CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Axudan HCT, 80 mg+12,5 mg, tabletki powlekaneAxudan HCT, 160 mg+12,5 mg, tabletki powlekane Axudan HCT, 160 mg+25 mg, tabletki powlekaneAxudan HCT, 320 mg+12,5 mg, tabletki powlekane Axudan HCT, 320 mg+25 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Tabletki 80 mg+12,5 mg

Każda tabletka zawiera 80 mg walsartanu (Valsartanum) i 12,5 mg hydrochlorotiazydu (Hydrochlorothiazidum).

Tabletki 160 mg+12,5 mg

Każda tabletka zawiera 160 mg walsartanu (Valsartanum) i 12,5 mg hydrochlorotiazydu (Hydrochlorothiazidum).

Tabletki 160 mg+25 mg

Każda tabletka zawiera 160 mg walsartanu (Valsartanum) i 25 mg hydrochlorotiazydu(Hydrochlorothiazidum).

Tabletki 320 mg+12,5 mg

Każda tabletka zawiera 320 mg walsartanu (Valsartanum) i 12,5 mg hydrochlorotiazydu (Hydrochlorothiazidum).

Tabletki 320 mg+25 mg

Każda tabletka zawiera 320 mg walsartanu (Valsartanum) i 25 mg hydrochlorotiazydu(Hydrochlorothiazidum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych: patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Tabletki 80 mg+12,5 mg

Jasnopomarańczowa, owalna, lekko wypukła tabletka powlekana z nadrukowanym (wytłoczonym)

symbolem „HGH” po jednej stronie i „CG” po drugiej stronie.

Tabletki 160 mg+12,5 mg

Ciemnoczerwona, owalna, lekko wypukła tabletka powlekana z nadrukowanym (wytłoczonym) symbolem „HHH” po jednej stronie i „CG” po drugiej stronie.

Tabletki 160 mg+25 mg

Brązowo-pomarańczowa, owalna, lekko wypukła tabletka powlekana z nadrukowanym(wytłoczonym) symbolem „HXH” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie.

Tabletki 320 mg+12,5 mg

Różowa, owalna tabletka powlekana ze skośną krawędzią, z nadrukowanym (wytłoczonym) symbolem „NVR” po jednej stronie i „HIL” po drugiej stronie.

1 SE/H/0922/001-002-003-004-005/IA/032

Tabletki 320 mg+25 mg

Żółta, owalna tabletka powlekana ze skośną krawędzią, z nadrukowanym (wytłoczonym) symbolem „NVR” po jednej stronie i „CTI” po drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego u dorosłych.

Produkt Axudan HCT o ustalonej dawce jest wskazany w leczeniu pacjentów, u których ciśnienie tętnicze krwi nie jest wystarczająco kontrolowane podczas monoterapii walsartanem lub hydrochlorotiazydem.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecaną dawką produktu Axudan HCT jest 1 tabletka raz na dobę. Zaleca się indywidualnedostosowanie poszczególnych składników produktu. W celu zmniejszenia ryzyka niedociśnieniatętniczego i innych działań niepożądanych, w każdym przypadku należy stopniowo zwiększać dawkęposzczególnych składników leku złożonego stosując kolejną, większą dawkę.

Jeśli jest to właściwe ze względów klinicznych, u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze krwi nie jestwystarczająco kontrolowane samym walsartanem lub hydrochlorotiazydem, można rozważyćbezpośrednią zmianę monoterapii na terapię produktem złożonym o ustalonej dawce. Zaleca sięstopniowe zwiększanie dawki poszczególnych składników leku złożonego.

Po rozpoczęciu leczenia oraz w przypadku, gdy nie udaje się uzyskać kontroli ciśnienia tętniczego,należy dokonać oceny reakcji klinicznej pacjenta na produkt Axudan HCT. Dawkę produktuleczniczego można zwiększyć do maksymalnych wartości dawki obu jego składników(320 mg+25 mg).

Istotne działanie przeciwnadciśnieniowe występuje w ciągu 2 tygodni, a maksymalne działanieuzyskuje się u większości pacjentów w ciągu 4 tygodni leczenia. Jednak, u niektórych pacjentówkonieczne może być leczenie trwające 4 do 8 tygodni, co należy brać pod uwagę podczas zwiększaniadawki.

Jeśli po 8 tygodniach leczenia produktem Axudan HCT (320 mg+25 mg) nie obserwuje się istotnejdodatkowej korzyści, należy rozważyć zastosowanie dodatkowego lub innego lekuprzeciwnadciśnieniowego (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) ≥30 ml/min) dostosowanie dawki nie jest konieczne. Ze względu naobecność hydrochlorotiazydu stosowanie produktu Axudan HCT jest przeciwwskazaneu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min) i bezmoczem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby bez zastoju żółci dawka walsartanu nie powinna być większa niż 80 mg (patrz punkt 4.4). Dostosowanie u nich dawki hydrochlorotiazydu nie jest konieczne. Ze względu na obecność walsartanu stosowanie produktu Axudan HCT u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub marskością wątrobyi zastojem żółci jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

2 SE/H/0922/001-002-003-004-005/IA/032

Pacjenci w podeszłym wieku

Dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne.

Dzieci i młodzież

Stosowanie walsartanu z hydrochlorotiazydem nie jest zalecane u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.

Sposób podawania

Produkt Axudan HCT można przyjmować niezależnie od posiłków, popijając wodą.

4.3 Przeciwwskazania

. Nadwrażliwość na substancje czynne, inne pochodne sulfonamidów lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

. Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, marskość wątroby i zastój żółci.

. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (GFR <30 ml/min/1,73 m2), bezmocz.

. Oporna na leczenie hipokaliemia, hiponatremia, hiperkalcemia i objawowa hiperurykemia.. Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m2), patrz punkty 4.5 i 5.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zmiany stężenia elektrolitów w surowicy

Walsartan

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z suplementami potasu, lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas, zamiennikami soli kuchennej zawierającymi potas lub z innymi lekami, które mogą zwiększyć stężenie potasu (m.in. z heparyną). Należy kontrolować stężenie potasu.

Hydrochlorotiazyd

Podczas leczenia tiazydowymi lekami moczopędnymi, w tym hydrochlorotiazydem, opisywanowystępowanie hipokaliemii. Zaleca się częste kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Leczenietiazydowymi lekami moczopędnymi, w tym hydrochlorotiazydem, wiąże się z występowaniemhiponatremii i zasadowicy hipochloremicznej. Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd,zwiększają wydalanie magnezu w moczu, co może prowadzić do hipomagnezemii. Podczasstosowania tiazydowych leków moczopędnych zmniejsza się wydalanie wapnia, które możespowodować hiperkalcemię.

Podobnie, jak u każdego pacjenta otrzymującego leki moczopędne, należy regularnie kontrolować stężenie elektrolitów w surowicy.

Pacjenci z niedoborem sodu i (lub) odwodnieni

Pacjentów otrzymujących tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, należy obserwować,czy nie występują u nich objawy kliniczne zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej.

U pacjentów ze znacznym niedoborem sodu i (lub) odwodnionych, np. na skutek przyjmowaniadużych dawek leków moczopędnych, w rzadkich przypadkach na początku leczenia produktemAxudan HCT może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze. Niedobory te należy wyrównać przedrozpoczęciem leczenia produktem złożonym.

Pacjenci z ciężką, przewlekłą niewydolnością serca lub innymi stanami związanymi z pobudzeniem

układu renina-angiotensyna-aldosteron

U pacjentów, których czynność nerek może zależeć od czynności układu renina-angiotensyna-aldosteron (np. u pacjentów z ciężką zastoinową niewydolnością serca), leczenie inhibitorami ACEwiązało się z wystąpieniem skąpomoczu i (lub) postępującą azotemią, a w rzadkich przypadkachz ostrą niewydolnością nerek i (lub) zgonem. Kontrola stanu pacjentów z niewydolnością serca lub po

3 SE/H/0922/001-002-003-004-005/IA/032

zawale mięśnia sercowego powinna zawsze obejmować ocenę czynności nerek. Nie ustalonobezpieczeństwa stosowania produktu Axudan HCT u pacjentów z ciężką, przewlekłą niewydolnościąserca. Nie można wykluczyć, że ze względu na hamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteronrównież stosowanie produktu Axudan HCT może powodować zaburzenia czynności nerek. Produktuzłożonego nie należy stosować w tej grupie pacjentów.

Zwężenie tętnicy nerkowej

Walsartanu z hydrochlorotiazydem nie należy stosować w leczeniu nadciśnienia tętniczegou pacjentów z jednostronnym lub obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych, lub ze zwężeniemtętnicy jedynej czynnej nerki ze względu na możliwość zwiększenia stężenia mocznika i kreatyninyw surowicy.

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie należy leczyć produktem Axudan HCT zewzględu na brak aktywności układu renina-angiotensyna.

Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej, kardiomiopatia przerostowa

Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, szczególna ostrożnośćjest wskazana u pacjentów ze zwężeniem zastawki aorty, zastawki dwudzielnej lub z kardiomiopatią przerostową zawężającą (ang. HOCM - hypertrophic obstructive cardiomyopathy).

Zaburzenia czynności nerek

Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wskaźnikiemGFR ≥30 ml/min/1,73 m2 (patrz punkt 4.2). Jeśli produkt Axudan HCT stosowany jest u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zaleca się okresowe kontrolowanie stężenia potasu, kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy.

Przeszczepienie nerki

Obecnie brak doświadczenia dotyczącego bezpieczeństwa stosowania produktu Axudan HCT u pacjentów po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby bez zastoju żółci produktAxudan HCT należy stosować ostrożnie (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Tiazydowe leki moczopędne należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynnościwątroby lub postępującą chorobą wątroby, gdyż niewielkie zaburzenia równowagi wodneji elektrolitowej mogą wywołać śpiączkę wątrobową.

Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie

U pacjentów leczonych walsartanem opisywano obrzęk naczynioruchowy, w tym obrzęk krtanii głośni powodujący niedrożność dróg oddechowych i (lub) obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka.U niektórych z tych pacjentów obrzęk naczynioruchowy występował już wcześniej po zastosowaniuinnych leków, w tym inhibitorów ACE. Jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk naczynioruchowy, stosowanieproduktu Axudan HCT należy natychmiast przerwać i nigdy już nie stosować u niego walsartanu z hydrochlorotiazydem (patrz punkt 4.8).

Toczeń rumieniowaty układowy

Podczas stosowania tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, opisywanoprzypadki zaostrzenia lub ujawnienia tocznia rumieniowatego układowego.

Inne zaburzenia metaboliczne

Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zmieniać tolerancję glukozy i zwiększać stężenie cholesterolu, triglicerydów oraz kwasu moczowego w surowicy. U pacjentów z cukrzycą może być konieczna modyfikacja dawki insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych. Tiazydowe leki moczopędne mogą zmniejszać wydalanie wapnia przez nerki i powodować przemijające, niewielkie zwiększenie jego stężenia w surowicy, bez jawnych zaburzeń metabolizmuwapnia. Znaczna hiperkalcemia może być objawem utajonej nadczynności przytarczyc. Tiazydowe

4 SE/H/0922/001-002-003-004-005/IA/032

leki moczopędne należy odstawić przed wykonaniem testów czynnościowych przytarczyc.

Nadwrażliwość na światło

Podczas stosowania tiazydowych leków moczopędnych opisywano przypadki nadwrażliwości naświatło (patrz punkt 4.8). Jeśli w trakcie leczenia wystąpi reakcja nadwrażliwości na światło, zalecasię przerwanie terapii. Jeśli powtórne podanie leku moczopędnego zostanie uznane za konieczne, zaleca się ochronę obszarów skóry narażonych na światło słoneczne lub sztuczne promieniowanie UVA.

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II (AIIRA) podczas ciąży.Z wyjątkiem przypadków wymagających leczenia AIIRA, u pacjentek planujących ciążę należyzastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanie produktu z grupy AIIRA i, jeśli to wskazane, rozpocząć alternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Uwagi ogólne

Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których wystąpiła wcześniej nadwrażliwość na inne lekiz grupy antagonistów receptora angiotensyny II. Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd sączęstsze u pacjentów z alergią lub astmą oskrzelową.

Ostra jaskra z zamkniętym kątem

Hydrochlorotiazyd (sulfonamid) może wywoływać reakcję idiosynkratyczną, powodującąprzemijającą krótkowzroczność i ostrą jaskrę z zamkniętym kątem. Do objawów należy nagłepogorszenie ostrości wzroku lub ból oka, występujące zwykle w okresie od kilku godzin do tygodniapo rozpoczęciu stosowania produktu leczniczego. Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątem możeprowadzić do trwałej utraty wzroku. Podstawowym postępowaniem jest możliwie szybkie odstawieniehydrochlorotiazydu. Jeśli ciśnienie w gałce ocznej pozostaje nieopanowane, może być koniecznerozważenie pilnej interwencji medycznej lub chirurgicznej. Czynnikiem ryzyka rozwoju ostrej jaskryz zamkniętym kątem może być uczulenie na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dowiedziono, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia tętniczego, hiperkaliemii i zaburzeń czynności nerek (włącznie z ostrą niewydolnością nerek). Dlatego nie zaleca się stosowania podwójnej blokady układuRAA przez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lubaliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady jest bezwzględnie konieczne, leczenie takie powinno byćprowadzone pod nadzorem specjalisty, z częstą i ścisłą kontrolą czynności nerek, stężenia elektrolitówi ciśnienia tętniczego.

U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE

i antagonistów receptora angiotensyny II.

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

W dwóch badaniach epidemiologicznych z wykorzystaniem danych z duńskiego krajowego rejestru nowotworów złośliwych stwierdzono zwiększenie ryzyka nieczerniakowych nowotworów złośliwychskóry (NMSC, ang. non-melanoma skin cancer) [raka podstawnokomórkowego (BCC, ang. basal cell carcinoma) i raka kolczystokomórkowego (SCC, ang. squamous cell carcinoma)] w warunkach zwiększającego się łącznego narażenia organizmu na hydrochlorotiazyd (HCTZ). W mechanizmie rozwoju NMCS mogą odgrywać rolę właściwości fotouczulające HCTZ.

Pacjentów przyjmujących HCTZ należy poinformować o ryzyku NMSC i zalecić regularnesprawdzanie, czy na skórze nie pojawiły się nowe zmiany, i szybki kontakt z lekarzem w przypadku stwierdzenia jakichkolwiek podejrzanych zmian skórnych. Pacjentom należy zalecić podejmowanie możliwych działań zapobiegawczych w celu minimalizacji ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych skóry, jak ograniczanie narażania się na działanie światła słonecznego i promieniowania UV, a jeśli to

5 SE/H/0922/001-002-003-004-005/IA/032

niemożliwe - odpowiednią ochronę. Niepokojące zmiany skórne należy niezwłocznie badaćz możliwością wykonania biopsji z oceną histologiczną. U osób, u których w przeszłości występowały NMSC, może być konieczne ponowne rozważenie stosowania HCTZ (patrz również punkt 4.8).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje związane zarówno z walsartanem, jak i hydrochlorotiazydem

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane

Lit

Podczas jednoczesnego stosowania litu i inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, opisywano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy oraz jego toksyczności. Ponieważ tiazydowe leki moczopędne zmniejszają klirens nerkowy litu, zastosowanie walsartanu z hydrochlorotiazydem może dodatkowo zwiększyć ryzyko jego działania toksycznego.. Jeśli jednoczesne stosowanie obu leków jest konieczne, zaleca się uważne kontrolowanie stężenia litu w surowicy.

Jednoczesne stosowanie wymagające ostrożności

Inne leki przeciwnadciśnieniowe

Walsartan z hydrochlorotiazydem może nasilać działanie innych leków o właściwościach przeciwnadciśnieniowych (tj. guanetydyna, metylodopa, leki rozszerzające naczynia krwionośne,inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny, leki beta-adrenolityczne, antagoniści kanału wapniowego i inhibitory wychwytu zwrotnego dopaminy).

Aminy zwiększające ciśnienie krwi (np. noradrenalina, adrenalina): Możliwe zmniejszenie reakcji na aminy presyjne. Znaczenie kliniczne tego działania nie jest pewnei niewystarczające, aby wykluczyć ich stosowanie.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym wybiórcze inhibitory COX-2, kwas

acetylosalicylowy (w dawce >3 g/dobę) i niewybiórcze NLPZ

NLPZ mogą osłabić przeciwnadciśnieniowe działanie zarówno antagonistów angiotensyny II, jaki hydrochlorotiazydu. Ponadto jednoczesne stosowanie walsartanu z hydrochlorotiazydem i NLPZ może zwiększyć ryzyko pogorszenia czynności nerek oraz hiperkaliemii. Dlatego na początku leczeniazalecane jest kontrolowanie czynności nerek, a także odpowiednie nawodnienie pacjenta.

Interakcje związane z walsartanem

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) przez antagonistów receptora

angiotensyny, inhibitory ACE lub aliskiren

Dane z badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada układu RAA przez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże sięz częstszym występowaniem działań niepożądanych, tj. niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemiai zaburzenia czynności nerek (włącznie z ostrą niewydolnością nerek) niż po zastosowaniu jednego leku wpływającego na czynność układu RAA (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane

Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu, zamienniki soli kuchennej zawierające

potas oraz inne substancje, które mogą zwiększyć stężenie potasu

Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie walsartanu i produktu leczniczego, wpływającego na

stężenie potasu, zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w osoczu.

Transportery

Dane uzyskane in vitro wskazują, że walsartan jest substratem dla transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1/OATP1B3 oraz kanalikowego transportera MRP2 w wątrobie. Znaczenie

6 SE/H/0922/001-002-003-004-005/IA/032

kliniczne tej obserwacji nie jest znane. Jednoczesne stosowanie inhibitorów transportera wychwytu(tj. ryfampicyna, cyklosporyna) lub transportera kanalikowego (tj. rytonawir) może zwiększaćekspozycję ogólnoustrojową na walsartan. Należy odpowiednio kontrolować stan pacjenta napoczątku lub po zakończeniu skojarzonego stosowania z tymi lekami.

Brak interakcji

W badaniach interakcji walsartanu nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji z następującymi substancjami: cymetydyną, warfaryną, furosemidem, digoksyną, atenololem, indometacyną, hydrochlorotiazydem, amlodypiną i glibenklamidem. Digoksyna i indometacyna mogą wykazywać interakcje z hydrochlorotiazydem zawartym w produkcie leczniczym (patrz interakcje związane z hydrochlorotiazydem).

Interakcje związane ze stosowaniem hydrochlorotiazydu

Jednoczesne stosowanie wymagające ostrożności

Produkty lecznicze wpływające na stężenie potasu w surowicy

Działanie hydrochlorotiazydu zmniejszające stężenie potasu we krwi mogą nasilać jednocześnie stosowane leki moczopędne zwiększające wydalanie potasu, kortykosteroidy, leki przeczyszczające, ACTH, amfoterycyna, karbenoksolon, penicylina G, kwas salicylowy i jego pochodne.Jeśli wymienione leki mają być zastosowane z produktem złożonym, zawierającym walsartani hydrochlorotiazyd, zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu (patrz punkt 4.4).

Produkty lecznicze, które mogą powodować zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes Ze względu na ryzyko hipokaliemii, hydrochlorotiazyd należy stosować ostrożnie, jeśli jednocześnie podawane są produkty lecznicze, które mogą powodować zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes, zwłaszcza leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III oraz niektóre leki przeciwpsychotyczne.

Produkty lecznicze wpływające na stężenie sodu w surowicy

Działanie leków moczopędnych zmniejszające stężenie sodu we krwi mogą nasilać jednocześniestosowane leki, takie jak leki przeciwdepresyjne, przeciwpsychotyczne, przeciwpadaczkowe itp.Należy zachować ostrożność podczas długotrwałego ich stosowania.

Glikozydy naparstnicy

Hipokaliemia lub hipomagnezemia, jako działania niepożądane wywołane stosowaniem tiazydowych leków moczopędnych mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca spowodowanych przez glikozydy naparstnicy (patrz punkt 4.4).

Sole wapnia i witamina D

Podawanie tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, z witaminą D lub solami wapnia może nasilać zwiększenie stężenia wapnia w surowicy. Jednoczesne stosowanie tiazydowychleków moczopędnych i soli wapnia może spowodować u predysponowanych pacjentów (np.z nadczynnością tarczycy, chorobą nowotworową lub stanami, w rozwoju których uczestniczywitamina D) wystąpienie hiperkalcemii w wyniku zwiększenia wchłaniania zwrotnego wapniaw kanalikach nerkowych.

Leki przeciwcukrzycowe (doustne i insulina)

Tiazydowe leki moczopędne mogą zaburzać tolerancję glukozy. Może być konieczne dostosowanie

dawki leku przeciwcukrzycowego.

Metforminę należy stosować ostrożnie ze względu na ryzyko kwasicy mleczanowej wywołanej przez czynnościową niewydolność nerek, która może wystąpić po zastosowaniu hydrochlorotiazydu.

Leki beta-adrenolityczne oraz diazoksyd

Jednoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, z lekamibeta-adrenolitycznymi może zwiększać ryzyko hiperglikemii. Tiazydowe leki moczopędne, w tymhydrochlorotiazyd, mogą zwiększać hiperglikemizujące działanie diazoksydu.

7 SE/H/0922/001-002-003-004-005/IA/032

Produkty lecznicze stosowane w leczeniu dny (probenecyd, sulfinpirazon i allopurynol) Może być konieczne dostosowanie dawki produktów zwiększających wydalanie kwasu moczowego, gdyż hydrochlorotiazyd może zwiększać stężenie kwasu moczowego w surowicy. Może być konieczne zwiększenie dawki probenecydu lub sulfinpirazonu. Jednoczesne podawanie tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, może zwiększyć częstość występowania reakcji nadwrażliwości na allopurynol.

Leki przeciwcholinergiczne i inne produkty lecznicze wpływające na motorykę przewodu pokarmowego

Leki przeciwcholinergiczne (np. atropina, biperyden) mogą zwiększyć biodostępność tiazydowych leków moczopędnych na skutek osłabienia motoryki przewodu pokarmowego i wolniejszego opróżniania żołądka. Odwrotnie, przewiduje się, że leki o działaniu prokinetycznym (takie jak cyzapryd) mogą zmniejszyć biodostępność tiazydowych leków moczopędnych.

Amantadyna

Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zwiększyć ryzyko działańniepożądanych amantadyny.

Żywice jonowymienne

Kolestyramina i kolestypol zmniejszają wchłanianie tiazydowych leków moczopędnych (w tymhydrochlorotiazydu), co może spowodować subterapeutyczne ich działanie. Jednak podawaniehydrochlorotiazydu co najmniej 4 godziny przed podaniem żywicy lub 4 do 6 godzin po jej podaniupowinno zminimalizować tę interakcję.

Leki cytotoksyczne

Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zmniejszać nerkowe wydalaniecytotoksycznych produktów leczniczych (tj. cyklofosfamid, metotreksat) i nasilać ich działaniemielosupresyjne.

Niedepolaryzujące środki zwiotczające mięśnie szkieletowe (np. tubokuraryna) Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, mogą nasilać działanie leków zwiotczających mięśnie szkieletowe, takich jak pochodne kurary.

Cyklosporyna

Jednoczesne stosowanie cyklosporyny może zwiększyć ryzyko hiperurykemii oraz dny moczanowej.

Alkohol, barbiturany i leki nasenne

Jednoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopędnych z substancjami, które również zmniejszająciśnienie tętnicze (np. przez zmniejszenie aktywności układu współczulnego OUN lub bezpośredniedziałanie rozszerzające naczynia) może nasilić niedociśnienie ortostatyczne.

Metylodopa

Istnieją pojedyncze doniesienia na temat niedokrwistości hemolitycznej u pacjentów otrzymującychjednocześnie metylodopę i hydrochlorotiazyd.

Jodowe środki kontrastujące

W przypadku odwodnienia na skutek stosowania leków moczopędnych istnieje zwiększone ryzykoostrej niewydolności nerek, zwłaszcza po podaniu dużych dawek jodowych środków kontrastujących.Przed ich podaniem należy nawodnić pacjenta.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Walsartan

8 SE/H/0922/001-002-003-004-005/IA/032

Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) w pierwszym trymestrzeciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie AIIRA w drugim i trzecim trymestrze ciąży jest przeciwwskazane(patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są rozstrzygające, jednak nie można wykluczyć nieznacznego zwiększenia ryzyka. Wprawdzie brak kontrolowanych danych epidemiologicznych w odniesieniu do AIIRA, ale podobne ryzyko może dotyczyć całej tej grupy leków. Z wyjątkiem konieczności kontynuowania leczenia AIIRA, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży leczenie AIIRA należy natychmiast przerwać i, jeśli towskazane, rozpocząć leczenie alternatywne.

Wiadomo, że stosowanie AIIRA w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje toksyczne działaniena ludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki)i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia), patrz także punkt 5.3.Jeśli narażenie na AIIRA wystąpiło od drugiego trymestru ciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzne czaszki i czynności nerek.

Należy uważnie obserwować niemowlęta, których matki przyjmowały AIIRA, ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz także punkty 4.3 i 4.4).

Hydrochlorotiazyd

Doświadczenie dotyczące stosowania hydrochlorotiazydu w okresie ciąży, zwłaszcza w jej pierwszymtrymestrze, jest ograniczone, a badania na zwierzętach niewystarczające. Hydrochlorotiazyd przenikaprzez łożysko. Mechanizm działania farmakologicznego hydrochlorotiazydu sprawia, że lekstosowany w drugim i trzecim trymestrze ciąży może zaburzać płodowo-łożyskowy przepływ krwii wywoływać u płodu i noworodka m.in. żółtaczkę, zaburzenia elektrolitowe i małopłytkowość.

Karmienie piersią

Brak dostępnych informacji na temat stosowania walsartanu w okresie karmienia piersią. Hydrochlorotiazyd przenika do mleka kobiecego. Nie zaleca się stosowania produktu Axudan HCTw okresie karmienia piersią. Preferowane jest alternatywne leczenie produktami o lepszym profilubezpieczeństwa stosowania w okresie karmienia piersią, zwłaszcza w przypadku karmienianoworodka lub wcześniaka.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu walsartanu lub hydrochlorotiazydu na płodność.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań wpływu walsartanu z hydrochlorotiazydem na zdolność prowadzeniapojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas wykonywania takich czynności należy brać pod uwagę możliwość sporadycznego występowania zawrotów głowy lub znużenia.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane opisywane w trakcie badań klinicznych i w badaniach diagnostycznych, a także pojedyncze zgłoszenia po wprowadzeniu produktu do obrotu i przedstawione niżej zgodniez klasyfikacją układów i narządów, występowały częściej po podaniu walsartanu

z hydrochlorotiazydem niż po podaniu placebo. Podczas leczenia walsartanem z hydrochlorotiazydem mogą wystąpić działania niepożądane, które wiążą się ze stosowaniem każdego ze składników produktu złożonego osobno, a których nie obserwowano w badaniach klinicznych.

Działania niepożądane uszeregowano według częstości (występujące najczęściej jako pierwsze),stosując następujące definicje: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często(≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana(nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej

9 SE/H/0922/001-002-003-004-005/IA/032

częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1. Częstość działań niepożądanych walsartanu z hydrochlorotiazydem

Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaNiezbyt często OdwodnienieZaburzenia układu nerwowego

Bardzo rzadko Zawroty głowyNiezbyt często Parestezje Częstość nieznana Omdlenie Zaburzenia oka

Niezbyt często Niewyraźne widzenie

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często Szumy uszne Zaburzenia naczyniowe

Niezbyt często Niedociśnienie tętniczeZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaNiezbyt często Kaszel

Częstość nieznana Niekardiogenny obrzęk płuc Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo rzadko Biegunka

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejNiezbyt często Bóle mięśni Bardzo rzadko Bóle stawówZaburzenia nerek i dróg moczowychCzęstość nieznana Zaburzenia czynności nerekZaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaNiezbyt często Uczucie zmęczeniaBadania diagnostyczne

Częstość nieznana Zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy, zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy, hipokaliemia, hiponatremia, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi, neutropenia

Dodatkowe informacje dotyczące poszczególnych składników produktu leczniczego

Działania niepożądane opisywane uprzednio w związku ze stosowaniem poszczególnych składników produktu złożonego mogą być działaniami niepożądanymi produktu Axudan HCT, nawet jeśli niebyły obserwowane w przebiegu badań klinicznych lub po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Tabela 2. Częstość działań niepożądanych walsartanu

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Częstość nieznana Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie wartości hematokrytu, małopłytkowość

Zaburzenia układu immunologicznego

Częstość nieznana Inne reakcje nadwrażliwości/alergiczne, w tym choroba posurowicza Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Częstość nieznana Zwiększenie stężenia potasu w surowicy, hiponatremia Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia obwodowego Zaburzenia naczyniowe

Częstość nieznana Zapalenie naczyń Zaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często Ból brzucha

10 SE/H/0922/001-002-003-004-005/IA/032

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Częstość nieznana Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Częstość nieznana Obrzęk naczynioruchowy, pęcherzowe zapalenie skóry, wysypka,

świąd Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość nieznana Niewydolność nerek

Tabela 3. Częstość działań niepożądanych hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd był szeroko stosowany przez wiele lat, często w większych dawkach niż zawarte w produkcie Axudan HCT. Wymienione działania niepożądane opisywano u pacjentów leczonychtiazydowymi lekami moczopędnymi, w tym hydrochlorotiazydem, w monoterapii:

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko Małopłytkowość, czasami z plamicąBardzo rzadko Agranulocytoza, leukopenia, niedokrwistość hemolityczna, niewydolność szpiku kostnego

Częstość nieznana Niedokrwistość aplastyczna Zaburzenia układu immunologicznego

Bardzo rzadko Reakcje nadwrażliwościZaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często Hipokaliemia, zwiększone stężenie lipidów we krwi (głównie po zastosowaniu większych dawek)

Często Hiponatremia, hipomagnezemia, hiperurykemiaRzadko Hiperkalcemia, hiperglikemia, glukozuria i pogorszenie cukrzycowego statusu metabolicznego

Bardzo rzadko Zasadowica hipochloremiczna Zaburzenia psychiczne

Rzadko Depresja, zaburzenia snu Zaburzenia układu nerwowego

Rzadko Ból głowy, zawroty głowy, parestezje Zaburzenia oka

Rzadko Zaburzenia widzenia

Częstość nieznana Ostra jaskra z zamkniętym kątem Zaburzenia serca

Rzadko Zaburzenia rytmu serca Zaburzenia naczyniowe

Często Niedociśnienie ortostatyczneZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaBardzo rzadko Niewydolność oddechowa, w tym zapalenie i obrzęk płucZaburzenia żołądka i jelit

Często Utrata łaknienia, lekkie nudności i wymiotyRzadko Zaparcie, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, biegunkaBardzo rzadko Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Rzadko Cholestaza wewnątrzwątrobowa lub żółtaczka Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Częstość nieznana Zaburzenia czynności nerek, ostra niewydolność nerek Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często Pokrzywka i inne postacie wysypkiRzadko Nadwrażliwość na światło

Bardzo rzadko Zapalenie naczyń powodujące martwicę i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, skórne reakcje przypominające toczeń

rumieniowaty, wznowa skórnej postaci tocznia rumieniowatego

11 SE/H/0922/001-002-003-004-005/IA/032

Częstość nieznana Rumień wielopostaciowy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Częstość nieznana Gorączka, astenia Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Częstość nieznana Skurcz mięśni Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Często Impotencja

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)Częstość nieznana Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry (rak podstawnokomórkowy i rak kolczystokomórkowy skóry)*

* Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry. Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką HCTZ a występowaniem NMSC (patrz również punkty 4.4 i 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawatel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected]

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Przedawkowanie walsartanu może powodować znaczne niedociśnienie tętnicze, a to z kolei możeprowadzić do zaburzeń świadomości, zapaści krążeniowej i (lub) wstrząsu. Ponadto poprzedawkowaniu hydrochlorotiazydu mogą wystąpić następujące objawy przedmiotowei podmiotowe: nudności, senność, hipowolemia i zaburzenia gospodarki elektrolitowej związanez zaburzeniami czynności serca i skurczami mięśni.

Leczenie

Postępowanie lecznicze zależy od czasu przyjęcia leku i rodzaju oraz ciężkości objawów. Najważniejsze jest ustabilizowanie krążenia.

Jeśli wystąpi niedociśnienie tętnicze, pacjenta należy ułożyć na plecach i szybko wyrównać niedobórsoli i objętość krwi krążącej.

W przeciwieństwie od hydrochlorotiazydu, walsartanu nie można usunąć z organizmu metodąhemodializy ze względu na silne wiązanie z białkami osocza.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: połączenia antagonistów angiotensyny II z lekami moczopędnymi.Walsartan w połączeniu z lekami moczopędnymi.

Kod ATC: C09DA03

Walsartan + hydrochlorotiazyd

W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą, przeprowadzonymu pacjentów z nadciśnieniem tętniczym niewystarczająco kontrolowanym samym hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg, znacząco większe zmniejszenie średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego (14,9/11,3 mmHg) obserwowano po zastosowaniu produktu złożonego, zawierającego walsartan i hydrochlorotiazyd (80 mg+12,5 mg) w porównaniu z hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) i hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (6,8/5,7 mmHg). Ponadto u znacznie większego odsetka pacjentów uzyskano odpowiedź (ciśnienie

12 SE/H/0922/001-002-003-004-005/IA/032

rozkurczowe <90 mmHg lub zmniejszenie o co najmniej 10 mmHg) na leczenie walsartanem z hydrochlorotiazydem w dawce 80 mg+12,5 mg (60%) w porównaniu z hydrochlorotiazydemw dawce 12,5 mg (25%) i hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (27%).

W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą, przeprowadzonymu pacjentów z nadciśnieniem tętniczym niewystarczająco kontrolowanym samym walsartanemw dawce 80 mg, znacząco większe zmniejszenie średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnieniatętniczego obserwowano po zastosowaniu produktu złożonego, zawierającego walsartani hydrochlorotiazyd 80 mg+12,5 mg (9,8/8,2 mmHg) w porównaniu do walsartanu w dawce 80 mg(3,9/5,1 mmHg) i walsartanu w dawce 160 mg (6,5/6,2 mmHg). Ponadto u znacznie większegoodsetka pacjentów uzyskano odpowiedź (ciśnienie rozkurczowe <90 mmHg lub zmniejszenieciśnienia o co najmniej 10 mmHg) na leczenie walsartanem z hydrochlorotiazydem w dawce80 mg+12,5 mg (51%) w porównaniu z walsartanem w dawce 80 mg (36%) i walsartanem w dawce160 mg (37%).

W randomizowanym, kontrolowanym placebo, wieloczynnikowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, porównującym różne kombinacje dawek walsartanu z hydrochlorotiazydem do poszczególnych składników produktu złożonego, znacząco większe zmniejszenie średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego (16,5/11,8 mmHg) obserwowano po zastosowaniuproduktu złożonego, zawierającego walsartan i hydrochlorotiazyd (80 mg+12,5 mg) w porównaniudo placebo (1,9/4,1 mmHg), a także do hydrochlorotiazydu w dawce 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) oraz walsartanu w dawce 80 mg (8,8/8,6 mmHg). Ponadto u znacznie większego odsetka pacjentów uzyskano odpowiedź (ciśnienie rozkurczowe <90 mmHg lub zmniejszenie o co najmniej 10 mmHg) na leczenie walsartanem z hydrochlorotiazydem w dawce 80 mg+12,5 mg (64%) w porównaniu z placebo (29%) i hydrochlorotiazydem (41%).

skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego (12,4/7,5 mmHg) obserwowano po zastosowaniu produktu złożonego, zawierającego walsartan i hydrochlorotiazyd (160 mg+12,5 mg) w porównaniu z hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Ponadto u znacznie większego odsetka pacjentów uzyskano odpowiedź (ciśnienie tętnicze <140/90 mmHg lub zmniejszenie ciśnienia skurczowego o co najmniej 20 mmHg, lub ciśnienia rozkurczowego o co najmniej 10 mmHg) na leczenie walsartanem z hydrochlorotiazydem w dawce 160 mg+12,5 mg (50%) w porównaniuz hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (25%).

W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą, przeprowadzonym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym niewystarczająco kontrolowanym samym walsartanem w dawce 160 mg, znacząco większe obniżenie średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnieniatętniczego obserwowano zarówno po zastosowaniu produktu złożonego, zawierającego walsartani hydrochlorotiazyd w dawce 160 mg+25 mg (14,6/11,9 mmHg), jak i w dawce 160 mg+12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) w porównaniu do walsartanu w dawce 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Różnica w zmniejszeniu ciśnienia tętniczego między produktem złożonym w dawce 160 mg+25 mg a 160 mg+12,5 mg również uzyskała istotność statystyczną. Ponadto u znacznie większego odsetka pacjentów uzyskano odpowiedź (ciśnienie rozkurczowe <90 mmHg lub zmniejszenie ciśnienia o co najmniej 10 mmHg) na leczenie walsartanem z hydrochlorotiazydem w dawce 160 mg+25 mg (68%)i 160 mg+12,5 mg (62%) w porównaniu z walsartanem w dawce 160 mg (49%).

13 SE/H/0922/001-002-003-004-005/IA/032

odsetka pacjentów uzyskano odpowiedź (ciśnienie rozkurczowe <90 mmHg lub zmniejszenie o co najmniej 10 mmHg) na leczenie walsartanem z hydrochlorotiazydem w dawce 160 mg+25 mg (81%)i w dawce 160 mg+12,5 mg (76%) w porównaniu z placebo (29%) i monoterapią: hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg (41%), hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (54%) oraz walsartanem w dawce 160 mg (59%).

W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą, przeprowadzonym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym niewystarczająco kontrolowanym walsartanem w dawce 320 mg, znacząco większe obniżenie średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczegoobserwowano zarówno po zastosowaniu produktu złożonego, zawierającego walsartani hydrochlorotiazyd w dawce 320 mg+25 mg (15,4/10,4 mmHg), jak i w dawce 320 mg+12,5 mg (13,6/9,7 mmHg) w porównaniu do walsartanu w dawce 320 mg (6,1/5,8 mmHg).

Różnica w zmniejszeniu ciśnienia tętniczego między produktem złożonym w dawce 320 mg+25 mga 320 mg+12,5 mg również uzyskała istotność statystyczną. Ponadto u znacznie większego odsetkapacjentów uzyskano odpowiedź (ciśnienie rozkurczowe <90 mmHg lub zmniejszenie ciśnienia o conajmniej 10 mmHg) na leczenie walsartanem z hydrochlorotiazydem w dawce 320 mg+25 mg (75%)i 320 mg+12,5 mg (69%) w porównaniu z walsartanem w dawce 320 mg (53%).

W randomizowanym, kontrolowanym placebo, wieloczynnikowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, porównującym różne kombinacje dawek walsartanu z hydrochlorotiazydem do poszczególnych składników produktu złożonego, znacząco większe obniżenie średniego skurczowego/rozkurczowegociśnienia tętniczego obserwowano po zastosowaniu produktu złożonego, zawierającego walsartan i hydrochlorotiazyd w dawce 320 mg+12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) i w dawce 320 mg+25 mg(24,7/16,6 mmHg) w porównaniu do placebo (7,0/5,9 mmHg), a także do stosowanego w monoterapiihydrochlorotiazydu w dawce 12,5 mg (11,1/9,0 mmHg), hydrochlorotiazydu w dawce 25 mg(14,5/10,8 mmHg) oraz walsartanu w dawce 320 mg (13,7/11,3 mmHg). Ponadto u znaczniewiększego odsetka pacjentów uzyskano odpowiedź (ciśnienie rozkurczowe <90 mmHg lubzmniejszenie o co najmniej 10 mmHg) na leczenie walsartanem z hydrochlorotiazydem w dawce320 mg+25 mg (85%) i w dawce 320 mg+12,5 mg (83%) w porównaniu z placebo (45%) i monoterapią: hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg (60%), hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (66%) oraz walsartanem w dawce 320 mg (69%).

W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu złożonego, zawierającego walsartan z hydrochlorotiazydem, stwierdzono zależne od dawki zmniejszenie stężenia potasu w surowicy. Zmniejszenie to występowało częściej u pacjentów otrzymujących hydrochlorotiazydw dawce 25 mg niż w dawce 12,5 mg. W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniemproduktu złożonego, zawierającego walsartan z hydrochlorotiazydem, działanie hydrochlorotiazyduzmniejszające stężenie potasu było osłabione przez oszczędzające potas działanie walsartanu.

Nie jest obecnie znany korzystny wpływ walsartanu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem nazachorowalność i umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Badania epidemiologicznewykazały, że długotrwałe leczenie hydrochlorotiazydem zmniejsza ryzyko zachorowalnościi umieralności z tych przyczyn.

Walsartan

Walsartan jest aktywnym po podaniu doustnym i specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II(Ang II). Działa wybiórczo na podtyp receptora AT1, odpowiedzialny za znane działania angiotensynyII. Zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu po zablokowaniu przez walsartan receptora AT1może pobudzać niezablokowany receptor AT2, co wydaje się równoważyć działanie receptora AT1.Walsartan nie wykazuje nawet częściowej aktywności agonistycznej w stosunku do receptora AT1i ma dużo większe (około 20 000 razy) powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2. Niewiadomo, czy walsartan blokuje lub wiąże się z innymi receptorami hormonalnymi lub kanałamijonowymi o znanej istotnej roli w regulacji układu krążenia.

Walsartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (znanej również jako kininaza II), któraprzekształca angiotensynę I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. Walsartan nie wpływana konwertazę angiotensyny i nie nasila działania bradykininy lub substancji P. Z tego względu

14 SE/H/0922/001-002-003-004-005/IA/032

wywoływanie kaszlu przez antagonistów angiotensyny II jest mało prawdopodobne. W badaniachklinicznych, w których walsartan był porównywany z inhibitorem ACE, częstość występowaniasuchego kaszlu była znamiennie mniejsza (P<0,05) u pacjentów leczonych walsartanem niżu pacjentów leczonych inhibitorem ACE (odpowiednio 2,6% vs. 7,9%). W badaniu klinicznymu pacjentów z suchym kaszlem podczas leczenia inhibitorami ACE w wywiadzie, kaszel wystąpiłu 19,5% badanych osób otrzymujących walsartan i u 19,0% otrzymujących tiazydowe lekimoczopędne w porównaniu z 68,5% osób leczonych inhibitorem ACE (p <0,05).

Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje zmniejszenie ciśnienia tętniczegobez wpływu na częstość tętna. U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnejpoczątek działania przeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenieciśnienia tętniczego uzyskuje się w ciągu 4 do 6 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymujesię przez 24 godziny od przyjęcia ostatniej dawki. Podczas wielokrotnego podawania maksymalnezmniejszenie ciśnienia po podaniu dowolnej dawki uzyskuje się na ogół w ciągu 2 do 4 tygodnii utrzymuje się ono w czasie długotrwałego leczenia. Leczenie skojarzone z hydrochlorotiazydempowoduje znaczące, dodatkowe zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi.

Nagłe odstawienie walsartanu nie wiązało się z wystąpieniem nadciśnienia „z odbicia" lub innymi działaniami niepożądanymi.

Wykazano, że u pacjentów z cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią walsartan zmniejsza wydalanienerkowe albuminy. Badanie MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniałowpływ walsartanu (w dawkach od 80 do 160 mg/dobę) na nerkowe wydalanie albuminy (ang. urinaryalbumin excretion – UAE) w porównaniu z amlodypiną (w dawkach od 5 do 10 mg/dobę)u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średnia wieku 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią(walsartan: 58 µg/min; amlodypina: 55,4 µg/min), prawidłowym lub wysokim ciśnieniem tętniczymoraz prawidłową czynnością nerek (stężenie kreatyniny we krwi <120 µmol/l). Po 24 tygodniachwartość UAE zmniejszyła się w grupie otrzymującej walsartan o 42% (p<0,001) (-24,2 µg/min;95% CI: -40,4 do -19,1) i o około 3% (-1,7 µg/min; 95% CI: -5,6 do 14,9) w grupie otrzymującejamlodypinę, mimo podobnego stopnia zmniejszenia ciśnienia tętniczego w obu badanych grupach.Ponadto badanie DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) oceniało skuteczność walsartanuw zmniejszeniu wartości UAE u 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie tętnicze=150/88 mmHg) i cukrzycą typu 2, albuminurią (średnio 102 µg/min; 20-700 µg/min) i prawidłowączynnością nerek (średnie stężenie kreatyniny w surowicy 80 µmol/l). Pacjentów przydzielono losowodo jednej z 3 grup otrzymujących przez 30 tygodni walsartan w dawce, odpowiednio, 160 mg, 320 mgi 640 mg na dobę. Celem badania było ustalenie optymalnej dawki walsartanu, która zmniejszanerkowe wydalanie albuminy u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2. Po30 tygodniach leczenia procentowa zmiana wartości UAE była znacząco zmniejszona w stosunku dowartości początkowych - o 36% w grupie otrzymującej walsartan w dawce 160 mg (95%CI: 22 do47%) i o 44% w grupie otrzymującej walsartan w dawce 320 mg (95% CI: 31 do 54%). Wysnutowniosek, że u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 walsartan w dawce od 160 mgdo 320 mg powoduje klinicznie istotne zmniejszenie wartości UAE.

Inne: podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

W dwóch dużych, randomizowanych i kontrolowanych badaniach (ONTARGET [ONgoingTelmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] i VA NEPHRON-D[The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) oceniano jednoczesne stosowanie inhibitora ACEi antagonisty receptora angiotensyny II.

W badaniu ONTARGET uczestniczyli pacjenci z chorobą sercowo-naczyniową lub chorobą naczyniową mózgu w wywiadzie albo z cukrzycą typu 2 i z potwierdzonymi uszkodzeniami narządowymi, zaś w badaniu VA NEPHRON-D pacjenci z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.Badania te nie wykazały znacząco korzystnego wpływu na nerki i (lub) układ sercowo-naczyniowyani na śmiertelność pacjentów, ale ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub)niedociśnienia tętniczego było większe niż po zastosowaniu monoterapii. Ze względu na zbliżonewłaściwości farmakodynamiczne powyższe wyniki odnoszą się również do innych inhibitorów ACEi antagonistów receptora angiotensyny II.

Inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnieu pacjentów z nefropatią cukrzycową.

15 SE/H/0922/001-002-003-004-005/IA/032

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu określenie korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema chorobami. Badanie zakończono wcześniej ze względu na zwiększone ryzyko niepożądanego wyniku terapii. Zarówno liczba przypadków zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i udaru mózgu, jak i częstość ocenianych działań niepożądanychi ciężkich działań niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek) były większe w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo.

Hydrochlorotiazyd

Tiazydowe leki moczopędne działają głównie w dystalnych nerkowych kanalikach krętych.Wykazano, że w korze nerki znajduje się receptor o dużym powinowactwie, stanowiący głównemiejsce wiązania dla tiazydowych leków moczopędnych oraz hamowania transportu NaClw dystalnych nerkowych kanalikach krętych. Sposób działania tiazydowych leków moczopędnychpolega na hamowaniu transportu błonowego Na+Cl-, prawdopodobnie przez mechanizm konkurowaniao miejsca Cl-, co wpływa na proces wchłaniania zwrotnego elektrolitów. Działanie bezpośredniepolega na zwiększeniu wydalania sodu i chlorków w przybliżeniu w równych ilościach, zaś działaniepośrednie jest działaniem moczopędnym i zmniejszającym objętość osocza. W wyniku tego dochodzido zwiększenia aktywności reninowej osocza, zwiększenia wydzielania aldosteronu i zwiększeniawydalania potasu w moczu i zmniejszenia stężenia potasu w surowicy. Mediatorem układu renina-aldosteron jest angiotensyna II, a więc, podczas jednoczesnego podawania walsartanu zmniejszeniestężenia potasu w surowicy jest mniej wyraźne niż obserwowane podczas monoterapiihydrochlorotiazydem.

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry. Na podstawie danych dostępnych z badańepidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką HCTZ a występowaniem NMSC.W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z BCC i 8 629 osób z SCC, które porównywanoz grupami kontrolnymi z tej samej populacji obejmującymi odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osoby. Duży stopień narażenia na HCTZ (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym OR dla BCC rzędu 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35), a dla SCC rzędu 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31). Stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a skutkiem zarówno w przypadku BCC, jak i SCC. W innym badaniu wykazano możliwy związek stopnia narażenia na HCTZ z występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC): w badaniu porównywano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg i 63 067 osób z tej samej populacji tworzących grupę kontrolną z zastosowaniem strategii jednoczesnego zbioru ryzyka. Stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR rzędu 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), które wzrastało do OR 3,9 (3,0-4,9) w przypadku dużego stopnia narażenia (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg) (patrz również punkt 4.4).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Walsartan + hydrochlorotiazyd

Dostępność układowa hydrochlorotiazydu zmniejsza się o około 30%, jeśli podawany jest razemz walsartanem. Jednoczesne podanie hydrochlorotiazydu nie wpływa znacząco na kinetykęwalsartanu. Obserwowana interakcja nie ma wpływu na skojarzone stosowanie walsartanui hydrochlorotiazydu, gdyż w kontrolowanych badaniach klinicznych wykazano wyraźne działanieprzeciwnadciśnieniowe produktu złożonego, które było większe niż uzyskiwane po podaniu każdegoze składników osobno lub po podaniu placebo.

Walsartan

Wchłanianie

Po doustnym podaniu samego walsartanu maksymalne stężenie w osoczu uzyskuje się w ciągu 2 do4 godzin. Średnia całkowita biodostępność wynosi 23%. Pokarm zmniejsza ekspozycję (mierzoną jakoAUC) na walsartan o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%, chociaż poupływie 8 godzin po podaniu stężenie walsartanu w osoczu pacjentów, którzy przyjęli lek po posiłkuoraz pacjentów, którzy przyjęli lek na czczo, było zbliżone. Ponieważ zmniejszeniu wartości AUC nie

16 SE/H/0922/001-002-003-004-005/IA/032

towarzyszy klinicznie istotne zmniejszenie działania leczniczego, walsartan można przyjmowaćpodczas posiłku lub niezależnie od posiłków.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym walsartanu po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów,co wskazuje, że walsartan nie ulega rozległej dystrybucji do tkanek. Walsartan wiąże się silniez białkami osocza (94-97%), głównie z albuminą.

Metabolizm

Walsartan nie podlega znaczącemu metabolizmowi, gdyż zaledwie 20% podanej dawki wykrywanejest w postaci metabolitów. W osoczu wykryto obecność hydroksymetabolitu w małych stężeniach(mniej niż 10% wartości AUC dla walsartanu). Metabolit ten nie jest aktywny farmakologicznie.

Wydalanie

Walsartan wykazuje wielowykładniczą kinetykę procesu eliminacji (t1/2α <1 h i t1/2β około 9 h).Wydalany jest głównie w postaci niezmienionej poprzez żółć z kałem (około 83% dawki) i drogąnerkową w moczu (około 13% dawki). Po podaniu dożylnym klirens osoczowy walsartanu wynosiokoło 2 l/godzinę, a klirens nerkowy 0,62 l/godzinę (co stanowi około 30% klirensu całkowitego).Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.

Hydrochlorotiazyd

Wchłanianie

Wchłanianie hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym przebiega szybko (tmax wynosi około 2godzin). Zwiększenie średniej wartości pola pod krzywą AUC przebiega liniowo i jest proporcjonalnedo dawek w zakresie terapeutycznym. Pokarm w niewielkim stopniu (jeśli w ogóle) wpływa nawchłanianie hydrochlorotiazydu. Całkowita biodostępność hydrochlorotiazydu po podaniu doustnymwynosi 70%.

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji wynosi 4 do 8 l/kg.

Hydrochlorotiazyd wiąże się w krążeniu z białkami surowicy (40-70%), głównie z albuminą. Ponadtohydrochlorotiazyd kumuluje się w erytrocytach w ilości około 3 razy większej niż w osoczu.

Eliminacja

Hydrochlorotiazyd jest wydalany głównie w postaci niezmienionej. Usuwany jest z osoczaz końcowym okresem półtrwania wynoszącym średnio od 6 do 15 godzin. Kinetykahydrochlorotiazydu nie zmienia się po podaniu wielokrotnym, a przy dawkowaniu raz na dobękumulacja jest minimalna. Ponad 95% wchłoniętej dawki hydrochlorotiazydu wydalane jest w postaciniezmienionej w moczu. Klirens nerkowy tworzą bierne przesączanie oraz czynne wydzielanie dokanalika nerkowego.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U niektórych pacjentów w podeszłym wieku obserwowano nieco zwiększoną ekspozycjęogólnoustrojową na walsartan w porównaniu z osobami młodymi, jednak nie miało to jakiegokolwiekznaczenia klinicznego.

Ograniczona ilość danych sugeruje zmniejszony klirens ustrojowy hydrochlorotiazydu u osóbw podeszłym wieku zarówno zdrowych, jak i z nadciśnieniem tętniczym, w porównaniu z młodymi,zdrowymi ochotnikami.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z przesączaniem kłębuszkowym od 30 do 70 ml/min, leczonych zalecaną dawką produktu Axudan HCT, zmiana dawki nie jest konieczna.

Brak danych dotyczących stosowania walsartanu z hydrochlorotiazydem u pacjentów z ciężkimi

17 SE/H/0922/001-002-003-004-005/IA/032

zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min) i u pacjentów poddawanych dializie. Walsartan jestw dużym stopniu związany z białkami osocza i nie może być usunięty metodą dializy, podczas gdyhydrochlorotiazyd można tą metodą usunąć.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek średnie maksymalne stężenia w osoczu i wartości AUChydrochlorotiazydu są zwiększone, a szybkość wydalania w moczu zmniejszona. U pacjentówz lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obserwowano 3-krotne zwiększeniewartości AUC hydrochlorotiazydu, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerekzwiększenie 8-krotne. Stosowanie hydrochlorotiazydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynnościnerek jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W badaniu farmakokinetyki u pacjentów z łagodnymi (n=6) do umiarkowanych (n=5)zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na walsartan była prawie dwukrotnie większa niżu osób zdrowych (patrz punkty 4.2 i 4.4). Brak danych dotyczących stosowania walsartanuu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Choroby wątroby niewpływają znacząco na farmakokinetykę hydrochlorotiazydu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Potencjalną toksyczność podanego doustnie produktu złożonego, zawierającego walsartanz hydrochlorotiazydem oceniano w badaniach trwających do 6 miesięcy u szczurów i marmozet (małpszerokonosych). Nie stwierdzono żadnych działań, które wykluczałyby stosowanie produktu u ludziw dawkach leczniczych.

W badaniach toksyczności przewlekłej przyczyną zmian obserwowanych po podaniu produktuzłożonego zawierającego walsartan i hydrochlorotiazyd jest najprawdopodobniej walsartan.W badaniach tych narządem docelowym były nerki, a reakcja była bardziej wyraźna u marmozet niżu szczurów. Podanie produktu złożonego, zawierającego walsartan i hydrochlorotiazyd (30 mg/kgmc./dobę walsartanu + 9 mg/kg mc./dobę hydrochlorotiazydu u szczurów i 10 mg/kg mc./dobęwalsartanu + 3 mg/kg mc./dobę hydrochlorotiazydu u marmozet) powodowało uszkodzenie nerek(nefropatia z naciekami bazofili w kanalikach nerkowych, zwiększenie stężenia w osoczu mocznikai kreatyniny oraz potasu w surowicy, zwiększenie objętości moczu i stężenia elektrolitów w moczu),prawdopodobnie na skutek zmian hemodynamiki w nerkach. Dawki podawane szczuromodpowiadały, odpowiednio, 0,9- i 3,5-krotnej maksymalnej zalecanej dla ludzi (ang. maximumrecommended human dose - MRHD) dawce walsartanu i hydrochlorotiazydu w przeliczeniu na mg/m2pc. U marmozet dawki te były 0,3 i 1,2 raza większe od MRHD. Obliczenia te zakładają dawkędoustną walsartanu 320 mg/dobę w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg/dobęu pacjenta o masie ciała 60 kg.

Duże dawki produktu złożonego zawierającego walsartan i hydrochlorotiazyd (100 mg+31 mg/kgmc./dobę u szczurów oraz 30 mg+9 mg/kg mc./dobę u marmozet) zmniejszały parametryczerwonokrwinkowe (liczbę krwinek czerwonych, stężenie hemoglobiny, wartość hematokrytu).Dawki podawane szczurom odpowiadały, odpowiednio, 3- i 12-krotnej maksymalnej zalecanejdla ludzi dawce walsartanu i hydrochlorotiazydu w przeliczeniu na mg/m2 pc. U marmozet dawki tebyły 0,9 i 3,5 raza większe od MRHD. Obliczenia te zakładają dawkę doustną walsartanu 320mg/dobę w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg/dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg.

U marmozet obserwowano uszkodzenie błony śluzowej żołądka po zastosowaniu produktu w dawce30+9 mg/kg mc./dobę. Produkt złożony powodował również hiperplazję tętniczek aferentnychw nerkach (po zastosowaniu dawek 600+188 mg/kg mc./dobę u szczurów i 30+9 mg/kg mc./dobęu marmozet). Dawki podawane marmozetom odpowiadały, odpowiednio, 0,9- i 3,5-krotnejmaksymalnej zalecanej dla ludzi dawce walsartanu i hydrochlorotiazydu w przeliczeniu na mg/m2 pc.U szczurów dawki te były 18 i 73 razy większe od MRHD. Odpowiada to dawce doustnej walsartanu320 mg/dobę w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg/dobę u pacjenta o masie ciała60 kg.

18 SE/H/0922/001-002-003-004-005/IA/032

Wydaje się, że opisane wyżej działania są skutkiem działania farmakologicznego dużych dawekwalsartanu (blokowanie indukowanego przez angiotensynę II hamowania uwalniania reniny,z pobudzeniem komórek wytwarzających reninę) i występują również podczas stosowania inhibitorówACE. Wydaje się również, że opisane zjawiska nie mają znaczenia dla stosowania walsartanuw dawkach leczniczych u ludzi.

Nie badano działania mutagennego, klastogennego lub rakotwórczego produktu złożonegozawierającego walsartan i hydrochlorotiazyd, gdyż nie ma dowodów na interakcję pomiędzy tymidwiema substancjami. Jednak w badaniach prowadzonych oddzielnie dla walsartanui hydrochlorotiazydu i nie wykazano działania mutagennego, klastogennego lub rakotwórczego.

U szczurów podawanie walsartanu w dawkach toksycznych dla matek (600 mg/kg mc./dobę)w ostatnich dniach ciąży i w okresie laktacji powodowało mniejszą przeżywalność, mniejszą masęciała i opóźniony rozwój (oddzielenie małżowin usznych i otwarcie przewodu słuchowego)potomstwa (patrz punkt 4.6). Dawki stosowane u szczurów (600 mg/kg mc./dobę) były około 18 razywiększe od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi w przeliczeniu na mg/m2 pc. (obliczenia zakładałydawkę doustną 320 mg/dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg). Podobne wyniki uzyskano po podaniuproduktu złożonego, zawierającego walsartan i hydrochlorotiazyd, szczurom i królikom. W badaniachdotyczących rozwoju embrionalnego i płodowego u szczurów i królików (segment II) po podaniuproduktu złożonego, zawierającego walsartan i hydrochlorotiazyd nie wykazano działaniateratogennego, jednak obserwowano działanie toksyczne dla płodów związane z działaniemtoksycznym dla matek.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Celuloza mikrokrystalicznaKrospowidon Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna

Tabletki 80 mg+12,5 mg

Otoczka Hypromeloza Makrogol 8000

Talk

Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172)Żelaza tlenek żółty (E 172)

Tabletki 160 mg+12,5 mg

Otoczka Hypromeloza Makrogol 8000

Talk

Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Tabletki 160 mg+25 mg

Otoczka Hypromeloza Makrogol 4000

Talk

Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172)

19 SE/H/0922/001-002-003-004-005/IA/032

Żelaza tlenek żółty (E 172)

Żelaza tlenek czarny (E 172)

Tabletki 320 mg+12,5 mg

Otoczka Hypromeloza Makrogol 4000

Talk

Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172)Żelaza tlenek czarny (E 172)

Tabletki 320 mg+25 mg

Otoczka Hypromeloza Makrogol 4000

Talk

Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Tabletki 80 mg+12,5 mg, 160 mg+12,5 mg, 160 mg+25 mgBlister z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku.Blister z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku.Blister z folii PA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Tabletki 320 mg+12,5 mg, 320 mg+25 mg

Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku

Blister z folii PA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku

Wielkość opakowań:

Jedno opakowanie zawiera 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 50x1, 56, 60, 84, 90, 98, 100 lub 280 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego

Bez specjalnych wymagań.

20 SE/H/0922/001-002-003-004-005/IA/032