CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Arkvimma, 50 mg, tabletki powlekaneArkvimma, 100 mg, tabletki powlekaneArkvimma, 150 mg, tabletki powlekaneArkvimma, 200 mg, tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Arkvimma, 50 mg, tabletki powlekane: każda tabletka powlekana zawiera 50 mg lakozamidu.Arkvimma, 100 mg, tabletki powlekane: każda tabletka powlekana zawiera 100 mg lakozamidu.Arkvimma, 150 mg, tabletki powlekane: każda tabletka powlekana zawiera 150 mg lakozamidu.Arkvimma, 200 mg, tabletki powlekane: każda tabletka powlekana zawiera 200 mg lakozamidu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana
Arkvimma 50 mg: różowe, prostokątne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane oznakowane „L50” po jednej stronie i bez oznakowania po drugiej stronie, o długości około 10,3 mm i szerokości 4,8 mm.
Arkvimma 100 mg: żółte, prostokątne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane oznakowane „100” po jednej stronie i bez oznakowania po drugiej stronie, o długości około 13,1 mm i szerokości 6,1 mm.
Arkvimma 150 mg: beżowe, prostokątne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane oznakowane „150” po jednej stronie i bez oznakowania po drugiej stronie, o długości około 15,2 mm i szerokości 7,1 mm.
Arkvimma 200 mg: niebieskie, prostokątne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane oznakowane„200” po jednej stronie i bez oznakowania po drugiej stronie, o długości około 16,6 mm i szerokości7,7 mm.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Arkvimma jest wskazany w monoterapii oraz w terapii wspomagającej w leczeniunapadów częściowych i częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży i dzieci w wiekuod 4 lat z padaczką.
1 / 17
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Produkt leczniczy Arkvimma musi być przyjmowany dwa razy na dobę (zwykle rano i wieczorem).Produkt leczniczy Arkvimma można przyjmować niezależnie od posiłku.
W razie pominięcia dawki należy zalecić pacjentowi natychmiastowe przyjęcie pominiętej dawki, anastępnie przyjęcie kolejnej dawki lakozamidu o zwykłej ustalonej porze. Jeżeli do pory przyjęciakolejnej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, pacjentowi należy zalecić odczekanie i przyjęcie kolejnejdawki lakozamidu o zwykłej ustalonej porze. Nie należy przyjmować podwójnej dawki.
Młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz dorośli
Poniższa tabela przedstawia zalecany schemat dawkowania u młodzieży i dzieci o masie ciała conajmniej 50 kg oraz dorosłych. Więcej informacji w poniższej tabeli.
Monoterapia Terapia wspomagająca
Dawka początkowa 100 mg/dobę lub 200 mg/dobę 100 mg/dobę
Pojedyncza dawka nasycająca
(jeżeli dotyczy)
200 mg 200 mg
Stopniowe zwiększanie dawki 50 mg dwa razy na dobę
(100 mg/dobę) w odstępach
tygodniowych
50 mg dwa razy na dobę
(100 mg/dobę) w odstępach
tygodniowych
Maksymalna zalecana dawka do 600 mg/dobę do 400 mg/dobę
Monoterapia
Zalecana dawka początkowa to 50 mg dwa razy na dobę. Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć do wstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 100 mg dwa razy na dobę.
Leczenie lakozamidem można również rozpocząć od dawki 100 mg dwa razy na dobę na podstawiedokonanej przez lekarza oceny wymaganego obniżenia liczby napadów padaczkowych w zestawieniuz potencjalnymi działaniami niepożądanymi.
W zależności od odpowiedzi na leczenie i jego tolerancji, dawkę podtrzymującą można dalejzwiększać o 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę) w odstępach tygodniowych do maksymalnejzalecanej dawki wynoszącej 300 mg dwa razy na dobę (600 mg/dobę).
W przypadku pacjentów, u których osiągnięto dawkę przekraczającą 400 mg/dobę i którzy wymagajązastosowania dodatkowego przeciwpadaczkowego produktu leczniczego, należy stosować się doopisanego poniżej dawkowania podczas terapii wspomagającej.
Terapia wspomagająca
Zalecana dawka początkowa to 50 mg dwa razy na dobę. Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć dowstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 100 mg dwa razy na dobę.
W zależności od odpowiedzi na leczenie i jego tolerancji dawkę podtrzymującą można dalejzwiększać o 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę) w odstępach tygodniowych do maksymalnejzalecanej dawki dobowej wynoszącej 400 mg (200 mg dwa razy na dobę).
Rozpoczęcie leczenia lakozamidem z użyciem dawki nasycającej
Leczenie lakozamidem można również rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej wynoszącej200 mg, a następnie, po około 12 godzinach, zastosować schemat leczenia podtrzymującegoobejmującego podawanie 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę).
2 / 17
Późniejsze dostosowanie dawki powinno być uzależnione od indywidualnej odpowiedzi na leczenieoraz jego tolerancji i prowadzone jak podano powyżej. Dawkę nasycającą można zastosować, jeślilekarz stwierdzi, że uzasadnione jest szybkie uzyskanie stężenia lakozamidu w stanie stacjonarnymw osoczu oraz efektu terapeutycznego. Należy ją podawać pod kontrolą lekarza z uwzględnieniemmożliwości częstszego występowania działań niepożądanych dotyczących ośrodkowego układunerwowego (patrz punkt 4.8).
Podawanie dawki nasycającej nie było oceniane w ostrych stanach chorobowych, takich jak stan padaczkowy.
Przerwanie stosowania
Zgodnie z obecną praktyką kliniczną, w razie konieczności przerwania leczenia zaleca się stopniowe odstawianie lakozamidu (np.: zmniejszając dawkę dobową o 200 mg/tydzień).
Specjalne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)
Dostosowanie dawki nie jest wymagane u osób w podeszłym wieku. U osób starszych należy wziąćpod uwagę związane z wiekiem zmniejszenie klirensu nerkowego przy jednoczesnym zwiększeniuwartości AUC (patrz „Zaburzenia czynności nerek” poniżej oraz punkt 5.2).Dane kliniczne dotyczące leczenia padaczki u osób w podeszłym wieku, w szczególnościz wykorzystaniem dawek przekraczających 400 mg na dobę, są ograniczone (patrz punkt 4.4, 4.8 i
5.1).
Zaburzenia czynności nerek
U dzieci i dorosłych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirenskreatyniny >30 ml/min) dostosowanie dawki nie jest wymagane. U dzieci o masie ciała co najmniej50 kg oraz pacjentów dorosłych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek,można rozważyć podanie dawki nasycającej 200 mg, jednak należy zachować ostrożność podczaspóźniejszego dostosowywania dawki (>200 mg/dobę).
U dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz pacjentów dorosłych z ciężkimi zaburzeniami czynnościnerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek, zaleca się stosowaniemaksymalnej dawki 250 mg/dobę; należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki. Jeślizalecana jest dawka nasycająca, po podaniu dawki inicjującej 100 mg przez pierwszy tydzień, należykontynuować leczenie, podając 50 mg dwa razy na dobę. U dzieci o masie ciała poniżej 50 kg zciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkowąniewydolnością nerek, zaleca się zmniejszenie maksymalnej zalecanej dawki o 25%. U wszystkichpacjentów hemodializowanych zaleca się podawanie dodatkowo do 50% podzielonej dawki dobowejbezpośrednio po zakończeniu hemodializy. Leczenie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerekpowinno przebiegać z zachowaniem ostrożności ze względu na niewielkie doświadczenie kliniczne ikumulację metabolitu (o nieznanym działaniu farmakologicznym).
Zaburzenia czynności wątroby
Maksymalna zalecana dawka u dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz pacjentów dorosłych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby to 300 mg/dobę.
Ustalanie dawki u tych pacjentów powinno być prowadzone ostrożnie ze względu na możliwewspółistnienie zaburzeń czynności nerek. U młodzieży i dorosłych o masie ciała co najmniej 50 kgmożna rozważyć podanie dawki nasycającej 200 mg, jednak należy zachować ostrożność podczaspóźniejszego ustalania dawki (>200 mg/dobę). W oparciu o dane dotyczące dorosłych, u dzieci omasie ciała poniżej 50 kg z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zaleca sięzmniejszenie maksymalnej dawki o 25%. Nie badano farmakokinetyki lakozamidu u pacjentów zciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dorosłym i dzieciom z ciężkimizaburzeniami czynności wątroby lakozamid można podawać wyłącznie, gdy spodziewane korzyści zleczenia przeważają nad ryzykiem. Konieczne może być dostosowanie dawki na podstawie uważnejobserwacji aktywności choroby i możliwych działań niepożądanych u pacjenta,.
3 / 17
Dzieci i młodzież
Lekarz powinien przepisać najwłaściwszą postać farmaceutyczną i moc leku w zależności od masyciała pacjenta i dawki.
Młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg
Dawkowanie u młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg jest takie samo, jak u pacjentów dorosłych (patrz powyżej).
Dzieci (w wieku od 4 lat) i młodzież o masie ciała poniżej 50 kg
Dawka jest ustalana w zależności od masy ciała. Dla dawek mniejszych niż 50 mg dostępne są inneprodukty lecznicze z lakozamidem w postaci syropu. Z tego powodu zaleca się rozpoczęcie leczeniaod syropu, a następnie zmianę na tabletki, w razie potrzeby.
Monoterapia
Zalecana dawka początkowa to 2 mg/kg mc./dobę. Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć dowstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 4 mg/kg mc./dobę.
W zależności od odpowiedzi na leczenie i jego tolerancji, dawkę podtrzymującą można dalejzwiększać o 2 mg/kg mc./dobę w odstępach tygodniowych. Dawkę należy zwiększać stopniowo, aż douzyskania optymalnej odpowiedzi. U dzieci o masie ciała poniżej 40 kg maksymalna zalecana dawkawynosi do 12 mg/kg mc./dobę. U dzieci o masie ciała od 40 do poniżej 50 kg, maksymalna zalecanadawka wynosi 10 mg/kg mc./dobę.
Poniższa tabela przedstawia zalecany schemat dawkowania w monoterapii u młodzieży i dzieci omasie ciała poniżej 50 kg.
Dawka początkowa 2 mg/kg mc./dobę
Pojedyncza dawka nasycająca niezalecana
Dostosowywanie (stopniowe zwiększanie dawki) 2 mg/kg mc./dobę co tydzień
Maksymalna zalecana dawka u pacjentów <40 kg do 12 mg/kg mc./dobę
Maksymalna zalecana dawka u pacjentów ≥40 kg
do <50 kg
do 10 mg/kg mc./dobę
Terapia wspomagająca
Zalecana dawka początkowa to 2 mg/dobę. Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć do wstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 4 mg/kg mc./dobę.
W zależności od odpowiedzi na leczenie i jego tolerancji, dawkę podtrzymującą można dalejzwiększać o 2 mg/kg mc./dobę w odstępach tygodniowych. Dawkę należy zwiększać stopniowo douzyskania optymalnej odpowiedzi. Ze względu na zwiększony w porównaniu do dorosłych klirens, udzieci o masie ciała poniżej 20 kg maksymalna zalecana dawka wynosi do 12 mg/kg mc./dobę.U dzieci o masie ciała od 20 do poniżej 30 kg, maksymalna zalecana dawka wynosi 10 mg/kgmc./dobę, a u dzieci o masie ciała od 30 do poniżej 50 kg, maksymalna dawka wynosi 8 mg/kgmc./dobę, chociaż w badaniach otwartych (patrz punkt 4.8 i 5.2) niewielkiej grupie takich dziecipodawano dawkę do 12 mg/kg mc./dobę.
Poniższa tabela przedstawia zalecany schemat dawkowania w terapii wspomagającej u młodzieży idzieci o masie ciała poniżej 50 kg.
Dawka początkowa 2 mg/kg mc./dobę
Pojedyncza dawka nasycająca niezalecana
4 / 17
Dostosowywanie (stopniowe zwiększanie dawki) 2 mg/kg mc./dobę co tydzień
Maksymalna zalecana dawka u pacjentów <20 kg do 12 mg/kg mc./dobę
Maksymalna zalecana dawka u pacjentów ≥20 kg
do <30 kg
do 10 mg/kg mc./dobę
Maksymalna zalecana dawka u pacjentów ≥30 kg
do <50 kg
do 8 mg/kg mc./dobę
Dawka nasycająca
Nie badano podawania dawki nasycającej u dzieci. Nie zaleca się stosowania dawki nasycającej umłodzieży i dzieci o masie ciała poniżej 50 kg.
Dzieci w wieku poniżej 4 lat
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lakozamidu u dzieci w wieku poniżej 4 lat. Brak dostępnych danych.
Sposób podawania
Lakozamid, tabletki powlekane jest przeznaczony do stosowania doustnego. Lakozamid możnaprzyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Rozpoznany blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Myśli i zachowania samobójcze
U pacjentów leczonych przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi w wielu wskazaniachopisywano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza wyników randomizowanych,kontrolowanych placebo badań klinicznych z zastosowaniem przeciwpadaczkowych produktówleczniczych wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizmtego zjawiska nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają występowania zwiększonego ryzyka wprzypadku stosowania lakozamidu.
Dlatego należy obserwować pacjentów pod kątem oznak myśli i zachowań samobójczych i rozważyćodpowiednie leczenie. Należy poradzić pacjentom (i ich opiekunom), aby w razie wystąpienia oznakmyśli i zachowań samobójczych zgłaszali się po pomoc medyczną (patrz punkt 4.8).
Rytm serca i przewodzenie
W badaniach klinicznych z lakozamidem obserwowano zależne od dawki wydłużenie odstępu PR welektrokardiogramie. Lakozamid powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów z rozpoznanymizaburzeniami przewodzenia, z ciężkimi chorobami serca (np.: zawał mięśnia sercowego lubniewydolność serca w wywiadzie), u osób w podeszłym wieku lub w przypadku jednoczesnegostosowania produktów wydłużających odstęp PR.
U tych pacjentów należy rozważyć badanie EKG przed zwiększeniem dawki lakozamidu powyżej 400 mg/ dobę oraz po osiągnięciu stanu stacjonarnego.
Po wprowadzeniu produktu do obrotu opisywano przypadki bloku przedsionkowo-komorowego (P-K)II stopnia lub wyższego. W kontrolowanych placebo badaniach lakozamidu u pacjentów z padaczkąnie opisywano przypadków migotania i trzepotania przedsionków, jednak obydwa działania zgłaszano
5 / 17
w badaniach otwartych dotyczących padaczki oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu (patrz punkt 4.8).
Należy poinformować pacjentów o objawach bloku P-K II stopnia lub wyższego (np. spowolnionymlub nieregularnym tętnie, uczuciu oszołomienia i omdlenia) oraz objawach migotania i trzepotaniaprzedsionków (np. kołataniu, szybkim lub nieregularnym tętnie, skróconym oddechu). Jeśli wystąpiktórykolwiek z tych objawów, należy poradzić pacjentom, aby zgłaszali się po pomoc medyczną.
Zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego)
Stosowanie lakozamidu wiązało się z występowaniem zawrotów głowy, co może zwiększyć częstośćprzypadkowych urazów i upadków. Z tego względu należy zalecić pacjentom zachowanie ostrożności,dopóki nie poznają możliwych działań leku (patrz punkt 4.8).
Możliwość pogorszenia stanu klinicznego wyrażonego w zapisie elektroencefalograficznym w
określonych pediatrycznych zespołach padaczkowych.
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lakozamidu u dzieci z zespołamipadaczkowymi, w których współistnieją napady padaczkowe ogniskowe oraz uogólnione.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Lakozamid należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych produktami o znanym działaniuwydłużającym odstęp PR (np. karbamazepina, lamotrygina, eslikarbazepina, pregabalina) i upacjentów leczonych produktami leczniczymi przeciwarytmicznymi klasy I. Analiza podgrup niewykazała jednak dalszego wydłużania odstępu PR w elektrokardiogramach pacjentów, którympodawano jednocześnie karbamazepinę lub lamotryginę w badaniach klinicznych.
Dane z badań in vitro
Dostępne dane sugerują, że lakozamid na ogół wywołuje niewiele interakcji lekowych. Badania invitro wskazują, że lakozamid w stężeniach w osoczu obserwowanych w badaniach klinicznych nieindukuje aktywności enzymów CYP1A2, 2B6 oraz 2C9 ani nie hamuje CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6,2C8, 2C9, 2D6 oraz 2E1. Badanie in vitro wykazało, że glikoproteina P nie przenosi lakozamidu wjelicie. Dane z badań in vitro wskazują, że enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 mogą katalizowaćpowstawanie metabolitu O-desmetylowego.
Dane z badań in vivo
Lakozamid nie hamuje ani nie indukuje enzymu CYP2C19 ani 3A4 w stopniu istotnym klinicznie.Lakozamid nie wpłynął na AUC midazolamu (metabolizowanego przez CYP3A4, lakozamidpodawany dwa razy na dobę po 200 mg), ale Cmax midazolamu uległo nieznacznemu zwiększeniu(30%). Lakozamid nie wpływał na farmakokinetykę omeprazolu (metabolizowanego przez CYP2C19i 3A4, lakozamid podawany dwa razy na dobę po 300 mg).
Omeprazol (40 mg raz na dobę), inhibitor CYP2C19, nie zwiększał na poziomie istotnym klinicznieekspozycji układowej na lakozamid. Jest mało prawdopodobne, aby umiarkowane inhibitoryCYP2C19 wpływały w sposób istotny klinicznie na ekspozycję układową na lakozamid.
Zaleca się zachowanie ostrożności w trakcie jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP2C9(np. flukonazol) i CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, rytonawir, klarytromycyna), które mogąprowadzić do zwiększonego ogólnego narażenia na lakozamid. Interakcji tego typu nie wykazano wbadaniach in vivo, jednak są one prawdopodobne na podstawie danych z badań in vitro.
Silne induktory enzymów, takie jak ryfampicyna lub dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)mogą umiarkowanie zmniejszać ekspozycję układową na lakozamid. Dlatego należy zachowaćostrożność podczas rozpoczynania lub kończenia leczenia tymi induktorami enzymów.
6 / 17
Przeciwpadaczkowe produkty lecznicze
W badaniach interakcji lakozamid nie wykazywał istotnego wpływu na stężenie karbamazepiny ikwasu walproinowego w osoczu. Karbamazepina i kwas walproinowy nie wykazywały istotnegowpływu na stężenie lakozamidu w osoczu. Analizy farmakokinetyczne w populacji w różnych grupachwiekowych wykazały, że jednoczesne stosowanie innych przeciwpadaczkowych produktówleczniczych, o których wiadomo, że indukują enzymy (karbamazepina, fenytoina, fenobarbital wróżnych dawkach) zmniejsza ekspozycję systemową na lakozamid o 25%.
Doustne środki antykoncepcyjne
W badaniu interakcji nie zaobserwowano istotnych klinicznie oddziaływań między lakozamidem idoustnymi środkami antykoncepcyjnymi: etinylestradiolem i lewonorgestrelem. Stężenia progesteronunie zmieniały się podczas jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych.
Pozostałe
Badania interakcji wykazały, że lakozamid nie wpływa na farmakokinetykę digoksyny. Niezaobserwowano istotnych klinicznie interakcji między lakozamidem i metforminą.Jednoczesne podawanie lakozamidu z warfaryną nie powoduje istotnych klinicznie zmianfarmakokinetyki ani farmakodynamiki warfaryny.
Choć brak danych farmakokinetycznych dotyczących interakcji lakozamidu z alkoholem, nie możnawykluczyć działania farmakodynamicznego.
Lakozamid wiąże się z białkami osocza w niewielkim stopniu, poniżej 15%. Dlatego uważa się, żemało prawdopodobne są znaczące klinicznie interakcje z innymi produktami leczniczymi, zachodzącew mechanizmie wypierania z miejsc wiązania z białkami osocza.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Ogólne zagrożenie związane z padaczką i stosowaniem leków przeciwpadaczkowych.W przypadku wszystkich przeciwpadaczkowych produktów leczniczych wykazano, że u dzieci kobietleczonych z powodu padaczki wady rozwojowe występują 2-3 razy częściej niż około 3%obserwowane w ogólnej populacji. Obserwowano zwiększenie częstości wad rozwojowych wprzypadku terapii wielolekowej, jednak nie ustalono w jakim stopniu leczenie i (lub) choroba sąodpowiedzialne za wystąpienie wad.
Ponadto nie wolno przerywać skutecznego leczenia przeciwpadaczkowego, gdyż zaostrzenie choroby jest szkodliwe dla matki i płodu.
Zagrożenie związane ze stosowaniem lakozamidu
Brak wystarczających danych dotyczących stosowania lakozamidu u kobiet w ciąży. Badania nazwierzętach nie wykazały działania teratogennego u szczurów i królików, ale obserwowano działanietoksyczne na zarodki tych zwierząt po zastosowaniu dawek toksycznych dla samic (patrz punkt 5.3).Zagrożenie dla człowieka nie jest znane.
Lakozamidu nie wolno stosować w okresie ciąży, jeżeli nie jest to bezwzględnie konieczne (jeślikorzyść dla matki zdecydowanie nie przewyższa potencjalnego zagrożenia dla płodu). Jeżeli kobietazdecyduje się zajść w ciążę, należy ponownie dokładnie rozważyć dalsze stosowanie produktuleczniczego.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy lakozamid przenika do mleka matki u ludzi. Nie można wykluczyć zagrożenia dlanoworodków ani dzieci. Badania na zwierzętach wykazały, że lakozamid przenika do mleka. Zewzględów bezpieczeństwa należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia lakozamidem.
Płodność
Nie zaobserwowano wpływu na płodność samic ani samców szczurów po podaniu dawek, po którychekspozycja na lakozamid (AUC, pole pod krzywą) była do około dwóch razy większa od ekspozycji
7 / 17
na lakozamid (AUC, pole pod krzywą) u ludzi, uzyskiwanej po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Lakozamid ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwaniamaszyn. Leczenie lakozamidem wiązało się z występowaniem zawrotów głowy i niewyraźnegowidzenia.
W związku z tym należy poinformować pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwalipotencjalnie niebezpiecznych urządzeń mechanicznych, dopóki nie poznają, jak lakozamid wpływa naich zdolność do wykonywania takich czynności.
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Według zbiorczej analizy danych z kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących leczeniawspomagającego 1308 pacjentów z napadami częściowymi, 61,9% pacjentów z grupy przyjmującejlakozamid oraz 35,2% pacjentów z grupy przyjmującej placebo zgłosiło wystąpienie co najmniej 1działania niepożądanego. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥10%) podczasleczenia lakozamidem były: zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego), bóle głowy, nudności ipodwójne widzenie. Nasilenie objawów było zwykle łagodne do umiarkowanego. Niektóre byłyzależne od dawki i można było je złagodzić zmniejszając dawkę. Częstość występowania i stopieńciężkości działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i przewodupokarmowego zazwyczaj zmniejszały się z upływem czasu.
We wszystkich badaniach kontrolowanych placebo odsetek przerywania leczenia z powodu działańniepożądanych wynosił 12,2% u pacjentów otrzymujących lakozamid oraz 1,6% u pacjentówotrzymujących placebo. Najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerywanialeczenia lakozamidem były zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego).
Występowanie działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takich jak zawroty głowy, może być częstsze po podaniu dawki nasycającej.
Na podstawie analizy danych z badania klinicznego mającego na celu wykazanie co najmniejrównoważnej skuteczności (ang. non-inferiority) w przypadku monoterapii, w którym porównywanostosowanie lakozamidu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (ang. controlled release, CR),ustalono, że najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥10%) lakozamidu były ból głowy orazzawroty głowy. Częstość przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wyniosła10,6% u pacjentów otrzymujących lakozamid oraz 15,6% u pacjentów otrzymujących karbamazepinęCR.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
W poniższej tabeli przedstawiono częstości poszczególnych działań niepożądanych zgłaszanych wbadaniach klinicznych oraz dane z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstościzdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbytczęsto (od ≥1/1000 do <1/100), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądanewymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Klasyfikacja
układów
narządowych
Zaburzenia krwi i
układu chłonnego
Zaburzenia układu
immunologicznego
Bardzo często Często Niezbyt często Częstość
nieznana
Agranulocytoza(1)
Nadwrażliwość na
lek(1)
Wysypka
polekowa z
eozynofilią i
8 / 17
objawami narządowymi (zespół DRESS)(1,2)
Zaburzenia Depresja Agresja psychiczne Stany splątania Pobudzenie(1)
Bezsenność(1) Nastrój euforyczny(1)
Zaburzenia psychotyczne(1) Próby samobójcze(1) Myśli samobójcze Omamy(1)
Zaburzenia układu Zawroty głowy Zaburzenia Omdlenia (2) Drgawki (3) nerwowego (pochodzenia równowagi
ośrodkowego) Zaburzenia Ból głowy koordynacji
ruchowej Zaburzenia pamięci Zaburzenia poznawcze Senność Drżenie Oczopląs Hipestezja Dyzartria Zaburzenia uwagi Parestezja
Zaburzenia oka Podwójne Niewyraźne
widzenie widzenie Zaburzenia ucha i Zawroty głowy błędnika (pochodzenia
błędnikowego) Szumy uszne
Zaburzenia serca Blok przedsionkowo-
komorowy(1, 2) Bradykardia(1, 2) Migotanie przedsionków(1, 2) Trzepotanie przedsionków(1, 2)
Zaburzenia Nudności Wymioty żołądka i jelit Zaparcia
Wzdęcia
Niestrawność Suchość w jamie ustnej Biegunka
Zaburzenia Nieprawidłowewątroby i dróg wyniki badańżółciowych czynności wątroby (2) Zwiększona
aktywność enzymów wątrobowych
9 / 17
Zaburzenia skóry i
tkanki podskórnej
Świąd
Wysypka(1)
(>2x ULN)(1)
Obrzęk
naczynioruchowy(1)
Pokrzywka(1)
Zespół Stevensa-
Johnsona(1)
Martwica
toksyczno-
rozpływna
naskórka(1)
Zaburzenia Bolesne skurczemięśniowo- mięśniszkieletowe i tkanki łącznej
Zaburzenia ogólne Zaburzeniai stany w miejscu chodupodania Osłabienie Zmęczenie
Drażliwość Uczucie upojenia alkoholowego
Urazy, zatrucia i Upadkipowikłania po Uszkodzeniazabiegach skóry Stłuczenia
(1) Działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu do obrotu.(2) Patrz „Opis wybranych działań niepożądanych”.(3) Zgłaszane w badaniach otwartych.
Opis wybranych działań niepożądanych
Stosowanie lakozamidu wiąże się z zależnym od dawki wydłużeniem odstępu PR. Mogą wystąpićdziałania niepożądane związane z wydłużeniem odstępu PR (np. blok przedsionkowo-komorowy,omdlenia, bradykardia).
W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z padaczką (w terapii wspomagającej) niezbyt częstozgłaszano dla lakozamidu 200 mg, 400 mg, 600 mg i placebo występowanie działań niepożądanych wpostaci bloku P-K pierwszego stopnia, odpowiednio: 0,7%; 0%; 0,5% oraz 0%. W badaniach tych niestwierdzano bloku drugiego ani wyższego stopnia. Jednakże po dopuszczeniu produktu leczniczego doobrotu, zgłaszano przypadki bloku P-K drugiego i trzeciego stopnia w związku z leczeniemlakozamidem. W badaniu dotyczącym monoterapii, w którym porównywano stosowanie lakozamidui karbamazepiny CR, wydłużenie odstępu PR w obu grupach było porównywalne.
Omdlenia w zbiorczych danych z badań klinicznych dotyczących leczenia wspomagającegowystępowały niezbyt często, a ich częstość w grupie chorych na padaczkę leczonych lakozamidem(n = 944) (0,1%) i otrzymujących placebo (n = 364) (0,3%) była podobna. W badaniu dotyczącymmonoterapii, w którym porównywano stosowanie lakozamidu i karbamazepiny CR, omdleniawystąpiły u 7/444 (1,6%) pacjentów leczonych lakozamidem oraz u 1/442 (0,2%) pacjentówotrzymujących karbamazepinę CR.
W krótkookresowych badaniach klinicznych nie zgłaszano przypadków migotania ani trzepotaniaprzedsionków, jednak obydwa działania opisywano w otwartych badaniach dotyczących padaczki orazpo wprowadzeniu produktu do obrotu.
Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych
W kontrolowanych badaniach lakozamidu u dorosłych pacjentów z częściowymi napadamipadaczkowymi przyjmujących 1 do 3 przeciwpadaczkowych produktów leczniczych jednocześnie,stwierdzano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby. Zwiększenie stężenia ALT do ≥3x ULNwystąpiło u 0,7% (7/935) pacjentów przyjmujących Arkvimma i u 0% (0/356) pacjentówprzyjmujących placebo.
10 / 17
Wielonarządowe reakcje nadwrażliwości
Zgłaszano wielonarządowe reakcje nadwrażliwości (tzw. wysypka polekowa z eozynofilią i objawaminarządowymi, zespół DRESS) u pacjentów leczonych niektórymi przeciwpadaczkowymi produktamileczniczymi. Niniejsze reakcje różnią się w zakresie objawów, jednak zazwyczaj występują gorączkaoraz wysypka i mogą być związane z udziałem różnych układów narządowych. W razie podejrzeniawielonarządowej reakcji nadwrażliwości, należy przerwać leczenie lakozamidem.
Dzieci i młodzież
Profil bezpieczeństwa stosowania lakozamidu w badaniach otwartych w terapii wspomagającej udzieci w wieku od 4 lat do poniżej 16 lat był zgodny z profilem bezpieczeństwa ustalonym udorosłych pacjentów. U dzieci do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: wymioty(17,1%), zawroty głowy (16,7%), senność (12,1%), ból głowy (11,7%) i drgawki (10,1%). Dododatkowych działań niepożądanych zgłaszanych u dzieci należały: zmniejszony apetyt (6,6%), letarg(4,3%) i zaburzenia zachowania (1,9%).
Pacjenci w podeszłym wieku
W badaniu dotyczącym monoterapii, w którym porównywano stosowanie lakozamidui karbamazepiny CR, rodzaje działań niepożądanych związanych z leczeniem lakozamidemu pacjentów w podeszłym wieku (≥65. roku życia) wydawały się podobne do obserwowanychu pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Jednak u pacjentów w podeszłym wieku, w porównaniuz młodszymi osobami dorosłymi, częściej (różnica ≥5%) występowały upadki, biegunka i drżenia.Najczęstszym działaniem niepożądanym, dotyczącym układu sercowo-naczyniowego u osóbw podeszłym wieku, w porównaniu z młodszymi pacjentami dorosłymi, był blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia. W grupie leczonej lakozamidem wystąpił on u 4,8% (3/62) pacjentóww podeszłym wieku i u 1,6% (6/382) młodszych osób dorosłych. Częstość przypadków przerwanialeczenia z powodu zdarzeń niepożądanych wyniosła 21,0% (13/62) u pacjentów w podeszłym wiekui 9,2% (35/382) u młodszych osób dorosłych w grupie leczonej lakozamidem.
Różnice obserwowane pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku a młodszymi osobami dorosłymibyły podobne do obserwowanych w grupie pacjentów przyjmujących lek porównawczy.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem:
Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu RejestracjiProduktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów BiobójczychAl. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:
[email protected]
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Objawy
Objawy obserwowane po przypadkowym lub zamierzonym przedawkowaniu lakozamidu związane sągłównie z OUN i układem pokarmowym.
Rodzaje działań niepożądanych występujące u pacjentów, którym podano dawki od 400 mg do
800 mg, nie różniły się klinicznie od zdarzeń występujących u pacjentów po podaniu zalecanych dawek lakozamidu.
11 / 17
Objawy zgłaszane po przyjęciu dawki większej niż 800 mg/dobę to: zawroty głowy, nudności, wymioty, napady padaczkowe (napady toniczno-kloniczne uogólnione, stan padaczkowy). Stwierdzano również: zaburzenia przewodzenia serca, wstrząs i śpiączkę. Zgłaszano przypadki zgonów po ostrym przedawkowaniu polegającym na jednorazowym przyjęciu kilku
gramów lakozamidu.
Postępowanie
Nie istnieje swoiste antidotum w razie przedawkowania lakozamidu. Leczenie przedawkowanialakozamidu powinno obejmować ogólne środki podtrzymujące i w razie konieczności hemodializę(patrz punkt 5.2).
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC:N03AX18
Mechanizm działania
Substancja czynna, lakozamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid) jest aminokwasemfunkcjonalizowanym.
Dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego lakozamidu nie został w pełni poznany.Badania elektrofizjologiczne in vitro wykazały, że lakozamid wybiórczo nasila powolną inaktywacjęnapięciowo-zależnych kanałów sodowych, co prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudliwychneuronalnych błon komórkowych.
Działania farmakodynamiczne
Lakozamid wykazuje działanie przeciwdrgawkowe w wielu zwierzęcych modelach napadówczęściowych i pierwotnie uogólnionych oraz opóźnionego rozwoju procesu kindlingu.W eksperymentach nieklinicznych lakozamid w połączeniu z lewetyracetamem, karbamazepiną,fenytoiną, walproinianem sodu, lamotryginą, topiramatem czy gabapentyną wykazywał synergistycznelub addytywne działanie przeciwdrgawkowe.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Dorośli
Monoterapia
Skuteczność lakozamidu w monoterapii ustalono w badaniu porównawczym z karbamazepiną CRmającym na celu wykazanie co najmniej równoważnej skuteczności (ang. non-inferiority),prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych w grupie 886 pacjentóww wieku co najmniej 16 lat z nowo rozpoznaną lub niedawno zdiagnozowaną padaczką. U pacjentówmusiały występować niesprowokowane napady padaczkowe częściowe lub częściowe wtórnieuogólnione. W ramach randomizacji, pacjentów przydzielono w stosunku 1:1 do grupy leczonejkarbamazepiną CR lub lakozamidem w tabletkach. Dawka była uzależniona od odpowiedzi naleczenie i mieściła się w przedziale 400–1200 mg/dobę w przypadku karbamazepiny CR oraz 200–600 mg/dobę w przypadku lakozamidu. Czas trwania leczenia wynosił maksymalnie 121 tygodniw zależności od odpowiedzi na leczenie.
Oszacowana z wykorzystaniem estymatora czasu przeżycia Kaplana-Meiera częstość przypadkówuwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy wyniosła 89,8% u pacjentów leczonychlakozamidem oraz 91,1% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR. Skorygowana różnicabezwzględna pomiędzy metodami leczenia wyniosła -1,3% (95% CI: -5,5; 2,8). Oszacowana
12 / 17
z wykorzystaniem estymatora Kaplana-Meiera częstość przypadków uwolnienia od napadówpadaczkowych w okresie 12 miesięcy wyniosła 77,8% u pacjentów leczonych lakozamidem oraz82,7% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR.
Częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy u pacjentóww wieku co najmniej 65 lat (62 pacjentów w grupie leczonej lakozamidem oraz 57 w grupieotrzymującej karbamazepinę CR) była podobna w obu grupach terapeutycznych. Była przy tymzbliżona do obserwowanej w populacji ogólnej. W populacji osób w podeszłym wieku dawkapodtrzymująca lakozamidu wyniosła 200 mg/dobę u 55 pacjentów (88,7%), 400 mg/dobę u6 pacjentów (9,7%) a w przypadku 1 uczestnika (1,6%) dawkę zwiększono do ponad 400 mg/dobę.
Zmiana leczenia na monoterapię
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lakozamidu po zmianie leczenia na monoterapię ocenionow wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próbyz wykorzystaniem historycznej grupy kontrolnej. W tym badaniu u 425 pacjentów w wieku 16–70 latz niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi, którzy przyjmowali stałe dawkijednego lub dwóch dostępnych na rynku przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, zmienionoleczenie na monoterapię lakozamidem, przydzielając w ramach randomizacji do grupy otrzymującejdawkę 400 mg lub 300 mg na dobę (w stosunku 3:1). W grupie leczonych pacjentów, u którychukończono stopniowe zwiększanie dawki i rozpoczęto odstawianie przeciwpadaczkowych produktówleczniczych (odpowiednio 284 i 99 pacjentów), monoterapię kontynuowano przez 57–105 dni(mediana 71 dni) odpowiednio u 71,5% oraz 70,7% pacjentów w docelowym okresie obserwacjiwynoszącym 70 dni.
Terapia wspomagająca
Skuteczność działania lakozamidu w leczeniu uzupełniającym w zalecanych dawkach (200 mg/dobę,400 mg/dobę) wykazano w 3 wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych placebobadaniach klinicznych trwających 12 tygodni. Lakozamid 600 mg/dobę okazał się również skutecznyw kontrolowanych badaniach w leczeniu uzupełniającym, jednak skuteczność była podobna doobserwowanej po dawce 400 mg/dobę, a pacjenci gorzej tolerowali dawkę 600 mg/dobę z powodudziałań niepożądanych dotyczących OUN i przewodu pokarmowego. Dlatego nie zaleca sięstosowania dawki 600 mg/dobę. Maksymalną zalecaną dawką jest 400 mg/dobę. Wymienione badaniaz udziałem 1308 pacjentów, u których napady częściowe występowały średnio od 23 lat, miały na celuocenę skuteczności i bezpieczeństwa lakozamidu podawanego jednocześnie z 1-3przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi u pacjentów z niekontrolowanymi napadamipadaczkowymi częściowymi i częściowymi wtórnie uogólnionymi. Ogólny odsetek pacjentów z 50%zmniejszeniem częstości napadów wynosił, odpowiednio, 23%, 34% i 40% dla placebo, lakozamidu200 mg/dobę i lakozamidu 400 mg/dobę.
Właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania pojedynczej, dożylnej dawkinasycającej lakozamidu określono w wieloośrodkowym badaniu otwartym, oceniającymbezpieczeństwo i tolerancję po szybkim włączeniu lakozamidu w pojedynczej dawce dożylnej (w tym200 mg), a następnie po podaniu doustnym dawki odpowiadającej dawce dożylnej dwa razy na dobę,w terapii wspomagającej u dorosłych pacjentów w wieku od 16 do 60 lat z napadami częściowymi.
Dzieci i młodzież
Napady częściowe mają taką samą manifestację kliniczną u dzieci w wieku od 4 lat, jak u osóbdorosłych. Dane dotyczące skuteczności lakozamidu u dzieci w wieku co najmniej 4 lataekstrapolowano na podstawie danych dotyczących młodzieży i dorosłych z napadami częściowymi, uktórych spodziewana była podobna odpowiedź, jeśli zastosowano dawkowanie odpowiednie dla dzieci(patrz punkt 4.2) i wykazano bezpieczeństwo stosowania (patrz punkt 4.8).
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
13 / 17
Lakozamid po podaniu doustnym jest szybko i całkowicie wchłaniany. Biodostępność lakozamidu popodaniu doustnym tabletek produktu Arkvimma wynosi w przybliżeniu 100%. Po podaniu doustnymstężenie w osoczu niezmienionego lakozamidu szybko wzrasta i osiąga Cmax po 0,5 godzinie do4 godzin. Arkvimma tabletki i syrop doustny są biorównoważne. Pokarm nie wpływa na szybkość istopień wchłaniania.
Dystrybucja
Objętość dystrybucji wynosi w przybliżeniu 0,6 l/kg. Lakozamid wiąże się z białkami osocza w stopniu mniejszym niż 15%.
Metabolizm
95% podanej dawki wydalane jest z moczem w formie lakozamidu oraz jako metabolity. Metabolizm lakozamidu nie został w pełni scharakteryzowany.
Głównymi związkami wydalanymi z moczem jest niezmieniony lakozamid (około 40% dawki) orazjego metabolit O-desmetylowy (mniej niż 30%).
Frakcja polarna, będąca prawdopodobnie pochodnymi seryny, stanowiła około 20% związków wmoczu, jednak była wykrywana jedynie w nieznacznych ilościach (0–2%) w osoczu niektórychpacjentów. Niewielkie ilości innych metabolitów były również wykrywane w moczu (0,5–2%).Dane z badań in vitro wskazują, że enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 mogą katalizowaćpowstawanie metabolitu O-desmetylowego, ale w badaniach in vivo nie potwierdzono, który izoenzymma dominujący udział. Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na lakozamid poporównaniu jego farmakokinetyki u osób intensywnie metabolizujących (z aktywnym enzymemCYP2C19) oraz słabo metabolizujących (z nieaktywnym enzymem CYP2C19). Ponadto, badanieinterakcji z omeprazolem (inhibitorem CYP 2C19) nie wykazało istotnych klinicznie zmian stężenialakozamidu w osoczu, co wskazuje, że znaczenie tego szlaku metabolicznego jest niewielkie.Stężenie metabolitu O-desmetylowego lakozamidu w osoczu stanowi w przybliżeniu 15% stężenialakozamidu w osoczu. Ten główny metabolit nie ma znanego działania farmakologicznego.
Eliminacja
Lakozamid jest wydalany z krążenia ogólnego przede wszystkim drogą nerkową orazbiotransformacji. Po doustnym i dożylnym podaniu znakowanego radioizotopem lakozamidu wykrytookoło 95% radioaktywności w moczu oraz poniżej 0,5% w kale. Okres półtrwania w fazie eliminacjilakozamidu wynosi w przybliżeniu 13 godzin. Farmakokinetyka jest proporcjonalna do dawki iniezmienna w czasie z małą zmiennością między- i wewnątrzosobniczą. Przy dawkowaniu dwa razyna dobę stan stacjonarny w osoczu jest uzyskiwany po 3 dniach. Stężenie w osoczu wzrasta przywspółczynniku kumulacji wynoszącym około 2.
Stężenie w osoczu po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 200 mg jest podobne do stężenia w stanie stacjonarnym osiąganego po zastosowaniu doustnym dawki 100 mg dwa razy na dobę.
Farmakokinetyka u specjalnych grup pacjentów
Płeć
Badania kliniczne wskazują, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stężenie lakozamidu w osoczu.
Zaburzenia czynności nerek
Wartość AUC dla lakozamidu zwiększała się o około 30% u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymizaburzeniami czynności nerek oraz o 60% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ischyłkową niewydolnością nerek, którzy wymagali hemodializy, w porównaniu do zdrowychochotników. Wartość Cmax nie ulegała zmianie.
14 / 17
Lakozamid jest skutecznie usuwany z osocza przy zastosowaniu hemodializy. Po 4-godzinnejhemodializie wartość AUC lakozamidu zmniejsza się o około 50%. Z tego względu zaleca się podaniedodatkowej dawki leku po hemodializie (patrz punkt 4.2). U pacjentów z umiarkowanymi lubciężkimi zaburzeniami nerek kilkakrotnie wzrastała ekspozycja na metabolit O-desmetylowy.U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy nie byli poddawani hemodializom, poziomtego metabolitu był podwyższony i stale wzrastał w 24-godzinnym okresie pobierania próbek. Niewiadomo, czy większa ekspozycja na metabolit u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek możeprzyczyniać się do wystąpienia zdarzeń niepożądanych, jednak nie wykryto jego aktywnościfarmakologicznej.
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh)obserwowano większe stężenia lakozamidu w osoczu (wzrost AUC o około 50% powyżej normy).Większa ekspozycja po części wynikała z zaburzeń czynności nerek u tych pacjentów. Oceniono, żespadek klirensu pozanerkowego u pacjentów w tym badaniu odpowiadał za około 20% wzrostuwartości AUC lakozamidu. Nie oceniano farmakokinetyki lakozamidu u pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).
Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)
W badaniu z udziałem mężczyzn i kobiet w podeszłym wieku, w tym 4 pacjentów w wieku >75 lat,wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o odpowiednio około 30 i 50%. Jest toczęściowo związane z mniejszą masą ciała. Porównanie tych wartości po znormalizowaniu masy ciaławykazało różnicę odpowiednio o 26 i 23%. Zaobserwowano także większą zmienność ekspozycji.U pacjentów w podeszłym wieku, biorących udział w tym badaniu, klirens nerkowy lakozamidu byłtylko nieznacznie zmniejszony.
Ogólnie rzecz biorąc, uważa się, że nie trzeba zmniejszać dawki, chyba że jest to wskazane z powodupogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.2).
Dzieci i młodzież
Profil farmakokinetyczny lakozamidu u dzieci został określony w analizie farmakokinetycznejpopulacji na podstawie skąpych danych dotyczących stężenia w osoczu uzyskanych z dwóchotwartych badań u 79 dzieci z padaczką w wieku od 6 miesięcy od 17 lat. Zakres stosowanej dawkilakozamidu wynosił od 2 do 12 mg/kg mc./dobę (niezależnie od przedziału wagowego dziecka)podawane dwa razy na dobę z maksymalną dawką 400 mg/dobę u dzieci o masie ciała powyżej 50 kg.Typowy klirens osoczowy wynosił 1,08 l/h, 1,40 l/h i 1,92 l/h u dzieci o masie ciała, odpowiednio,20 kg, 30 kg i 50 kg. Dla porównania, u pacjentów dorosłych (masa ciała 70 kg) klirens osoczowyoszacowano na 1,92 l/h.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Stężenia lakozamidu w osoczu uzyskane w badaniach toksyczności były podobne lub jedynienieznacznie wyższe od stężeń stwierdzanych u pacjentów, co oznacza, że margines ekspozycji u ludzijest niewielki lub nie istnieje.
Badanie farmakologiczne bezpieczeństwa stosowania lakozamidu podawanego dożylnie znieczulonympsom wykazało przejściowe wydłużenie odstępu PR i czasu trwania zespołu QRS, a także spadekciśnienia tętniczego krwi, najprawdopodobniej na skutek hamowania czynności serca. Te przejściowezmiany rozpoczęły się, gdy zastosowano stężenia odpowiadające maksymalnej zalecanej dawce wwarunkach klinicznych. Po podaniu dawek 15-60 mg/kg mc. znieczulonym psom i małpomCynomolgus obserwowano zmniejszenie przewodzenia przedsionkowego i komorowego, blok irozkojarzenie przedsionkowo-komorowe.
W badaniach toksyczności dawek wielokrotnych zaobserwowano niewielkie, odwracalne zmiany wwątrobie u szczurów, co wystąpiło po zastosowaniu dawek około 3 razy większych niż ekspozycjakliniczna. Zmiany te obejmowały zwiększenie masy narządu, przerost hepatocytów, zwiększeniestężeń enzymów wątrobowych w surowicy oraz podwyższenie poziomu cholesterolu całkowitego itriglicerydów. Poza przerostem hepatocytów nie zaobserwowano innych zmian histopatologicznych.
15 / 17
W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozród i rozwój osobniczy u gryzoni i królików nieobserwowano działania teratogennego, u szczurów natomiast odnotowano wzrost liczby martwychurodzeń i zgonów potomstwa w okresie okołoporodowym oraz nieznaczny spadek liczebności żywegomiotu i masy ciała potomstwa po dawkach toksycznych dla samicy, odpowiadających systemowympoziomom ekspozycji, które były podobne do spodziewanej ekspozycji klinicznej. Ponieważ niemożna było zbadać wyższej ekspozycji u zwierząt, w związku z toksycznością dla samic, dane sąniewystarczające, aby w pełni scharakteryzować potencjalną toksyczność dla zarodka i płodu orazdziałanie teratogenne lakozamidu.
Badania u szczurów wykazały, że lakozamid i (lub) jego metabolity z łatwością przenikały barierę łożyskową.
U młodych szczurów i psów stwierdzane rodzaje toksyczności nie różniły się od obserwowanych uzwierząt dorosłych. U młodych szczurów odnotowano zmniejszenie masy ciała po narażeniuukładowym na poziomie podobnym do spodziewanego narażenia klinicznego. U młodych psówprzejściowe i związane z dawką oznaki kliniczne z OUN zaczęły się pojawiać na poziomie narażeniaukładowego poniżej oczekiwanego narażenia klinicznego.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń tabletki
celuloza mikrokrystaliczna
hydroksypropyloceluloza (o niskim stopniu podstawienia)krospowidon hydroksypropylocelulozakrzemionka koloidalna bezwodnamagnezu stearynian
Otoczka tabletki
alkohol poliwinylowy (E1203) makrogol 3350 (E1521) tytanu dwutlenek (E171)
talk (E553b)
żelaza tlenek czerwony (E172) (Arkvimma 50 i 150 mg) żelaza tlenek żółty (E172) (Arkvimma 100 i 150 mg) żelaza tlenek czarny (E172) (Arkvimma 50, 100 i 150 mg)indygotyna, lak glinowy (E132) (Arkvimma 50, 150 i 200 mg)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
2 lata
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Produkt leczniczy nie wymaga szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
16 / 17
Produkt leczniczy Arkvimma jest dostępny w opakowaniach po 14, 28, 56 lub 168 tabletek powlekanych w przezroczystych blistrach PVC/PVDC zamkniętych folią aluminiową.
Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Neuraxpharm Bohemia s.r.o.náměstí Republiky 1078/1110 00 Praha 1 – Nové Město,Republika Czeska
8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
50 mg: 24605100 mg: 24606150 mg: 24607200 mg: 24608
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 07/03/2018
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
17 / 17