkach toksycznych dla matek i (lub)powodujących uspokojenie polekowe. Badania nie ujawniły działania teratogennego (patrz punkt 5.3).

Ciąża

Nie przeprowadzono badań u kobiet w ciąży. W związku z tym kobietom w wieku rozrodczym należyzalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia zyprazydonem. Ponieważbadania i doświadczenie są ograniczone, nie zaleca się podawania zyprazydonu podczas ciąży, o ileoczekiwana korzyść dla zdrowia matki nie przewyższa ewentualnego zagrożenia dla płodu.

Leki przeciwpsychotyczne

Noworodki, poddane działaniu leków przeciwpsychotycznych, w tym zyprazydonu, przyjmowanychprzez matki w trzecim trymestrze ciąży, są narażone na wystąpienie po porodzie działańniepożądanych o różnym stopniu ciężkości i czasie trwania, obejmujących objawy pozapiramidowe i(lub) objawy odstawienia. Zgłaszano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie,senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia związane z karmieniem. W związku zpowyższym noworodki powinny być uważnie monitorowane. Produktu leczniczego Zypsila nie należystosować w czasie ciąży, jeśli nie jest to wyraźnie konieczne. Jeśli trzeba przerwać leczenie w czasieciąży, leku nie należy odstawiać w sposób nagły.

Karmienie piersią

Brak danych dotyczących przenikania zyprazydonu do mleka matki. Pacjentki nie powinny karmićpiersią podczas przyjmowania produktu leczniczego Zypsila. Jeżeli zastosowanie zyprazydonu jestkonieczne, należy przerwać karmienie piersią.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Zyprazydon może wywoływać senność i wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługęmaszyn. Pacjenci prowadzący pojazdy lub obsługujący maszyny powinni być odpowiednio ostrzeżeni.

4.8 Działania niepożądane

Zyprazydon do stosowania doustnego podawano w badaniu klinicznym około 6500 dorosłychpacjentom (patrz punkt 5.1). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznychleczenia schizofrenii były bezsenność, senność, ból głowy oraz pobudzenie.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych leczenia epizodu manii w zaburzeniu dwubiegunowym były uspokojenie polekowe, ból głowy i senność.

Poniższa tabela zawiera działania niepożądane zaobserwowane w badaniach kontrolowanychdotyczących schizofrenii i epizodu manii w zaburzeniu dwubiegunowym.

Działania niepożądane sklasyfikowano w zależności od częstości ich występowania w następującychkategoriach: bardzo częste (1/10), częste (1/100 do <1/10), niezbyt częste (1/1000 do <1/100),rzadkie (1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadkie (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie możebyć określona na podstawie dostępnych danych).

Działania niepożądane wymienione poniżej mogą być również związane z chorobą podstawową i / lubprzyjmowaniem dodatkowych leków.

Klasyfikacja

układów

narządów

Bardzo

często

1/10

Często 1/100

do <1/10

Niezbyt często

1/1000 do

<1/100

Rzadko

1/10 000 do

<1/1000

Bardzo

rzadko

<1/10 000

Zaburzenia

układu

immunologicznego

Zakażenia i

zarażenia

pasożytnicze

Zaburzenia krwi i

układu chłonnego

Zapalenie błony

śluzowej nosa

Nadwrażliwość Reakcja

anafilaktyczna

Limfopenia,

zwiększenie

liczby

eozynofilów

Zaburzenia

endokrynologi-

czne

Zaburzenia

metabolizmu i

odżywiania

Zaburzenia

psychiczne

Zaburzenia

układu

nerwowego

Bezsenność Mania,

pobudzenie,

niepokój

ruchowy

Senność,

ból głowy

Dystonia,

zaburzenia

pozapiramidowe,

parkinsonizm

dyskinezy

późne,

dyskinezy,

wzmożone

napięcie mięśni,

Hiperprolakty-

nemia

Zwiększone

łaknienie

Napady paniki,

koszmary senne,

nerwowość,

objawy

depresyjne,

zmniejszone libido

Omdlenie, napady

pierwotnie

uogólnione,

ataksja, akinezja,

zespół

niespokojnych

nóg, zaburzenia

chodu, ślinienie

się, parestezja,

niedoczulica,

Hipokalcemia

Hipomania, spowolnienie

umysłowe, anorgazmia, spłycenie afektu,

Złośliwy zespółneuroleptyczny,zespół serotoninowy,opadanie twarzy, niedowład

akatyzja, zaburzenia mowy,

drżenie, zawroty zaburzenia

głowy, sedacja koncentracji,

nadmierna

potrzeba snu,

letarg

Zaburzenia oka Niewyraźne Napad Niedowidzenie,

widzenie, przymusowego świąd oka

zaburzenie patrzenia w górę z

widzenia rotacją gałek

ocznych,

światłowstręt,

suchość błony

śluzowej oczu

Zaburzenia ucha i Zawroty głowy,

błędnika szum uszny, ból

ucha

Zaburzenia serca Tachykardia Kołatanie serca Torsade de

pointes

Zaburzenia Nadciśnienie Przełom Nadciśnienie

naczyniowe nadciśnieniowy, skurczowe,

niedociśnienie nadciśnienie

ortostatyczne, rozkurczowe,

niedociśnienie wahania

ciśnienia

tętniczego

Zaburzenia Uczucie ucisku w Skurcz krtani,

układu gardle, duszność, czkawka

oddechowego, ból gardła

klatki piersiowej i

śródpiersia

Zaburzenia Wymioty, Dysfagia, Luźne stolce

żołądka i jelit biegunka, zapalenie błony

nudności, śluzowej żołądka,

zaparcia, refluks

nadmierne żołądkowo-

wydzielanie przełykowy,

śliny, suchość dyskomfort w

błony śluzowej obrębie przewodu

jamy ustnej, pokarmowego,

niestrawność obrzęk języka,

wzdęcia z

oddawaniem

wiatrów

Zaburzenia skóry Wysypka Pokrzywka, Osutka

i tkanki wysypka plamisto- polekowa z

podskórnej grudkowa, trądzik, eozynofilią i

łysienie objawami

ogólnymi

(DRESS),

łuszczyca,

obrzęk

naczynio-

ruchowy,

alergiczne

zapalenie skóry,

obrzęk twarzy,

wysypka

grudkowa,

podrażnienie

skóry

Zaburzenia Sztywność Dyskomfort Szczękościsk

Żylna

choroba

zakrzepowo-

zatorowa

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki łącznej

Zaburzenia nerek

i dróg moczowych

Ciąża, połóg i

okres

okołoporodowy

Zaburzenia

układu

rozrodczego i

piersi

Zaburzenia ogólne

i stany w miejscu

podania

Badania

diagnostyczne

mięśni mięśniowo-

szkieletowy,

skurcz mięśni, ból

kończyn,

sztywność stawów

Nietrzymanie

moczu, dyzuria

Zaburzenia

seksualne u

mężczyzn

Mlekotok,

ginekomastia, brak

miesiączki

Gorączka, ból,

astenia,

zmęczenie

Zmniejszenie

masy ciała,

zwiększenie

masy ciała

Dyskomfort w

klatce piersiowej,

pragnienie

Wydłużenie

odstępu QT

widoczne w EKG,

nieprawidłowe

wyniki testów

czynności wątroby

Zatrzymanie

moczu,

mimowolne

oddawanie

moczu

Noworodkowy

zespół

odstawienny

Priapizm,

wzmożone

erekcje,

zaburzenia

erekcji

Uczucie gorąca

Zwiększenie

aktywności

dehydrogenazy

mleczanowej

W krótkoterminowych i długoterminowych badaniach klinicznych leczenia zyprazydonem schizofreniii epizodów manii w zaburzeniach dwubiegunowych występowanie napadów toniczno-klonicznychoraz niedociśnienia było niezbyt częste; występowały u mniej niż 1% pacjentów leczonychzyprazydonem.

Zyprazydon powoduje łagodne do umiarkowanego wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 5.1),proporcjonalne do wielkości dawki. W badaniach klinicznych leczenia schizofrenii obserwowanozwiększenie z 30 do 60 ms w 12,3% (976/7941) zapisów EKG u pacjentów leczonych zyprazydonem iw 7,5% (73/975) zapisów EKG u pacjentów leczonych placebo. Wydłużenie o >60 ms obserwowanow 1,6% (128/7941) i 1,2% (12/975) zapisów EKG odpowiednio u pacjentów leczonych zyprazydonemi placebo. Wystąpiły 3 incydenty wydłużenia odstępu QTc powyżej 500 ms na 3266 (0,1%) pacjentówleczonych zyprazydonem i 1 incydent na 538 (0,2%) pacjentów leczonych placebo. Porównywalnerezultaty uzyskano w badaniach klinicznych leczenia manii dwubiegunowej.

W badaniach klinicznych długoterminowego podtrzymującego leczenia schizofrenii, stężeniaprolaktyny u pacjentów leczonych zyprazydonem bywały zwiększone, ale u większości pacjentówwracały do normy bez przerywania leczenia. Ponadto, możliwe objawy kliniczne (np. ginekomastiai powiększenie się piersi) były rzadkie.

Dzieci i młodzież z chorobą afektywną dwubiegunową oraz młodzież ze schizofrenią

W badaniu klinicznym kontrolowanych placebo z udziałem pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową (w wieku 10-17 lat) do najczęstszych działań niepożądanych (zgłaszane z częstością >10%) należały nadmierne uspokojenie (sedacja), senność, ból głowy, zmęczenie, nudności oraz zawroty głowy. W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów ze schizofrenią (w wieku 13-17 lat) do najczęstszych działań niepożądanych (zgłaszane z częstością >10%) należały senność i objawy pozapiramidowe. Częstość, rodzaj oraz nasilenie działań niepożądanych w tej populacji pacjentów były na ogół podobne do tych stwierdzonych u dorosłych pacjentów z chorobą afektywna dwubiegunową lub schizofrenią leczonych zyprazydonem.

Podawanie zyprazydonu w grupie pediatrycznej z chorobą afektywną dwubiegunową lub schizofrenią, związane było z łagodnym do umiarkowanego zależnym od dawki wydłużeniem odstępu QT, które

obserwowane było również w badaniach w populacji dorosłej. W badaniach klinicznych w grupiepediatrycznej z chorobą afektywną dwubiegunową nie stwierdzono przypadków napadów drgawektonicznych ani niedociśnienia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Istnieje niewiele informacji na temat przedawkowania zyprazydonu. Największa potwierdzonajednorazowo przyjęta dawka zyprazydonu wynosiła 12 800 mg. W przypadku tym wystąpiły objawyzespołu pozapiramidowego i odstępu QT 446 ms (bez następstw sercowych). Najczęstszeobserwowane objawy przedawkowania to zespół pozapiramidowy, senność, drżenie i niepokój.Możliwość obniżenia świadomości, napadów drgawkowych lub reakcji dystonicznych głowy i szyi poprzedawkowaniu produktu leczniczego może stwarzać ryzyko aspiracji ciała obcego z wywołaniemwymiotów. W takiej sytuacji należy natychmiast podjąć monitorowanie układu krążenia i ciągłemonitorowanie EKG, aby wykryć ewentualne arytmie. Nie istnieje swoiste antidotum przeciw zatruciuzyprazydonem.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwpsychotyczne, pochodne indolu, kod ATC: N05AE04.

Mechanizm działania

Zyprazydon wykazuje duże powinowactwo do receptorów dopaminergicznych typu 2 (D2) i wyraźniewiększe powinowactwo do receptorów serotoninergicznych typu 2A (5HT2A). 12 godzin po podaniupojedynczej dawki wynoszącej 40 mg blokada receptorów była większa niż 80% dla receptorówserotoninergicznych typu 2A i większa niż 50% dla receptorów typu 2 (D2), przy użyciu tomografiipozytronowej emisyjnej (PET). Zyprazydon działa także na receptory serotoninergiczne 5HT2C,5HT1D i 5HT1A, przy czym jego powinowactwo do miejsc wiążących tych receptorów jest równe lubwiększe od powinowactwa do receptora typu D2. Zyprazydon wykazuje umiarkowane powinowactwodo neuronalnych transporterów serotoniny i norepinefryny oraz do receptorów histaminowych typuH(1) i receptorów typu alfa(1). Nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowychtypu M(1).

Zyprazydon wykazywał działanie antagonistyczne zarówno w stosunku do receptorówserotoninergicznych 5HT2A, jak i receptorów dopaminergicznych D2. Uważa się, że działanieprzeciwpsychotyczne jest częściowo spowodowane skojarzeniem powyższych aktywnościantagonistycznych. Zyprazydon jest również silnym antagonistą receptorów 5HT2C i 5HT1D orazreceptora 5HT1A oraz czynnikiem hamującym wychwyt zwrotny serotoniny i norepinefrynyw synapsach.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Schizofrenia

W badaniu trwającym 52 tygodnie zyprazydon efektywnie utrzymywał kliniczną poprawę podczasterapii kontynuowanej u pacjentów, którzy zareagowali na leczenie wstępne: brakuje wyraźnychdowodów na istnienie zależności dawka-reakcja wśród grup leczonych zyprazydonem. W badaniuobejmującym pacjentów z pozytywnymi i negatywnymi objawami, zyprazydon okazał się skutecznyw leczeniu zarówno pozytywnych, jak i negatywnych symptomów choroby.

Przypadki przybierania na wadze, zgłaszane jako zdarzenia niepożądane w krótkoterminowych (4-6tygodni) badaniach leczenia schizofrenii, były rzadkie i miały taką samą częstość w grupie pacjentówleczonych zyprazydonem i w grupie pacjentów leczonych placebo (0,4%). W trwającym rok badaniukontrolowanym placebo zaobserwowano średnią utratę wagi o 1-3 kg w grupie pacjentów leczonychzyprazydonem w porównaniu do średniej utraty wagi o 3 kg w grupie pacjentów leczonych placebo.W porównawczym, podwójnie ślepym (pacjent i lekarz nie wiedzą, jaki lek jest zażywany) badaniuleczenia schizofrenii zbadano parametry metabolizmu, w tym wagę i zwiększenie stężenia insuliny,całkowity cholesterol i trójglicerydy oraz wskaźnik odporności na insulinę (IR). U pacjentówprzyjmujących zyprazydon nie zaobserwowano znaczących zmian w stosunku do linii odniesieniaw żadnym z tych wskaźników metabolizmu.

Wyniki dużego badania dotyczącego bezpieczeństwa uzyskane po wprowadzeniu do obrotuPrzeprowadzono randomizowane badanie porejestracyjne z udziałem 18 239 pacjentów i obserwacjąpo leczeniu trwającą 1 rok w celu stwierdzenia, czy u pacjentów ze schizofrenią wpływ zyprazydonuna odstęp QTc wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zgonu (z wyłączeniem samobójstw). Badanie to,przeprowadzone w warunkach zwykłej praktyki klinicznej, nie wykazało różnic pod względemśmiertelności z przyczyn innych niż samobójstwo podczas stosowania zyprazydonu i olanzapiny(pierwszorzędowy punkt końcowy). Ponadto badanie nie wykazało różnic w drugorzędowychpunktach końcowych, którymi były: śmiertelność całkowita, śmiertelność z powodu samobójstwa inagły zgon, chociaż w grupie leczonej zyprazydonem liczba przypadków śmiertelnych z przyczynsercowo- naczyniowych była nieznacząco większa. W grupie otrzymującej zyprazydon zanotowanorównież statystycznie istotną większą liczbę hospitalizacji ogółem, która wynikała głównie z różnic wliczbie hospitalizacji psychiatrycznych.

Choroba afektywna dwubiegunowa

Skuteczność zyprazydonu w leczeniu manii u dorosłych ustalono na podstawie dwóchkontrolowanych placebo, podwójnie ślepych, trwających 3 tygodnie badań, w których porównanoskuteczność zyprazydonu do skuteczności placebo, oraz w jednym podwójnie ślepym, trwającym 12tygodni badaniu, w którym porównano zyprazydon do haloperydolu i placebo. W badaniach brałoudział około 850 pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla zaburzenia dwubiegunowego typu I zostrymi epizodami manii lub mieszanymi epizodami, z cechami psychotycznymi lub bez. Wyjściowaczęstość cech psychotycznych w badaniach wynosiła 49,7%, 34,7% lub 34,9%. Efektywność ocenianoprzy użyciu Skali Manii (MRS). Skala typu Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) była albodrugą główną skalą albo podstawową skalą dodatkową zmiany skuteczności stosowaną w tychbadaniach. Leczenie zyprazydonem (40-80 mg BID, średnia dobowa dawka 120 mg) skutkowałostatystycznie znacząco większą poprawą zarówno w wynikach MRS, jak i CGI-S pod koniec terapii (3tygodnie) w porównaniu do placebo. W 12-tygodniowym badaniu leczenie haloperydolem (średniadobowa dawka 16 mg) spowodowało znacznie większe redukcje wyniku MRS w porównaniu zzyprazydonem (średnia dobowa dawka 121 mg). Zyprazydon wykazał porównywalną do haloperydoluefektywność pod względem odsetka pacjentów, u których reakcja na leczenie utrzymywała się od 3 do12 tygodni.

Dzieci i młodzież

Skuteczność zyprazydonu w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej typu I u dzieci i młodzieży(w wieku od 10 do 17 lat) oceniono w ramach jednego trwającego cztery tygodnie badania klinicznego(n=237) kontrolowanego placebo z udziałem pacjentów hospitalizowanych i ambulatoryjnychspełniających kryteria epizodu mani lub epizodu mieszanego w przebiegu choroby afektywnejdwubiegunowej typu I według klasyfikacji DSM-IV, z lub bez cech psychozy i u których wyjściowywynik Y-MRS wynosił ≥17. To kontrolowane placebo, prowadzone metodą podwójnie ślepej próbybadanie kliniczne miało na celu porównanie leczenia zyprazydonem w postaci doustnej w systemie

elastycznego schematu dawkowania [80-160 mg/dobę (40-80 mg dwa razy na dobę) w dwóchdawkach podzielonych u pacjentów o masie ciała ≥45 kg; 40-80 mg/dobę (20-40 mg dwa razy nadobę) u pacjentów o masie ciała <45 kg] do placebo. W pierwszym dniu terapii zyprazydon podawanow pojedynczej dawce dobowej wynoszącej 20 mg, którą następnie w kolejnych 1-2 tygodniachzwiększono stopniowo do dwóch dawek podzielonych na dobę, aż do osiągnięcia docelowego zakresuwynoszącego 120-160 mg/dobę u pacjentów o masie ≥45 kg lub 60-80 mg/dobę u pacjentów o masie<45 kg. Dopuszczano nierówne rozłożenie dawkowania, przy czym poranna dawka była wówczas 20mg do 40 mg mniejsza niż dawka wieczorna. Wyniki badania wykazały wyższość zyprazydonu nadplacebo pod względem stwierdzonej po 4 tygodniach terapii zmiany w ogólnej punktacji skali Y-RMSw stosunku do wartości wyjściowej. W tym badaniu klinicznym średnia wysokość stosowanej dawkidobowej wynosiła 119 mg i 69 mg odpowiednio u pacjentów o masie ciała ≥45 kg i <45 kg.

Bezpieczeństwo zyprazydonu oceniono na grupie 267 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 10 do17 lat), którzy uczestniczyli w badaniach klinicznych z różnymi schematami dawkowania w chorobieafektywnej dwubiegunowej; ogółem 82 pacjentów pediatrycznych z chorobą afektywnądwubiegunową przyjmowało zyprazydom w postaci doustnej, przez co najmniej 180 dni.

W trwającym 4 tygodnie badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat)nie wykazano różnic między zyprazydonem a placebo pod względem średniej zmiany w stosunku dowartości wyjściowych parametrów takich jak: masa ciała, stężenie glukozy we krwi na czczo, stężeniecholesterolu całkowite, cholesterolu LDL czy triglicerydów.

Nie przeprowadzano długoterminowych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą, dotyczących skuteczności i tolerancji zyprazydonu u dzieci i młodzieży.

Nie przeprowadzano długoterminowych badań klinicznych dotyczących efektywności zyprazydonu w zapobieganiu nawrotom objawów maniakalnych i depresyjnych.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po doustnym podaniu wielokrotnym dawek zyprazydonu w trakcie posiłku maksymalne stężenieproduktu leczniczego we krwi obserwuje się po 6-8 h od przyjęcia leku. Bezwzględna biodostępnośćpo posiłku dawki 20 mg wynosi 60%. Badania farmakokinetyczne wykazały, że w obecności pokarmubiodostępność zyprazydonu może zwiększać się nawet o 100%. Dlatego też zaleca się zażywaniezyprazydonu w trakcie posiłku.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji wynosi około 1,1 l/kg. Zyprazydon wiąże się z białkami osocza w ponad 99%.

Metabolizm i eliminacja

Średni okres półtrwania zyprazydonu po podaniu doustnym wynosi 6,6 h. Stan stacjonarny osiąganyjest po 1-3 dniach stosowania. Średnia klirens zyprazydonu podanego dożylnie wynosi 5 ml/min/kg.Około 20% podanej dawki jest wydalane z moczem, około 66% - z kałem.

Zyprazydon wykazuje kinetykę liniową przy dawkach leczniczych od 40 do 80 mg dwa razy na dobę,zażywanych z pokarmem.

Zyprazydon stosowany doustnie podlega intensywnym przemianom metabolicznym i tylko niewielkajego ilość w postaci niezmienionej jest wydalana z moczem (<1%) i kałem (<4%). Zyprazydon jestprzekształcany w trzech szlakach metabolicznych do 4 głównych metabolitów: sulfotlenkubenzoizotiazolopiperazyny (BITP), sulfonu BITP, sulfotlenku zyprazydonu i

S-metylodihydrozyprazydonu. Zyprazydon w postaci niezmienionej stanowi około 44% wszystkich substancji pochodzących z produktu leczniczego obecnych w surowicy.

Zyprazydon jest głównie metabolizowany w dwóch szlakach: redukcji i metylacji z utworzeniem S-metylodihydrozyprazydonu, który odpowiada za około dwie trzecie metabolizmu, oraz metabolizmutleniania stanowiący jedną trzecią procesu. Badania in vitro z wykorzystaniem frakcji subkomórkowych z ludzkiej wątroby wykazują, że S-metylodihydrozyprazydon powstaje w dwóch

etapach. Badania wykazują, że w pierwszym etapie odbywa się przede wszystkim chemiczna redukcjaza pośrednictwem glutationu, a także redukcja enzymatyczna przez oksydazę aldehydową. Drugimetapem jest metylacja za pośrednictwem metylotransferazy tiolowej. W badaniach in vitro wykazano,że CYP3A4 jest głównym cytochromem P450 katalizującym metabolizm utleniania zyprazydonu, zmożliwym niewielkim udziałem CYP1A2.

Zyprazydon, S-metylodihydrozyprazydon i sulfotlenek zyprazydonu badane in vitro wykazaływspólne właściwości, które mogą wpływać na wydłużenie odstępu QT. S-metylodihydrozyprazydonwydalany jest głównie z kałem przez wydalanie żółciowe z niewielkim udziałem metabolizmukatalizowanego enzymem CYP3A4. Sulfotlenek zyprazydonu eliminowany jest przez nerki i przezwtórny metabolizm z udziałem CYP3A4.

Specjalne populacje pacjentów

Farmakokinetyczne badanie przesiewowe pacjentów nie wykazało znaczących różnicfarmakokinetycznych między pacjentami palącymi i niepalącymi.

Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic wynikających z wieku lub płci we właściwościachfarmakokinetycznych zyprazydonu. Właściwości farmakokinetyczne zyprazydonu u pacjentówpediatrycznych w wieku od 10 do 17 roku życia po uwzględnieniu różnic w masie ciała były podobnedo tych obserwowanych u dorosłych pacjentów.

Ponieważ udział klirensu nerkowego w procesie oczyszczania jest niewielki, nie zauważonoprogresywnego wzrostu ekspozycji na zyprazydon podawany pacjentom o różnym stopniu czynnościnerek. Ekspozycje u pacjentów z łagodną (klirens kreatyniny 30-60 ml/min), umiarkowaną (klirenskreatyniny 10-29 ml/min) i ciężką niewydolnością nerek (wymagających dializowania) wynosiły146%, 87% i 75% ekspozycji stwierdzanej u pacjentów zdrowych (klirens kreatyniny >70 ml/min) podoustnym podawaniu 20 mg BID przez siedem dni. Nie wiadomo, czy ilość metabolitów w surowicy utych pacjentów jest zwiększona.

W łagodnej do umiarkowanej niewydolności wątroby (stopień A lub B wg Child-Pugh)spowodowanej przez marskość, stężenia w surowicy po podaniu doustnym były o 30% większe,a okresy półtrwania o około 2 godziny dłuższe niż u pacjentów bez niewydolności wątroby. Wpływniewydolności wątroby na stężenia metabolitów w surowicy nie jest znany.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Niekliniczne dane o bezpieczeństwie, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badańbezpieczeństwa farmakologicznego, potencjału genotoksycznego i rakotwórczego, nie ujawniłyszczególnych zagrożeń dla ludzi. W badaniach nad reprodukcją przeprowadzonych na szczurachi królikach zyprazydon nie wykazał działania teratogennego. Zaobserwowano niepożądany wpływ napłodność i zmniejszenie wagi szczeniąt (mniejszy przyrost masy ciała) po dawkach powodującychtoksyczność matczyną. Wystąpiło zwiększenie śmiertelności okołourodzeniowej i opóźniony rozwójczynnościowy potomstwa, gdy stężenie produktu leczniczego w osoczu matki odpowiadałomaksymalnemu stężeniu u ludzi przyjmujących dawki lecznicze.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń kapsułki:

Laktoza jednowodnaSkrobia żelowana, kukurydzianaPowidon K-25 Magnezu stearynian

Otoczka kapsułki:

Tytanu dwutlenek (E171)Żelatyna Indygokarmina (E132)

Żelaza tlenek żółty (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

5 lat

6.4 Specjalne środki ostrożności dotyczące przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przez wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry (PVC/PVDC/Aluminium): 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 lub 100 kapsułek, twardych w pudełku tekturowym

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

20 mg: pozwolenie nr 1509040 mg: pozwolenie nr 1509160 mg: pozwolenie nr 1509280 mg: pozwolenie nr 15093

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 02.02.2009 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 20.11.2013 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

26.10.2017 r.