CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Anzorin, 15 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg olanzapiny (Olanzapinum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda 15 mg tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 4,5 mg aspartamu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej.

Żółte, okrągłe tabletki, wypukłe po jednej stronie i płaskie po drugiej.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Dorośli

Anzorin jest wskazany w leczeniu schizofrenii.

Anzorin jest skuteczny w długoterminowym leczeniu podtrzymującym pacjentów, u którychstwierdzono dobrą odpowiedź na leczenie w początkowej fazie terapii.

Anzorin jest wskazany w leczeniu średnio nasilonych i ciężkich epizodów manii.

U pacjentów, u których w terapii epizodu manii uzyskano dobrą odpowiedź na leczenie olanzapiną, Anzorin jest wskazany w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (patrz punkt

5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dorośli

Schizofrenia: zalecana dawka początkowa olanzapiny wynosi 10 mg na dobę.

Epizody manii: dawka początkowa to 15 mg jako dawka pojedyncza w monoterapii lub 10 mg na dobę w terapii skojarzonej (patrz punkt 5.1).

Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej: zalecana dawka początkowa wynosi10 mg/dobę. U pacjentów otrzymujących olanzapinę w leczeniu epizodu manii, aby zapobiecnawrotom, należy kontynuować leczenie tą samą dawką. W przypadku wystąpienia nowego epizodumanii, epizodu mieszanego lub epizodu depresji, należy kontynuować leczenie olanzapiną (w raziekonieczności optymalizując jej dawkę), i jeżeli istnieją wskazania kliniczne – zastosować dodatkoweleczenie objawów afektywnych.

Podczas leczenia schizofrenii, epizodów manii oraz w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, dawka dobowa może być ustalana w zależności od stanu klinicznego

1

pacjenta w zakresie 5 do 20 mg/dobę. Zwiększenie do dawki większej niż zalecana dawka początkowazalecane jest tylko po ponownej ocenie stanu klinicznego i powinno być dokonywane nie częściej niżco 24 godziny. Olanzapinę można podawać niezależnie od posiłków, ponieważ pokarm nie wpływa najej wchłanianie. Należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki leku, w przypadku odstawieniaolanzapiny.

Tabletkę ulegającą rozpadowi w jamie ustnej produktu leczniczego Anzorin, należy umieszczaćw jamie ustnej, gdzie ulega ona szybkiemu rozproszeniu w ślinie i może być łatwo połknięta. Trudnejest wyjęcie z jamy ustnej nienaruszonej tabletki ulegającej rozpadowi w jamie ustnej. Ponieważtabletka ulegającą rozpadowi w jamie ustnej jest delikatna, należy ją zażywać bezpośrednio pootwarciu blistra. Ewentualnie, bezpośrednio przed podaniem leku, tabletkę można rozpuścić w pełnejszklance wody lub innego odpowiedniego napoju (soku pomarańczowego, soku jabłkowego, mlekalub kawy).

Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej jest biorównoważna w stosunkudo olanzapiny w postaci tabletek powlekanych, wykazując zbliżoną szybkość i stopień wchłaniania.Dawka i częstość podania leku jest taka sama, jak w przypadku olanzapiny w postaci tabletekpowlekanych. Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej może byćstosowana zamiennie z olanzapiną w postaci tabletek powlekanych.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Mniejsza dawka początkowa (5 mg/dobę) nie jest rutynowo wskazana, ale należy ją rozważyću pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, o ile przemawiają za tym czynniki kliniczne (patrz równieżpunkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby

U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej (5 mg).W przypadkach umiarkowanej niewydolności wątroby (marskość, klasa A lub B w skali Child-Pugh),dawka początkowa powinna wynosić 5 mg i być ostrożnie zwiększana.

Osoby palące tytoń

Dawka początkowa i zakres stosowanych dawek u pacjentów niepalących nie wymagają rutynowej korekty w porównaniu z dawkami stosowanymi u pacjentów palących.

Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu. Zaleca się kontrolę kliniczną i należy rozważyć zwiększenie dawki olanzapiny, jeżeli jest to konieczne (patrz punkt 4.5).

W przypadku występowania więcej niż jednego czynnika, który może spowolniać metabolizm (płećżeńska, podeszły wiek, niepalenie tytoniu) należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej. U tychpacjentów zwiększanie dawki, jeżeli wskazane, powinno być przeprowadzane z zachowaniemostrożności.

W razie gdy konieczne jest zwiększanie dawki co 2,5 mg, należy stosować produkt leczniczy Anzorin w postaci tabletek powlekanych. (Patrz punkty 4.5 oraz 5.2)

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania olanzapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, z uwagi na brakdanych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leczenia. Znacznie większy przyrost masy ciałaoraz większe zmiany stężenia lipidów i prolaktyny zgłaszano podczas krótkotrwałych badańz udziałem młodzieży niż w badaniach z udziałem dorosłych pacjentów (patrz punkty 4.4., 4.8, 5.1oraz 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w

2

punkcie 6.1.

Pacjenci ze stwierdzonym ryzykiem wystąpienia jaskry z wąskim kątem przesączania.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych, poprawa stanu klinicznego pacjenta możenastąpić po kilku dniach lub tygodniach. W tym czasie należy dokładnie monitorować stan pacjentów.

Psychoza i (lub) zaburzenia zachowania spowodowane otępieniem

Olanzapina nie jest wskazana w leczeniu pacjentów z objawami psychozy i (lub) zaburzeniamizachowania spowodowanymi otępieniem z powodu zwiększonej śmiertelności oraz ryzykawystępowania zdarzeń

naczyniowo-mózgowych. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo (w okresie 6-12 tygodni)obejmujących pacjentów w podeszłym wieku (średnia wieku 78 lat) z psychozą spowodowanąotępieniem, i (lub) z zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem, odnotowano dwukrotnezwiększenie częstości zgonów u pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu do grupy pacjentówleczonych placebo (odpowiednio 3,5% wobec 1,5%). Zwiększona śmiertelność nie była spowodowanadawkowaniem olanzapiny (średnia dobowa dawka 4,4 mg) lub czasem trwania leczenia. Czynnikamiryzyka, predysponującymi populację pacjentów do zwiększonej śmiertelności, był wiek >65 lat,utrudnienie połykania, sedacja, niedożywienie i odwodnienie, choroby płuc (np. zapalenie płucz aspiracją lub bez aspiracji) lub jednoczesne stosowanie benzodiazepin. Jednak śmiertelność byławiększa wśród pacjentów leczonych olanzapiną niż w grupie pacjentów leczonych placeboi pozbawionych czynnika ryzyka.

W tych samych badaniach klinicznych odnotowano niepożądane zdarzenia naczyniowo-mózgowe (np.udar, przemijający napad niedokrwienny), w tym przypadki śmiertelne. Odnotowano trzykrotnezwiększenie częstości występowania niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych w grupiepacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu z grupą pacjentów leczonych placebo (odpowiednio1,3% wobec 0,4%). U wszystkich pacjentów leczonych olanzapiną i placebo, u których wystąpiłyzdarzenia naczyniowo-mózgowe, stwierdzono czynniki zwiększające ryzyko. Wiek >75 lat, otępienienaczyniowe lub mieszane były uznane za czynniki ryzyka wystąpienia niepożądanych zdarzeńnaczyniowo-mózgowych w związku z leczeniem olanzapiną. Skuteczność olanzapiny nie zostałaustalona w czasie prowadzenia tych badań.

Choroba Parkinsona

Nie zaleca się stosowania olanzapiny w leczeniu psychozy wywołanej przyjmowaniem agonistówdopaminy u pacjentów z chorobą Parkinsona. W badaniach klinicznych bardzo często zgłaszanonasilenie objawów parkinsonizmu i omamy występujące z większą częstością niż w przypadkustosowania placebo (patrz punkt 4.8), a olanzapina nie była bardziej skuteczna niż placebo w leczeniuobjawów psychotycznych. W badaniach tych wymagane było, aby stan pacjentów był stabilny, kiedyprzyjmowali oni najmniejszą skuteczną dawkę leków przeciw parkinsonizmowi (agonistówdopaminy), oraz aby przez cały czas badania przyjmowali oni te same leki przeciw parkinsonizmowiw stałych dawkach. Podawanie olanzapiny rozpoczęto od dawki 2,5 mg/dobę i następnie zwiększano –w zależności od decyzji badacza – maksymalnie do 15 mg/dobę.

Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN)

ZZN jest stanem potencjalnego zagrożenia życia związanym z przyjmowaniem leków przeciwpsychotycznych. Podczas stosowania olanzapiny również zgłaszano rzadkie przypadki ZZN.Klinicznymi objawami ZZN są: bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomościoraz objawy niestabilności autonomicznego układu nerwowego (niemiarowe tętno lub wahaniaciśnienia tętniczego krwi, tachykardia, obfite pocenie się i zaburzenia rytmu serca). Ponadto, możewystąpić zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatyninowej, mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostraniewydolność nerek. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące naZZN lub wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie, bez innych klinicznych objawów ZZN,należy odstawić wszystkie leki przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinę.

3

Hiperglikemia i cukrzyca

Niezbyt często zgłaszano hiperglikemię i (lub) rozwój albo nasilenie objawów cukrzycy z czasamiwystępującą kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8).W niektórych przypadkach odnotowano wcześniejsze zwiększenie masy ciała, co może byćczynnikiem predysponującym. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego, zgodniez przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. mierząc stężenie glukozywe krwi przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie razna rok. Pacjentów otrzymujących jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny, w tym produkt Anzorin,należy obserwować w poszukiwaniu objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperglikemii (takichjak nadmierne pragnienie, nadmierne wydzielanie moczu, nadmierne łaknienie i osłabienie), apacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka predysponującymi do cukrzycy należy regularnie badać,aby wykryć pogorszenie kontroli glikemii. Należy regularnie kontrolować masę ciała, np. przedrozpoczęciem leczenia, 4, 8 i 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną, a następnie raz nakwartał.

Zmiany stężenia lipidów

W kontrolowanych placebo próbach klinicznych obserwowano niepożądane zmiany dotyczącelipidów u pacjentów leczonych olanzapiną (patrz część 4.8). W przypadku wystąpienia zmianw stężeniu lipidów należy zastosować odpowiednie leczenie, w szczególności u pacjentów zzaburzeniami przemiany lipidów i u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju takichzaburzeń. U pacjentów otrzymujących jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny, w tym produkt Anzorin,należy regularnie badać stężenie lipidów, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczeniaprzeciwpsychotycznego, np. przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczeniaolanzapiną a następnie co 5 lat.

Aktywność antycholinergiczna

Choroby współistniejące: choć wykazano aktywność antycholinergiczną olanzapiny in vitro,doświadczenia z badań klinicznych ujawniły małą częstość występowania objawów z nią związanych.Jednakże, ponieważ doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem olanzapiny u pacjentówz chorobami współistniejącymi jest ograniczone, należy zachować ostrożność przepisując ten lekpacjentom z przerostem gruczołu krokowego, lub niedrożnością porażenną jelit i podobnymischorzeniami.

Czynność wątroby

Często obserwowano przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności amniotransferazwątrobowych, AlAT, AspAT, zwłaszcza w początkowym okresie leczenia. Należy zachowaćostrożność i zaplanować badania kontrolne u pacjentów ze zwiększona aktywnością AlAT i(lub)AspAT, u pacjentów z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi niewydolności wątroby, upacjentów z uprzednio stwierdzoną ograniczoną czynnościową rezerwową wątroby, oraz u pacjentówleczonych lekami o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym. U pacjentów, u których stwierdzonozapalenie wątroby (łącznie z uszkodzeniem wątroby typu wątrobowokomórkowego, związanego zzastojem żółci, lub mieszanego), należy przerwać leczenie olanzapiną.

Neutropenia

Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się z jakiejkolwiek przyczyny małąliczbę leukocytów i (lub) granulocytów obojętnochłonnych, u pacjentów przyjmujących leki mogącewywołać neutropenię, u pacjentów z zahamowaniem czynności i (lub) toksycznym uszkodzeniemszpiku indukowanym przez leki w wywiadzie, u pacjentów z zahamowaniem czynności szpikukostnego spowodowanym przez współistniejącą chorobę, radioterapię lub chemioterapię orazu pacjentów z hipereozynofilią lub z chorobą mieloproliferacyjną. Często zgłaszano występowanieneutropenii u pacjentów leczonych jednocześnie olanzapiną i walproinianem (patrz punkt 4.8).

Przerwanie leczenia

Rzadko (≥ 0,01% i < 0,1 %), w przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty.

Odstęp QT

4

W badaniach klinicznych istotne klinicznie wydłużenie odstępu QTc u pacjentów leczonycholanzapiną (skorygowane wg wzoru Fridericia [QTcF] ≥ 500 milisekund [ms] w każdym momenciepo rozpoczęciu badania, dla pacjentów z odstępem QTcF<500 ms przed rozpoczęciem badania)występowało niezbyt często (0,1% do 1%). W porównaniu z placebo nie stwierdzono istotnych różnicw częstości występowania kardiologicznych zdarzeń niepożądanych. Jednakże, należy zachowaćostrożność zalecając jednoczesne stosowanie olanzapiny i innych leków powodujących wydłużenieodstępu QTc, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołemwydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego,zmniejszonym stężeniem potasu lub magnezu we krwi.

Zakrzep z zatorami

Niezbyt często (≥ 0,1% i < 1%) zgłaszano występowanie zakrzepu z zatorami w układzie żylnympozostające w czasowym związku z leczeniem olanzapiną. Nie ustalono przyczynowego związkumiędzy żylną chorobą zakrzepowo-zatorową a leczeniem olanzapiną. Jednak, ponieważ u pacjentówze schizofrenią często istnieją nabyte czynniki ryzyka zakrzepów z zatorami w układzie żylnym,należy określić wszystkie możliwe czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami np. unieruchomienie izastosować środki zapobiegawcze.

Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego

Ze względu na to, że olanzapina działa przede wszystkim na ośrodkowy układ nerwowy, należyzachować ostrożność stosując ją jednocześnie z innymi lekami o działaniu ośrodkowym orazz alkoholem. Możliwe jest działanie antagonistyczne olanzapiny wobec bezpośrednich i pośrednichagonistów dopaminy, ponieważ wykazano in vitro antagonizm olanzapiny z dopaminą.

Napady drgawek

Należy zachować ostrożność stosując olanzapinę u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie lubpoddanych czynnikom, które mogą obniżyć próg drgawkowy. Niezbyt często zgłaszano napadydrgawek u pacjentów leczonych olanzapiną. W większości tych przypadków, zgłaszano w wywiadzienapady drgawek lub czynniki zwiększające ryzyko ich wystąpienia.

Późne dyskinezy

W badaniach porównawczych trwających 1 rok lub krócej, późne dyskinezy występowały z istotniestatystycznie mniejszą częstością w przypadku stosowania olanzapiny. Ryzyko wystąpienia dyskinezpóźnych wzrasta wraz z czasem trwania leczenia, dlatego w przypadku wystąpienia objawówdyskinezy późnej u pacjentów leczonych olanzapiną, należy rozważyć zmniejszenie dawki lubprzerwanie podawanie leku. Objawy te mogą przejściowo ulec zaostrzeniu lub nawet dopiero wystąpićpo odstawieniu leku.

Niedociśnienie ortostatyczne

U pacjentów w podeszłym wieku obserwowano w trakcie badań klinicznych rzadkie przypadkiniedociśnienia ortostatycznego. Zaleca się okresowe pomiary ciśnienia tętniczego u pacjentów wwieku powyżej 65 lat.

Nagły zgon sercowy

Po wprowadzeniu olanzapiny do obroty zgłaszano występowanie nagłych zgonów sercowych upacjentów stosujących ten lek. W retrospektywnym, obserwacyjnym badaniu kohortowym ryzykonagłego zgonu sercowego u pacjentów leczonych olanzapiną było około dwukrotnie większe, niż upacjentów niestosujących leków przeciwpsychotycznych. W badaniu tym wykazano porównywalneryzyko nagłego zgonu sercowego w przypadku stosowania olanzapiny i innych atypowych lekówprzeciwpsychotycznych uwzględnionych w analizie zbiorczej.

Dzieci i młodzież

Olanzapina nie jest wskazana do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży. W badaniach z udziałempacjentów w wieku od 13 do 17 lat występowały różne działania niepożądane, w tym zwiększeniemasy ciała, zmiana parametrów metabolicznych i zwiększenie stężenia prolaktyny (patrz punkty 4.8 i

5.1).

5

Fenyloalanina

Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Anzorin zawierają aspartam, który jest źródłemfenyloalaniny. Substancja ta może być niebezpieczna dla osób chorych na fenyloketonurię.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W badaniach dotyczących interakcji brali udział tylko dorośli pacjenci.

Potencjalne interakcje mające wpływ na olanzapinę

Ponieważ olanzapina jest metabolizowana przez CYP1A2, substancje, które mogą wybiórczoindukować lub hamować ten izoenzym mogą mieć wpływ na farmakokinetykę olanzapiny.

Indukcja CYP1A2

Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu i karbamazepinę, co możeprowadzić do zmniejszenia stężenia olanzapiny. Obserwowano jedynie nieznaczne do średniegozwiększenie klirensu olanzapiny. Znaczenie kliniczne tego faktu jest prawdopodobnie ograniczone, alezalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawkiolanzapiny (patrz punkt 4.2).

Hamowanie CYP1A2

Stwierdzono, iż fluwoksamina, swoisty inhibitor CYP1A2, istotnie hamuje metabolizmu olanzapiny.Stężenie maksymalne Cmax olanzapiny po podaniu fluwoksaminy zwiększało się średnio o 54% ukobiet niepalących tytoniu oraz o 77% u mężczyzn palących tytoń. Pole pod krzywą (AUC)zwiększało się średnio o odpowiednio 52% i o 108%. U pacjentów, u których stosuje sięfluwoksaminę lub inne inhibitory CYP1A2 takiego jak np. cyprofloksacyna, należy rozważyćzmniejszenie dawki początkowej olanzapiny. W przypadku rozpoczęcia leczenia inhibitoremCYP1A2, należy rozważyć zmniejszenie dawki olanzapiny.

Zmniejszenie dostępności biologicznej

Węgiel aktywowany zmniejsza dostępność biologiczną olanzapiny podanej doustnie o 50 do 60% idlatego należy go podawać co najmniej 2 godziny przed olanzapiną lub 2 godziny po przyjęciuolanzapiny.

Nie stwierdzono, aby fluoksetyna (inhibitor CYP2D6), pojedyncze dawki leków zobojętniającychkwas solny (glin, magnez) czy cymetydyna istotnie wpływały na farmakokinetykęolanzapiny.

Potencjalny wpływ olanzapiny na inne produkty lecznicze

Olanzapina może wywierać antagonistyczne działanie wobec bezpośrednich i pośrednich agonistówdopaminy.

Olanzapina nie hamuje in vitro głównych izoenzymów CYP450 (np. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).Zatem nie należy spodziewać się żadnych szczególnych interakcji, jak zostało to potwierdzonew badaniach in vivo, w których nie stwierdzono hamowania metabolizmu następujących substancjiczynnych: trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (głównie szlak metaboliczny CYP2D6),warfaryna (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) lub diazepam (CYP3A4 i 2C19).

Nie stwierdzono interakcji olanzapiny podawanej równocześnie z litem czy biperydenem.

Monitorowanie stężeń terapeutycznych walpronianu w osoczu nie wskazuje na konieczność zmianyjego dawki po rozpoczęciu jednoczesnego podawania olanzapiny.

Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego

Należy zachować ostrożność u pacjentów pijących alkohol lub stosujących leki mogące hamowaćaktywność ośrodkowego układu nerwowego.

6

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania olanzapiny i produktów podawanych w leczeniu chorobyParkinsona u pacjentów z chorobą Parkinsona i otępieniem (patrz punkt 4.4)

Odstęp QTc

Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie olanzapinę z lekami, które powodują wydłużenieodstępu QTc (patrz punkt 4.4).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie przeprowadzono odpowiednich kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Należy poinformowaćpacjentkę, aby powiadomiła lekarza o zajściu w ciążę lub planowanej ciąży w czasie leczeniaolanzapiną. Ze względu na ograniczone doświadczenie u kobiet w ciąży, olanzapina powinna byćstosowana w ciąży jedynie w przypadku, kiedy spodziewane korzyści dla matki przeważają nadpotencjalnym ryzykiem dla płodu.

Noworodki, narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym na olanzapinę) w czasietrzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, w tymobjawy pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienia leku, które mogą zmieniać się w zależności odciężkości przebiegu oraz czasu trwania porodu. Zgłaszano przypadki takie jak: pobudzenie,wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zaburzenia oddechowe lub zaburzeniazwiązane z karmieniem u noworodków. W związku z tym należy monitorować noworodki.

Karmienie piersią

W badaniu z udziałem zdrowych kobiet karmiących piersią wykazano, że olanzapina przenikała domleka. Średnia ekspozycja u niemowląt (mg/kg mc.) w stanie stacjonarnym stanowiła 1,8% dawkiolanzapiny przyjętej przez matkę (mg/kg mc.). Pacjentkom należy odradzać karmienie piersiąpodczas przyjmowania olanzapiny.

Płodność

Wpływ na płodność nie jest znany (patrz punkt 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdówmechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Ze względu na to, że olanzapinamoże powodować senność i zawroty głowy, pacjentów należy ostrzec, aby podczas obsługi maszyn,w tym pojazdów mechanicznych zachowali szczególną ostrożność.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Dorośli

Najczęściej (u ≥ 1% pacjentów) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniemolanzapiny w badaniach klinicznych były: senność, zwiększenie masy ciała, eozynofilia, zwiększeniestężenia prolaktyny, cholesterolu, glukozy i triglicerydów (patrz punkt 4.4), cukromocz, zwiększenieapetytu, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm, leukopenia, neutropenia (patrz punkt 4.4), dyskineza,niedociśnienie ortostatyczne, działanie antycholinergiczne, przejściowe, bezobjawowe zwiększenieaktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.4), wysypka, astenia, zmęczenie, gorączka,ból stawu, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, duża aktywność gammaglutamylotransferazy, duże stężenie kwasu moczowego, duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej iobrzęk.

Tabela z listą działań niepożądanych

W poniższej tabeli przedstawiono objawy niepożądane i wyniki badań diagnostycznych ze zgłoszeń spontanicznych oraz obserwowane podczas badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej

7

częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym sięnasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10),często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do<1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona napodstawie dostępnych danych).

Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość

nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Enzynofilia,

Małopłytkowość11 leukopenia10 ,

neutropenia10 Zaburzenia układu immunologicznego

Nadwrażliwość11 Reakcja alergiczna

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Zwiększenie Zwiększenie stężenia

masy ciała1 cholesterolu2,3 ,

zwiększenie stężenia

glukozy4, zwiększenie

stężenia

triglicerydów2,5 ,

glikozuria,

zwiększenie apetytu

Rozwój bądź

nasilenie

cukrzycy

sporadycznie

związane

z kwasicą

ketonową lub

śpiączką, w tym

przypadki

śmiertelne (patrz

punkt 4.4)11

Hipotermia12.

Zaburzenia układu nerwowego

Senność Zawroty głowy,

akatyzja6,

parkinsonizm6,

dyskineza6

Napady drgawek

zgłaszano

w większości

przypadków

u pacjentów z

drgawkami lub

czynnikami

ryzyka ich

wystąpienia

w wywiadzie11.

Złośliwy zespół

neuroleptyczny (ZZN)

(patrz punkt 4.4) 12.

objawy odstawienne7,12

Dystonia (w tymrotacja gałekocznych)11,Późna dyskineza11

Amnezja9

Dyzartria

Zespół niespokojnychnóg

Zaburzenia serca

Bradykardia

Wydłużenie

Częstoskurcz

komorowy lub

8

odstępu QTc

(patrz punkt 4.4)

migotanie komór, nagła

śmierć (patrz punkt

4.4) 11

Zaburzenia naczyniowe

Niedociśnienie

ortostatyczne10

Zakrzep z

zatorami (w tym

zator tętnicy

płucnej oraz

zakrzepica żył

głębokich) (patrz

punkt 4.4)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Krwawienie z

nosa9

Zaburzenia żołądka i jelit

Łagodne

Wzdęcia9 Zapalenie trzustki11

przemijające

działanie

antycholinergiczne,

w tym zaparcia i

suchość jamy ustnej.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Przejściowe, Zapalenie wątroby

bezobjawowe (w tym

wątrobowokomórkowe,

zwiększenie

cholestatyczne

aktywności

uszkodzenie wątroby

aminotransferaz

lub mieszana postać

(AlAT, AspAT),

uszkodzenia wątroby)

zwłaszcza w

początkowej fazie

11

leczenia (patrz punkt

4.4)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Wysypka Nadwrażliwość

na światło,

łysienie

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Ból stawów9 Rozpad mięśni

poprzecznie

prążkowanych11

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Nietrzymanie

Polekowa

reakcja z

eozynofilią i

objawami

układowymi

(DRESS -

ang. Drug

Reaction

with

Eosinophilia

and

Systemic

Symptoms)

moczu,

9

zatrzymaniemoczu, uczucie parcia na pęcherz11

Ciąża, połóg i okres okołoporodowy

Zespół odstawienialeku u noworodka(patrz punkt

4.6)

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Zaburzenia erekcji u Brak miesiączki,

mężczyzn,

powiększenie

piersi, mlekotok

zmniejszenie libido

u kobiet,

u mężczyzn i kobiet

ginekomastia,

powiększenie

piersi u

mężczyzn

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Astenia,

zmęczenie,

obrzęk, gorączka10

Badania diagnostyczne

Zwiększenie Zwiększenie Zwiększenie

stężenia

aktywności fosfatazy całkowitego

zasadowej10,

stężenia

prolaktyny w

osoczu8

duża aktywność bilirubiny.

fosfokinazy

kreatyninowej11, duża

aktywność

gamma

10

glutamylotransferazy

duże stężenie kwasu

moczowego10

Priapizm12

1 Obserwowano istotne klinicznie zwiększenie masy ciała we wszystkich wyjściowych kategoriachwskaźnika masy ciała (ang. BMI, Body Mass Index). Po krótkim leczeniu (mediana czasu trwania 47dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7% występowało bardzo często(22,2%), o ≥15% często (4,2%), a o ≥25% niezbyt często (0,8%). W przypadku długotrwałegostosowania leku (przynajmniej przez 48 tygodni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartościwyjściowych o ≥7%, ≥15% i ≥25% występowało bardzo często (odpowiednio u 64,4%, 31,7% i12,3% pacjentów).

2 Średni wzrost stężenia lipidów na czczo (cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i triglicerydów)był większy u pacjentów, u których nie występowały zaburzenia przemiany lipidów przedrozpoczęciem leczenia.

3 Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartościprawidłowych (< 5,17 mmol/l) do dużych wartości (≥ 6,2 mmol/l). Zmiany początkowego stężeniacholesterolu całkowitego na czczo z wartości granicznych (≥ 5,17 do < 6,2 mmol/l) do dużychwartości (≥ 6,2 mmol/l) występowały bardzo często.

4 Obserwowano zwiększenie początkowych prawidłowych wartości mierzonych na czczo (< 5,56 mmol/l) do dużych wartości (≥ 7 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia glukozy na czczo

10

z wartości granicznych (≥ 5,56 do < 7 mmol/l) do dużych wartości (≥ 7 mmol/l) występowały bardzo często.

5 Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartościprawidłowych (< 1,69 mmol/l) do dużych wartości (≥ 2,26 mmol/l). Zmiany stężenia triglicerydówmierzonego na czczo z wartości granicznych (≥ 1,69 do < 2,26 mmol/l) do dużych wartości (≥ 2,26mmol/l) występowały bardzo często.

6 W badaniach klinicznych częstość występowania parkinsonizmu i dystonii u pacjentów leczonycholanzapiną liczbowo była większa, jednak nie była statystycznie istotna w porównaniu z grupąotrzymującą placebo. U pacjentów leczonych olanzapiną rzadziej stwierdzano parkinsonizm, akatyzjęi dystonię niż u pacjentów leczonych stopniowo zwiększanymi dawkami haloperydolu. Z powodubraku dokładnych informacji dotyczących wcześniejszego występowania u tych pacjentów ostrych lubprzewlekłych ruchowych zaburzeń pozapiramidowych w chwili obecnej nie można jednoznaczniestwierdzić, że olanzapina wywołuje mniej późnych dyskinez i (lub) innych późnych zaburzeńpozapiramidowych.

7 W przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów,takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty.

8 W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, stężenie prolaktyny w osoczu przekroczyłogórną granicę normy u około 30% pacjentów leczonych olanzapiną, u których stężenie prolaktyny napoczątku leczenia było w normie. U większości tych pacjentów zwiększenie stężenia prolaktyny byłona ogół łagodne i nie przekraczało dwukrotności górnej granicy normy.

9Działanie niepożądane ujawnione w badaniach klinicznych w Zintegrowanej Bazie Danych Olanzapiny (Olanzapine Integrated Database).

10Stwierdzono na podstawie stężeń oznaczanych w badaniach klinicznych w Zintegrowanej Bazie Danych Olanzapiny.

11Działanie niepożądane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu leku do obrotu, z częstościąwystępowania określoną przy pomocy Zintegrowanej Bazy Danych Olanzapiny.

12Działanie niepożądane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu leku do obrotu, z częstościąwystępowania określoną na górnej granicy 95% przedziału ufności przy pomocy Zintegrowanej BazyDanych Olanzapiny.

Długotrwałe stosowanie produktu (przez co najmniej 48 tygodni)

Odsetek pacjentów, u których występowały istotne klinicznie zmiany związane ze zwiększeniem masyciała, stężenia glukozy, cholesterolu całkowitego, LDL, HDL lub triglicerydów, zwiększał sięz czasem. U dorosłych pacjentów po 9-12 miesiącach leczenia, tempo wzrostu średniego stężeniaglukozy we krwi zmniejszało się po około 4-6 miesiącach.

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z rozpoznaniem otępienia,obserwowano zwiększoną częstość występowania zgonów oraz niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych u pacjentów przyjmujących olanzapinę w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4).Bardzo częstymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w tej grupiepacjentów były: nieprawidłowy chód i upadki. Często obserwowano zapalenie płuc, podwyższonątemperaturę ciała, letarg, rumień, omamy wzrokowe i nietrzymanie moczu.

W trakcie badań klinicznych u pacjentów z chorobą Parkinsona, u których wystąpiła psychozapolekowa (agoniści dopaminy), bardzo często stwierdzano nasilenie objawów parkinsonizmui omamy. Występowały one częściej w porównaniu z placebo.

W jednym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii w przebiegu

11

choroby afektywnej dwubiegunowej, skojarzone stosowanie olanzapiny z walproinianem wywołałoneutropenię u 4,1% osób; duże stężenie walproinianu w osoczu mogło być czynnikiem wpływającymna jej wystąpienie. W trakcie stosowania olanzapiny z litem lub walproinianem zaobserwowanoczęstsze (>10%) występowanie drżenia, suchości błony śluzowej jamy ustnej, zwiększonego apetytui zwiększenia masy ciała. Często stwierdzano również zaburzenia mowy. W trakcie podawaniaolanzapiny w skojarzeniu z litem lub walproinianem podczas aktywnej fazy leczenia (do 6 tygodni),u 17,4% pacjentów zaobserwowano zwiększenie masy ciała o ≥7% w stosunku do początkowej masyciała. Długotrwałe (do 12 miesięcy) stosowanie olanzapiny w celu zapobiegania nawrotomu pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową było związane ze zwiększeniem masy ciała o ≥7%w stosunku do początkowej masy ciała u 39,9% pacjentów.

Dzieci i młodzież

Olanzapina nie jest wskazana w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nieprzeprowadzono badań klinicznych porównujących wpływ leku na młodzież i na dorosłych. Jednakporównano dane z badań z udziałem młodzieży z wynikami badań z udziałem dorosłych.

Poniższa tabela zawiera działania niepożądane zgłaszane z większą częstością u młodzieży (w wiekuod 13 do 17 lat) niż u pacjentów dorosłych lub działania niepożądane zgłaszane tylko podczaskrótkotrwałych badań klinicznych z udziałem młodzieży. Istotnie klinicznie zwiększenie masy ciała(≥ 7%) występuje znacznie częściej w populacji młodzieży niż u pacjentów dorosłych, podczaspodobnej ekspozycji. Wielkość wzrostu masy ciała i odsetek pacjentów w wieku młodzieńczym,u których wystąpiło istotne klinicznie zwiększenie masy ciała, były większe podczas długotrwałegostosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie) w porównaniu z obserwowanymi podczaskrótkotrwałego leczenia.

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są przedstawionezgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzoczęsto (≥ 1/10) i często (≥ 1/100 do < 1/10).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często: Zwiększenie masy ciała13, zwiększenie stężenia triglicerydów14, zwiększenie apetytu.Często: Zwiększenie stężenia cholesterolu15.

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: uspokojenie polekowe (w tym: nadmierna potrzeba normalnego snu, letarg, senność).

Zaburzenie żołądka i jelit

Często: Suchość błony śluzowej jamy ustnej.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo często: Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (A1AT, AspAT, patrz również punkt 4.4).

Badania diagnostyczne

Bardzo często: Zmniejszenie całkowitego stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu16.

13Po krótkotrwałej terapii (mediana czasu trwania 22 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku dowartości wyjściowych (kg) o ≥7% występowało bardzo często (40,6%), natomiast o ≥15% i o ≥25% -często (odpowiednio 7,1% i 2,5%). Podczas długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 24tygodnie), zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości początkowych o ≥7% wystąpiło u 89,4%pacjentów, o ≥ 15% u 55,3% i o ≥25% u 29,1% pacjentów.

14 Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartościprawidłowych (< 1,016 mmol/l) do dużych wartości (≥ 1,467 mmol/l). Zmiany stężenia triglicerydówmierzonego na czczo z wartości granicznych (≥ 1,016 do < 1,467 mmol/l) do dużych wartości (≥1,467 mmol/l).

12

15 Często obserwowano zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczoz wartości prawidłowych (< 4,39 mmol/l) do dużych wartości (≥ 5,17 mmol/l). Zmiany początkowegostężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥ 4,39 do < 5,17mmol/l) do dużych wartości (≥ 5,17 mmol/l) występowały bardzo często.

16 Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu było zgłaszane u 47,4% młodzieży.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, e-mail:[email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy podmiotowe i przedmiotowe

Bardzo częstymi objawami przedawkowania (częstość występowania >10%) są między innymi:częstoskurcz, pobudzenie lub agresywność, dyzartria, różne objawy pozapiramidowe i obniżonypoziom świadomości wahający się od sedacji do śpiączki włącznie.

Innymi znaczącymi klinicznie objawami przedawkowania są między innymi: delirium, drgawki,śpiączka, prawdopodobny złośliwy zespół neuroleptyczny, depresja oddechowa, zachłyśnięcie,nadciśnienie lub niedociśnienie, zaburzenia rytmu serca (<2% przypadków przedawkowania),zatrzymanie krążenia i oddychania. Odnotowano przypadki śmiertelne ostrego przedawkowania poprzyjęciu jednorazowej dawki nie większej niż 450 mg, ale odnotowano również przypadki przeżyciapo ostrym przedawkowaniu po przyjęciu jednorazowej dawki około 2 g olanzapiny.

Postępowanie

Nie istnieje swoista odtrutka przeciwko olanzapinie. Nie zaleca się prowokowania wymiotów.Wskazane może być standardowe postępowanie w przypadku przedawkowania (tj. płukanie żołądka,podanie węgla aktywowanego). Wykazano, że jednoczesne podanie węgla aktywowanegozmniejsza dostępność biologiczną przyjętej doustnie olanzapiny o 50-60%.

Leczenie objawowe i monitorowanie czynności życiowych należy rozpocząć zgodnie ze stanemklinicznym pacjenta i powinno uwzględniać leczenie niedociśnienia oraz zapaści krążeniowej orazpodtrzymywać czynności oddechowe. Nie należy stosować adrenaliny, dopaminy ani innychśrodków sympatykomimetycznych wykazujących aktywność beta-agonistyczną, ponieważ stymulacjareceptorów beta może nasilić niedociśnienie. Konieczne jest monitorowanie czynności układusercowo-naczyniowego w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca. Ścisła kontrola lekarskaoraz monitorowanie powinny być kontynuowane do całkowitego powrotu pacjenta do zdrowia.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki psycholeptyczne; diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny, kodATC: N05A H03.

Działanie farmakodynamiczne

Olanzapina jest lekiem przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym oraz stabilizującym nastrój,

13

wykazującym działanie w stosunku do licznych układów receptorowych.

W badaniach przedklinicznych olanzapina wykazywała powinowactwo (Ki; <100 nM) donastępujących licznych receptorów: serotoninowych 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopaminowych D1, D2,D3, D4, D5, cholinergicznych receptorów muskarynowych M1-M5, α1 adrenergicznych i histaminowychreceptorów H1. Badania behawioralne na zwierzętach wykazały antagonizm olanzapiny w stosunku doreceptorów 5HT, dopaminowych i cholinergicznych zgodny z profilem wiązania do receptorów. Wbadaniach in vitro olanzapina wykazywała większe powinowactwo do receptorów serotoninowych5HT2 niż dopaminowych D2 oraz większą aktywność do receptorów 5HT2 niż D2 w modelu in vivo.Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynnośćneuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), mając jednocześnie niewielki wpływna drogi w prążkowiu (A9) zaangażowane w czynności motoryczne. Olanzapina osłabiała warunkowyodruch unikania, będący testem aktywności przeciwpsychotycznej, w dawkach mniejszych niżwymagane do wywołania katalepsji, zjawiska wskazującego na występowanie związanych zaktywnością motoryczną działań niepożądanych. W odróżnieniu od innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w teście „anksjolitycznym”.

W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu metodą pozytronowej tomografii emisyjnej(PET) po doustnym podaniu pojedynczej dawki olanzapiny (10 mg) stwierdzono większe wysyceniereceptorów 5HT2A niż receptorów dopaminergicznych D2. Ponadto, badanie obrazowe metodątomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) przeprowadzone u osób chorych na schizofrenięwykazało mniejsze wysycenie zlokalizowanych w prążkowiu receptorów D2 u pacjentówodpowiadających na leczenie olanzapiną niż u pacjentów odpowiadających na leczenie rysperydonemoraz innymi lekami przeciwpsychotycznymi, natomiast porównywalne do tego, jakie zaobserwowanou pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną.

Skuteczność kliniczna

W dwóch na dwa badania kliniczne kontrolowane placebo oraz w dwóch na trzy badaniaporównawcze z innym lekiem, obejmujące łącznie 2900 chorych na schizofrenię, u którychwystępowały objawy pozytywne i negatywne, leczenie olanzapiną wiązało się z istotnie statystyczniewiększą poprawą, zarówno objawów pozytywnych, jak i negatywnych.

W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby,obejmującym 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeńpokrewnych, z towarzyszącymi objawami depresyjnymi o różnym nasileniu (średnie wartości 16,6w Skali Depresji Montgomery-Asberg), analiza prospektywna zmiany poziomu nastroju w stosunkudo nastroju początkowego wykazała statystycznie znaczącą jego poprawę (p = 0,001) na korzyśćolanzapiny (- 6,0) w porównaniu z haloperydolem (- 3,1).

U pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego w przebiegu choroby afektywnejdwubiegunowej, po trzech tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skutecznośćw porównaniu z placebo i walproinianem sodu w zmniejszeniu objawów manii. Olanzapinawykazywała porównywalną z haloperydolem skuteczność, której miarą był odsetek pacjentówz remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia. W badaniu pacjentów leczonychlitem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, po dodaniu olanzapiny w dawce 10 mg(podawanej jednocześnie z litem lub walproinianem) uzyskiwano większą redukcję objawów maniiniż w przypadku monoterapii litem lub walproinianem po 6 tygodniach.

W 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniemepizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie, i których następnie zrandomizowano do

grup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nadplacebo w głównym punkcie końcowym badania jakim był nawrót choroby dwubiegunowej.Wykazano ponadto statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotommanii lub depresji.

W innym 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniemepizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, i których

14

następnie zrandomizowano do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazanostatystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w głównym punkcie końcowymbadania, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%;p = 0,055).

W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego,u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój(lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowaniaolanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianuw monoterapii, biorąc pod uwagę opóźnianie nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej,zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).

Dzieci i młodzież

Doświadczenie w stosowaniu produktu u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) jest ograniczone.Obejmuje wyniki krótkotrwałych badań skuteczności leczenia schizofrenii (6 tygodni) i epizodówmanii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej (3 tygodnie) u mniej niż 200 pacjentóww wieku młodzieńczym. Olanzapinę stosowano w zmiennej dawce początkowej od 2,5 do 20 mg nadobę. W trakcie leczenia olanzapiną u młodzieży obserwowano istotnie większe zwiększenie masyciała niż u dorosłych. Wielkość zmian stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL,triglicerydów i prolaktyny (patrz punkty 4.4 i 4.8) była większa u młodzieży niż u dorosłych. Nie madanych dotyczących utrzymywania się tego wpływu. Istnieją ograniczone dane dotyczącebezpieczeństwa długotrwałego stosowania (patrz punkty 4.4 i 4.8). Informacje dotyczącebezpieczeństwa długotrwałego stosowania w większości ograniczają się do danych z badańotwartych i niekontrolowanych.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej jest biorównoważna w stosunkudo olanzapiny w postaci tabletek powlekanych, wykazując zbliżoną szybkość i stopień wchłaniania.Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej może być stosowana zamiennie zolanzapiną w postaci tabletek powlekanych.

Wchłanianie

Olanzapina jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym, osiąga stężenia maksymalne w osoczuw ciągu 5-8 godzin. Obecność pokarmu nie wpływa na jej wchłanianie. Nie porównywanobezwzględnej dostępności biologicznej leku po podaniu doustnym i dożylnym.

Dystrybucja

Stopień wiązania olanzapiny z białkami osocza wynosił około 93% dla zakresu stężeń od około 7 dookoło 1000 ng/ml. Olanzapina w osoczu wiąże się głównie z albuminami oraz α1-kwaśnąglikoproteiną.

Metabolizm

Olanzapina jest metabolizowana w wątrobie w drodze sprzęgania i utleniania. Głównymwystępującym w krwiobiegu metabolitem olanzapiny jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przezbarierę krew-mózg. Cytochromy P450-CYP1A2 oraz P450-2D6 biorą udział w tworzeniu metabolitówN-demetylowego i 2-hydroksymetylowego, które w badaniach na zwierzętach wykazały znamienniemniejszą aktywność in vivo niż olanzapina. Aktywność farmakologiczna głównie zależy od związkumacierzystego – olanzapiny.

Eliminacja

Po podaniu doustnym, średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji u zdrowych osób różnił się zależnie od wieku i płci.

U zdrowych osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) średni okres półtrwania olanzapiny byłprzedłużony w porównaniu z młodszymi zdrowymi osobami (odpowiednio 51,8 i 33,8 godzin),natomiast klirens był zmniejszony (odpowiednio - 17,5 i 18,2 l/h). Obserwowana u osób w podeszłym

15

wieku zmienność parametrów farmakokinetycznych utrzymywała się w granicach obserwowanychu osób młodszych. U 44 pacjentów ze schizofrenią, w wieku >65 lat podawanie olanzapinyw dawkach od 5 do 20 mg/dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem działańniepożądanych.

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji olanzapiny był nieco dłuższy u kobiet niż u mężczyzn(odpowiednio - 36,7 i 32,3 godziny), klirens natomiast był zmniejszony (odpowiednio - 18,9i 27,3 l/h). Profil bezpieczeństwa olanzapiny (5-20 mg) zarówno w grupie kobiet (n = 467), jaki mężczyzn (n = 869) był porównywalny.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) w porównaniu ze zdrowymiosobami, nie stwierdzono znamiennych różnic w średnim okresie półtrwania w fazie eliminacji(odpowiednio 37,7 godzin i 32,4 godziny) oraz w klirensie leku (odpowiednio 21,2 l/h i 25,0 l/h).Badanie bilansu masy wykazało, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny występowałow moczu, głównie w postaci metabolitów.

Osoby palące tytoń

U palących osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby średni okres półtrwania w fazieeliminacji olanzapiny był wydłużony (39,3 godziny), a klirens zmniejszony (18,0 l/h) w porównaniuze zdrowymi, niepalącymi osobami (odpowiednio 48,8 godziny i 14,1 l/h).

U osób niepalących w porównaniu z palącymi (mężczyźni i kobiety) średni okres półtrwania w fazieeliminacji leku był wydłużony (38,6 h w stosunku do 30,4 h), a klirens zmniejszony (18,6 l/hw stosunku do 27,7 l/h).

Klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych,mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niż u palących. Jednakże zakreswpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest maływ porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą.

W badaniach z udziałem osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków, nie stwierdzonoróżnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy tymi trzema populacjami.

Dzieci i młodzież

Młodzież (w wieku od 13 do 17 lat): farmakokinetyka olanzapiny jest podobna u młodzieży i u osóbdorosłych. W badaniach klinicznych, średnia ekspozycja na olanzapinę była o około 27% większau młodzieży. Różnice demograficzne pomiędzy młodzieżą a osobami dorosłymi uwzględniałymniejszą średnią masę ciała oraz mniejszą liczbę osób palących w grupie młodzieży. Czynniki temogą wpływać na większą średnią ekspozycję obserwowaną u młodzieży.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

Objawy toksyczności u gryzoni po doustnym podaniu były typowe dla silnych neuroleptyków:zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok, zahamowanie przyrostumasy ciała. Średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg mc. (u myszy) i 175 mg/kg mc.(u szczurów). Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. bez przypadkówśmiertelnych.

Kliniczne objawy, które u nich występowały to sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynnościserca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt. U małp pojedyncze dawki doustne do100 mg/kg mc. powodowały prostrację, a większe dawki zaburzenia świadomości.

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach trwających do 3 miesięcy u myszy oraz trwających do 1 roku u szczurów i psów,głównymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działaniaantycholinergicznego i obwodowe zaburzenia hematologiczne. Tolerancja prowadziła do hamowania

16

czynności ośrodkowego układu nerwowego. Wskaźniki wzrostu były zmniejszone po dużychdawkach. Odwracalne działania leku, związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny u szczurów, to:zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczolesutkowym.

Toksyczność hematologiczna

Wpływ na obraz krwi, obserwowany u wszystkich badanych gatunków, obejmował zależne od dawkizmniejszenie ilości leukocytów u myszy i niespecyficzne zmniejszenie ilości leukocytów u szczurów,jednakże brak jest dowodów działania cytotoksycznego wobec szpiku kostnego. Stwierdzonoodwracalną neutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość u kilku psów otrzymujących dawkę 8lub 10 mg/kg mc./dobę (całkowite pole pod krzywą [AUC] dla olanzapiny było w tym przypadku 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg). U psów z cytopenią nie stwierdzonodziałań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Olanzapina nie wywiera działania teratogennego. U szczurów sedacja przejawia się zaburzeniemzdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone po dawce 1,1 mg/kg mc.(trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka), a parametry reprodukcyjne u szczurów po dawce3 mg/kg mc. (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka). U potomstwa szczurówotrzymujących olanzapinę, obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenieaktywności potomstwa.

Działanie mutagenne

Olanzapina nie wykazywała działania mutagennego lub klastogennego w pełnym zakresie testów standardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii i testach u ssaków in vitro i in vivo.

Działanie rakotwórcze

Na podstawie wyników badań na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazujedziałania rakotwórczego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Celuloza mikrokrystaliczna (E 460a)Mannitol (E 421)

Skrobia żelowana (kukurydziana) Krospowidon

Sodu laurylosiarczan Aspartam (E 951) Guma Guar (E 412)

Krzemionka koloidalna bezwodna (E 551)Magnezu stearynian (E 572)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

17

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium z perforacją dla pojedynczych dawek28, 30, 56 lub 98 tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Orion CorporationOrionintie 1

FI-02200 EspooFinlandia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr: 17153

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 10 sierpnia 2010 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 18 września 2013

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

03.03.2017

18