CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

ApoRopin, 2 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiuApoRopin, 4 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiuApoRopin, 8 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 2 mg ropinirolu (w postaci ropinirolu chlorowodorku).

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 4 mg ropinirolu (w postaci ropinirolu chlorowodorku).

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 8 mg ropinirolu (w postaci ropinirolu chlorowodorku).

Substancje pomocnicze:

Każda tabletka 2 mg o przedłużonym uwalnianiu zawiera 64,97 mg laktozy jednowodnej.Każda tabletka 4 mg o przedłużonym uwalnianiu zawiera 59,12 mg laktozy jednowodnej.Każda tabletka 8 mg o przedłużonym uwalnianiu zawiera 55,88 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka o przedłużonym uwalnianiu.

ApoRopin, 2 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu:

Różowe, nakrapiane, owalne tabletki, 16 mm x 8,2 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „2x” po jednej stronie.

ApoRopin, 4 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu:

Brązowe, nakrapiane, owalne tabletki, 16 mm x 8,2 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „4x” po jednej stronie.

ApoRopin, 8 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu:Ciemnoróżowe, nakrapiane, owalne tabletki, 16 mm x 8,2 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „8x” pojednej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie choroby Parkinsona zgodnie z następującymi zasadami:

- leczenie początkowe w monoterapii, aby opóźnić wprowadzenie do leczenia lewodopy;- leczenie skojarzone z lewodopą w okresie choroby, kiedy działanie lewodopy wygasa lub staje się zmienne i pojawiają się fluktuacje efektu terapeutycznego (efekt ,,końca dawki” lub fluktuacje typu „włączenie-wyłączenie”).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Podanie doustne.

1

Dawkowanie

Dorośli

Zaleca się indywidualne dobranie dawki w zależności od skuteczności i tolerancji leku. ApoRopin,tabletki o przedłużonym uwalnianiu należy przyjmować raz na dobę, o podobnej porze każdego dnia.Tabletki o przedłużonym uwalnianiu można przyjmować razem z jedzeniem lub niezależnie odjedzenia (patrz punkt 5.2).

ApoRopin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu muszą być połykane w całości i nie wolno ich żuć, kruszyć ani dzielić.

Rozpoczynanie leczenia

Początkowa dawka ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wynosi 2 mg raz na dobęprzez pierwszy tydzień leczenia; od drugiego tygodnia leczenia dawkę leku należy zwiększyć do 4 mgraz na dobę. Reakcja na leczenie może być widoczna podczas stosowania dawki 4 mg ropiniroluw postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę.

Pacjenci, którzy rozpoczęli leczeniem od dawki 2 mg ropinirolu na dobę w postaci tableteko przedłużonym uwalnianiu, u których wystąpią działania niepożądane, których nie są w stanietolerować, mogą odnieść korzyść ze zmiany terapii na leczenie ropinirolem w postaci tabletekpowlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) w mniejszej dawce dobowej, podzielonej na trzyrówne dawki.

Schemat leczenia

Pacjenci powinni utrzymać stosowanie najmniejszej dawki ropinirolu w postaci tableteko przedłużonym uwalnianiu, która umożliwia kontrolę objawów klinicznych.

Jeśli dawka dobowa ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wynosząca 4 mg raz nadobę nie wystarcza do osiągnięcia lub utrzymania kontroli objawów klinicznych, wówczas możnazwiększać dawkę dobową o 2 mg w odstępach tygodniowych lub dłuższych, aż do osiągnięcia dawki8 mg ropinirolu raz na dobę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

Jeśli dawka dobowa ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wynosząca 8 mg raz nadobę nadal nie wystarcza do osiągnięcia lub utrzymania kontroli objawów klinicznych, wówczasmożna zwiększać dawkę o 2 mg do 4 mg w odstępach dwutygodniowych lub dłuższych. Maksymalnadobowa dawka ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wynosi 24 mg.

Zaleca się przepisywanie pacjentom jak najmniejszej liczby tabletek ropinirolu o przedłużonymuwalnianiu, która jest niezbędna do osiągnięcia zaleconej dawki, poprzez zastosowanie największychdostępnych mocy ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

Jeżeli leczenie zostało przerwane na dobę lub dłużej, należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczeniapoprzez stopniowe zwiększanie dawek (patrz wyżej).

Stosowanie produktu leczniczego ApoRopin w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiuw skojarzeniu z lewodopą, może umożliwić stopniowe zmniejszenie dawki lewodopy, w zależności odklinicznej odpowiedzi na leczenie. W badaniach klinicznych u pacjentów stosujących równocześnieropinirol w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu stopniowo zmniejszono dawkę lewodopyo około 30%.

U pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona w leczeniu skojarzonym z lewodopą, w trakciepoczątkowego zwiększania dawki ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu mogąwystąpić dyskinezy. W badaniach klinicznych wykazano, że zmniejszenie dawki lewodopy możezłagodzić dyskinezy (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane).

W przypadku zmiany leczenia innym lekiem z grupy agonistów dopaminy na leczenie ropinirolem,

2

przed wprowadzeniem ropinirolu należy przestrzegać zaleceń podmiotu odpowiedzialnegodotyczących odstawienia leku.

Podobnie jak w przypadku innych agonistów dopaminy, konieczne jest stopniowe odstawianie ropinirolu, poprzez zmniejszanie podawanej w ciągu doby dawki leku przez okres jednego tygodnia.

Zmiana leczenia z ropinirolu w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) na produkt ApoRopin w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu

Zmiany leczenia z ropinirolu w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) naprodukt leczniczy ApoRopin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu można dokonać z dnia na dzień.Dawkę produktu ApoRopin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu wylicza się na podstawie całkowitejdobowej dawki ropinirolu w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu), którąpacjent otrzymywał dotychczas. Zalecane dawki ropinirolu, stosowane przy zmianie z tabletekpowlekanych o natychmiastowym uwalnianiu na tabletki o przedłużonym uwalnianiu przedstawionow tabeli poniżej. Jeśli pacjent przyjmuje ropinirol w tabletkach powlekanych o natychmiastowymuwalnianiu, w dawce innej niż typowo przepisywana, całkowita dawka dobowa przedstawiona wtabeli, zmiana leczenia powinna nastąpić na najbliższą dostępną dawkę ropinirolu w postaci tabletek oprzedłużonym uwalnianiu, zgodnie z tabelą:

Ropinirol w postaci tabletek powlekanych

(o natychmiastowym uwalnianiu)

Całkowita dawka dobowa (mg)

ApoRopin, tabletki o przedłużonym

uwalnianiu

Całkowita dawka dobowa (mg)

0,75 - 2,25 2 3 - 4,5 4 6 6 7,5 - 9 8 12 12 15 – 18 16 21 20 24 24

Po zmianie leczenia na produkt ApoRopin w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, całkowitądawkę dobową można dostosować w zależności od klinicznej odpowiedzi na leczenie (patrz powyżej„Rozpoczynanie leczenia” oraz „Schemat leczenia”).

Dzieci i młodzież

Z uwagi na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nie zaleca sięstosowania produktu ApoRopin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu u dzieci i młodzieży poniżej18 roku życia.

Pacjenci w podeszłym wieku

Klirens ropinirolu jest zmniejszony o około 15% u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. Mimo, żedostosowanie dawki nie jest wymagane, dawka ropinirolu powinna być zwiększana indywidualnie,z dokładnym monitorowaniem tolerancji, do wystąpienia optymalnej odpowiedzi. U pacjentóww wieku 75 lat i starszych można rozważyć wolniejsze zwiększanie dawki podczas rozpoczynanialeczenia.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyninypomiędzy 30 a 50 ml/min) nie obserwowano zmiany klirensu ropinirolu, nie ma zatem potrzebydostosowywania dawek leku w tej grupie pacjentów.

Badania nad zastosowaniem ropinirolu u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (pacjencipoddawani hemodializie) wykazały, że u tych pacjentów wymagane jest następujące dostosowaniedawkowania: zalecana dawka początkowa produktu ApoRopin to 2 mg raz na dobę. Dalszezwiększanie dawki powinno zależeć od skuteczności i tolerancji. Zalecana maksymalna dawka u

3

pacjentów regularnie poddawanych hemodializie wynosi 18 mg na dobę. Dawki uzupełniające pohemodializie nie są wymagane (patrz punkt 5.2).

Stosowanie ropinirolu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyninyponiżej 30 ml/min) nie poddawanych regularnym hemodializom nie było badane.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną

w punkcie 6.1.

- Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) bez regularnych

hemodializ.

- Zaburzenia czynności wątroby.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Po nagłym przerwaniu leczenia dopaminergicznego zgłaszano objawy wskazujące na wystąpieniezłośliwego zespołu neuroleptycznego. Z tego powodu zaleca się stopniowe zmniejszanie dawkowania(patrz punkt 4.2).

Stosowanie ropinirolu wiązało się z sennością oraz występowaniem nagłych napadów snu, zwłaszczau pacjentów z chorobą Parkinsona. Niezbyt często zgłaszano nagłe napady snu podczas wykonywaniacodziennych czynności, w niektórych przypadkach występujące nieświadomie lub bez jakichkolwiekobjawów ostrzegawczych. Pacjenci muszą zostać o tym poinformowani, oraz należy zalecić imzachowanie szczególnej ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn wtrakcie leczenia ropinirolem. Pacjenci, u których występowała senność i (lub) nagłe napady snu,muszą powstrzymać się od prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn. Ponadto, u tychpacjentów można rozważyć zmniejszenie dawki leku lub całkowite zakończenie terapii.

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami psychicznymi lub psychotycznymi, lub z takimi zaburzeniami wwywiadzie, nie powinni być leczeni agonistami dopaminy, chyba że potencjalne korzyści przeważająnad ryzykiem.

Zaburzenia panowania nad popędami

Pacjentów należy systematycznienie obserwować w celu wykrycia zaburzeń panowania nad popędami.Należy poinformować pacjentów i ich opiekunów o objawach behawioralnych zaburzeń panowania nadpopędami, takich jak patologiczny hazard, zwiększone libido, nadmierna aktywność seksualna(hiperseksualność), kompulsywne wydawanie pieniędzy, objadanie się, jedzenie kompulsywne, któremogą wystąpić u pacjentów leczonych agonistami dopaminy, w tym produktem ApoRopin. W raziewystąpienia tych objawów, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub stopniowe odstawienie leku.

U pacjentów z ciężkimi chorobami układu krążenia (szczególnie z niewydolnością naczyńwieńcowych) zaleca się kontrolowanie ciśnienia tętniczego krwi, zwłaszcza na początku leczenia, wzwiązku z ryzykiem wystąpienia niedociśnienia.

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadko występującą dziedzicznąnietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp, zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozynie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

ApoRopin, tabletki o przedłużonym uwalnianiu zawierają olej rycynowy. Może on powodowaćniestrawność i biegunkę.

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu ApoRopin zostały zaprojektowane do uwalniania leku przez 24godziny. Jeśli wystąpi przyspieszony pasaż żołądkowo-jelitowy, może zaistnieć ryzyko niepełnegouwolnienia leku i wydalenia jego pozostałości wraz ze stolcem.

4

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ropinirolem i lewodopą lubdomperydonem, które mogłyby spowodować konieczność dostosowania dawki któregośz wymienionych leków.

Neuroleptyki oraz inne działające ośrodkowo leki z grupy antagonistów dopaminy, takie jak sulpirydlub metoklopramid, mogą zmniejszyć skuteczność ropinirolu i dlatego należy unikać stosowania tychproduktów leczniczych jednocześnie z ropinirolem.

Zwiększenie stężenia ropinirolu w osoczu obserwowano u pacjentów leczonych dużymi dawkamiestrogenów. U pacjentek już otrzymujących hormonalną terapię zastępczą (HTZ) można rozpocząćleczenie ropinirolem zgodnie z zazwyczaj stosowanym schematem dawkowania. Jednakże, jeśliterapię HTZ przerywa się lub rozpoczyna podczas leczenia ropinirolem, konieczne może byćponowne dostosowanie dawki ropinirolu, w zależności od klinicznej odpowiedzi na leczenie. Możebyć konieczne dostosowanie dawkowania.

Ropinirol jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP1A2 cytochromu P450. Badaniefarmakokinetyki leku u pacjentów z chorobą Parkinsona [z zastosowaniem ropinirolu w postacitabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) w dawce 2 mg, trzy razy na dobę] wykazało,że cyprofloksacyna zwiększa Cmax i AUC ropinirolu odpowiednio o 60% i 84%, z potencjalnymryzykiem działań niepożądanych. Dlatego też u pacjentów leczonych ropinirolem konieczne może byćdostosowanie jego dawki w przypadku dołączenia lub odstawienia leków o znanych właściwościachhamujących CYP1A2, takich jak np. cyprofloksacyna, enoksacyna, lub fluwoksamina.

Badania interakcji farmakokinetycznych u pacjentów z chorobą Parkinsona pomiędzy ropinirolem [zzastosowaniem ropinirolu w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) w dawce2 mg, trzy razy na dobę] a teofiliną, substratem CYP1A2, nie wykazały zmiany właściwościfarmakokinetycznych ani ropinirolu, ani teofiliny.

Palenie papierosów jest znanym czynnikiem indukującym metabolizm CYP1A2, dlatego jeśli pacjentprzestaje palić lub rozpoczyna palenie podczas leczenia ropinirolem, może być koniecznedostosowanie dawkowania.

U pacjentów stosujących jednocześnie leki z grupy antagonistów witaminy K oraz ropinirol zgłaszanoprzypadki zaburzonych wyników badania znormalizowanego czasu protrombinowego (INR).Pacjentom takim należy zapewnić wzmożone monitorowanie kliniczne i biologiczne (dotyczące INR).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania ropinirolu u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ponieważpotencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane, nie zaleca się stosowania ropinirolu u kobiet w ciąży,chyba, że oczekiwane korzyści dla pacjentki przewyższają ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Ropinirol nie powinien być stosowany u kobiet karmiących piersią, ponieważ może hamowaćlaktację.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu ropinirolu na płodność u ludzi.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

5

Pacjenci leczeni ropinirolem, u których występuje senność i (lub) nagłe napady snu muszą zostaćpoinformowani o konieczności powstrzymywania się od prowadzenia pojazdów lub wykonywaniaczynności, podczas których osłabiona czujność może narażać ich samych lub inne osoby na ryzykopoważnego urazu lub śmierci (np. obsługiwanie maszyn), do czasu aż takie nawracające epizodyi senność ustąpią (patrz punkt 4.4).

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane wymienione poniżej, pogrupowano zgodnie z klasyfikacją układów i narządóworaz częstością występowania. Rozróżniono działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznychw monoterapii lub w leczeniu z lewodopą.

Częstości występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko(< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Następujące działania niepożądane zgłaszano albo w trakcie badań klinicznych ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub tabletek powlekanych o natychmiastowym uwalnianiu w leczeniu choroby Parkinsona (w dawkach do 24 mg na dobę), albo po wprowadzeniu leku do obrotu:

Monoterapia Leczenie skojarzone

Zaburzenia układu immunologicznego

Częstość nieznana Reakcje nadwrażliwości (w tym pokrzywka, obrzęk

naczynioruchowy, wysypka, świąd)

Zaburzenia psychiczne

Często Omamy Dezorientacja

Niezbyt często Reakcje psychotyczne (inne niż omamy) w tym majaczenie,

urojenia, paranoja

Częstość nieznana Skłonność do patologicznego hazardu, zwiększenie libido,

nadmierna aktywność seksualna, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, gwałtowne objadanie się, jedzenie kompulsywne, które mogą wystąpić u pacjentów leczonych agonistami dopaminy, w tym ropinirolem (patrz punkt 4.4).

Częstość nieznana Agresja*, zespół rozregulowania dopaminyZaburzenia układu nerwowego

Bardzo często Senność Senność**

Omdlenie Dyskineza***

Często Zawroty głowy (w tym pochodzenia błędnikowego), epizody nagłego zasypiania

Niezbyt często Niepohamowana senność w ciągu dnia Zaburzenia naczyniowe

Często Niedociśnienie ortostatyczne,

niedociśnienie

Niezbyt często Niedociśnienie ortostatyczne,

niedociśnienie

Zaburzenia żołądka i jelit

6

Bardzo często Nudności Nudności***Często Zaparcie, zgaga

Wymioty, ból brzucha

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Częstość nieznana Reakcje wątrobowe, głównie zwiększenie aktywności enzymów

wątrobowych

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często Obrzęki obwodowe

Obrzęk nóg

* Agresja była związana z reakcjami psychotycznymi jak również objawami kompulsyjnymi. **Senność zgłaszano bardzo często w badaniach klinicznych dotyczących leczenia skojarzonego produktem leczniczym o natychmiastowym uwalnianiu oraz często w badaniach klinicznych dotyczących leczenia skojarzonego produktem o przedłużonym uwalnianiu. ***U pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona, w początkowym okresie ustalania dawki ropinirolu mogą wystąpić dyskinezy. W badaniach klinicznych wykazano, że zmniejszenie dawki lewodopy może złagodzić dyskinezy (patrz punkt 4.2).

****Nudności zgłaszano bardzo często w badaniach klinicznych dotyczących leczenia skojarzonego produktem leczniczym o natychmiastowym uwalnianiu oraz często w badaniach klinicznych dotyczących leczenia skojarzonego produktem o przedłużonym uwalnianiu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: + 48 22 49-21-309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy przedawkowania ropinirolu związane są z jego działaniem dopaminergicznym. Objawy temożna złagodzić poprzez zastosowanie odpowiedniego leczenia za pomocą antagonistów dopaminy,takich jak neuroleptyki lub metoklopramid.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki dopaminergiczne, agoniści dopaminy. Kod ATC: N04BC04.

Mechanizm działania

Choroba Parkinsona charakteryzuje się znaczącym niedoborem dopaminy w układzienigrostriatalnym. Ropinirol jest nieergolinowym agonistą receptorów dopaminy D2/D3, który łagodziefekty niedoboru poprzez pobudzenie receptorów dopaminowych w prążkowiu.

Ropinirol, działając na podwzgórze i przysadkę mózgową hamuje wydzielanie prolaktyny.

Skuteczność kliniczna

7

Trwające 36 tygodni, z podwójnie ślepą próbą, 3-etapowe krzyżowe badanie w monoterapii,przeprowadzone z udziałem 161 pacjentów z chorobą Parkinsona we wczesnej fazie wykazało, żeropinirol w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest nie mniej skuteczny niż ropinirolw postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) na etapie pierwszorzędowegopunktu końcowego, określenia różnicy pomiędzy terapiami wyrażonej przez zmianę w stosunku dowartości wyjściowych części ruchowej „Ujednoliconej Skali Oceny Choroby Parkinsona” (UnifiedParkinson’s Disease Rating Scale – UPDRS motor scale) (ustalono trzypunktowy zakres nie mniejszejskuteczności według części ruchowej UPDRS). Wykazana w punkcie końcowym badaniaskorygowana średnia różnica pomiędzy terapią z zastosowaniem ropinirolu w postaci tabletek oprzedłużonym uwalnianiu a terapią z zastosowaniem ropinirolu w postaci tabletek powlekanych (onatychmiastowym uwalnianiu) wyniosła -0,7 punktu (95% przedział ufności: [-1,51, 0,10] p=0,0842).

Po zmianie leczenia na leczenie z wykorzystaniem alternatywnej postaci leku, dokonanej z dnia nadzień, nie wykazano zmiany profilu występowania działań niepożądanych i u mniej niż 3% pacjentówstwierdzono konieczność dostosowania dawki (wszystkie przypadki dostosowania dawki polegały najej zwiększeniu o jeden poziom. Nie stwierdzono konieczności zmniejszenia dawkowania u żadnego zpacjentów).

Trwające 24 tygodnie, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, badanie grup równoległychzastosowania ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, u pacjentów z chorobąParkinsona, której objawy nie były wystarczająco kontrolowane leczeniem lewodopą, wykazałoklinicznie znaczącą i statystycznie znamienną wyższość nad placebo w zakresie pierwszorzędowegopunktu końcowego, określenia zmiany czasu trwania okresu „wyłączenie” w stosunku do wartościwyjściowej (wykazana średnia różnica -1,7 godziny (95% przedział ufności: [-2,34, -1,09], p< 0,0001). Zostało to poparte drugorzędowymi parametrami skuteczności – zmianą czasu trwaniaokresu „włączenie” w stosunku do wartości wyjściowej (+1,7 godziny (95% przedział ufności: [1,06,2,33], p < 0,0001) oraz całkowitego czasu trwania okresu „włączenie” bez dokuczliwych dyskinez(+1,5 godziny (95% przedział ufności: [0,85, 2,13], p < 0,0001). Co ważne, nie wykazano zwiększeniaw stosunku do wartości wyjściowej czasu trwania okresu „włączenie” z dokuczliwymi dyskinezami,zarówno na podstawie dzienników prowadzonych przez pacjentów jak i według UPDRS.

Badanie wpływu ropinirolu na repolaryzację serca

Szczegółowe badania odstępu QT przeprowadzone u zdrowych ochotników, mężczyzn i kobiet, którzyotrzymywali ropinirol w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) w dawkach0,5 mg, 1 mg, 2 mg i 4 mg raz na dobę, wykazały maksymalne wydłużenie czasu trwania odstępu QTo 3,46 milisekundy przy zastosowaniu dawki 1 mg (estymacja punktowa) w porównaniu do placebo.Górna granica jednostronnego 95% przedziału ufności dla największego średniego efektu wynosiłamniej niż 7,5 milisekundy. Wpływ większych dawek ropinirolu nie został systematycznie oceniony.

Dostępne dane kliniczne ze szczegółowych badań odstępu QT nie wskazują na ryzyko wydłużeniaodstępu QT po zastosowaniu ropinirolu w dawkach do 4 mg na dobę. Nie można wykluczyć ryzykawydłużenia odstępu QT, ponieważ nie zostały przeprowadzone szczegółowe badania odstępu QT pozastosowaniu dawek do 24 mg na dobę.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Biodostępność ropinirolu wynosi około 50% (36 - 57%). Po podaniu doustnym stężenie ropiniroluw postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu rośnie powoli i mediana czasu do osiągnięcia Cmax wynosi przeważnie od 6 do 10 godzin.

W badaniu w stanie stacjonarnym u 25 pacjentów z chorobą Parkinsona otrzymujących 12 mgropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę, wysokotłuszczowy posiłekspowodował zwiększenie ogólnej ekspozycji na ropinirol wyrażonej jako zwiększenie AUC średnio o20% oraz zwiększenie Cmax średnio o 44%. Tmax uległ opóźnieniu o 3,0 godziny. Jest jednak małoprawdopodobne, aby zmiany te były istotne klinicznie (na przykład zwiększały częstość występowania

8

działań niepożądanych).

W przypadku zastosowania tej samej dawki dobowej, ogólne narażenie na ropinirol jest porównywalnedla ropinirolu przyjmowanego w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu i w postaci tabletekpowlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu).

Dystrybucja

Stopień wiązania ropinirolu z białkami osocza jest niski (10 - 40%). W wyniku dużej lipofilnościropinirol ma dużą objętość dystrybucji (około 7 l/kg).

Metabolizm

Ropinirol metabolizowany jest głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP1A2, a metabolityropinirolu wydalane są głównie z moczem. W badaniach na zwierzętach główny metabolit ropiniroluwykazuje, co najmniej 100 razy słabsze działanie dopaminergiczne niż ropinirol.

Eliminacja

Ropinirol jest usuwany z krążenia ogólnoustrojowego ze średnim okresem półtrwania w fazieeliminacji wynoszącym około 6 godzin. W zakresie dawek terapeutycznych zwiększenie ogólnegonarażenia (Cmax i AUC) na ropinirol jest proporcjonalne do zwiększenia dawki. Nie zaobserwowanozmiany klirensu po podaniu doustnym zarówno jednorazowym, jak i wielokrotnym. Obserwowanoznaczną międzyosobniczą zmienność parametrów farmakokinetycznych. Po podaniu w staniestacjonarnym ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu osobnicza zmienność Cmaxwynosiła od 30% do 55%, a AUC od 40% do 70%.

Zaburzenia czynności nerek

Nie obserwowano zmiany farmakokinetyki ropinirolu u pacjentów z chorobą Parkinsona z łagodnymido umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek.

U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych regularnym hemodializom, klirensropinirolu po podaniu doustnym ulega zmniejszeniu o około 30%. Klirens metabolitów SKF-104557i SKF-89124 po podaniu doustnym również był zmniejszony odpowiednio o około 80% i 60%.Dlatego w tej grupie pacjentów z chorobą Parkinsona zalecana dawka maksymalna ograniczona jestdo 18 mg na dobę (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wpływ na rozrodczość

Podawanie ropinirolu ciężarnym szczurom w dawkach toksycznych dla samic powodowałozmniejszenie masy ciała płodów podczas stosowania dawki 60 mg/kg/dobę (w przybliżeniudwukrotność AUC podczas stosowania maksymalnej dawki u ludzi), zwiększenie częstościobumierania płodów podczas stosowania dawki 90 mg/kg/dobę (w przybliżeniu trzykrotna wartośćAUC podczas stosowania maksymalnej dawki u ludzi) i wady wrodzone palców podczas stosowaniadawki 150 mg/kg masy ciała na dobę (w przybliżeniu pięciokrotna wartość AUC podczas stosowaniamaksymalnej dawki u ludzi). Nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów podczas stosowaniadawki 120 mg/kg masy ciała na dobę (w przybliżeniu czterokrotna wartość AUC podczas stosowaniamaksymalnej dawki u ludzi) ani wpływu na rozwój u królików.

Toksyczność

Profil toksyczności ropinirolu wynika głównie z jego mechanizmu działania farmakologicznego:zmiany zachowania, hiperprolaktynemia, obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, zwolnienie czynnościserca, opadanie powiek i ślinienie się. Degenerację siatkówki, prawdopodobnie związaną zezwiększoną ekspozycją na światło, obserwowano tylko u szczurów albinosów w badaniachdługoterminowych z zastosowaniem największej dawki ropinirolu (50 mg/kg m.c. na dobę) .

Genotoksyczność

Nie obserwowano genotoksyczności w standardowych badaniach in vitro i in vivo.

9

Rakotwórczość

W trwających dwa lata badaniach przeprowadzonych na myszach i szczurach, z zastosowaniemropinirolu w dawkach do 50 mg/kg masy ciała na dobę, nie stwierdzono działania rakotwórczegou myszy. U szczurów jedynymi zmianami związanymi ze stosowaniem ropinirolu był rozrost komórekLeydiga i gruczolak jądra, wywołane przez hiperprolaktynemię związaną z działaniem ropinirolu.Zmiany te uważane są za zjawisko gatunkowo swoiste i nie stanowią niebezpieczeństwa w przypadkuklinicznego zastosowania ropinirolu.

Farmakologia bezpieczeństwa

Badania in vitro dowiodły, że ropinirol hamuje prądy uwarunkowane hERG. Wartość IC50 jest5-krotnie większa od maksymalnego oczekiwanego stężenia w osoczu pacjentów przyjmującychnajwiększą zalecaną dawkę (24 mg/dobę), patrz punkt 5.1.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Hypromeloza Kroskarmeloza sodowaMaltodekstryna Laktoza jednowodna

Olej rycynowy uwodornionyKrzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynian

Mieszanina barwiąca

ApoRopin, 2 mg

Żelaza tlenek czerwony (E 172)Żelaza tlenek żółty (E 172)Laktoza jednowodna

ApoRopin, 4 mg i 8 mg

Żelaza tlenek czerwony (E 172)Żelaza tlenek żółty (E 172)Laktoza jednowodna

Żelaza tlenek czarny (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Wielkości opakowań:

Opakowania zawierające 21, 28, 30, 42, 56, 84 i 90 tabletek o przedłużonym uwalnianiu w blistrach z folii Aluminium/Aluminium.

10

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Apotex Europe B.V.Archimedesweg 22333 CN LeidenHolandia

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

ApoRopin, 2 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu: pozwolenie nr 20341ApoRopin, 4 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu: pozwolenie nr 20342ApoRopin, 8 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu: pozwolenie nr 20343

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26.06.2012 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 21.04.2017

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

27.06.2018

11