CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Ampril 2,5 mg tabletkiAmpril 5 mg tabletkiAmpril 10 mg tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 2,5 mg ramiprylu (Ramiprilum).Każda tabletka zawiera 5 mg ramiprylu (Ramiprilum).Każda tabletka zawiera 10 mg ramiprylu (Ramiprilum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

2,5 mg, tabletki 5 mg, tabletki 10 mg, tabletki laktoza 150,86 mg 91,65 mg 183,54 mg

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

2,5 mg: żółte, płaskie, podłużne tabletki o wymiarach 10,0 x 5,0 mm5 mg: różowe, płaskie, podłużne tabletki o wymiarach 8,8 x 4,4 mm10 mg: białe do białawych, płaskie, podłużne tabletki o wymiarach 11,0 x 5,5 mm

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie nadciśnienia tętniczego.

Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego: zmniejszenie chorobowości i umieralności zprzyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z:

- jawną chorobą układu sercowo-naczyniowego o etiologii miażdżycowej (choroba

niedokrwienna serca, udar lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) lub

- cukrzycą i przynajmniej jednym sercowo-naczyniowym czynnikiem ryzyka (patrz punkt 5.1).

Leczenie chorób nerek:

- Początkowe stadium glomerulopatii cukrzycowej stwierdzone na podstawie występowania

mikroalbuminurii.

- Jawna glomerulopatia cukrzycowa stwierdzona na podstawie białkomoczu u pacjentów z przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1).- Jawna glomerulopatia o etiologii innej niż cukrzycowa stwierdzona na podstawie białkomoczu ≥3 g/dobę (patrz punkt 5.1).

Leczenie objawowej niewydolności serca.

Profilaktyka wtórna u pacjentów po ostrym zawale mięśnia sercowego: zmniejszenie umieralności wostrej fazie zawału mięśnia sercowego u pacjentów z objawami klinicznymi niewydolności serca -produkt leczniczy Ampril należy włączyć do leczenia w okresie >48 godzin od wystąpienia ostregozawału mięśnia sercowego.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli

Pacjenci leczeni lekami moczopędnymi

Po włączeniu produktu leczniczego Ampril do leczenia może występować niedociśnienie; częstośćwystępowania niedociśnienia jest większa u pacjentów leczonych jednocześnie lekamimoczopędnymi. Należy zachować ostrożność, ponieważ w tej grupie pacjentów może występowaćodwodnienie i (lub) zaburzenia elektrolitowe.

Jeśli jest to możliwe, leki moczopędne powinny być odstawione 2 do 3 dni przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Ampril (patrz punkt 4.4).

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym przyjmujących leki moczopędne, leczenie produktemleczniczym Ampril powinno być rozpoczynane od dawki 1,25 mg. Należy kontrolować czynnośćnerek i stężenie potasu w surowicy. Dalsze dawkowanie produktu leczniczego Ampril powinno byćustalane w zależności od docelowych wartości ciśnienia tętniczego.

Nadciśnienie tętnicze

Dawka powinna być ustalona indywidualnie w zależności od profilu pacjenta (patrz punkt 4.4) ikontroli ciśnienia tętniczego.

Produkt leczniczy Ampril może być stosowany w monoterapii lub terapii skojarzonej z lekami przeciwnadciśnieniowymi z innych klas (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Dawka początkowa

Produkt leczniczy Ampril powinien być włączany do leczenia stopniowo z dawką początkową 2,5 mgna dobę.

W grupie pacjentów z silną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron może dojść donadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego po podaniu dawki początkowej. W tej grupie pacjentówzalecane jest rozpoczynanie od dawki 1,25 mg i rozpoczynanie leczenia pod nadzorem lekarskim(patrz punkt 4.4).

Dostosowywanie dawki i dawka podtrzymująca

Dawka może być zwiększona dwukrotnie w odstępach dwu do czterech tygodni w celu osiągnięciadocelowych wartości ciśnienia tętniczego; maksymalna dawka wynosi 10 mg/dobę. Lek jest zwykleprzyjmowany raz na dobę.

Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego

Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg raz na dobę.

Dostosowywanie dawki i dawka podtrzymująca

Dawka powinna być stopniowo zwiększana w zależności od tolerancji substancji czynnej przez pacjenta.

Zalecane jest podwojenie dawki po jednym lub dwóch tygodniach leczenia, a po kolejnych dwóch dotrzech tygodni zwiększenie do docelowej dawki podtrzymującej wynoszącej 10 mg raz na dobę.

Patrz także wyżej - dawkowanie u pacjentów leczonych lekami moczopędnymi.

Leczenie choroby nerek

U pacjentów z cukrzycą i mikroalbuminurią:

Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Ampril wynosi 1,25 mg raz na dobę.

Dostosowywanie dawkowania i dawka podtrzymująca

Dawka powinna być stopniowo zwiększana w zależności od tolerancji substancji czynnej przez pacjenta.

Zalecane jest podwojenie dawki do 2,5 mg raz na dobę po dwóch tygodniach leczenia, a następnie do5 mg po kolejnych dwóch tygodniach.

U pacjentów z cukrzycą i z przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego

Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Ampril wynosi 2,5 mg raz na dobę.

Dostosowywanie dawkowania i dawka podtrzymująca

Dawka powinna być stopniowo zwiększana w zależności od tolerancji substancji czynnej przez pacjenta.

Zalecane jest podwojenie dawki do 5 mg raz na dobę po jednym lub dwóch tygodniach leczenia, anastępnie do 10 mg po kolejnych dwóch lub trzech tygodniach. Dawka docelowa wynosi 10 mg.

U pacjentów z nefropatią o etiologii innej niż cukrzycowa, określonej na podstawie białkomoczu

≥3 g/dobę.

Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa wynosi 1,25 mg raz na dobę.

Dostosowywanie dawki i dawka podtrzymująca

Dawka powinna być stopniowo zwiększana w zależności od tolerancji substancji czynnej przez pacjenta.

Zalecane jest podwojenie dawki do 2,5 mg raz na dobę po dwóch tygodniach leczenia, a następnie do 5 mg po kolejnych dwóch tygodniach.

Objawowa niewydolność serca

Dawka początkowa

U pacjentów, których stan ustabilizowano lekiem moczopędnym, zalecana dawka początkowa wynosi1,25 mg na dobę.

Dostosowywanie dawki i dawka podtrzymująca

Podwojenie dawki powinno być przeprowadzane co jeden do dwóch tygodni, do maksymalnej dawkidobowej 10 mg. Zalecane jest podawanie leku w dwóch dawkach podzielonych.

Profilaktyka wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego z niewydolnością serca

Dawka początkowa

U pacjenta stabilnego klinicznie i hemodynamicznie po 48 godzinach od ostrego zawału mięśniasercowego dawka początkowa wynosi 2,5 mg dwa razy na dobę przez trzy dni. Jeśli początkowadawka 2,5 mg jest źle tolerowana, należy podawać 1,25 mg dwa razy na dobę przez dwa dni przedzwiększeniem dawki do 2,5 mg, a następnie do 5 mg dwa razy na dobę. Jeśli dawki nie możnazwiększyć do 2,5 mg dwa razy na dobę, leczenie należy przerwać.

Patrz także wyżej - dawkowanie u pacjentów leczonych lekami moczopędnymi.

Dostosowywanie dawki i dawka podtrzymująca

Dawka dobowa powinna być stopniowo podwajana w odstępach od jednego do trzech dni, aż doosiągnięcia dawki docelowej 5 mg dwa razy na dobę.

W miarę możliwości dawka podtrzymująca powinna być podawana w dwóch dawkach podzielonych.Jeżeli nie można zwiększyć dawki do 2,5 mg dwa razy na dobę, leczenie należy przerwać. Nadal brakwystarczających danych dotyczących leczenia pacjentów z ciężką (NYHA IV) niewydolnością sercabezpośrednio po zawale mięśnia sercowego. W przypadku podjęcia decyzji dotyczącej leczeniapacjentów z tej grupy, zalecane jest rozpoczynanie od dawki 1,25 mg raz na dobę. Wskazane jestzachowanie szczególnej ostrożności podczas zwiększania dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Dobowa dawka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek powinna być ustalana na podstawie klirensu kreatyniny (patrz punkt 5.2):

- jeżeli klirens kreatyniny wynosi ≥60 ml/min, zmiana dawki początkowej nie jest konieczna (2,5 mg/dobę); maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg;

- jeżeli klirens kreatyniny wynosi 30-60 ml/min, zmiana dawki początkowej nie jest konieczna

(2,5 mg/dobę); maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg;

- jeżeli klirens kreatyniny wynosi 10-30 ml/min, dawka początkowa wynosi 1,25 mg/dobę a

maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg;

- u pacjentów hemodializowanych z nadciśnieniem tętniczym: ramipryl jest usuwany podczas dializy tylko w niewielkim stopniu; dawka początkowa wynosi 1,25 mg/dobę, a maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg; produkt leczniczy powinien być podawany kilka godzin po zakończeniu hemodializy.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2)

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczenie produktem leczniczym Ampril należy rozpoczynać tylko pod ścisłą kontrolą lekarską, a maksymalna dawka dobowa wynosi 2,5 mg.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dawki początkowe powinny być mniejsze, a zwiększanie dawek bardziej stopniowe ze względu napodwyższone ryzyko działań niepożądanych, zwłaszcza w grupie pacjentów bardzo starych i słabych.Należy rozważyć zastosowanie zmniejszonej dawki początkowej wynoszącej 1,25 mg.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ramiprylu u dzieci. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1, 5.2 i 5.3, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Ampril codziennie o tej samej porze dnia.Produkt leczniczy Ampril może być przyjmowany przed, w trakcie lub po posiłku, gdyżprzyjmowanie pokarmów nie wpływa na jego biodostępność (patrz punkt 5.2).Tabletkę należy połknąć popijając płynem. Tabletek nie należy kruszyć ani żuć.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 bądź inny inhibitor ACE (enzymu konwertującego angiotensynę).- Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny, idiopatyczny lub wywołany uprzednim stosowaniem inhibitorów ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II - ang. AIIRAs).- Pozaustrojowe procedury lecznicze prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym (patrz punkt 4.5).

- Istotne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynej czynnej nerki.- Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

- Nie należy stosować ramiprylu u pacjentów z niedociśnieniem lub niestabilnych

hemodynamicznie.

- Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Ampril z produktami zawierającymi aliskiren

jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Szczególne grupy pacjentów

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia inhibitorami ACE takimi jak ramipryl lub antagonistami receptoraangiotensyny II (AIIRAs) w czasie ciąży. O ile kontynuacja leczenia inhibitorami ACE/AIIRAs niejest uznana za niezbędną, u pacjentek planujących ciążę należy zmienić leczenie na alternatywneleczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. Wprzypadku stwierdzenia ciąży, leczenie inhibitorami ACE/AIIRAs należy niezwłocznie przerwać ijeżeli jest to właściwe, rozpocząć terapię alternatywną (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Pacjenci o podwyższonym ryzyku niedociśnienia

- Pacjenci ze wzmożoną aktywnością układu renina-angiotensyna-aldosteronU pacjentów ze wzmożoną aktywnością układu renina-angiotensyna-aldosteron występuje zwiększoneryzyko znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego i zaburzeń czynności nerek w przebieguzahamowania ACE, zwłaszcza jeśli inhibitor ACE lub podawany jednocześnie lek moczopędny jestpodawany po raz pierwszy lub przy pierwszym zwiększeniu dawki.

W związku z oczekiwaną istotną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron konieczny jestnadzór medyczny obejmujący kontrolę ciśnienia tętniczego krwi, na przykład u:- pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym,

- pacjentów ze zdekompensowaną zastoinową niewydolnością serca,- pacjentów z hemodynamicznie istotnym zaburzeniem dopływu bądź odpływu z lewej komory (np. stenoza zastawki aortalnej lub mitralnej),

- pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej z drugą czynną nerką,- pacjentów, u których występują lub mogą wystąpić zaburzenia równowagi wodno- elektrolitowej (w tym pacjentów leczonych lekami moczopędnymi),

- pacjentów z marskością wątroby i (lub) wodobrzuszem,

- pacjentów poddawanych dużym zabiegom operacyjnym lub znieczulanych środkami

mogącymi wywoływać niedociśnienie.

Ogólnie przed włączeniem leczenia zalecane jest skorygowanie odwodnienia, hipowolemii lubniedoboru elektrolitów (jakkolwiek u pacjentów z niewydolnością serca należy starannie rozważyćpodjęcie powyższych działań uwzględniając ryzyko przeciążenia objętościowego).

- Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin-

Aldosterone-system, RAAS)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) (ang.Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi), antagonistów receptora angiotensyny II (ang.Angiotensin Receptor Blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemiioraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca siępodwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE,antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno byćprowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

- Przemijająca lub przewlekła niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego

- Pacjenci z podwyższonym ryzykiem niedokrwienia mięśnia sercowego lub mózgu w

przypadku ciężkiego niedociśnienia

Początkowa faza leczenia wymaga specjalnego nadzoru medycznego.

Pacjenci w podeszłym wieku Patrz punkt 4.2.

Zabiegi operacyjne

W miarę możliwości wskazane jest odstawienie inhibitorów konwertazy angiotensyny, takich jak ramipryl, na dzień przed zabiegiem operacyjnym.

Monitorowanie czynności nerek

Czynność nerek powinna być oceniana przed i w trakcie leczenia, a dawkowanie powinno byćdostosowywane zwłaszcza w początkowych tygodniach leczenia. Szczególnie dokładnemonitorowanie jest wymagane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Istniejeryzyko zaburzenia czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub poprzeszczepie nerki.

Obrzęk naczynioruchowy

Obrzęk naczynioruchowy (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka, z lub bez zaburzeń oddychania)był stwierdzany u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem (patrz punkt 4.8).Ryzyko obrzęku naczynioruchowego może się zwiększać w przypadku jednoczesnego stosowaniainhibitorów ACE oraz inhibitorów kinazy mTOR (ang. mammalian target of rapamycin - ssaczy cel

rapamycyny)

(np. temsyrolimus, ewerolimus, syrolimus) lub wildagliptyny (patrz punkt 4.5).W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy zaprzestać leczenia produktemleczniczym Ampril.

Należy natychmiast podjąć niezbędne działania ratunkowe. Pacjent powinien pozostawać podobserwacją przez przynajmniej 12 do 24 godzin. Pacjent powinien być wypisany ze szpitala dopieropo całkowitym ustąpieniu objawów.

Obrzęk naczynioruchowy jelit był opisywany u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tymproduktem leczniczym Ampril (patrz punkt 4.8). Ta grupa pacjentów zgłaszała się do lekarza z bólamibrzucha (z lub bez nudności lub wymiotów).

Reakcje anafilaktycznie podczas odczulania

Prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadów iinne alergeny wzrasta pod wpływem zahamowania ACE. Należy rozważyć czasowe zaprzestaniestosowania produktu leczniczego Ampril przed odczulaniem.

Monitorowanie elektrolitów: hiperkaliemia

Hiperkaliemia występowała u niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym produktem leczniczym Ampril.

Do grupy pacjentów o podwyższonym ryzyku wystąpienia hiperkaliemii należą osoby zniewydolnością nerek, osoby w wieku >70 lat, osoby ze źle kontrolowaną cukrzycą oraz osobyprzyjmujące sole potasu, diuretyki zatrzymujące potas i inne substancje czynne zwiększające stężeniepotasu w osoczu, lub osoby przyjmujące inne substancje czynne wpływające na zwiększenie poziomupotasu w surowicy (np. heparyna, kotrimoksazol znany również jako trimetoprym/sulfametoksazol), atakże osoby odwodnione, osoby z ciężką niewydolnością serca lub zaostrzeniem przewlekłejniewydolności serca, osoby z kwasicą metaboliczną . Jeżeli jednoczesne stosowanie wyżejwymienionych leków z produktem Ampril jest wskazane, należy regularnie monitorować stężeniepotasu w surowicy (patrz punkt 4.5).

Monitorowanie elektrolitów: hiponatremia

U niektórych pacjentów leczonych ramiprylem obserwowano występowanie zespołu niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego (ang. Syndrome of Inappropriate Anti-diuretic Hormone,

SIADH) z późniejszą hiponatremią. U pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z grupy ryzyka hiponatremii zaleca się regularne monitorowanie stężenia sodu w surowicy

Neutropenia/agranulocytoza

Do rzadko stwierdzanych zaburzeń należą neutropenia/agranulocytoza oraz małopłytkowość iniedokrwistość. Opisywano również występowanie zahamowania czynności szpiku. Należykontrolować liczbę leukocytów w celu wykrycia ewentualnej leukopenii. Częstsze kontrole zalecanesą w początkowej fazie leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, pacjentów zewspółistniejącą kolagenozą (np. toczniem rumieniowatym lub twardziną) oraz u wszystkich leczonychinnymi lekami mogącymi wywoływać zmiany w morfologii (patrz punkt 4.5 i 4.8).

Różnice etniczne

Obrzęk naczynioruchowy wywołany inhibitorami ACE występuje częściej w grupie pacjentów rasyczarnej niż w pozostałych grupach etnicznych.

Tak jak pozostałe inhibitory ACE, ramipryl może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnieniatętniczego u pacjentów rasy czarnej niż w pozostałych grupach etnicznych, prawdopodobnie zewzględu na wyższą częstość występowania nadciśnienia tętniczego z małą aktywnością reninowąosocza w populacji osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

Kaszel

Opisywano występowanie kaszlu w trakcie stosowania inhibitorów ACE. Typowo kaszel jestnieproduktywny, uporczywy i ustępuje po zaprzestaniu leczenia. Kaszel wywołany inhibitorami ACEpowinien być brany pod uwagę w procesie diagnostyki różnicowej kaszlu.

Ampril zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy,niedoborem laktazy typu Lapp, zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmowaćtego produktu leczniczego.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeńniepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tymostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA wmonoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Przeciwwskazane skojarzenia

Pozaustrojowe zabiegi prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami, takiejak dializa lub hemofiltracja, z zastosowaniem niektórych błon wysokoprzepuszczalnych (np. błonypoliakrylonitrylowe) oraz afereza lipoprotein o niskiej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu zewzględu na podwyższone ryzyko ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych (patrz punkt 4.3). Jeśliprzeprowadzenie powyższych zabiegów jest konieczne, należy rozważyć zastosowanie innego typudializatorów lub leków przeciwnadciśnieniowych innej klasy.

Środki ostrożności

Sole potasu, heparyna, diuretyki zatrzymujące potas i inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu w osoczu (w tym antagoniści angiotensyny II, takrolimus, cyklosporyna)

Może wystąpić hiperkaliemia, dlatego należy kontrolować stężenie potasu w surowicy.

Trimetoprym oraz trimetoprym w produktach złożonych zawierających również sulfametoksazol (kotrimoksazol)

Hiperkaliemia występowała częściej u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE jednocześnie ztrimetorymem lub z trimetoprymem w produktach złożonych z sulfametoksazolem (kotrimoksazol)(patrz punkt 4.4).

Leki przeciwnadciśnieniowe (np. leki moczopędne) i inne substancje mogące obniżać ciśnienie krwi(np. azotany, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki znieczulające, ciężkie zatrucie alkoholem,baklofen, alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulozyna, terazosyna)Należy brać pod uwagę możliwość zwiększenia ryzyka niedociśnienia (patrz punkt 4.2 dla lekówmoczopędnych).

Sympatykomimetyki i inne substancje wazopresyjne (np. izoproterenol, dobutamina, dopamina,epinefryna), które mogą zmniejszać przeciwnadciśnieniowe działanie produktu leczniczego AmprilNależy kontrolować ciśnienie tętnicze.

Allopurynol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje mogące wpływać na liczbę krwinek

Podwyższone ryzyko reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.4).

Sole litu

Wydalanie litu może być zmniejszone przez inhibitory ACE, dlatego może wystąpić nasilonedziałanie toksyczne litu. Należy kontrolować stężenie litu.

Leki przeciwcukrzycowe, włączając insulinę

Mogą występować reakcje hipoglikemiczne. Należy kontrolować stężenie glukozy we krwi.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i kwas acetylosalicylowy

Należy uwzględnić możliwość zmniejszenia przeciwnadciśnieniowego działania produktu Ampril. Cowięcej, jednoczesne leczenie inhibitorami ACE i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszeniaczynności nerek i podwyższenia stężenia potasu we krwi.

Inhibitory kinazy mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) lub inhibitory DPP-IVU pacjentów przyjmujących inhibitory ACE jednocześnie z inhibitorami kinazy mTOR (np.temsyrolimus, ewerolimus, syrolimus) lub inhibitorami DPP-IV (wildagliptyna) istnieje zwiększoneryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność na początkuleczenia.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Stosowanie inhibitorów ACE nie jest zalecane w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4) oraz jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3).

Wyniki badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka działania teratogennego po narażeniu nadziałanie inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są jednoznaczne, jednakże nie możnawykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Z wyjątkiem sytuacji, w których leczenie inhibitoramiACE jest uznane za niezbędne, u pacjentek planujących ciążę należy zmienić terapię na alternatywnąterapię przeciwnadciśnieniową o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. Wprzypadku stwierdzenia ciąży, leczenie inhibitorami ACE należy niezwłocznie przerwać i jeżeli towłaściwe, należy rozpocząć leczenie innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi.

Narażenie na inhibitor ACE/antagonistę receptora angiotensyny II (AIIRAs) podczas drugiego itrzeciego trymestru ciąży jest znane jako czynnik uszkadzający płód ludzki (zaburzenia czynnościnerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia kości czaszki) oraz toksyczny dla noworodka(niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3). W przypadku narażenia nainhibitor ACE począwszy od drugiego trymestru ciąży, zalecane jest przeprowadzenie kontrolnegobadania ultrasonograficznego nerek i czaszki. Noworodki, których matki przyjmowały inhibitoryACE, należy uważnie obserwować, czy nie występuje u nich niedociśnienie tętnicze, oligurii ihiperkaliemii (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Karmienie piersią

Ze względu na brak danych dotyczących stosowania ramiprylu w czasie karmienia piersią (patrz punkt

5.2) nie zaleca się stosowania tego leku w tym okresie. Zaleca się zastosowanie alternatywnej terapiiprzeciwndaciśnieniowej o lepiej ustalonym profilu bezpieczeństwa, zwłaszcza w okresie karmieniapiersią noworodka lub wcześniaka.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Niektóre działania niepożądane (np. objawy obniżenia ciśnienia tętniczego, takie jak zawroty głowy)mogą zaburzać zdolność koncentracji i reagowania stanowiąc zagrożenie w sytuacjach, gdy tezdolności są szczególnie istotne (np. prowadzenie pojazdów lub obsługa urządzeń mechanicznych).

Sytuacje te występują głównie na początku leczenia oraz po zamianie leków. Przez kilka godzin poprzyjęciu pierwszej dawki lub po zwiększeniu dawki leku nie zaleca się prowadzenia pojazdów aniobsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil działań niepożądanych ramiprylu obejmuje uporczywy suchy kaszel i reakcje wywołaneniedociśnieniem. Do ciężkich działań niepożądanych należą: obrzęk naczynioruchowy, hiperkaliemia,zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne orazneutropenia/agranulocytoza.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych określa się przy użyciu następujących kryteriów: - Bardzo często (≥1/10)

- Często (≥1/100 do <1/10)

- Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) - Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000)

- Bardzo rzadko (<1/10 000)

- Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienionezgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Zaburzenia

krwi i

układu

chłonnego

Zaburzenia

układu

immunologi-

cznego

Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość

nieznana

Eozynofilia Zmniejszona Aplazja szpiku,

liczba białych pancytopenia,

krwinek (w tym niedokrwistość

neutropenia lub hemolityczna

agranulocytoza),

zmniejszona

liczba

erytrocytów,

zmniejszone

stężenie

hemoglobiny,

zmniejszona

liczba płytek

krwi

Reakcje

anafilaktyczne lub

rzekomoanafilakty-

czne, podwyższone

miano przeciwciał

przeciwjądrowych

Zaburzenia

endokryno-

logiczne

Zaburzenia

metaboliczne

i zaburzenia

odżywiania

Zaburzenia

psychiczne

Zaburzenia

układu

nerwowego

Zwiększone

stężenie potasu

we krwi

Ból głowy,

zawroty głowy

Jadłowstręt,

zmniejszenie apetytu

Obniżenie nastroju,

zaburzenia lękowe,

nerwowość, niepokój,

zwłaszcza ruchowy,

zaburzenia snu, w

tym senność

Zawroty głowy

pochodzenia

błędnikowego,

parestezje, utrata

smaku, zaburzenia

smaku

Zaburzenia

świadomości

Drżenie,

zaburzenia

równowagi

Zespół

niewłaściwego

wydzielania

hormonu

antydiuretycznego

(SIADH)

Zmniejszone

stężenie

sodu we krwi

Zaburzenia uwagi

Niedokrwienie

ośrodkowego

układu

nerwowego, w tym

udar

niedokrwienny i

przemijający napad

niedokrwienny,

zaburzenie

zdolności psycho-

motorycznych,

uczucie pieczenia,

zaburzenia węchu

Zaburzenia

oka

Zaburzenia

ucha i

błędnika

Zaburzenia

serca

Zaburzenia

naczyniowe

Zaburzenia

układu

oddechowe-

go, klatki

piersiowej i

śródpiersia

Zaburzenia

żołądka i

jelit

Niedociśnienie

niedociśnienie

ortostatyczne,

omdlenie

Nieproduktyw-

ny, drażniący

kaszel,

zapalenie

oskrzeli,

zapalenie

zatok

przynosowych,

duszność

Zapalenie

błony śluzowej

przewodu

pokarmowego,

zaburzenia

Zaburzenia widzenia, Zapalenie

w tym nieostre spojówek

widzenie

Zaburzenia

słuchu, szumy

uszne

Niedokrwienie

mięśnia sercowego,

w tym dławica

piersiowa lub zawał

mięśnia sercowego,

tachykardia,

zaburzenia rytmu

serca, kołatanie serca,

obrzęki obwodowe

Uderzenia gorąca Zwężenie

naczyń,

Objaw Raynauda

hipoperfuzja,

zapalenie naczyń

Skurcz oskrzeli, w

tym zaostrzenie

objawów astmy,

obrzęk błony

śluzowej jamy

nosowej

Zapalenie trzustki

(przypadki śmiertelne

były bardzo

sporadycznie

stwierdzane podczas

Zapalenie języka Aftowe zapalenie

jamy ustnej

Zaburzenia

wątroby i

dróg

żółciowych

Zaburzenia

skóry i

tkanki

podskórnej

trawienia,

dyskomfort w

jamie

brzusznej,

dyspepsja,

biegunka,

nudności,

wymioty

Wysypka

zwłaszcza

palmisto-

grudkowa

stosowania

inhibitorów ACE),

podwyższenie

aktywności enzymów

trzustkowych, obrzęk

naczynioruchowy

jelita cienkiego, ból

w nadbrzuszu, w tym

zapalenie błony

śluzowej żołądka,

zaparcia, suchość w

jamie ustnej

Podwyższona

aktywność enzymów

wątrobowych i (lub)

bilirubiny sprzężonej

Obrzęk

naczynioruchowy, w

wyjątkowych

przypadkach

zwężenie dróg

oddechowych

wywołane obrzękiem

naczynioruchowym

może zakończyć się

zgonem, świąd,

nadmierne pocenie

się

Żółtaczka

cholestayczna,

uszkodzenie

hepatocytów

Złuszczające

zapalenie skóry,

pokrzywka,

onycholiza -

oddzielenie się

paznokcia od

łożyska

Nadwrażliwość

na światło

Ciężka

niewydolność

wątroby,

cholestatyczne

lub cytolityczne

zapalenie wątroby

(przypadki zgonu

występowały

niezmiernie

rzadko)

Martwica

toksyczno-

rozpływna

naskórka,

zespół Stevensa-

Johnsona,

rumień

wielopostaciowy,

pęcherzyca,

zaostrzenie

łuszczycy,

łuszczycopodobne

zapalenie skóry,

wysypka

pęcherzowa lub

liszajowata na

skórze lub

śluzówkach,

wypadanie włosów

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki

łącznej

Zaburzenia

nerek i dróg

moczowych

Zaburzenia

układu

rozrodczego

Kurcze mięśni,

bóle

mięśniowe

Bóle stawów

Zaburzenia czynności

nerek, w tym ciężka

niewydolność nerek,

wielomocz, nasilenie

uprzednio

istniejącego

białkomoczu,

podwyższone

stężenie azotu

mocznikowego we

krwi, podwyższone

stężenie kreatyniny

we krwi

Przemijająca

impotencja,

obniżenie libido

Ginekomastia

i piersi

Zaburzenia

ogólne i

zmiany w

miejscu

podania

Ból w klatce

piersiowej,

zmęczenie

Gorączka Astenia

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa stosowania ramiprylu był oceniany w dwóch badaniach klinicznych z udziałem325 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do 16 lat. Chociaż nie stwierdzono żadnych istotnychróżnic w profilu bezpieczeństwa pod względem rodzaju i nasilenia działań niepożądanych pomiędzypacjentami pediatrycznymi, a pacjentami dorosłymi, jednak następujące działania niepożądanewystępowały częściej u dzieci i młodzieży:

- Tachykardia, przekrwienie i zapalenie błony śluzowej nosa występowały często (tj. ≥1/100 do <1/10) u dzieci i młodzieży i niezbyt często (tj. ≥1/1000 do <1/100) u pacjentów dorosłych.- Zapalenie spojówek występowało często (tj. ≥1/100 do <1/10) u dzieci i młodzieży, natomiast rzadko (tj. ≥1/10000 do <1/1000) u pacjentów dorosłych.

- Drżenie i pokrzywka występowały niezbyt często (tj. ≥1/1000 do <1/100) u dzieci i

młodzieży, natomiast rzadko (tj. ≥1/10000 do <1/1000) u pacjentów dorosłych.

Całkowity profil bezpieczeństwa stosowania ramiprylu u dzieci i młodzieży jest porównywalny doprofilu bezpieczeństwa u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Do objawów związanych z przedawkowaniem inhibitorów ACE należą: nadmierne rozszerzenieobwodowego łożyska naczyniowego (ze znacznym obniżeniem ciśnienia tętniczego, wstrząsem),bradykardia, zaburzenia elektrolitowe oraz niewydolność nerek.

Leczenie

Pacjenci powinni być ściśle monitorowani, a leczenie powinno być objawowe i wspomagające. Dozalecanych metod należą: zabiegi usuwające substancję czynną z organizmu (płukanie żołądka,podawanie adsorbentów) oraz środki zapewniające stabilność hemodynamiczną, w tym podawanieagonistów receptorów alfa-1 adrenergicznych lub angiotensyny II (angiotensinamide). Ramiprylat,aktywny metabolit ramiprylu jest w niewielkim stopniu usuwany z krążenia ogólnego w procesiehemodializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory ACE, proste, kod ATC C09AA05.

Mechanizm działania

Ramiprylat, aktywny metabolit proleku ramiprylu, hamuje enzym karboksypeptydazę dipeptydylową I(synonimy: konwertaza angiotensyny, kininaza II). Enzym ten katalizuje w osoczu i tkankachkonwersję angiotensyny I do aktywnej substancji naczyniokurczącej – angiotensyny II, jak równieżrozpad bradykininy działającej naczyniorozkurczowo. Zmniejszone tworzenie angiotensyny II izahamowanie rozpadu bradykininy prowadzi do rozkurczu naczyń.

Angiotensyna II pobudza również uwalnianie aldosteronu, dlatego ramiprylat wywołuje zmniejszeniewydzielania aldosteronu. Średnia odpowiedź na monoterapię inhibitorami ACE jest mniejsza u osóbrasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym (zwykle populacja z nadciśnieniem tętniczym i małąaktywnością reninową osocza) niż u pacjentów pozostałych ras.

Działanie farmakodynamiczne

Właściwości przeciwnadciśnieniowe:

Podawanie ramiprylu prowadzi do znacznego obniżenia oporu w obwodowych naczyniach tętniczych.Nie stwierdza się dużych zmian w przepływie osocza przez nerki ani w filtracji kłębuszkowej.Podawanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnieniatętniczego w pozycji leżącej i stojącej bez kompensacyjnego wzrostu częstości pracy serca.U większości pacjentów działanie przeciwdadciśnieniowe po podaniu pojedynczej dawki leku jeststwierdzane po 1 do 2 godzin od doustnego przyjęcia leku. Maksymalne działanie po przyjęciupojedynczej dawki występuje zwykle w ciągu 3 do 6 godzin po podaniu doustnym.Przeciwnadciśnieniowe działanie pojedynczej dawki utrzymuje się zwykle przez 24 godziny.Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe w przypadku terapii ciągłej ramiprylem występujezwykle w ciągu 3 do 4 tygodni. Wykazano, że w przypadku terapii długotrwałej (trwającej 2 lata)utrzymuje się działanie przeciwnadciśnieniowe.

Nagłe zaprzestanie przyjmowania ramiprylu nie wywołuje nagłego wzrostu ciśnienia tętniczego z odbicia.

Niewydolność serca:

Wykazano skuteczność ramiprylu stosowanego jako leczenie uzupełniające u pacjentów wczynnościowych klasach II–IV wg NYHA (New York Heart Association) leczonych lekamimoczopędnymi i opcjonalnie glikozydami nasercowymi. Stwierdzono korzystny wpływ leku nahemodynamikę serca (obniżone ciśnienie napełniania prawej i lewej komory, obniżony całkowityobwodowy opór naczyniowy, podwyższona pojemność minutowa oraz lepszy wskaźnik sercowy).Zmniejsza również aktywację neuroendokrynną.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profilaktyka sercowo-naczyniowa/Działanie ochronne na nerki

Przeprowadzono badanie kontrolowane placebo (badanie HOPE - ang. Heart Outcomes PreventionEvaluation), w którym dołączano ramipryl do standardowej terapii u ponad 9200 pacjentów. Dobadania włączano pacjentów z podwyższonym ryzykiem choroby układu sercowo-naczyniowego zpowodu choroby sercowo-naczyniowej o etiologii miażdżycowej (choroba wieńcowa, udar lubchoroba naczyń obwodowych w wywiadzie) albo cukrzycy z przynajmniej jednym dodatkowymczynnikiem ryzyka (udokumentowana mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, podwyższone stężeniecholesterolu całkowitego, obniżone stężenie lipoprotein o niskiej gęstości lub palenie papierosów).W badaniu wykazano, że ramipryl istotnie statystycznie obniża częstość występowania zawałówmięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i udarów, pojedynczo i łącznie(pierwotne złożone punkty końcowe).

Badanie HOPE: Główne wyniki

Ramipryl Placebo Ryzyko względne P % % (95% przedział ufności)

Wszyscy pacjenci N = 4645 N = 4652

Pierwotne złożone punkty końcowe 14,0 17,8 0,78 (0,70 -0,86) <0,001

Zawał mięśnia sercowego 9,9 12,3 0,80 (0,70 – 0,90) <0,001 Zgon z przyczyn sercowo- 6,1 8,1 0,74 (0,64 – 0,87) <0,001 naczyniowych

Udar 3,4 4,9 0,68 (0,56 – 0,84) <0,001 Drugorzędowe punkty końcowe

Zgon ze wszystkich przyczyn 10,4 12,2 0,84 (0,75 – 0,95) 0,005 Konieczność rewaskularyzacji 16,0 18,3 0,85 (0,77 – 0,94) 0,002Hospitalizacja z powodu niestabilnej 12,1 12,3 0,98 (0,87 – 1,10) NS dławicy piersiowej

Hospitalizacja z powodu 3,2 3,5 0,88 (0,70 – 1,10) 0,25

niewydolności serca

Powikłania związane z cukrzycą 6,4 7,6 0,84 (0,72 – 0,98) 0,03

W badaniu MICRO-HOPE, stanowiącym uprzednio zdefiniowany punkt badania HOPE, ocenianowpływ dołączenia 10 mg ramiprylu do stosowanego schematu leczniczego wobec placebo u 3577pacjentów w wieku ≥55 lat (bez górnego limitu wieku), w większości z cukrzycą typu 2 (iprzynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka CV), z prawidłowym lub podwyższonymciśnieniem tętniczym.

W pierwotnej analizie stwierdzono, że u 117 (6,5%) uczestników przyjmujących ramipryl i 149(8,4%) przyjmujących placebo wystąpiła jawna nefropatia, co odpowiada RRR 24%; 95% CI [3-40], p= 0,027.

Badanie REIN (ang. Ramipril Efficacy in Nephropathy), wieloośrodkowe, randomizowane badaniekontrolowane placebo z podwójnie ślepą próbą w grupach równoległych zaplanowane w celu ocenywpływu leczenia ramiprylem na zmniejszanie się filtracji kłębuszkowej (ang. GFR - glomerularfunction rate) u 352 pacjentów z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym (w wieku18–70 lat) z łagodnym (tj. średnie wydalanie białka z moczem >1 i <3 g/24 godz.) lub ciężkimbiałkomoczem (≥ 3 g/24 godz.) wywołanym przewlekłą nefropatią o etiologii innej niż cukrzycowa.W obu podgrupach pacjentów przeprowadzono następnie stratyfikację.

Podstawowa analiza w grupie pacjentów z najcięższym białkomoczem (podgrupa zakończonawcześniej ze względu na korzyści w ramieniu leczonym ramiprylem) wykazała, iż średnia wartośćobniżenia GFR na miesiąc była niższa u chorych leczonych ramiprylem niż placebo: –0,54 (0,66)wobec –0.88 (1,03) ml/min/miesiąc, p = 0,038. Różnica między grupami wynosiła 0,34 [0,03–0,65] namiesiąc i około 4 ml/min/rok; 23,1% pacjentów w grupie leczonej ramiprylem osiągnęło punktkońcowy w postaci podwojenia początkowego stężenia kreatyniny w surowicy i/lub schyłkowejniewydolności nerek (ang. ESRD - end-stage renal disease) (konieczność hemodializy lub przeszczepunerki) wobec 45,5% w grupie leczonej placebo (p = 0,02).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin- Aldosterone-system, RAAS)

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing TelmistartanAlone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. TheVeterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE zantagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.

Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki wzakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowanozwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu zmonoterapią.

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków , przytoczonewyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptoraangiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACEoraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu dostandardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów zcukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren wodniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstszewystępowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Profilaktyka wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego

Badanie AIRE (ang. Acute Infraction Ramipril Efficacy) obejmowało ponad 2000 pacjentów zprzemijającymi/stałymi objawami klinicznymi niewydolności serca po udokumentowanym zawalemięśnia sercowego. Leczenie ramiprylem było włączane w ciągu 3 do 10 dni po wystąpieniu ostregozawału mięśnia sercowego. W badaniu wykazano, że po średnim okresie obserwacji wynoszącym 15miesięcy umieralność w grupie pacjentów leczonych ramiprylem wynosiła 16,9%, a w grupiepacjentów leczonych placebo – 22,6%. Oznacza to bezwzględną redukcję umieralności na poziomie5,7% oraz względne zmniejszenie ryzyka na poziomie 27% (95% przedział ufności [11% - 40%]).

Dzieci i młodzież

W randomizowanym, badaniu klinicznym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby z udziałem 244pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym (w 73% z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym)w wieku od 6 do 16 lat, pacjenci otrzymywali małe, średnie lub duże dawki ramiprylu do osiągnięciastężenia ramiprylatu odpowiadającego stężeniu osiąganemu u dorosłych w zakresie dawek: 1,25 mg, 5mg i 20 mg stosowanych w zależności od masy ciała. Pod koniec 4. tygodnia, ramipryl okazał sięnieskuteczny w zmniejszaniu ciśnienia skurczowego w punkcie końcowym, ale w największej dawceskutecznie zmniejszał ciśnienie rozkurczowe. Ramipryl stosowany w średniej i dużej dawce znaczącozmniejszał skurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem. Nieobserwowano takiego efektu w ciągu 4 tygodni stosowania coraz większych dawek w randomizowanym badaniu odstawiania ramiprylu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby z udziałem218 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 16 lat (w 75% z pierwotnym nadciśnieniemtętniczym), gdzie wartości zarówno rozkurczowego jak i skurczowego ciśnienia tętniczego krwi uległyniewielkiemu zmniejszeniu, ale nie powróciły do wartości wyjściowych w sposób istotnystatystycznie, w przypadku wszystkich trzech przebadanych dawek: małej (0,625 mg - 2,5 mg),średniej (2,5 mg - 10 mg) lub dużej (5 mg - 20 mg) ramiprylu stosowanych w zależności od masyciała. W przypadku ramiprylu nie zaobserwowano liniowej zależności odpowiedzi od dawki u badanejpopulacji dzieci i młodzieży.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym ramipryl jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego; stężeniamaksymalne ramiprylu w osoczu osiągane są w ciągu jednej godziny. Stopień wchłaniania, określonyna podstawie wchłaniania zwrotnego z moczu, wynosi przynajmniej 56% i obecność pokarmu wprzewodzie pokarmowym nie wpływa istotnie na jego wartość. Biodostępność aktywnego metabolituramiprylatu po doustnym podaniu 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%.

Stężenia maksymalne ramiprylatu, jedynego aktywnego metabolitu ramiprylu są osiągane po 2–4godzinach od przyjęcia ramiprylu. Stan stacjonarny w osoczu podczas stosowania zwykłych dawekramiprylu raz na dobę jest osiągany około 4. dnia leczenia.

Dystrybucja

Wiązanie ramiprylu z białkami osocza wynosi 73%, a ramiprylatu około 56%.

Metabolizm

Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do ramiprylatu, a następnie do estrudiektopiperazynowego, kwasu diektopiperazynowego i glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu.Eliminacja

Metabolity są wydalane głównie przez nerki.

Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy. Ramiprylat, ze względu na silne,wysycalne wiązanie z ACE oraz powolną dysocjację od enzymu, cechuje się przedłużoną faząkońcowej eliminacji przy bardzo małych stężeniach w osoczu.

Po wielokrotnych dawkach ramiprylu przyjmowanych raz na dobę efektywny okres półtrwaniaramiprylatu wynosi 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg i jest dłuższy w przypadku mniejszych dawek1,25-2,5 mg. Różnica jest związana ze zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2)

Nerkowe wydzielanie ramiprylatu jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, aklirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Prowadzi to dopodwyższonych stężeń ramiprylatu w osoczu, obniżających się wolniej niż u osób z prawidłowączynnością nerek.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2)

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony,ze względu na obniżoną aktywność esteraz wątrobowych. Stężenie ramiprylu w osoczu w tej grupiepacjentów jest podwyższone. Jednakże stężenia maksymalne ramiprylatu w tej grupie pacjentów nieróżnią się od stężeń stwierdzanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.

Karmienie piersią

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej ramiprylu (10 mg) nie wykrywa się ramiprylu i jegometabolitu w mleku kobiecym. Tym niemniej wpływ wielokrotnego podawania nie jest znany.

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny ramiprylu oceniano u 30 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniemtętniczym, w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała >10 kg. Po zastosowaniu dawki od 0,05 do 0,2 mg/kgmc., ramipryl było szybko i intensywnie metabolizowany do ramiprylatu. Ramiprylat osiągnąłmaksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu jest silnie skorelowany zmasą ciała (p <0,01), jak również z dawką (p <0,001). Klirens i objętość dystrybucji zwiększa się wrazz wiekiem dzieci w całym zakresie stosowanych dawek. Dawka 0,05 mg/kg mc. u dzieci osiągnęłastopień ekspozycji porównywalny do stwierdzanego u dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5mg. Dawka 0,2 mg/kg mc. u dzieci spowodowała ekspozycję większą niż u dorosłych dlamaksymalnej zalecanej dawki 10 mg na dobę.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzono ostrej toksyczności doustnie podawanego ramiprylu u gryzoni i psów.Przeprowadzono badania obejmujące przewlekłe doustne podawanie ramiprylu u szczurów, psów imałp. U trzech gatunków stwierdzano zaburzenia równowagi elektrolitowej i zmiany w morfologiikrwi.

U psów i małp zaobserwowano znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego, przy stosowaniudawek dobowych na poziomie 250 mg/kg/dobę, będące wyrazem aktywności farmakodynamicznejramiprylu. Szczury, psy i małpy dobrze (bez szkodliwego wpływu) tolerowały dobowe dawkiramiprylu odpowiednio 2,0, 2,5 i 8 mg/kg/dobę.

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u szczurów, królików i małp nie stwierdzono żadnychwłaściwości teratogennych.

U szczurów obu płci nie doszło do zaburzenia płodności.

Podawanie ramiprylu szczurom płci żeńskiej w czasie ciąży i laktacji prowadziło do nieodwracalnegouszkodzenia nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa przy dawkach dobowychwiększych bądź równych 50 mg/kg masy ciała.

Rozszerzone badania mutagenności z zastosowaniem różnych systemów testowych nie wykazaływłaściwości mutagennych ani genotoksycznych ramiprylu.

Nieodwracalne uszkodzenie nerek zaobserwowano u bardzo młodych szczurów, którym podanopojedynczą dawkę ramiprylu.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Sodu wodorowęglan (E 500) Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa

Skrobia żelowana, kukurydziana (Starch 1500) Sodu stearylofumaran

2,5 mg, tabletki:

Barwnik Blend PB 22960 Yellow: Laktoza jednowodna

Żelaza tlenek żółty (E 172)

5 mg, tabletki:

Barwnik Blend PB 24877 Pink: Laktoza jednowodna

Żelaza tlenek czerwony (E 172)Żelaza tlenek żółty (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku

Opakowania: 10, 20, 30, 50, 60, 90 i 100 tabletek

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia