CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Atorvastatin Aurovitas, 10 mg, tabletki powlekaneAtorvastatin Aurovitas, 20 mg, tabletki powlekaneAtorvastatin Aurovitas, 40 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Atorvastatin Aurovitas, 10 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej).

Atorvastatin Aurovitas, 20 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej).

Atorvastatin Aurovitas, 40 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna i lecytyna sojowa.

Atorvastatin Aurovitas, 10 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 43,75 mg laktozy jednowodnej i 0,061 mg lecytyny sojowej.

Atorvastatin Aurovitas, 20 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 87,5 mg laktozy jednowodnej i 0,122 mg lecytyny sojowej.

Atorvastatin Aurovitas, 40 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 175 mg laktozy jednowodnej i 0,244 mg lecytyny sojowej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Atorvastatin Aurovitas, 10 mg, tabletki powlekane:

Białe, eliptyczne [9,8 mm x 5,2 mm], tabletki powlekane, z wytłoczeniem "Y" po jednej stronie i ,,77" po drugiej stronie.

Atorvastatin Aurovitas, 20 mg, tabletki powlekane

Białe, eliptyczne [12,3 mm x 6,5 mm], tabletki powlekane, z wytłoczeniem "Y" po jednej stronie

i ,,78" po drugiej stronie.

Atorvastatin Aurovitas, 40 mg, tabletki powlekane

Białe, eliptyczne [15,5 mm x 8,1 mm], tabletki powlekane, z wytłoczeniem "Y" po jednej stronie

i ,,79" po drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1. Wskazania do stosowania

1

Hipercholesterolemia

Atorvastatin Aurovitas jest stosowany jako uzupełnienie leczenia dietetycznego w celu obniżeniapodwyższonego stężenia całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B itriglicerydów u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku 10 lat lub starszych zhipercholesterolemią pierwotną, w tym heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, lub zhiperlipidemią złożoną (mieszaną) (odpowiadającą hiperlipidemii typu IIa i IIb wg klasyfikacjiFredrickson’a) w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na stosowanie diety i innychniefarmakologicznych metod leczenia.

Atorvastatin Aurovitas jest również stosowany w celu obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego icholesterolu LDL u dorosłych z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii jakoterapia dodana do innych sposobów terapii hipolipemizującej (np. afereza cholesterolu-LDL) lubwtedy, gdy taka terapia jest niedostępna.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych, u których ryzyko pierwszegozdarzenia sercowo-naczyniowego oceniane jest jako duże, wraz z działaniami mającymi na celuredukcję innych czynników ryzyka (patrz punkt 5.1).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Atorvastatin Aurovitas pacjent powinien stosowaćstandardową dietę ubogocholesterolową, którą należy utrzymywać podczas leczenia produktemAtorvastatin Aurovitas. Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od stężeniacholesterolu- LDL (LDL-C) przed rozpoczęciem leczenia oraz założonego celu terapeutycznego, ireakcji pacjenta na leczenie.

Zwykle stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę. Modyfikacji dawek należy dokonywaćco 4 tygodnie lub rzadziej. Dawka maksymalna wynosi 80 mg raz na dobę.

Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia

U większości pacjentów wystarcza dawka 10 mg produktu atorwastatyny raz na dobę. Skutecznośćterapeutyczną obserwuje się w ciągu 2 tygodni, a maksymalną odpowiedź osiąga się zazwyczaj wciągu 4 tygodni. Utrzymuje się ona podczas długotrwałego leczenia.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Zalecana początkowa dawka produktu Atorvastatin Aurovitas wynosi 10 mg na dobę. Dawki należyustalać indywidualnie, a zmiany dawki należy dokonywać co 4 tygodnie, do osiągnięcia dawki 40 mgna dobę. Następnie można albo zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 80 mg na dobę albopodawać atorwastatynę w dawce 40 mg na dobę w skojarzeniu z lekami wiążącymi kwasy żółciowe.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dostępne są tylko ograniczone dane (patrz punkt 5.1).

Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej wynosiod 10 mg do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatynę należy stosować u tych pacjentów jakoleczenie wspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. aferezę LDL-C) lub wtedy, gdytakie sposoby leczenia są niedostępne.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

W badaniach nad prewencją pierwotną dawka podawanej atorwastatyny wynosiła 10 mg/dobę. Abyuzyskać stężenie LDL-C, odpowiadające aktualnym wytycznym konieczne może być stosowaniewiększych dawek produktu leczniczego.

2

Pacjenci z upośledzeniem czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z upośledzeniem czynności wątroby

Atorvastatin Aurovitas należy stosować ostrożnie u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby(patrz punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie produktu Atorvastatin Aurovitas jest przeciwwskazane upacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).

Osoby w podeszłym wieku

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność zalecanych dawek u pacjentów powyżej 70 lat są podobnedo występujących w populacji ogólnej.

Dzieci i młodzież

Hipercholesterolemia

Stosowanie produktu u dzieci powinno odbywać się pod kontrolą lekarzy specjalistówdoświadczonych w leczeniu hiperlipidemii u dzieci. Należy regularnie dokonywać oceny stanuzdrowia pacjentów pod kątem skuteczności leczenia.

W populacji pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 10 lat lubstarszych, zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Dawkamoże być zwiększona do 80 mg na dobę w zależności od reakcji na leczenie i tolerancji leku. Dawkęleku należy dostosowywać w odstępach co 4 tygodnie lub większych. Zwiększenie dawki do 80 mgna dobę jest potwierdzone danymi z badań u dorosłych oraz ograniczonymi danymi klinicznymi zbadań przeprowadzonych na dzieciach z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (patrz punkt

4.8 i 5.1).

Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci zheterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 10 lat uzyskane w badaniachotwartych. Atorwastatyna nie jest wskazana w leczeniu pacjentów w wieku poniżej 10 lat. Obecniedostępne dane opisano w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować zaleceń dotyczącychdawkowania. Inne postacie farmaceutyczne / moce mogą być bardziej odpowiednie dla tej populacji.

Równoczesne podawanie z innymi lekami

U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwwirusowe przeciw zapaleniu wątroby typu Cjak elbaswir/grazoprewir z atorwastatyną, dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg/dobę(patrz punkt 4.4 i 4.5).

Sposób podawania

Atorvastatin Aurovitas podawany jest doustnie. Każdą dawkę dobową atorwastatyny podaje się wcałości jednorazowo. Można je zażywać o każdej porze dnia, niezależnie od posiłków.

4.3. Przeciwwskazania

Atorvastatin Aurovitas jest przeciwwskazany u pacjentów:

 z nadwrażliwością na atorwastatynę, orzeszki ziemne lub soję, lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1

 z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy.

 w ciąży, w okresie karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, nie stosujących

skutecznych metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

 leczonych lekami przeciwwirusowymi przeciw zapaleniu wątroby typu C, jak

glecaprewir/pibrentaswir.

3

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na wątrobę

Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas podawania produktu leczniczego, należywykonać okresowe badanie kontrolne czynności wątroby. Pacjenci, u których wystąpią objawyprzedmiotowe i podmiotowe sugerujące uszkodzenia wątroby, powinni być poddani badaniomczynności wątroby. Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinnibyć monitorowani, aż do ustąpienia zaburzeń. W przypadku utrzymującego się zwiększeniaaktywności aminotransferaz, większego niż trzykrotna wartość GGN, zalecane jest zmniejszeniedawki lub odstawienie produktu Atorvastatin Aurovitas (patrz punkt 4.8).

Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Atorvastatin Aurovitas pacjentomspożywającym znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.

Zapobieganie Udarom Poprzez Agresywne Obniżenie Stężenia Cholesterolu (Stroke Prevention by

Agressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL)

W dokonanej analizie post-hoc typów udarów u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca wwywiadzie, którzy w ostatnim czasie przebyli udar mózgowy lub epizod TIA (przejściowy atakniedokrwienny), stwierdzono częstsze występowanie udarów krwotocznych w grupie pacjentówleczonych atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Wzrost ryzykabył szczególnie zauważalny u pacjentów, którzy w momencie rozpoczęcia badania mieli w wywiadziewcześniejszy udar krwotoczny bądź zawał lakunarny. W przypadku pacjentów z wcześniejszymudarem niedokrwiennym lub zawałem lakunarnym w wywiadzie, stosunek ryzyka i korzyści dlastosowania atorwastatyny w dawce 80 mg nie jest jednoznaczny; w takich przypadkach przedrozpoczęciem leczenia należy wnikliwie rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia udarukrwotocznego (patrz punkt 5.1).

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkachwpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, któramoże prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się onznacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (> 10 razy GGN), mioglobinemią imioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek.

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechykliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywnośćkinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.

Przed leczeniem

 Atorwastatyna powinna być przepisywana z ostrożnością pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do rabdomiolizy. Przed włączeniem leczenia statynami należy zbadać aktywność kinazy kreatynowej (CK) w następujących przypadkach: zaburzenia czynności nerek

 niedoczynność tarczycy

 choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym wcześniejsze wystąpienie działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań powinna być rozpatrywana w kontekście innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy

 w sytuacjach, w których stężenie w osoczu może być zwiększone, np. interakcje (patrz punkt 4.5)

oraz specjalne grupy pacjentów, w tym podgrupy genetyczne (patrz punkt 5.2).

4

W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko rozpoczęcia leczenia względem możliwych korzyści,zaleca się także kontrolowanie objawów klinicznych.

Jeśli aktywność CK jest w oznaczeniu początkowym istotnie podwyższona (> 5 razy GGN) nie należyrozpoczynać leczenia.

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz wprzypadku występowania innych przyczyn zwiększających jej aktywność, ponieważ wówczaswłaściwa interpretacja wyników jest bardzo trudna. Jeśli podczas pierwszego oznaczania aktywnośćCK jest istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), pomiaru należy dokonać ponownie po 5-7 dniach wcelu potwierdzenia wyników.

Podczas leczenia

 Należy nakazać pacjentowi niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych, kurczów lub osłabienia mięśni zwłaszcza, jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka. Jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmującego atorwastatynę, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli jest ona istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), produkt należy odstawić.

 Jeśli objawy ze strony mięśni są znacznie nasilone i na co dzień wywołują dyskomfort u pacjenta, to wówczas nawet gdy aktywność CK jest ≤ 5 razy GGN, należy rozważyć przerwanie terapii. Jeśli objawy kliniczne ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne włączenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce, i przy ścisłej kontroli klinicznej. Leczenie atorwastatyną musi być przerwane, jeśli wystąpi istotne podwyższenie aktywności CK (> 10 razy GGN) lub gdy wystąpi, bądź podejrzewa się wystąpienie rabdomiolizy.

Jednoczesne leczenie innymi produktami leczniczymi

Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy wzrasta podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie zproduktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu takimi jak silneinhibitory CYP3A4 lub inhibitory transportera (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna,delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol oraz inhibitoryproteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir / rytonawiritd.). Ryzyko miopatii może być również zwiększone podczas jednoczesnego stosowaniagemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych do leczeniawirusowego zapalenia wątroby typu C (WZW C), (boceprewiru, telaprewiru, elbaswiru /grazoprewiru) erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. W miarę możliwości należy rozważyćzastosowanie alternatywnych leków (niewchodzących w interakcje) zamiast wymienionych powyżej.

W przypadkach konieczności jednoczesnego stosowania wymienionych leków z atorwastatyną należystarannie rozważyć korzyści i ryzyko związane z jednoczesnym leczeniem. Jeśli pacjent otrzymujeleki zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawkimaksymalnej atorwastatyny. W przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyćzastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i zaleca się odpowiednią obserwacjękliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5).

Atorwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowoa także w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u którychogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, należy przerwać leczenie statyną nacały okres terapii kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tymniektórych zakończonych zgonem) wśród pacjentów leczonych skojarzeniem kwasu fusydowego istatyn (patrz punkt 4.5). Pacjentowi trzeba zalecić, aby w przypadku wystąpienia jakichkolwiekobjawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, natychmiast zgłosił się do lekarza.Leczenie statyną można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasufusydowego.

W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe podawanie ogólnoustrojowe kwasu

5

fusydowego, np. w przypadku leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie atorwastatyny ikwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych oraz pod ścisłymnadzorem lekarza.

Dzieci i młodzież

Nie obserwowano klinicznie znaczącego wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe w 3-letnim badaniuopartym na ocenie całkowitego dojrzewania i rozwoju, ocenie stadium Tannera i pomiarze wysokościi masy ciała (patrz punkt 4.8).

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc w trakcie leczenia niektórymistatynami, szczególnie w terapii długoterminowej (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmowaćduszność, nieproduktywny kaszel i ogólne pogorszenie stanu zdrowia (zmęczenie, utratę masy ciała igorączkę). W razie podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc u pacjenta należy przerwać leczeniestatynami.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i uniektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodowaćhiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiemprzeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem niepowinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, uktórych stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, ze zwiększonymstężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej ibiochemicznej zgodnie z wytycznymi.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów zrzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lubzespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Atorvastatin Aurovitas zawiera lecytynę sojową, patrz punkt 4.3.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na atorwastatynę

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratemtransporterów wątrobowych, polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportującychaniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Wykazano również, żeatorwastatyna jest substratem pompy białka oporności wielolekowej (ang. multi-drug resistanceprotein 1, MDR1) oraz białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP), comoże ograniczać wchłanianie atorwastatymy w jelitach oraz wydalanie z żółcią (patrz punkt 5.2).Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub transporteramibiałek może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększyć ryzykowystąpienia miopatii. Ryzyko to może być również zwiększone podczas jednoczesnego stosowania zinnymi produktami leczniczymi, które mogą powodować miopatię, np. pochodne kwasu fibrynowegoi ezetymib (patrz punkt 4.4).

Inhibitory CYP3A4

Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego podwyższeniastężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 i szczegółowe informacje poniżej). O ile to możliwe, powinnosię unikać równoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny,klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu,pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu WZW C (np.elbaswiru/grazoprewiru) i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru,

6

indynawiru, darunawiru, itd.). W przypadku, gdy nie można uniknąć jednoczesnego podawaniapowyższych produktów leczniczych z atorwastatyną, powinno się rozważyć użycie mniejszej dawkipoczątkowej i maksymalnej atorwastatyny oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie klinicznepacjenta (patrz Tabela 1).

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogąpodwyższać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Zwiększone ryzyko miopatiizaobserwowano w przypadku równoczesnego stosowania erytromycyny i statyn. Nie zostałyprzeprowadzone badania interakcji lekowych oceniające wpływ amiodaronu lub werapamilu naatorwastatynę. Zarówno amiodaron, jak i werapamil są znanymi inhibitorami aktywności CYP3A4 iich równoczesne podawanie z atorwastatyną może doprowadzać do zwiększonej ekspozycji naatorwastatynę. Dlatego też powinno się rozważyć stosowanie niższej maksymalnej dawkiatorwastatyny i zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie pacjenta w przypadkujednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Odpowiednie monitorowaniekliniczne jest zalecane po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki inhibitora.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A (np. efawirenz,ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić w zmiennym stopniu do zmniejszenia stężeniaatorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji wykazywany przezryfampicynę (indukcja cytochromu P450 3A i zahamowanie aktywności transportera OATP1B1 whepatocytach) zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnionepodawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężeniaatorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach jest jednaknieznany, i w przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy uważnie kontrolowaćskuteczność działania tych produktów u pacjenta.

Inhibitory transportera

Inhibitory transportera białek (np. cyklosporyna) mogą zwiększać wpływ atorwastatyny na organizm(patrz Tabela 1). Wpływ hamowania transporterów wychwytu wątrobowego na stężenieatorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. W przypadku, gdy nie można uniknąć jednoczesnegostosowania, zaleca się zmniejszenie dawki i właściwe monitorowanie pod względem skuteczności(patrz Tabela 1).

Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego

Stosowanie fibratów w monoterapii może być związane w wystąpieniem działań niepożądanych zestrony mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnegostosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. W przypadku, gdy jednoczesnestosowanie jest konieczne, należy stosować najniższe dawki atorwastatyny w celu osiągnięcia efektuterapeutycznego oraz kontrolować stan pacjenta (patrz punkt 4.4).

Ezetymib

Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych zestrony mięśni, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnegostosowania ezetymibu i atorwastatyny. Pacjenci przyjmujący ezetymib i atorwastatynę powinni byćwłaściwie monitorowani.

Kolestypol

Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu było mniejsze (stosunek stężeniaatorwastatyny: 0,74), gdy kolestypol był podawany jednocześnie z atorwastatyną. Jednakże wpływ nalipidy był większy, kiedy atorwastatyna i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż kiedystosowano tylko jeden lek.

Kwas fusydowy

7

Ryzyko rozwoju miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczasrównoczesnego ogólnoustrojowego stosowania kwasu fusydowego ze statynami. Jednoczesnepodawanie tych leków może powodować zwiększenie ich stężenia w osoczu. Mechanizm tejinterakcji (ani farmakodynamiczny, ani farmakokinetyczny) jest dotąd nieznany. Zgłaszano przypadkirabdomiolizy (w tym kilka zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze wtym skojarzeniu.

Jeżeli leczenie kwasem fusydowym jest konieczne, należy przerwać stosowanie atorwastatyny na czas leczenia kwasem fusydowym (patrz punkt 4.4).

Kolchicyna

Pomimo, iż nie przeprowadzono badań interakcji między atorwastatyną i kolchicyną, podczasjednoczesnego stosowania tych dwóch produktów odnotowano przypadki wystąpienia miopatii. Ztego względu podczas stosowania atorwastatyny w skojarzeniu z kolchicyną należy zachowaćostrożność.

Wpływ atorwastatyny na inne produkty lecznicze stosowane jednocześnie

Digoksyna

Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężeniedigoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie zwiększyło się. Pacjenci przyjmującydigoksynę powinni być właściwie monitorowani.

Doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne podawanie produktu Atorvastatin Aurovitas i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa stężenie noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu.

Warfaryna

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących przewlekłą terapię warfarynąjednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę i warfaryny, powodowało niewielkieskrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekund podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obutych leków. Czas ten powrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny.Chociaż odnotowano tylko bardzo rzadkie przypadki klinicznie znaczących interakcji z lekamiprzeciwzakrzepowymi, czas protrombinowy należy oznaczyć przed zastosowaniem atorwastatyny upacjentów stosujących kumarynę i odpowiednio często podczas leczenia początkowego, aby upewnićsię, że czas protrombinowy nie ulegnie znaczącej zmianie. Kiedy czas protrombinowy zostanieustabilizowany, może on być kontrolowany w odstępach czasowych zazwyczaj zalecanych pacjentomstosującym kumarynę. Jeśli dawkowanie atorwastatyny zostanie zmienione lub całkowicie przerwane,należy zastosować taką samą procedurę. Stosowanie atorwastatyny u pacjentów nieprzyjmującychleków przeciwzakrzepowych nie jest związane z wystąpieniem krwotoków lub ze zmianą czasuprotrombinowego.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji lekowych zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych. Zakres interakcji udzieci jest nieznany. W przypadku stosowania produktu u dzieci należy uwzględnić powyższeinterakcje występujące u pacjentów dorosłych oraz ostrzeżenia podane w punkcie 4.4.

Interakcje leków

Tabela 1: Wpływ równoczesnego stosowania produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny

Równocześnie stosowany

produkt leczniczy i

sposób dawkowania

Atorwastatyna

Dawka (mg) Współczynnik Zalecenia kliniczne#

8

AUC&

Typranawir 500 mg BID/

Rytonawir 200 mg BID, 8

dni (od 14. do 21. dnia)

Telaprewir 750 mg co 8h,

10 dni

Cyklosporyna 5,2

mg/kg/dzień, stabilna

dawka

40 mg w dniu 1., 10 mg 9,4 W przypadku, gdy

w dniu 20. równoczesne

stosowanie

atorwastatyny jest

niezbędne, nie należy

20 mg, SD 7,9 przekraczać 10 mg

atorwastatyny na dobę.

Zaleca się kliniczne

10 mg OD przez 28 dni 8,7

monitorowanie takich

pacjentów.

Glecaprewir 400 mg OD /

Pibrentaswir 120 mg OD,

7 dni

Lopinawir 400 mg BID/

Rytonawir 100 mg BID,

14 dni

Klarytromycyna 500 mg

BID, 9 dni

10 mg OD przez 7 dni 8,3 Jednoczesne

stosowanie z

produktami

zawierającymi

glekaprewir lub

pibrentaswir jest

przeciwwskazane

(patrz punkt 4.3).

20 mg OD przez 4 dni 5,9 W przypadku, gdy

równoczesne

stosowanie

atorwastatyny jest

niezbędne, zaleca się

stosowanie jej

80 mg OD przez 8 dni 4,5 mniejszych dawek

podtrzymujących. W

przypadku dawek

atorwastatyny

przekraczających 20

mg, zaleca się

monitorowanie

kliniczne pacjentów.

Sakwinawir 400 mg BID/

Rytonawir (300 mg BID

od 5.-7. dnia, zwiększone

do 400 mg BID 8. dnia),

w dniach 4.-18., 30 min

po podaniu atorwastatyny

Darunawir 300 mg BID/

Rytonawir 100 mg BID, 9

dni

Itrakonazol 200 mg OD, 4

dni

Fosamprenawir 700 mg

BID/ Rytonawir 100 mg

BID, 14 dni

40 mg OD przez 4 dni 3,9 W przypadku, gdy

równoczesne

stosowanie

atorwastatyny jest

niezbędne, zaleca się

stosowanie jej

mniejszych dawek

10 mg OD przez 4 dni 3,4 podtrzymujących. W

przypadku dawek

atorwastatyny

40 mg SD 3,3 przekraczających 40

mg, zaleca się

10 mg OD przez 4 dni 2,5

monitorowanie

kliniczne pacjentów.

Fosamprenawir 1400 mg

BID, 14 dni

10 mg OD przez 4 dni 2,3

9

Nelfinawir 1250 mg BID,

14 dni

Elbaswir 50 mg OD /

Grazoprewir 200

mg OD, 13 dni

Sok grejpfrutowy, 240

mL OD*

Diltiazem 240 mg OD, 28

dni

Erytromycyna 500 mg

QID, 7 dni

Amlodypina 10 mg,

pojedyncza dawka

10 mg OD przez 28 dni 1,74 Brak specjalnych

zaleceń.

10 mg SD 1,95 Dawka atorwastatyny

nie powinna

przekraczać dawki

dobowej 20 mg

podczas jednoczesnego

podawania z

produktami

zawierającymi elbaswir

lub grazoprewir.

40 mg, SD 1,37 Jednoczesne

spożywanie dużych

ilości soku

grejpfrutowego i

przyjmowanie

atorwastatyny nie jest

zalecane.

40 mg, SD 1,51 Po włączeniu leczenia

diltiazemem lub

dostosowaniu jego

dawki zalecane jest

odpowiednie

monitorowanie

kliniczne pacjenta.

10 mg, SD 1,33 Zalecana jest mniejsza

dawka maksymalna i

monitorowanie

kliniczne pacjentów.

80 mg, SD 1,18 Brak specjalnych

zaleceń.

Cymetydyna 300 mg

QID, 2 tygodnie

10 mg OD przez 2

tygodnie

1,00 Brak specjalnych

zaleceń.

Kolestypol 10 g BID, 28

tygodni

Zobojętniająca kwas

żołądkowy zawiesina

wodorotlenków magnezu

i glinu, 30 ml QID, 17 dni

Efawirenz 600 mg OD, 14

dni

40 mg OD przez 28

tygodni

0,74** Brak specjalnych

zaleceń

0,66 Brak specjalnych

zaleceń.

10 mg OD przez 4

tygodnie

10 mg przez 3 dni 0,59 Brak specjalnych

zaleceń.

Ryfampicyna 600 mg OD,

7 dni (równoczesne

podawanie)

Ryfampicyna 600 mg OD,

5 dni (rozdzielone dawki)

40 mg SD 1,12 W przypadku, gdy nie

można uniknąć

skojarzonego

40 mg SD 0,20 stosowania

atorwastatyny i

ryfampicyny, zaleca się

podawanie tych leków

z jednoczesnym

monitorowaniem

klinicznym.

10

Gemfibrozyl 600 mg BID,

7 dni

Fenofibrat 160 mg OD, 7

dni

Boceprewir 800 mg TID,

7 dni

40 mg SD 1,35 Zalecana jest mniejsza

początkowa dawka i

monitorowanie

kliniczne pacjentów.

40 mg SD 1,03 Zalecana jest mniejsza

początkowa dawka i

monitorowanie

kliniczne pacjentów.

40 mg SD 2,3 Zalecana jest mniejsza

początkowa dawka i

monitorowanie

kliniczne pacjentów.

Podczas jednoczesnego

stosowania z

boceprewirem, dawka

atorwastatyny nie

powinna przekraczać

20 mg na dobę.

& Reprezentuje stosunek leczenia (podawany jednocześnie lek plus atorwastatyna w porównaniu do samej atorwastatyny).

# Patrz punkt 4.4 i 4.5 dla istotnych zmian klinicznych

* Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują CYP3A4 i mogą zwiększać stężenie w osoczuproduktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4. Spożycie jednej szklanki 240 ml sokugrejpfrutowego spowodowało również zmniejszenie AUC o 20,4% dla aktywnego metabolituortohydroksy. Duże ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l dziennie przez 5 dni) zwiększały 2,5-krotnie AUC atorwastatyny, a AUC aktywnych (atorwastatyny i metabolitów) inhibitorów reduktazyHMGCoA 1,3-krotnie.

**Współczynnik oparty na pojedynczej próbce pobranej 8-16 h po podaniu dawki.

OD = raz dziennie, SD = pojedyncza dawka, BID = dwa razy dziennie, TID = trzy razy dziennie,QID = cztery razy dziennie.

Tabela 2: Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę produktów leczniczych podawanych

równocześnie

Atorwastatyna i Produkt leczniczy podawany równocześnie

sposób Produkt leczniczy/Dawka Współczynnik Zalecenia kliniczne dawkowania (mg) AUC&

80 mg OD przez

10 dni

40 mg OD przez

22 dni

Digoksyna 0,25 mg OD, 20

dni

Doustna antykoncepcja OD,

2 miesiące

- noretyndron 1 mg

- etynyloestradiol 35 μg

1,15 Pacjenci otrzymujący

digoksynę powinni być

odpowiednio monitorowani.

1,28 Brak specjalnych zaleceń.

1,19

80 mg OD przez * Fenazon, 600 mg SD 1,03 Brak specjalnych zaleceń. 15 dni

10 mg, SD Typranawir 500 mg 1,08 Brak specjalnych zaleceń.

BID/rytonawir 200 mg BID,7 dni

11

10 mg, OD przez

4 dni

10 mg OD przez 4

dni

Fosamprenawir 1400 mg

BID, 14 dni

Fosamprenawir 700 mg

BID/rytonawir 100 mg BID,

14 dni

0,73 Brak specjalnych zaleceń.

0,99 Brak specjalnych zaleceń.

& Reprezentuje wskaźnik leczenia (jednocześnie stosowany lek plus atorwastatyna w porównaniu do samej atorwastatyny).

* Jednoczesne podawanie wielu dawek atorwastatyny i fenazonu wykazało niewielki lub brak wykrywalnego efektu w klirensie fenazonu.

OD = raz na dobę; SD = dawka jednorazowa

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym podczas leczenia powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.3).

Ciąża

Atorwastatyna jest przeciwwskazana w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalono bezpieczeństwastosowania u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych nadatorwastatyną z udziałem kobiet w ciąży. Odnotowano rzadkie przypadki wad wrodzonych powewnątrzmacicznym narażeniu na kontakt z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Badania nazwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Leczenie kobiet ciężarnych atorwastatyną może zredukować u płodu poziom mewalonianu, który jestprekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym i zwykłe zaprzestaniestosowania w trakcie ciąży produktów leczniczych obniżających stężenie lipidów powinno miećniewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.

Dlatego atorwastatyny nie wolno stosować u kobiet w ciąży i kobiet, które próbują zajść w ciążę lubpodejrzewają, że są w ciąży. Leczenie produktem Atorvastatin Aurovitas powinno zostać przerwanena czas trwania ciąży lub do momentu ustalenia, że pacjentka nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów,stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu są podobne do tych w mleku (patrzpunkt 5.3). Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, kobiety stosująceatorwastatynę nie powinny karmić piersią (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna jest przeciwwskazana wokresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

W badaniach na zwierzętach, nie wykazano wpływu atorwastatyny na płodność mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Atorvastatin Aurovitas nie wywiera istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

12

W bazie danych kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących atorwastatyny spośród16066 pacjentów leczonych przez średnio 53 tygodnie (8755 atorwastatyna vs. 7311 placebo), 5,2%pacjentów w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 4,0% w grupie otrzymującej placeboprzerwało leczenie z powodu działań niepożądanych.

W oparciu o dane z badań klinicznych i licznych doświadczeń po wprowadzeniu produktu leczniczego na rynek poniżej przedstawiono profil działań niepożądanych atorwastatyny.

Częstość występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą zasadą:często (≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1000, <1/100); rzadko (≥1/10000, <1/1000); bardzo rzadko(<1/10000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Często: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko: małopłytkowość.

Zaburzenia układu immunologicznego

Często: reakcje alergiczne. Bardzo rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często: hiperglikemia.

Niezbyt często: hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, anoreksja.

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: koszmary senne, bezsenność.

Zaburzenia układu nerwowego

Często: ból głowy.

Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, amnezja. Rzadko: neuropatia obwodowa.

Zaburzenia oka

Niezbyt często: nieostre widzenie. Rzadko: zaburzenia widzenia.

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często: szumy uszne.Bardzo rzadko: utrata słuchu.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często: bóle gardła i krtani, krwawienie z nosa.

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: zaparcia, wzdęcia, niestrawność, nudności, biegunka.Niezbyt często: wymioty, ból w górnej i dolnej części brzucha, odbijanie się ze zwracaniem treściżołądkowej, zapalenie trzustki.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często: zapalenie wątroby.Rzadko: cholestaza.

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby.

13

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często: pokrzywka, wysypka, świąd, łysienie.

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często: bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów, ból pleców.Niezbyt często: ból szyi, zmęczenie mięśni.

Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, problemy dotyczące ścięgien czasami powikłanezerwaniem ścięgna.

Częstość nieznana: immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Bardzo rzadko: ginekomastia.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często: złe samopoczucie, osłabienie, bóle w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe,zmęczenie, gorączka.

Badania diagnostyczne

Często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie stężenia kinazy kreatynowej we krwi.

Niezbyt często: obecność białych krwinek w moczu.

Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA w trakcie stosowania atorwastatynyobserwowano podwyższenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te były przeważniemiernie nasilone, przemijające i niewymagające przerwania terapii. Istotne klinicznie (> 3 razy GGN)zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,8% pacjentów przyjmującychatorwastatynę. Było ono zależne od wielkości dawki produktu i odwracalne u wszystkich pacjentów.

Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy (> 3 razy GGN) zanotowano u 2,5%pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Wyniki te są podobne do otrzymanych w badaniachklinicznych dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie aktywności CK (> 10 razyGGN) wystąpiło u 0,4% pacjentów otrzymujących atorwastatynę (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Pacjenci pediatryczni w wieku od 10. do 17. lat leczeni atorwastatyną mieli profil działańniepożądanych podobny do profilu pacjentów otrzymujących placebo, najczęstszymi działaniaminiepożądanymi obserwowanymi w obu grupach, niezależnie od oceny związku przyczynowego, byłyinfekcje. Nie zaobserwowano klinicznie znaczącego wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe w 3-letnim badaniu opartym na ocenie ogólnego dojrzewania i rozwoju, ocenie stadium Tannera ipomiarze wysokości i masy ciała. Profil bezpieczeństwa stosowania i tolerancji u pacjentówpediatrycznych był podobny do znanego profilu bezpieczeństwa atorwastatyny u dorosłychpacjentów.

Baza danych bezpieczeństwa klinicznego zawiera dane dotyczące 520 dzieci leczonychatorwastatyną, spośród których 7 pacjentów było w wieku < 6 lat, 121 pacjentów w wieku 6–9 lat, a329 pacjentów w wieku 10–17 lat. W oparciu o dostępne dane częstość, rodzaj i ciężkość działańniepożądanych u dzieci jest podobna jak u dorosłych.

W trakcie leczenia niektórymi statynami zgłaszano następujące działania niepożądane: • Zaburzenia seksualne.

• Depresja.

• Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w trakcie długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.4).

14

• Cukrzyca: Częstość zależna od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, al. Jerozolimskie 181c, 02-222 Warszawa,tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail:

[email protected]

4.9. Przedawkowanie

Nie jest określone specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania atorwastatyny. W przypadkuprzedawkowania należy zastosować leczenie objawowe, i jeśli zachodzi konieczność, zastosowaćśrodki podtrzymujące czynności życiowe. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność kinazykreatynowej (CK). Hemodializa nie zwiększy w znaczącym stopniu klirensu atorwastatyny, gdyż lekwiąże się w dużym stopniu z białkami osocza.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA kod ATC: C10AA05

Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA – enzymuograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu. Wwątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) iprzenoszone w osoczu do tkanek obwodowych. Powstające z VLDL lipoproteiny niskiej gęstości(LDL), są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL(receptorów LDL).

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowaniereduktazy HMG-CoA, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie i prowadzi dozwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, nasilając w tensposób wychwyt i katabolizm LDL.

Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna prowadzi donasilonego i utrzymującego się wzrostu aktywności receptora LDL i jednocześnie do korzystnychzmian jakościowych krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skutecznie zmniejsza LDL-C upacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują naleczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi.

W badaniu nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejszastężenie całkowitego cholesterolu (30-46%), LDL-C (41-61%), apolipoproteiny B (34-50%) itriglicerydów (14-33%). Powoduje też różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteinyA1. Wyniki te potwierdzają się w przypadku pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemiąrodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, wtym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.

15

Udowodniono, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejszaryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Do wieloośrodkowego, 8-tygodniowego otwartego badania prowadzonego z wykorzystaniemprocedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, włączono 335pacjentów, z których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemiąrodzinną. U tych 89 pacjentów średnia procentowa redukcja poziomu LDL-C wyniosła około 20%.Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg/dobę.

Miażdżyca

W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study)wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu zestandardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnicwieńcowych oceniano za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS), u pacjentów zchorobą wieńcową podczas angiografii. W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniukontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, IVUS wykonywano podczas pierwszejwizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) niestwierdzono progresji miażdżycy.

Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartościwyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła -0,4% (p=0,98) w grupie leczonejatorwastatyną i +2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Kiedy skutecznośćatorwastatyny porównano do skuteczności prawastatyny, różnica okazała się statystycznie znamienna(p=0,02). W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego nakrążeniowe punkty końcowe (takie jak konieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśniasercowego niezakończony zgonem, zgon wieńcowy).

W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowejwynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącejśrednio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ±26 mg/dl) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężeniacałkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20%(prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o2,9% (po prawastatynie o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie). W grupie leczonejatorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy wgrupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p<0,0001).

Ponieważ opisane wyniki uzyskano po dawce 80 mg, nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki.

Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu produktów były porównywalne.

W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na głównekrążeniowe punkty końcowe. Dlatego też, znaczenie kliniczne tych wyników z uwzględnieniempierwotnej oraz wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych nie jest znane.

Ostry zespół wieńcowy

W badaniu MIRACL poddano ocenie stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów(atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowegobez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu doszpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni. Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobęwydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się: zgon

16

bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji sercazakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwieniamięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji, co wskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16%(p=0,048). Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownychhospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018).W przypadku żadnego z pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomuznamienności statystycznej (łącznie – placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%).

Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilem opisanym w punkcie 4.8.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową ocenianow randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próbyASCOT-LLA (ang. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). W badaniuuczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40 - 79 lat, z ujemnym wywiadem wkierunku zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, oraz ze stężeniem cholesterolucałkowitego wynoszącym ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzonoprzynajmniej 3 spośród wcześniej ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męską,wiek ≥ 55 lat, palenie tytoniu, cukrzycę, dodatni wywiad w kierunku występowania chorobywieńcowej u krewnego pierwszego stopnia, TC: HDL-C > 6, chorobę naczyń obwodowych, przerostlewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lubalbuminurię. Nie u wszystkich pacjentów włączonych do badania ryzyko pierwszego zdarzeniasercowo-naczyniowego oceniano jako wysokie.

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).

Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatynyprzedstawiał się następująco:

Zdarzenie Redukcja

względnego

ryzyka (%)

Liczba zdarzeń

(atorwastatyna vs

placebo)

Redukcja

bezwzględnego

ryzyka (%)1

Wartość

p

Zakończona zgonem choroba

wieńcowa i zawał mięśnia

sercowego niezakończony

zgonem

Zdarzenia sercowo-naczyniowe i

zabiegi rewaskularyzacji łącznie

36% 100 vs. 154 1,1% 0,0005

20% 389 vs. 483 1,9% 0,0008

Zdarzenia wieńcowe łącznie 29% 178 vs 247 1,4% 0,0006

1 W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresie obserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,3 roku.

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemuzmniejszeniu (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 w grupieplacebo, p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie leczonej atorwastatyną i82 w grupie placebo, p=0,51). W analizie w podgrupach wydzielonych ze względu na płeć (81%mężczyzn, 19% kobiet) stwierdzono korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn, lecz nie u kobietprawdopodobnie ze względu na niską częstość incydentów w podgrupie kobiet. Choć śmiertelnośćcałkowita i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowo wyższe u kobiet

17

(śmiertelność całkowita: 38 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 30 w grupie placebo;śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 17 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 12 w grupieplacebo), różnice nie były statystycznie znamienne. Stwierdzono natomiast znamienną zależnośćskuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego. Ryzyko wystąpienia głównegopunktu końcowego (zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowegoniezakończony zgonem) uległo bowiem znamiennej redukcji w wyniku stosowania atorwastatyny upacjentów leczonych amlodypiną [HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], czego nie obserwowano wprzypadku pacjentów leczonych atenololem [HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287].

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego oceniano też w badaniu CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study),które było randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym wwarunkach podwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu 2., w wieku od 40 do 75 lat, zujemnym wywiadem w kierunku chorób układu krążenia oraz stężeniem LDL-C wynoszącym ≤ 4,14mmol/l (≤ 160 mg/dl) i stężeniem TG wynoszącym ≤ 6,78 mmol/l (≤ 600 mg/dl). U wszystkichpacjentów stwierdzano przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze,aktualne palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię.

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428), albo placebo (n=1410) przezokres obserwacyjny, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.

Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatynyprzedstawiał się następująco:

Zdarzenie Redukcja

względnego

ryzyka (%)

Liczba zdarzeń

(atorwastatyna vs

placebo)

Redukcja

bezwzględnego

ryzyka1 (%)

Wartość

p

Duże zdarzenia sercowo-naczyniowe 37% 83 vs. 127 3,2% 0,0010 (zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego, zgon z powodu ostrej postaci choroby wieńcowej, niestabilna dławica piersiowa, CABG, PTCA, rewaskularyzacja, udar mózgu)

Zawał mięśnia sercowego (zakończony 42% 38 vs. 64 1,9% 0,0070 lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał

mięśnia sercowego)

Udary mózgu (zakończone i 48% 21 vs 39 1,43% 0,0163 niezakończone zgonem)

1 W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresieobserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.

CABG = pomostowanie aortalno-wieńcowe, PTCA = przezskórna angioplastyka wieńcowa.

Nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku aniwyjściowego stężenia LDL-C. Stwierdzono korzystną tendencję, jeżeli chodzi o wskaźnikśmiertelności (82 zgony w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592).

Ponowny udar mózgu

18

W badaniu Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) ocenianowpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udarówmózgu u 4731 pacjentów z udarem mózgu, lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA)przebytymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy, bez choroby niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie.Pacjenci byli w 60% płci męskiej, w wieku 21-92 lata (średni wiek: 63 lata). Średnie wyjściowestężenie LDL wynosiło u nich 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl(1,9 mmol/l) w trakcie leczenia atorwastatyną i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) w trakcie stosowania placebo.Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 roku.

Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia ryzyka wystąpieniapierwszorzędowego punktu końcowego w postaci udaru mózgu prowadzącego lub nieprowadzącegodo zgonu o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 pokorekcie uwzględniającej czynniki wyjściowe) w porównaniu do placebo. Umieralność ogólnawyniosła 9,1% (216/2365) w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 8,9% (211/2366) wgrupie otrzymującej placebo.

Analiza post hoc wykazała, że stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszeniaczęstości występowania udarów niedokrwiennych (218/2365, 9,2% wobec 274/2366, 11,6%, p=0,01)i do zwiększenia częstości występowania udarów krwotocznych (55/2365, 2,3% wobec 33/2366,1,4%, p=0,02) w porównaniu do placebo.

 Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem tego typu w momencie włączenia do badania (7/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), przy czym w obu grupach obserwowano podobne ryzyko udaru niedokrwiennego (3/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie otrzymującej placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).

 Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem lakunarnym w momencie włączenia do badania (20/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 4/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), jednak równocześnie u osób tych obserwowano obniżenie ryzyka udaru niedokrwiennego (79/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 102/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Możliwe, że u pacjentów z przebytym udarem lakunarnym, którzy otrzymują atorwastatynę w dawce 80 mg/dobę, stwierdza się zwiększenie ryzyka udaru „netto”.

W podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym umieralność ogólna wynosiła 15,6%(7/45) w populacji leczonej atorwastatyną wobec 10,4% (5/48) w populacji placebo. W podgrupiepacjentów z przebytym udarem lakunarnym umieralność ogólna wynosiła 10,9% (77/708) po leczeniuatorwastatyną wobec 9,1% (64/701) po zastosowaniu placebo.

Dzieci i młodzież

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 6-17 lat

W 8-tygodniowym, otwartym badaniu dokonano oceny właściwości farmakokinetycznych,farmakodynamicznych oraz profilu bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieży zgenetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, i początkowymstężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Do badania włączono w sumie 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do17 lat. Kohorta A liczyła 15 dzieci w wieku 6–12 lat w stadium 1 w skali Tannera. Kohorta B liczyła24 dzieci w wieku 10–17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera.

Początkowa dawka atorwastatyny w Kohorcie A wynosiła 5 mg na dobę w postaci tabletki dorozgryzania i żucia, a w Kohorcie B 10 mg na dobę w postaci tabletki. Dawka atorwastatyny była

19

podwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w tygodniu 4. oraz jeśli produkt był dobrze tolerowany.

W tygodniu 2. u wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC,VLDL-C i Apo B. U pacjentów, którym podawano dawkę podwójną, obserwowano dodatkowezmniejszenie już po 2 tygodniach, podczas pierwszej oceny po zwiększeniu dawki. Średnieprocentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidów było podobne w obu kohortach, niezależnieod tego czy pacjenci przyjmowali dawkę początkową czy dawkę podwójną. W tygodniu 8. średniaprocentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około40% i 30% w całym zakresie dawkowania.

W drugim badaniu otwartym, w pojedynczym ramieniu badania brało udział 271 dzieci płci męskiej iżeńskiej z HeFH w wieku 6-15 lat, które leczono atorwastatyną przez okres do trzech lat. Włączeniedo badania wymagało potwierdzenia obecności HeFH i wyjściowego poziomu LDL-C> 4 mmol / L(około 152 mg / dL). Badaniem objęto 139 dzieci w stadium rozwojowym Tanner 1 (ogólnie w wieku6-10 lat). Dawkę atorwastatyny (raz na dobę) rozpoczynano od dawki 5 mg (tabletka do żucia) udzieci w wieku poniżej 10 lat. U dzieci w wieku 10 lat i powyżej rozpoczęto podawanie atorwastatyny(raz na dobę) od dawki 10 mg. U wszystkich dzieci można było zwiększać dawkę, w celu osiągnięcia<3,35 mmol / l LDL-C. Średnia ważona dawki dla dzieci w wieku od 6 do 9 lat wynosiła 19,6 mg, aśrednia ważona dawki dla dzieci w wieku 10 lat i starszych wynosiła 23,9 mg.

Średnia (+/- SD) wyjściowa wartość LDL-C wynosiła 6,12 (1,26) mmol / L, co stanowiło około 233(48) mg / dL. W celu uzyskania więcej informacji, patrz poniżej Tabela 3.

Dane wykazały brak działania leku na którykolwiek z parametrów wzrostu i rozwoju (tj. wzrost,waga, BMI, stadium Tannera, ocena przez badacza całkowitego dojrzewania i rozwoju) u dzieci imłodzieży z HeFH otrzymujących leczenie atorwastatyną w ciągu 3 lat trwania badania. Nieodnotowano efektu działania badanego leku na wzrost, masę ciała, BMI według wieku lub płcipodczas wizyt kontrolnych.

Tabela 3 Działanie atorwastatyny zmniejszające stężenie lipidów u dorastających chłopców i

dziewcząt z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (mmol / L)

Punkt czasowy N TC (S.D.) TC (S.D.) HDLC (S.D.) TG (S.D.) TG (S.D.) #Linia bazowa 271 7.86(1.30) 6.12(1.26) 1.314(0.2663) 0.93(0.47) 1.42(0.28)**Miesiąc 30 206 4.95(0.77)* 3.25(0.67) 1.327(0.2796) 0.79(0.38)* 0.90(0.17)*Miesiąc 36/ET 240 5.12(0.86) 3.45(0.81) 1.308(0.2739) 0.78(0.41) 0.93(0.20)***TC= cholesterol całkowity; LDL-C = cholesterol niskiej gęstości-C; HDL-C = cholesterol wysokiejgęstości-C; TG = trójglicerydy ; Apo B = apolipoproteina B; “Miesiąc 36/ET” włączyli danedotyczące ostatecznych wizyt dla podmiotów, które zakończyły uczestnictwo przed planowanym 36-miesięcznym punktem czasowym, jak również pełne dane z 36 miesięcy dla podmiotówkonkurujących z 36-miesięcznym uczestnictwem ; “*”= Miesiąc 30 N dla tego parametru wynosił207; “**”= Linia bazowa N dla tego parametru wynosiła 270; “***” = Miesiąc 36/ET N dla tegoparametru wynosił 243; “#”=g/L dla Apo B.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 10–17 lat

W podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo, po którym nastąpiła otwarta faza obserwacji,wzięło udział 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku 10–17 lat (średni wiek 14,1 lat) zheterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią. Uczestnikówprzydzielono losowo do grupy przyjmującej atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47) przez okres 26tygodni. Przez kolejne 26 tygodni wszyscy uczestnicy przyjmowali atorwastatynę. Przez pierwsze 4tygodnie podawano dawkę 10 mg atorwastatyny raz na dobę. Jeśli stężenie LDL-C wynosiło >3,36mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg. Podczas trwającej 26 tygodni podwójnie ślepej fazy badaniaatorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów

20

i apolipoproteiny B w osoczu. Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l(zakres: 1,81 – 6,26 mmol/l) w grupie przyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l(zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo podczas 26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania.

W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10–18 lat zhipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężeniaLDL-C w 26. tygodniu (p<0,05) w porównaniu do kolestypolu (N=31).

W badaniu dotyczącym stosowania produktu leczniczego w wyjątkowych przypadkach (ang.compassionate use) u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemiąhomozygotyczną) wzięło udział 46 dzieci leczonych atorwastatyną w dawce zależnej od reakcji naprodukt leczniczy (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mg atorwastatyny na dobę). Badanie byłoprowadzone przez 3 lata: stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%.

Nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym, skutkującejzmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności u dorosłych.

Europejska Agencja Leków zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nad atorwastatyną u dzieciw wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii, i u dzieci w wiekuod 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej,hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej oraz prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.2 Dzieci i młodzież).

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Atorwastatyna po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając największe stężenie w osoczu(Cmax) w czasie od 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkościdawki atorwastatyny. Biodostępność atorwastatyny w postaci podawanych doustnie tabletekpowlekanych wynosi 95% do 99% biodostępności atorwastatyny podanej w postaci roztworu dopodawania doustnego. Całkowita biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowaaktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Mała ogólnoustrojowa dostępność jestprzypisywana usuwaniu produktu leczniczego przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit, zanimdostanie się on do krążenia i (lub) szybkiemu metabolizmowi w wątrobie (efekt pierwszegoprzejścia).

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna wiąże się z białkami osocza ≥ 98%.

Metabolizm

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P-450 3A4 do orto- i parahydroksylowychpochodnych i różnych produktów beta-oksydacji. Niezależnie od istnienia innych szlakówmetabolicznych produkty te są dalej metabolizowane na drodze glukuronidacji. W badaniach in vitrohamowanie reduktazy HMG-CoA przez orto- i parahydroksylowe metabolity jest równoważne z tymobserwowanym w przypadku atorwastatyny. W przybliżeniu 70% stwierdzanej w krwi krążącejaktywności hamującej reduktazę HMG-CoA przypisuje się aktywnym metabolitom.

Eliminacja

Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i (lub) poza nią, natomiast wydalana jest głównie zżółcią. Produkt leczniczy nie podlega w sposób istotny wątrobowo-jelitowej recyrkulacji. Średniokres półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania działaniahamującego reduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin ze względu na wpływ aktywnychmetabolitów.

21

Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych, polipeptydu 1B1 transportującego anionyorganiczne (ang. organic anion-transporting polypeptide 1B1, OATP1B1) oraz polipeptydu 1B3(OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Wykazano również, żeatorwastatyna jest substratem pompy białka oporności wielolekowej (ang. multi-drug resistanceprotein 1, MDR1) oraz białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP), comoże ograniczać wchłanianie atorwastatymy w jelitach oraz wydalanie z żółcią.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest większe u zdrowych osób wpodeszłym wieku niż u młodych dorosłych, zaś działanie zmniejszające stężenie lipidów byłoporównywalne w obu grupach.

Dzieci i młodzież

W otwartym, 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci (w wieku 6–17 lat) w stadium 1 w skaliTannera (N=15) i stadium ≥2 w skali Tannera (N=24) z heterozygotyczną hipercholesterolemiąrodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l, podawano odpowiednio 5 lub 10 mgatorwastatyny w tabletkach do rozgryzania i żucia albo 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkachpowlekanych raz na dobę. Jedyną istotną współzmienną w populacyjnej analizie farmakokinetycznejatorwastatyny była masa ciała. Klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny doobserwowanego u pacjentów dorosłych po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniemmasy ciała. Obserwowano spójne spadki stężenia LDL-C i TC w całym zakresie dawek atorwastatynyi o-hydroksyatorwastatyny.

Płeć

Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów różnią się u kobiet i u mężczyzn (u kobiet Cmax jestokoło 20% większe niż u mężczyzn, natomiast AUC jest o 10% mniejsze niż u mężczyzn). Różnice tenie miały istotnego znaczenia klinicznego, nie wystąpiły znaczące klinicznie różnice we wpływie nastężenie lipidów u kobiet i mężczyzn.

Zaburzenia czynności nerek

Niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu anina jej skuteczność działania na gospodarkę lipidową.

Zaburzenia czynności wątroby

Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest znacznie zwiększone (Cmax około16 razy i AUC około 11 razy) u pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby(Child-Pugh B).

Polimorfizm SLOC1B1

W wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tymatorwastatyny, bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do podwyższonegoryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm w genie kodującym OATP1B1 (SLCO1B1c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż u osóbniebędących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U takich pacjentów możliwe jest takżewystąpienie genetycznie upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Możliwy wpływ naskuteczność produktu leczniczego jest nieznany.

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitro i 1badaniu in vivo. Nie stwierdzono działania karcinogennego atorwastatyny u szczurów, jednakże w

22

przypadku stosowania wyższych dawek u myszy (uzyskano AUC 0-24h 6-11 razy wyższe niż u ludziprzy zastosowaniu najwyższej zalecanej dawki) stwierdzono występowanie gruczolakówwątrobowokomórkowych u samców i raków wątrobowokomórkowych u samic.

Dowody uzyskane z badań na zwierzętach wskazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogąwpływać na rozwój zarodków i płodu. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływała napłodność i nie była teratogenna, jednak w przypadku stosowania toksycznych dawek u samicciężarnych, u szczurów i królików zaobserwowano toksyczność dla płodu. W przypadkuzastosowania u ciężarnych samic wysokich dawek atorwastatyny odnotowano opóźniony rozwójpotomstwa szczurów oraz obniżoną przeżywalność poporodową. U szczurów istnieją dowody naprzenikanie produktu leczniczego przez łożysko. Osoczowe stężenia atorwastatyny u szczurów sązbliżone do tych w mleku. Nie wiadomo jednak, czy atorwastatyna lub jej metabolity są wydzielanedo mleka ludzkiego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Mannitol Kopowidon

Sodu węglan, bezwodny Kroskarmeloza sodowa

Celuloza mikrokrystaliczna krzemowana (zawiera krzemionkę koloidalną, bezwodną icelulozę mikrokrystaliczną) Laktoza jednowodna Sodu laurylosiarczan

Krzemionka koloidalna, bezwodnaMagnezu stearynian

Otoczka tabletki:

Alkohol poliwinylowy częściowo zhydrolizowany

Tytanu dwutlenek (E 171)Talk

Lecytyna sojowaGuma ksantan

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Dawki 10 mg, 20 mg, 40 mg:

Blister PA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Dawka 40 mg:

Blister PVC/PE/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku.

23

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

6.5. Rodzaj i zawartość opakowania

Dawki 10 mg, 20 mg, 40 mg:

Blister PA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Dawka 40 mg:

Blister PVC/PE/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Wielkości opakowań:

14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 i 100 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu

leczniczego do stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Aurovitas Pharma Polska Sp. z o.o.ul. Sokratesa 13D lokal 2701-909 Warszawa

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

10 mg – 2384120 mg – 2384240 mg – 23843

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 24 marca 2017

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

2018-09-28

24