CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Alortia, 50 mg + 5 mg, tabletki powlekaneAlortia, 50 mg + 10 mg, tabletki powlekaneAlortia, 100 mg + 5 mg, tabletki powlekaneAlortia, 100 mg + 10 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Alortia, 50 mg + 5 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg losartanu potasowego i 6,94 mg amlodypiny bezylanu, coodpowiada 5 mg amlodypiny.

Alortia, 50 mg + 10 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg losartanu potasowego i 13,88 mg amlodypiny bezylanu, coodpowiada 10 mg amlodypiny.

Alortia, 100 mg + 5 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg losartanu potasowego i 6,94 mg amlodypiny bezylanu, coodpowiada 5 mg amlodypiny.

Alortia, 100 mg + 10 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg losartanu potasowego i 13,88 mg amlodypiny bezylanu, coodpowiada 10 mg amlodypiny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

50 mg + 5 mg, 100 mg + 5 mg, 100 mg + 10 mg,

50 mg + 10 mg,

tabletki tabletki powlekane tabletki powlekane

tabletki powlekanepowlekane

Laktoza 51,95 mg 51,95 mg 103,88 mg 103,88 mg

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

50 mg + 5 mg: brązowawopomarańczowe, owalne (15 mm x 7 mm), lekko obustronnie wypukłe tabletki powlekane

50 mg + 10 mg: czerwonobrązowe, owalne (15 mm x 7 mm), lekko obustronnie wypukłe tabletki powlekane

100 mg + 5 mg: różowe, owalne (18 mm x 9 mm), obustronnie wypukłe tabletki powlekane100 mg + 10 mg: jasnobrązowawożółte, owalne (18 mm x 9 mm), obustronnie wypukłe tabletkipowlekane

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

1

Leczenie nadciśnienia tętniczego pierwotnego.

Produkt leczniczy Alortia jest wskazany w leczeniu zastępczym pacjentów, u których ciśnienietętnicze jest odpowiednio kontrolowane podczas jednoczesnego stosowania losartanu i amlodypiny wtakich samych dawkach jak w produkcie złożonym.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego Alortia to 1 tabletka na dobę.

Nie należy stosować produktu złożonego podczas rozpoczynania leczenia.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem złożonym Alortia, ciśnienie tętnicze musi być odpowiedniokontrolowane podczas jednoczesnego podawania ustalonych dawek poszczególnych substancjiczynnych. Dawkę produktu leczniczego Alortia należy ustalić na podstawie dawek poszczególnychsubstancji czynnych, przyjmowanych w momencie rozpoczęcia podawania produktu złożonego.

W razie konieczności modyfikacji dawki należy indywidualnie dostosować dawkę poszczególnychskładników.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku zaleca się zazwyczaj stosowane dawkowanie, jednak należyzachować ostrożność podczas zwiększania dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Amlodypina stosowana w podobnych dawkach jest równie dobrze tolerowana przez pacjentów wpodeszłym wieku jak i pacjentów młodszych.

Dostosowanie dawki losartanu w przypadku pacjentów w podeszłym wieku zazwyczaj nie jestkonieczne, jednak należy rozważyć rozpoczęcie leczenia od dawki 25 mg losartanu u pacjentów wwieku powyżej 75lat.

Stosowanie u pacjentów ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową

U pacjentów ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową (np. leczonych dużymi dawkami lekówmoczopędnych) należy rozważyć rozpoczęcie leczenia od 25 mg losartanu raz na dobę (patrz punkt

4.4).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawki początkowejproduktu leczniczego Alortia (patrz punkt 4.4).

Ponieważ zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem zaburzenia czynności nerek,zaleca się zwykłe dawkowanie. Amlodypiny nie można usunąć podczas dializy.U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz poddawanych hemodializoterapii nie makonieczności dostosowania dawki początkowej losartanu.

Zaburzenia czynności wątroby

Produkt leczniczy Alortia jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynnościwątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4).

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie należy rozważyć stosowanie mniejszejdawki losartanu. Brak doświadczeń terapeutycznych w leczeniu pacjentów z ciężkimi zaburzeniamiczynności wątroby.

Dotychczas nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny u pacjentów z łagodnymi doumiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby; należy więc zachować ostrożność określając dawkęu tych pacjentów oraz rozpocząć leczenie od najmniejszej zalecanej dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).Nie przeprowadzono badań dotyczących farmakokinetyki amlodypiny u pacjentów z ciężkimi

2

zaburzeniami czynności wątroby.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Alortia u dzieci imłodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Alortia upacjentów w wieku poniżej 18 lat.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Alortia można przyjmować niezależnie od posiłków. Zaleca się popijanie tabletekwodą.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancje czynne, pochodne dihydropirydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

- Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).- Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

- Ciężkie niedociśnienie.

- Wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny).

- Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. zwężenie zastawki aorty dużego stopnia).- Hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po przebyciu ostrego zawału serca.

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Alortia z produktami zawierającymi aliskiren jestprzeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracjikłębuszkowej, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość

Obrzęk naczynioruchowy

Należy uważnie monitorować pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie (obrzęktwarzy, warg, gardła i (lub) języka, patrz punkt 4.8).

Niedociśnienie i zaburzenia równowagi wodno - elektrolitowej

U pacjentów z zaburzeniami wodno - elektrolitowymi, w wyniku intensywnego leczeniamoczopędnego, diety z małą zawartością soli, biegunki lub wymiotów, może wystąpić objawoweniedociśnienie, zwłaszcza po podaniu pierwszej dawki lub po zwiększeniu dawki. Zaburzenia tenależy wyrównać przed podaniem produktu leczniczego Alortia lub zastosować mniejszą dawkępoczątkową (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia elektrolitowe

Zaburzenia elektrolitowe występują często u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, z cukrzycąlub bez, i należy je wyrównać. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraznefropatią, hiperkaliemia występowała częściej w grupie leczonej losartanem w porównaniu z grupąprzyjmującą placebo (patrz punkt 4.8). Dlatego należy monitorować stężenie potasu i kreatyniny wosoczu, szczególnie u pacjentów z niewydolnością serca i klirensem kreatyniny wynoszącym 30-50ml/min.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania losartanu z lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas,suplementami potasu i zamiennikami soli zawierającymi potas (patrz punkt 4.5).

Przeszczepienie nerki

Brak doświadczeń dotyczących stosowania produktu leczniczego Alortia u pacjentów po niedawnoprzebytym przeszczepieniu nerki.

Hiperaldosteronizm pierwotny

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie reagują na leki przeciwnadciśnieniowe,

3

których mechanizm działania polega na hamowaniu układu renina-angiotensyna. W związku z tym niezaleca się stosowania produktu leczniczego Alortia w tej grupie pacjentów.

Choroba wieńcowa i choroba naczyń mózgowych

Tak jak w przypadku wszystkich leków przeciwnadciśnieniowych, nadmierne obniżenie ciśnieniatętniczego u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobą naczyniowo-mózgową możeprowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru.

Pacjenci z niewydolnością serca

U pacjentów z niewydolnością serca, z zaburzeniami czynności nerek lub bez, istnieje - tak jak wprzypadku innych leków działających na układ renina-angiotensyna - ryzyko ciężkiego niedociśnieniai (często ostrej) niewydolności nerek. Brak wystarczających doświadczeń terapeutycznych wstosowaniu losartanu u pacjentów z niewydolnością serca i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, upacjentów z ciężką niewydolnością serca (stopień IV wg NYHA), jak również u pacjentów zniewydolnością serca i objawowymi, zagrażającymi życiu zaburzeniami rytmu serca. Dlatego teżnależy zachować ostrożność podczas stosowania losartanu w tych grupach pacjentów. Podczasskojarzonego stosowania losartanu i leków beta-adrenolitycznych należy zachować ostrożność (patrzpunkt 5.1).

Należy zachować ostrożność, stosując antagonistów wapnia, takich jak amlodypina zawarta wprodukcie leczniczym Alortia, u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, ponieważ mogą onezwiększać ryzyko wystąpienia w przyszłości incydentów sercowo-naczyniowych oraz zgonu. Wtrakcie długoterminowych, kontrolowanych placebo badań z udziałem pacjentów z ciężkąniewydolnością serca (klasy III i IV wg NYHA), w grupie otrzymującej amlodypinę występowałowięcej przypadków obrzęku płuc niż w grupie przyjmującej placebo (patrz punkt 5.1).

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby

Nie wolno stosować produktu leczniczego Alortia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynnościwątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny ulega wydłużeniu iwartości AUC są większe. Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania. Stosowanie amlodypinynależy zatem rozpocząć od najmniejszej zalecanej dawki, zachowując ostrożność zarówno napoczątku leczenia, jak i podczas zwiększania dawki.

Na podstawie danych farmakokinetycznych wskazujących na znaczne zwiększenie stężenia losartanuw osoczu u pacjentów z marskością wątroby, należy rozważyć stosowanie mniejszej dawki upacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie. Brak doświadczeń terapeutycznych wleczeniu losartanem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego też nie wolnopodawać losartanu pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami nerek

W następstwie zahamowania układu renina-angiotensyna, obserwowano zaburzenia czynności nerek zniewydolnością nerek włącznie (szczególnie u pacjentów, u których czynność nerek zależy odaktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, takich jak pacjenci z ciężką niewydolnością sercalub uprzednio występującymi zaburzeniami czynności nerek). Podobnie jak w przypadku innychleków wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron, obserwowano zwiększone stężeniemocznika i kreatyniny w surowicy u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zezwężeniem tętnicy jedynej czynnej nerki. Zmiany te mogą ustępować po zakończeniu leczenia.Losartan należy stosować ostrożnie u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zezwężeniem tętnicy jedynej czynnej nerki.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek amlodypina może być stosowana w zwykłych dawkach.Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie zależą od stopnia niewydolności nerek. Amlodypiny niemożna usunąć podczas dializy.

4

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrzpunkty 4.2 i 5.2).

Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej, kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi

odpływu

Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne należy zachowaćszczególną ostrożność u pacjentów ze zwężeniem zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej, lubkardiomiopatią przerostową ze zwężeniem drogi odpływu.

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II (AIIRA) podczas ciąży.Jeśli podawanie AIIRA nie jest konieczne, u pacjentek planujących ciążę należy zmienić lekiprzeciwnadciśnieniowe na leczenie o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania podczas ciąży. Wprzypadku potwierdzenia ciąży, leczenie AIIRA należy natychmiast przerwać i, jeśli zachodzi takakonieczność, zastosować terapię zastępczą (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Inne ostrzeżenia i środki ostrożności

Podobnie jak w przypadku inhibitorów konwertazy angiotensyny, losartan oraz inni antagoniściangiotensyny są widocznie mniej skuteczni w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnejniż u pacjentów innych ras, prawdopodobnie z powodu częstszego występowania małej aktywnościreniny u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin-

Aldosterone-system, RAAS)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) (ang.Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi), antagonistów receptora angiotensyny II (ang.Angiotensin Receptor Blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemiioraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca siępodwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE,antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno byćprowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Dzieci i młodzież

Z powodu braku danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności, nie zaleca się stosowaniaamlodypiny/losartanu u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

Produkt leczniczy Alortia zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkowystępującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłanianiaglukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje charakterystyczne dla produktu złożonego

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji pomiędzy produktem leczniczym Alortia a innymilekami.

Interakcje związane z losartanem

Inne leki przeciwnadciśnieniowe mogą nasilać hipotensyjne działanie losartanu. Jednoczesnepodawanie innych substancji mogących powodować niedociśnienie jako działanie niepożądane (np.trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne, baklofen i amifostyna) możezwiększać ryzyko niedociśnienia.

5

Losartan jest głównie metabolizowany przez izoenzym CYP2C9 cytochromu P450 do czynnegometabolitu karboksy-kwasu. W badaniach klinicznych stwierdzono, że flukonazol (inhibitor CYP2C9)zmniejszał stężenie czynnego metabolitu o około 50%. Stwierdzono, że jednoczesne leczenielosartanem i ryfampicyną (induktor enzymów metabolizujących) powoduje 40% zmniejszenie stężeniaczynnego metabolitu w osoczu. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane. Nie odnotowanoróżnicy stężenia podczas jednoczesnego stosowania fluwastatyny (słaby inhibitor CYP2C9).

Podobnie jak w przypadku innych leków hamujących powstawanie angiotensyny II lub jej działanie,jednoczesne stosowanie innych leków powodujących gromadzenie potasu (np. leków moczopędnychoszczędzających potas: amilorydu, triamterenu, spironolaktonu) lub mogących zwiększyć stężeniepotasu (np. heparyny), suplementów potasu albo zamienników soli zawierających potas możeprowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Jednoczesne stosowanie tych leków nie jestwskazane.

Obserwowano odwracalne zwiększenie stężenia w surowicy i toksyczności litu podczasjednoczesnego podawania litu i inhibitorów ACE. Bardzo rzadkie przypadki dotyczyły równieżantagonistów receptora angiotensyny II. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnegopodawania preparatów litu i losartanu. Jeśli takie leczenie skojarzone jest konieczne, zaleca sięmonitorowanie stężenia litu w surowicy w trakcie jednoczesnego stosowania.

Podczas jednoczesnego stosowania antagonistów angiotensyny II i niesteroidowych lekówprzeciwzapalnych (NLPZ - selektywnych inhibitorów COX-2, kwasu acetylosalicylowego w dawkachprzeciwzapalnych i nieselektywnych niesteroidowych leków przeciwzapalnych), może wystąpićosłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Jednoczesne stosowanie antagonistów angiotensyny IIlub leków moczopędnych oraz NLPZ może powodować zwiększone ryzyko pogorszenia czynnościnerek, w tym ostrej niewydolności nerek oraz zwiększenia stężenia potasu w osoczu, w szczególnościu pacjentów z istniejącym zaburzeniem czynności nerek. Należy zachować ostrożność podczas takiegoleczenia skojarzonego, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Należy zapewnić odpowiednienawodnienie pacjenta i kontrolować czynność nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego i regularniew późniejszym okresie.

Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeńniepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tymostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA wmonoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Interakcje związane z amlodypiną

Wpływ innych produktów leczniczych na amlodypinę

Inhibitory CYP3A4: Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitoramiCYP3A4 (inhibitory proteazy, azole przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna lubklarytromycyna; werapamil lub diltiazem) może powodować znaczne zwiększenie narażenia naamlodypinę skutkujące zwiększonym ryzykiem zmniejszenia ciśnienia tętniczego. Znaczenie klinicznezmian w farmakokinetyce może być bardziej widoczne u pacjentów w podeszłym wieku. Dlategokonieczna może być odpowiednia kontrola kliniczna oraz dostosowanie dawki.

Induktory CYP3A4: Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi induktorami CYP3A4 możezmieniać jej stężenie w osoczu. Dlatego też, zarówno podczas stosowania amlodypiny razem zinduktorami CYP3A4, a szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, zieledziurawca), jak i po jego zakończeniu, należy kontrolować ciśnienie krwi i rozważyć koniecznośćmodyfikacji dawki.

6

Nie należy stosować amlodypiny z grejpfrutem lub z sokiem grejpfrutowym, ponieważ u niektórychpacjentów może wystąpić zwiększenie biodostępności, skutkujące nasileniem działania obniżającegociśnienie tętnicze.

Dantrolen (we wlewie): U zwierząt po podaniu werapamilu i dożylnym podaniu dantrolenuobserwowano migotanie komór zakończone zgonem i zapaść krążeniową, w powiązaniu zhiperkaliemią. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawaniaantagonistów wapnia, takich jak amlodypina, u pacjentów podatnych na hipertermię złośliwą i wleczeniu hipertermii złośliwej.

Wpływ amlodypiny na inne produkty lecznicze

Działanie amlodypiny obniżające ciśnienie tętnicze sumuje się z działaniem obniżającym ciśnienietętnicze innych leków o właściwościach przeciwnadciśnieniowych.

Takrolimus: W przypadku jednoczesnego podawania amlodypiny istnieje ryzyko podwyższonegostężenia takrolimusu we krwi. Aby uniknąć toksycznego działania takrolimusu, podawanieamlodypiny pacjentom leczonym takrolimusem wymaga monitorowania stężenia takrolimusu we krwii, w razie konieczności, dostosowania dawki takrolimusu.

Klarytromycyna: Klarytromycyna jest inhibitorem CYP3A4. Istnieje zwiększone ryzykoniedociśnienia u pacjentów otrzymujących klarytromycynę i amlodypinę. Jeśli amlodypina jestpodawana jednocześnie z klarytromycyną, zalecana jest ścisła obserwacja pacjenta.

Cyklosporyna: Nie przeprowadzono badań interakcji pomiędzy cyklosporyną i amlodypiną uzdrowych ochotników lub jakiejkolwiek innej populacji, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepienerki, u których zaobserwowano zmienne zwiększenie stężenia cyklosporyny (przedział 0% - 40%). Upacjentów po przeszczepie nerki, stosujących amlodypinę, należy kontrolować stężenie cyklosporyny,a w razie konieczności zmniejszyć jej dawkę.

Symwastatyna: Jednoczesne wielokrotne podawanie amlodypiny w dawce 10 mg z symwastatyną wdawce 80 mg prowadziło do zwiększenia narażenia na symwastatynę o 77% w porównaniu dosymwastatyny stosowanej w monoterapii. U pacjentów przyjmujących amlodypinę należy zmniejszyćdawkę symwastatyny do 20 mg na dobę.

W badaniach klinicznych dotyczących interakcji amlodypina nie wpływała na właściwościfarmakokinetyczne atorwastatyny, digoksyny lub warfaryny.

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji w tej grupie pacjentów.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Losartan

Nie zaleca się stosowania AIIRAs w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4). StosowanieAIIRAs jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dane epidemiologiczne dotyczące działania teratogennego po narażeniu na inhibitory ACE podczaspierwszego trymestru ciąży nie są jednoznaczne; jednakże nie można wykluczyć niewielkiegozwiększenia ryzyka. Chociaż brak danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczącychryzyka związanego z zastosowaniem antagonistów receptora angiotensyny II, podobne ryzyko możewystępować również dla tej grupy leków. O ile kontynuacja leczenia AIIRA nie jest niezbędna, u

7

pacjentek planujących ciążę należy zastosować inne leki przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilubezpieczeństwa stosowania w okresie ciąży.

W przypadku stwierdzenia ciąży, AIIRAs należy natychmiast odstawić, i jeśli to konieczne,zastosować leczenie alternatywne.

Wiadomo, że stosowanie AIIRAs podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży ma toksyczny wpływna rozwój płodu (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) oraznoworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3).

W przypadku, gdy narażenie na AIIRAs miało miejsce od drugiego trymestru ciąży, zaleca sięwykonanie ultrasonograficznego badania czaszki i czynności nerek płodu.

Dzieci, których matki przyjmowały AIIRAs, należy ściśle obserwować w związku z możliwościąwystąpienia niedociśnienia (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Amlodypina

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny podczas ciąży u ludzi.W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na reprodukcję podczas podawaniadużych dawek (patrz punkt 5.3).

Stosowanie podczas ciąży jest zalecane jedynie w przypadku, kiedy nie ma bezpieczniejszego lekualternatywnego oraz jeśli sama choroba stwarza większe ryzyko dla matki i płodu.

Karmienie piersią

Losartan

Brak jest danych dotyczących stosowania losartanu podczas karmienia piersią.

Amlodypina

Amlodypina przenika do mleka ludzkiego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlęod karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym od 3% do 7%, przy czymwartość maksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt jest nieznany.

Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Alortia u kobiet karmiących piersią i należyzastosować inny lek, o lepszym profilu bezpieczeństwa stosowania, w szczególności w przypadkukarmienia noworodka lub wcześniaka.

Płodność

U niektórych pacjentów leczonych antagonistami wapnia zaobserwowano odwracalne zmianybiochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego działania amlodypinyna płodność są niewystarczające. W jednym badaniu przeprowadzonym na szczurach zaobserwowanodziałania niepożądane związane z płodnością u samców (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie prowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzeniapojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należyjednak brać pod uwagę możliwość sporadycznego wystąpienia zawrotów głowy lub senności upacjentów leczonych lekami przeciwnadciśnieniowymi, szczególnie na początku leczenia orazpodczas zwiększania dawki. Szczególną ostrożność należy zachować na początku leczenia.

Amlodypina ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn. Jeśli u pacjentów przyjmujących amlodypinę wystąpią zawroty głowy, bólgłowy, zmęczenie lub nudności, zdolność reagowania może być zaburzona.

4.8 Działania niepożądane

8

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Losartan

Podczas badań klinicznych najczęściej obserwowanym objawem niepożądanym były zawroty głowy.

Amlodypina

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych związanych z leczeniem należą: senność, zawrotygłowy, ból głowy, kołatanie serca, nagłe zaczerwienienie skóry, zwłaszcza twarzy, ból brzucha,nudności, obrzęk okolicy kostek, obrzęk oraz zmęczenie.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono działania niepożądane zaobserwowane podczas stosowania amlodypiny lublosartanu podawanych oddzielnie, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz wedługnastępującej częstości występowania:

- Bardzo często (≥1/10)

- Często (≥1/100 do <1/10)

- Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) - Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000)

- Bardzo rzadko (<1/10 000)

- Nieznana (częstość nie możne być oceniona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i Działania niepożądane Częstośćnarządów MedDRA Amlodypina LosartanZakażenia i zarażenia Zakażenia dróg moczowych - częstośćpasożytnicze nieznanaZaburzenia krwi i układu Leukopenia bardzo -chłonnego rzadko Małopłytkowość bardzo częstość

rzadko nieznana Niedokrwistość - częstość

nieznana Zaburzenia układu Reakcje anafilaktyczne - rzadkoimmunologicznego Obrzęk naczynioruchowy* bardzo rzadko rzadko

Zapalenie naczyń krwionośnych** - rzadkoReakcje nadwrażliwości bardzo rzadko rzadko

Zaburzenia metabolizmu i Hiperglikemia bardzo -odżywiania rzadkoZaburzenia psychiczne Bezsenność, zmiany nastroju (w tym niezbyt - lęk) często

Depresja niezbyt częstość często nieznana

Stany splątania rzadko -Zaburzenia układu Zawroty głowy pochodzenia często częstonerwowego ośrodkowego

Senność często niezbyt często

Ból głowy często niezbyt często

Zaburzenia snu - niezbyt często

Parestezja niezbyt -

9

często

Niedoczulica niezbyt

często

Drżenie niezbyt

często

Zaburzenia smaku niezbyt

często

Omdlenie niezbyt

często

Hipertonia, neuropatia obwodowa bardzo

rzadko

-

-

częstość

nieznana

-

-

Migrena - częstość

nieznana Zespół pozapiramidowy nieznana -

Zaburzenia oka Zaburzenia widzenia często -

(w tym podwójne widzenie)

Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy pochodzenia - często

błędnikowego

Szum uszny niezbyt częstość

często nieznana Zaburzenia serca Kołatanie serca często niezbyt

częstoDławica piersiowa - niezbyt często

Zaburzenia rytmu serca (w tym niezbyt - bradykardia, tachykardia komorowa i często

migotanie przedsionków)

Zaburzenia naczyniowe Zawał mięśnia sercowego bardzo -

rzadkoNagłe zaczerwienienie skóry, często -zwłaszcza twarzy

Niedociśnienie (ortostatyczne) (w - niezbyttym objawy ortostatyczne zależne od częstodawki)║

Niedociśnienie tętnicze niezbyt - często

Zapalenie naczyń krwionośnych bardzo - rzadko

Zaburzenia układu Duszność często -oddechowego, klatki Zapalenie błony śluzowej nosa niezbyt -piersiowej i śródpiersia często Kaszel niezbyt częstość często nieznana

Zaburzenia żołądka i jelit Ból brzucha często niezbyt

często

Nudności, niestrawność, zmiana często -częstości wypróżnień (w tym biegunka i zaparcie)

Wymioty, suchość błony śluzowej niezbyt -jamy ustnej często

Zaparcie - niezbyt

10

Zaburzenia wątroby i dróg

żółciowych

Zaburzenia skóry i tkanki

podskórnej

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia nerek i dróg

moczowych

Zaburzenia układu

rozrodczego i piersi

Zaburzenia ogólne i stany

w miejscu podania

często

Zapalenie błony śluzowej żołądka, bardzo -

rozrost dziąseł rzadko

Biegunka - częstość

nieznana

Zapalenie wątroby bardzo rzadko

rzadko

Zapalenie trzustki bardzo częstość

rzadko nieznana

Zaburzenia czynności wątroby - częstość

nieznana

Żółtaczka bardzo -

rzadko

Zwiększenie aktywności enzymów bardzo -

wątrobowych*** rzadko

Wysypka niezbyt niezbyt

często często

Łysienie, plamica, przebarwienia niezbyt -

skóry, wzmożona potliwość, wykwit często

skórny

Świąd niezbyt częstość

często nieznana

Pokrzywka niezbyt częstość

często nieznana

Nadwrażliwość na światło bardzo częstość

rzadko nieznana

Rumień wielopostaciowy, bardzo -

złuszczające zapalenie skóry, zespół rzadko

Stevensa-Johnsona, obrzęk Quinckego

Toksyczne martwicze oddzielenie się nieznana -

naskórka

Obrzęk okolicy kostek, kurcze mięśni często -

Bóle mięśni niezbyt częstość

często nieznana

Bóle stawów niezbyt częstość

często nieznana

Rabdomioliza - częstość

nieznana

Ból pleców niezbyt częstość

często nieznana

Zaburzenia oddawania moczu, niezbyt -

oddawanie moczu w nocy, częste często

oddawanie moczu

Zaburzenia erekcji/impotencja niezbyt częstość

często nieznana

Ginekomastia niezbyt -

często

Zmęczenie często niezbyt

często

Obrzęk bardzo niezbyt

często często

Astenia często niezbyt

często

Złe samopoczucie niezbyt częstość

często nieznana

11

Ból niezbyt - często

Ból w klatce piersiowej niezbyt - często

Objawy grypopodobne - częstość nieznana

Badania diagnostyczne Hiperkaliemia - często Zwiększenie aktywności - rzadko aminotransferazy alaninowej (AlAT)§

Hiponatremia - częstość nieznana

Zwiększenie lub zmniejszenie masy niezbyt -ciała często

*W tym obrzęk krtani, głośni, twarzy, warg, gardła i(lub) języka (powodujący niedrożność drógoddechowych); u niektórych spośród tych pacjentów obrzęk naczynioruchowy wystąpił w przeszłości,w związku z podaniem innych leków, w tym inhibitorów ACE.

**W tym plamica Schoenleina-Henocha.

║W szczególności u pacjentów ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową, np. pacjentów zciężką niewydolnością serca lub leczonych dużymi dawkami leków moczopędnych.§ Zwykle ustępuje po zaprzestaniu leczenia.

*** W większości przypadków odpowiadające cholestazie.

Losartan

Częstość występowania działań niepożądanych określono na podstawie badań klinicznychkontrolowanych placebo oraz doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu.

Działanie Częstość występowania działań niepożądanych ze Inne niepożądane względu na wskazanie

Pacjenci z Przewlekła Nadciśnienie i Dane pochodzące nadciśnieniem i niewydolność cukrzyca typu 2 z okresu po przerostem serca z chorobą nerek wprowadzeniu do lewej komory obrotu

serca Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niedokrwistość często częstość nieznana Małopłytkowość częstość nieznana Zaburzenia układu immunologicznego

Reakcje nadwrażliwości, reakcje anafilaktyczne,

obrzęk rzadko naczynioruchowy* i zapalenie naczyń krwionośnych** Zaburzenia psychiczne

Depresja częstość nieznana Zaburzenia układu nerwowego

Zawroty głowy

pochodzenia często często często

ośrodkowegoSenność

Ból głowy niezbyt często

Zaburzenia snu

Parestezja rzadko

12

Migrena częstość nieznana Zaburzenia smaku częstość nieznana Zaburzenia ucha i błędnika

Zawroty głowy

pochodzenia często błędnikowego

Szum uszny częstość nieznana Zaburzenia serca Kołatanie serca Dławica piersiowa

Omdlenie rzadko

Migotanie rzadko

przedsionków Incydent naczyniowo-

mózgowy rzadko Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie

(ortostatyczne) (w tym często częstoobjawy ortostatyczne

zależne od dawki)║

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

niezbyt

Duszność często

Kaszel niezbyt często

częstość nieznana

Zaburzenia żołądka i jelit Ból brzucha Zaparcie

Biegunka niezbyt często częstość nieznana

niezbyt

Nudności często

Wymioty niezbyt często

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zapalenie trzustki częstość nieznanaZapalenie wątroby rzadkoZaburzenia czynności

wątroby częstość nieznana Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Pokrzywka niezbyt często

częstość nieznana

niezbyt

Świąd często częstość nieznana

Wysypka niezbyt często

częstość nieznana

Nadwrażliwość na

światło częstość nieznana Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Ból mięśni częstość nieznanaBól stawów częstość nieznanaRabdomioliza częstość nieznanaZaburzenia nerek i dróg moczowych

Zaburzenia czynności

nerek często

13

Niewydolność nerek często Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia

częstość nieznanaerekcji/impotencja

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

niezbyt

Astenia często

często często

Zmęczenie często niezbyt często

często

Obrzęk

Złe samopoczucie częstość nieznana Badania diagnostyczne

Hiperkaliemia niezbyt często† często

‡

Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)§ Zwiększenie stężenia

mocznika we krwi, często

kreatyniny i potasu w surowicy

Hiponatremia częstość nieznanaHipoglikemia często

*W tym obrzęk krtani, głośni, twarzy, warg, gardła i(lub) języka (powodujący niedrożność drógoddechowych); u niektórych spośród tych pacjentów obrzęk naczynioruchowy wystąpił w przeszłości,w związku z podaniem innych leków, w tym inhibitorów ACE.

**W tym plamica Schoenleina-Henocha.

║W szczególności u pacjentów ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową, np. pacjentów zciężką niewydolnością serca lub leczonych dużymi dawkami leków moczopędnych.† Często u pacjentów, którzy otrzymywali losartan w dawce 150 mg zamiast 50 mg.‡ W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią, hiperkaliemia>5,5 mmol/l, wystąpiła u 9,9% pacjentów leczonych losartanem i u 3,4% pacjentów otrzymującychplacebo.

§ Zwykle ustępuje po zaprzestaniu leczenia.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

W następstwie zahamowania układu renina-angiotensyna-aldosteron, u pacjentów z grupy ryzykaobserwowano zaburzenia czynności nerek, w tym niewydolność nerek. Zaburzenia czynności nerekmogą być odwracalne po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

14

Objawy zatrucia

Dostępne dane sugerują, że znaczne przedawkowanie amlodypiny może powodować nadmiernerozszerzenie naczyń obwodowych oraz tachykardię odruchową. Zgłaszano występowanie znacznegooraz prawdopodobnie długotrwałego niedociśnienia układowego, w tym wstrząsu zakończonegozgonem.

Dane dotyczące przedawkowania losartanu u ludzi są ograniczone. Najbardziej prawdopodobneobjawy przedawkowania to: niedociśnienie i tachykardia. Z powodu pobudzenia układuprzywspółczulnego (nerwu błędnego) może również wystąpić bradykardia.

Leczenie zatrucia

Płukanie żołądka może okazać się skuteczne w niektórych przypadkach. Po przyjęciu doustnym,wskazane jest podanie wystarczającej dawki węgla aktywowanego. U zdrowych ochotnikówzastosowanie węgla do 2 godzin od podania 10 mg amlodypiny powodowało zmniejszenie szybkościwchłaniania amlodypiny.

Istotne klinicznie niedociśnienie spowodowane przedawkowaniem produktu leczniczego Alortiawymaga aktywnego wsparcia układu krążenia, w tym częstej kontroli czynności serca i układuoddechowego, uniesienia kończyn oraz kontrolowania objętości wewnątrznaczyniowej i ilościwydalanego moczu. Środek zwężający naczynia krwionośne może być pomocny w przywróceniunapięcia ścian naczyń krwionośnych i ciśnienia tętniczego, pod warunkiem że nie ma przeciwwskazańdo jego użycia. Dożylne podanie glukonianu wapnia może pomóc odwrócić efekt blokady kanałówwapniowych.

Usunięcie losartanu i amlodypiny poprzez hemodializę jest niemożliwe.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: preparaty złożone zawierające antagonistów receptorów angiotensyny II

i antagonistów wapnia;kod ATC: C09DB06.

Losartan

Losartan jest doustnym syntetycznym antagonistą receptora angiotensyny II (typ AT1) AngiotensynaII, charakteryzująca się silnymi właściwościami obkurczającymi naczynia krwionośne, jestpodstawowym czynnym hormonem w układzie renina-angiotensyna i pełni istotną rolę wpatofizjologii nadciśnienia. Angiotensyna II wiąże się z receptorem AT1 występującym w wielutkankach (np. mięśniach gładkich naczyń krwionośnych, nadnerczach, nerkach i sercu) i wywołujewiele istotnych biologicznie działań, między innymi skurcz naczyń krwionośnych oraz wydzielaniealdosteronu. Angiotensyna II stymuluje również proliferację komórek mięśni gładkich.

Losartan aktywnie blokuje receptor AT1. Zarówno in vivo, jak i in vitro losartan oraz jego czynnyfarmakologicznie metabolit kwasu karboksylowego E-3174 blokują wszystkie biologicznie znaczącedziałania angiotensyny II, bez względu na źródło czy drogę syntezy.

Losartan nie wywołuje działania agonistycznego ani nie blokuje receptorów innych hormonów lubkanałów jonowych istotnych dla procesu regulacji układu krążenia. Ponadto losartan nie hamujekonwertazy angiotensyny (ACE) - kininazy II, enzymu powodującego rozpad bradykininy. Wrezultacie nie następuje nasilenie działań niepożądanych zależnych od bradykininy.

Podczas leczenia losartanem usunięcie negatywnego wpływu angiotensyny II na uwalnianie reninypowoduje zwiększenie aktywności reninowej osocza (ang. PRA). Zwiększenie PRA skutkujezwiększeniem stężenia angiotensyny II w osoczu. Pomimo zwiększenia tych wartości,przeciwnadciśnieniowe działanie oraz zmniejszone stężenie aldosteronu w osoczu utrzymują się,

15

wskazując na skuteczną blokadę receptora angiotensyny II. Po zakończeniu terapii losartanem,wartości PRA i stężenie angiotensyny II w ciągu trzech dni zmniejszają się do wartości początkowych.

Zarówno losartan, jak i jego główny czynny metabolit wykazują dużo większe powinowactwo doreceptora AT1 niż AT2. Czynny metabolit wykazuje aktywność od 10 do 40 razy większą od losartanuw odniesieniu do takiej samej masy obu substancji.

Badania dotyczące nadciśnienia

W kontrolowanych badaniach klinicznych podawanie losartanu raz na dobę pacjentom z łagodnym doumiarkowanego nadciśnieniem pierwotnym powodowało znaczące statystycznie obniżenie ciśnieniaskurczowego i rozkurczowego. Pomiary ciśnienia tętniczego wykonywane 24 godziny po podaniulosartanu porównywane z pomiarami wykonanymi po 5-6 godzinach od przyjęcia wykazałyutrzymywanie się obniżonego ciśnienia tętniczego przez 24 godziny z zachowaniem naturalnegorytmu dobowego. Obniżenie ciśnienia tętniczego tuż przed przyjęciem kolejnej dawki stanowiło 70-80% zmniejszenia ciśnienia obserwowanego po 5-6 godzinach po przyjęciu losartanu.

Przerwanie leczenia losartanem u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nie wywoływało nagłegozwiększenia ciśnienia tętniczego (brak efektu z odbicia). Pomimo znaczącego obniżenia ciśnieniatętniczego podawanie losartanu nie miało klinicznie istotnego wpływu na częstość akcji serca.

Losartan jest jednakowo skuteczny zarówno u mężczyzn jak i u kobiet oraz u pacjentów młodszych (wwieku poniżej 65 lat) i w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym.

Badanie LIFE

Badanie LIFE (ang. Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) byłorandomizowanym badaniem, przeprowadzonym z użyciem potrójnie ślepej próby i aktywnej kontroliwśród 9193 pacjentów z nadciśnieniem w wieku od 55 do 80 lat z przerostem lewej komory serca,potwierdzonym badaniem EKG. Pacjenci byli randomizowani do grupy otrzymującej losartan 50 mgjeden raz na dobę lub 50 mg atenololu raz na dobę. Jeżeli nie osiągnięto docelowych wartościciśnienia tętniczego (<140/90 mmHg), w pierwszej kolejności dodawano hydrochlorotiazyd w dawce12,5 mg, a następnie, jeżeli zachodziła taka konieczność, zwiększano dawkę losartanu lub atenololudo 100 mg jeden raz na dobę. O ile było to niezbędne w celu uzyskania docelowych wartości ciśnieniatętniczego, dodawano inne leki przeciwnadciśnieniowe, z wyjątkiem inhibitorów ACE, antagonistówangiotensyny II lub leków blokujących receptory beta-adrenergiczne.

Średni czas obserwacji wynosił 4,8 roku.

Złożony, pierwszorzędowy punkt końcowy obejmował zachorowalność i śmiertelność mierzonąobniżeniem całkowitej liczby zgonów z powodów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu i zawałówmięśnia sercowego. Ciśnienie krwi zmniejszyło się znacząco do wartości zbliżonych w obu grupach.Stosowanie losartanu doprowadziło do 13-procentowego zmniejszenia ryzyka (p=0,021, 95%,przedział ufności 0,77-0,98) wśród pacjentów, u których wystąpił pierwszorzędowy złożony punktkońcowy w porównaniu ze stosowaniem atenololu. Wynikało to głównie ze zmniejszenia częstościwystępowania udaru mózgu. Leczenie losartanem zmniejszało ryzyko udaru mózgu o 25% wporównaniu z atenololem (p=0,001, 95%, przedział ufności 0,63-0,89). Częstość zgonów z przyczynsercowo-naczyniowych i zawałów serca nie różniły się istotnie pomiędzy grupami.

Rasa

W badaniach LIFE stwierdzono, że pacjenci rasy czarnej leczeni losartanem są bardziej narażeni naosiągnięcie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, tj. na wystąpienie incydentu sercowo-naczyniowego (np. zawału serca, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych), a szczególnie nawystąpienie udaru mózgu, niż pacjenci rasy czarnej leczeni atenololem. Dlatego też wyniki badaniaLIFE, dotyczące zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych w czasie leczenialosartanem, w porównaniu do leczenia atenololem nie dotyczą pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniemtętniczym i przerostem lewej komory serca.

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan

16

Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. TheVeterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE zantagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D byłoprzeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki wzakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowanozwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu zmonoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków,przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistówreceptora angiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACEoraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu dostandardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów zcukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren wodniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstszewystępowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Amlodypina

Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapnia należącym do grupy dihydropirydyny (blokerwolnych kanałów wapniowych lub antagonista jonów wapniowych) i hamuje przezbłonowy przepływjonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych.

Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego amlodypiny opiera się na bezpośrednim efekcierozluźnienia mięśni gładkich naczyń. Precyzyjny mechanizm łagodzenia dławicy piersiowej przezamlodypinę nie jest w pełni poznany, ale amlodypina zmniejsza całkowite obciążenie niedokrwieniempoprzez następujące dwa mechanizmy:

1. Amlodypina rozszerza tętniczki obwodowe, zmniejszając całkowity opór obwodowy (obciążenie następcze), który musi być pokonywany przez serce. Ponieważ utrzymuje się stała częstość pracy serca, to zmniejszenie siły skurczu serca prowadzi do mniejszego zużycia energii przez mięsień sercowy oraz mniejszego zapotrzebowania na tlen.

2. Mechanizm działania amlodypiny prawdopodobnie obejmuje także rozszerzenie głównych tętnic wieńcowych oraz tętniczek wieńcowych, zarówno w obszarach niezmienionych, jak i zmienionych wskutek niedokrwienia. Konsekwencją rozszerzenia naczyń jest poprawa dopływu tlenu do mięśnia serca u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (dławica Prinzmetala, inaczej: dławica naczynioskurczowa).

U pacjentów z nadciśnieniem dawkowanie raz na dobę zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnieniakrwi, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, w okresie 24 godzin. Z uwagi na powolny początekdziałania, po podaniu amlodypiny nie obserwuje się gwałtownego obniżenia ciśnienia tętniczego.U pacjentów z dławicą piersiową podawanie amlodypiny raz na dobę zwiększa całkowity czaswysiłku, czas do wystąpienia bólu wieńcowego oraz czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm, zmniejszateż częstość występowania dolegliwości wieńcowych oraz zmniejsza liczbę stosowanych tableteknitrogliceryny.

Nie stwierdzono, aby amlodypina powodowała jakiekolwiek niekorzystne efekty metaboliczne anizmieniała profil lipidowy osocza. Amlodypinę można stosować u pacjentów z astmą oskrzelową,cukrzycą i dną moczanową.

Stosowanie u pacjentów z chorobą wieńcową

17

Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu zdarzeniom klinicznym u pacjentów z chorobą wieńcowąoceniano w niezależnym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodąpodwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, z udziałem 1997 pacjentów (ang. Comparison ofAmlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis - CAMELOT). Przez 2 lata wśróduczestników badania 663 osoby otrzymywały amlodypinę w dawce 5-10 mg, 673 osoby otrzymywałyenalapryl w dawce 10-20 mg, a 655 osób otrzymywało placebo, poza standardowym leczeniemobejmującym statyny, leki beta-adrenolityczne, leki moczopędne i aspirynę. Główne wyniki dotycząceskuteczności przedstawiono w tabeli 1. Wyniki wskazują, że stosowanie amlodypiny związane było zrzadszymi hospitalizacjami z powodu dławicy piersiowej i rzadszym wykonywaniem zabiegówrewaskularyzacji u pacjentów z chorobą wieńcową.

Tabela 1. Częstość występowania istotnych efektów klinicznych w badaniu CAMELOT

Wskaźnik występowania zdarzeń sercowo- Amlodypina vs placebo

naczyniowych, liczba przypadków (%)

Rezultaty Amlodypina Placebo Enalapryl Współczynnik Wartość P

ryzyka (95% CI)

Pierwszorzędowy punkt końcowy

Niepożądane 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54- 0,003 zdarzenia 0,88)

sercowo- naczyniowe Poszczególne

elementy

Rewaskularyzacja 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54- 0,03 wieńcowa 0,98)

Hospitalizacja z 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41- 0,002 powodu dławicy 0,82)

Zawał mięśnia 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37- 0,37 sercowego (MI) 1,46)

niezakończony zgonem

Udar mózgu lub 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19- 0,15 przemijający 1,32)

napad niedokrwienny

(TIA)

Zgon z powodów 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48- 0,27 sercowo- 12,7)

naczyniowych

Hospitalizacja z 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14- 0,46 powodu 2,47)

zastoinowej niewydolności serca (CHF)

Zatrzymanie 0 4 (0,6) 1 (0,1) NA 0,04 krążenia ze skuteczną resuscytacją

Świeżo 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50- 0,24rozpoznana 13,4)choroba naczyń obwodowych

Skróty: CHF - zastoinowa niewydolność serca, CI - przedział ufności; MI - zawał mięśnia sercowego;TIA - przemijający atak niedokrwienny.

18

Stosowanie u pacjentów z nadciśnieniem

Randomizowane, kontrolowane metodą podwójnie ślepej próby badanie dotyczące zachorowalności iśmiertelności - ALLHAT (ang. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent HeartAttack), przeprowadzono w celu porównania nowych metod leczenia: amlodypiną 2,5-10 mg/dobę(bloker kanału wapniowego) lub lizynoprylem 10-40 mg/dobę (inhibitor ACE) jako leczeniapierwszego rzutu, z leczeniem tiazydowym lekiem moczopędnym chlortalidonem, 12,5-25 mg/dobę,w łagodnym lub umiarkowanie nasilonym nadciśnieniu tętniczym.

Do badania włączono ogółem 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 55 lat istarszych, których obserwowano średnio przez 4,9 roku. U pacjentów występował co najmniej jeden znastępujących czynników ryzyka rozwoju choroby wieńcowej: uprzedni zawał serca lub udar (ponad 6miesięcy przed włączeniem do badania) lub wywiad dotyczący innego epizodu związanego zmiażdżycą naczyń (ogółem 51,5%), cukrzyca typu 2. (36,1%), stężenie HDL-C <35 mg/dl (11,6%),przerost lewej komory stwierdzony elektro- lub echokardiograficznie (20,9%), palenie papierosów(21,9%).

Pierwszorzędowym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowejoraz zawałów serca niezakończonych zgonem pacjenta. Nie obserwowano istotnej różnicy wpierwszorzędowym punkcie końcowym pomiędzy leczeniem z zastosowaniem amlodypiny aleczeniem z zastosowaniem chlortalidonu: RR 0,98, 95% CI (0,90-1,07), p=0,65. W obrębiedrugorzędowego punktu końcowego częstość występowania niewydolności serca (element złożonegosercowo-naczyniowego punktu końcowego) była znacznie wyższa w grupie pacjentów otrzymującychamlodypinę w porównaniu do chlortalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001).Nie obserwowano jednak istotnej różnicy w śmiertelności ogólnej (bez względu na przyczynę)pomiędzy leczeniem z zastosowaniem amlodypiny a leczeniem z zastosowaniem chlortalidonu. RR0,96 95%, CI [0,89-1,02], p=0,20.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca

Badania hemodynamiki oraz kontrolowane badania kliniczne dotyczące wysiłku u pacjentów zniewydolnością serca klasy II-IV wg NYHA wykazały, że amlodypina nie powoduje pogorszeniastanu klinicznego określonego poprzez tolerancję wysiłku, pomiar frakcji wyrzutowej lewej komoryoraz objawy kliniczne.

Kontrolowane placebo badanie PRAISE, opracowane w celu oceny pacjentów z niewydolnością sercaklasy III-IV wg NYHA, leczonych digoksyną, lekami moczopędnymi i inhibitorami ACE wykazało,że amlodypina nie prowadziła do zwiększenia ryzyka zgonu czy łącznej umieralności izachorowalności na niewydolność serca.

Kontynuacyjne, długoterminowe, kontrolowane placebo badanie PRAISE-2 dotyczące stosowaniaamlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III i IV wg NYHA bez objawów klinicznychoraz bez obiektywnych danych sugerujących istnienie choroby niedokrwiennej, stosujących stałedawki inhibitorów ACE, naparstnicy i leków moczopędnych, wykazało, że amlodypina nie miaławpływu na umieralność całkowitą lub z przyczyn sercowo-naczyniowych. W tej samej grupiepacjentów przyjmowanie amlodypiny związane było ze zwiększonym ryzykiem obrzęku płuc.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Losartan

Po podaniu doustnym losartan jest dobrze wchłaniany i podlega efektowi pierwszego przejścia, zutworzeniem czynnego metabolitu, kwasu karboksylowego i innych nieczynnych metabolitów.Ogólnoustrojowa dostępność biologiczna losartanu w tabletkach wynosi ok. 33%. Średniemaksymalne stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu osiągane są odpowiednio po 1 oraz 3-4godzinach.

19

Amlodypina

Po podaniu doustnym w dawkach terapeutycznych amlodypina jest dobrze wchłaniana, osiągającmaksymalne stężenie we krwi w ciągu 6-12 godzin od podania dawki. Bezwzględna biodostępnośćjest szacowana na 64 do 80%. Biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.

Dystrybucja

Losartan

Zarówno losartan, jak i jego czynny metabolit, są w ≥ 99% związane z białkami osocza, głównie zalbuminami. Objętość dystrybucji losartanu wynosi 34 litry.

Amlodypina

Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% amlodypiny ulega związaniu z białkami osocza.

Metabolizm

Losartan

Ok. 14% dawki losartanu podanej dożylnie lub doustnie jest przekształcane w czynny metabolit. Podoustnym lub dożylnym podaniu losartanu znakowanego węglem 14C aktywność promieniotwórcza wosoczu była związana przede wszystkim z losartanem i jego czynnym metabolitem. U około 1%badanych stwierdzono jedynie znikome przekształcenie losartanu w jego czynny metabolit.

Oprócz czynnego metabolitu powstają metabolity nieczynne.

Amlodypina

Amlodypina jest w dużym stopniu metabolizowana do nieczynnych metabolitów.

Eliminacja

Losartan

Klirens osoczowy losartanu i jego czynnego metabolitu wynosi odpowiednio ok. 600 ml/min oraz 50ml/min. Klirens nerkowy losartanu i jego czynnego metabolitu wynosi odpowiednio 74 ml/min oraz26 ml/min. Po podaniu doustnym losartanu około 4% dawki jest wydalane z moczem w postaciniezmienionej, a około 6% dawki jest wydalane z moczem w postaci czynnego metabolitu.Farmakokinetyka losartanu i jego czynnego metabolitu jest liniowa do dawki doustnej losartanupotasu, wynoszącej do 200 mg.

Po podaniu doustnym stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu zmniejszają się wsposób wielowykładniczy, a ich okresy półtrwania wynoszą odpowiednio około 2 i 6-9 godzin.Podczas podawania raz na dobę dawki 100 mg nie stwierdza się istotnej kumulacji w osoczu anilosartanu, ani jego czynnego metabolitu.

Losartan i jego metabolity są wydalane z żółcią jak również z moczem. Po doustnym/dożylnympodaniu losartanu znakowanego węglem 14C ok. 35% / 43% radioaktywności jest wykrywane wmoczu, a 58% / 50% w kale.

Amlodypina

Okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji wynosi około 35-50 godzin i umożliwia dawkowanieraz na dobę. Około 10% związku wyjściowego i 60% metabolitów jest wydalanych w moczu.

Zaburzenia czynności nerek

Losartan

Stężenia losartanu w osoczu nie zmieniają się u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym ponad10 ml/minutę. W porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek AUC dla losartanu jestdwukrotnie wyższe u pacjentów hemodializowanych.

Stężenia czynnego metabolitu losartanu w osoczu nie zmieniają się u pacjentów z niewydolnościąnerek lub u pacjentów hemodializowanych.

20

Losartan oraz jego czynny metabolit nie podlegają hemodializie.

Amlodypina

Amlodypina jest w dużym stopniu metabolizowana do nieczynnych metabolitów. 10% związkuwyjściowego jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Zmiany stężenia amlodypiny wosoczu nie korelują ze stopniem niewydolności nerek. Amlodypiny nie można usunąć przy pomocydializy.

Zaburzenia czynności wątroby

Losartan

U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną poalkoholową marskością wątroby stężenie losartanu i jegoczynnego metabolitu w osoczu krwi po podaniu doustnym było odpowiednio 5 i 1,7 razy wyższe niż umłodych ochotników płci męskiej (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Amlodypina

Dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów zzaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z niewydolnością wątroby mają zmniejszony klirensamlodypiny, czego wynikiem jest dłuższy okres półtrwania oraz zwiększenie AUC o około 40-60%.

Płeć

Losartan

U kobiet z nadciśnieniem tętniczym stężenie losartanu w osoczu krwi było do dwóch razy większe niżu mężczyzn z nadciśnieniem tętniczym, podczas gdy stężenie czynnego metabolitu w osoczu krwi nieróżniło się u kobiet i mężczyzn.

Osoby w podeszłym wieku

Losartan

U pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem stężenie losartanu i jego aktywnego metabolitu wosoczu krwi nie różni się w istotny sposób od stężenia stwierdzanego u młodych pacjentów znadciśnieniem tętniczym.

Amlodypina

Czas do uzyskania maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny u osób starszych imłodszych. U pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypiny ma tendencję do zmniejszania się, ztowarzyszącym wzrostem AUC oraz okresu półtrwania w fazie eliminacji. Zwiększenie AUC i okresupółtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca było zgodne zoczekiwaniami dla grupy wiekowej objętej badaniem (patrz punkt 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Amlodypina

Toksyczny wpływ na płodność

Badania wpływu na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały opóźnienie porodu,wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniuamlodypiny w dawkach około 50 razy większych niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi, wprzeliczeniu na mg/kg masy ciała.

Zaburzenia płodności

Nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawce do 10 mg/kg/dobę (w przeliczeniu namg/m2 powierzchni ciała, ośmiokrotnie* większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludziwynoszącej 10 mg) na płodność u szczurów (u samców przez 64 dni i samic przez 14 dni przedparzeniem). W innym badaniu na szczurach, w którym samcom szczurów podawano amlodypinę wpostaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi w przeliczeniu na mg/kg przez30 dni, stwierdzono zarówno zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu wosoczu, jak również zmniejszenie gęstości nasienia oraz liczby dojrzałych spermatyd i komórekSertoliego.

21

Rakotwórczość, mutageneza

U szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata, w ilości tak dobranej, abyzapewnić dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie stwierdzono działania rakotwórczego.Największa dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie* większa odmaksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m2 powierzchniciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem na poziomiegenów ani chromosomów.

*W przeliczeniu na masę ciała pacjenta wynoszącą 50 kg.

Losartan

Dane przedkliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych ogólnych badań farmakologicznych,genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowaniaszczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności dawek wielokrotnych stwierdzono,że podawanie losartanu powodowało zmniejszenie wartości parametrów dotyczących krwinekczerwonych (liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny, wartości hematokrytu), zwiększenie stężeniaazotu mocznikowego w surowicy oraz sporadyczne zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy,zmniejszenie masy serca (bez zmian histologicznych) oraz zmiany w przewodzie pokarmowym(uszkodzenie błony śluzowej, owrzodzenie, nadżerki, krwawienia). Podobnie jak w przypadku innychsubstancji, które bezpośrednio wpływają na aktywność układu renina-angiotensyna, losartan wykazujeszkodliwe działanie na płód w późniejszym okresie rozwoju, będąc przyczyną jego obumierania lubwad wrodzonych.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Laktoza jednowodna Celuloza, proszek Skrobia żelowana Skrobia kukurydziana

Celuloza mikrokrystalicznaKrzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynian Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)Żelaza tlenek żółty (E 172)

Otoczka tabletki:

Alkohol poliwinylowyTytanu dwutlenek (E 171)Makrogol 3000 Talk

Żelaza tlenek czerwony (E 172)*Żelaza tlenek żółty (E 172)**

* tylko w tabletkach powlekanych o mocy 50 mg + 5 mg, 50 mg + 10 mg i 100 mg + 5 mg** tylko w tabletkach powlekanych o mocy 50 mg + 5 mg i 100 mg + 10 mg

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

22

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku

Opakowania: 10, 28, 30, 56, 60, 84 i 90 tabletek powlekanych

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących usuwania.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Alortia, 50 mg + 5 mg , tabletki powlekane

Pozwolenie nr 21710

Alortia, 50 mg + 10 mg, tabletki powlekane

Pozwolenie nr 21711

Alortia, 100 mg + 5 mg, tabletki powlekane

Pozwolenie nr 21712

Alortia, 100 mg + 10 mg, tabletki powlekane

Pozwolenie nr 21713

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 27.02.2014 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

21.12.2018

23