CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Clarzole, 2,5 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana leku zawiera 2,5 mg letrozolu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka zawiera 58,4 mg laktozy w postaci laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka).

Clarzole, 2,5 mg, tabletki powlekane są żółte, okrągłe, soczewkowate.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

− Leczenie uzupełniające u kobiet po menopauzie we wczesnym stadium inwazyjnego raka piersi

z receptorami dla hormonów.

− Przedłużone leczenie uzupełniające horomonozależnego, inwazyjnego raka piersi u kobiet po

menopauzie, po uprzednim standardowym leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem trwającym5 lat.

− Leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego hormonozależnego raka piersi u kobiet po

menopauzie.

− Leczenie zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie, występującej fizjologicznie lub wywołanej sztucznie, u których wystąpił nawrót lub progresja procesu nowotworowego, a które uprzednio były leczone lekami o działaniu antyestrogenowym.

− Leczenie neoadjuwantowe HER-2-ujemnego raka piersi z receptorami dla hormonów u kobiet po menopauzie, u których chemioterapia nie jest odpowiednim leczeniem, a natychmiastowa operacja nie jest wskazana.

Nie wykazano skuteczności u pacjentek z rakiem piersi bez receptorów dla hormonów.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Pacjentki dorosłe oraz w podeszłym wieku

Zalecana dawka letrozolu wynosi 2,5 mg raz na dobę.

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentek w podeszłym wieku.

U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami leczenie letrozolemnależy kontynuować aż do czasu ewidentnej progresji guza.

W terapii uzupełniającej i przedłużonym leczeniu uzupełniającym leczenie produktem leczniczym

1

Clarzole należy kontynuować przez 5 lat lub do momentu nawrotu choroby nowotworowej,w zależności od tego, które z tych zdarzeń nastąpi jako pierwsze.

W terapii uzupełniającej można także rozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (letrozol przez2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata) (patrz punkty 4.4 i 5.1).

W terapii neoadjuwantowej leczenie produktem leczniczym Clarzole może być kontynuowane przez4 do 8 miesięcy w celu uzyskania optymalnego zmniejszenia nowotworu. Jeśli nie ma wystarczającejodpowiedzi, należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Clarzole oraz wyznaczyć terminoperacji i (lub) omówić z pacjentką dalsze możliwości leczenia.

Dzieci i młodzież

Produkt leczniczy Clarzole nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży. Nie określonobezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Clarzole u dzieci i młodzieży wwieku do 17 lat. Dostępne są ograniczone dane i nie ma zaleceń dotyczących dawkowania.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania produktu leczniczego Clarzole u pacjentekz zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny wynosi ≥10 ml/min. Brakwystarczających danych dotyczących pacjentek z zaburzeniami czynności nerek, u których klirenskreatyniny jest mniejszy niż 10 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego Clarzole u pacjentek z łagodnymido umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A lub B wg Child-Pugh). Brakwystarczających danych dotyczących pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentkiz ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg Child-Pugh) wymagają ścisłej kontroli (patrzpunkty 4.4 i 5.2).

Sposób podawania

Produkt leczniczy Clarzole należy przyjmować doustnie, z posiłkiem lub bez posiłku.

Pominiętą dawkę należy przyjąć natychmiast, gdy pacjentka sobie o tym przypomni. Jednak, jeślizbliża się czas przyjęcia kolejnej dawki (w ciągu 2 lub 3 godzin), nie należy przyjmować pominiętejdawki, a pacjentka powinna powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Nie należy przyjmowaćpodwójnej dawki, ponieważ przy dawkach dziennych przekraczających dawkę zalecaną 2,5 mgzaobserwowano ponadproporcjonalne zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej (patrz punkt 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

− Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

− Stan przed menopauzą. − Ciąża (patrz punkt 4.6).

− Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Menopauza

U pacjentek, u których nie wiadomo, czy znajdują się w okresie pomenopauzalnym, przedrozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Clarzole należy zbadać stężenie hormonuluteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) i (lub) estradiolu. Produkt leczniczy Clarzolemogą otrzymywać wyłącznie kobiety po menopauzie.

Zaburzenia czynności nerek

Nie wykonano badań letrozolu u wystarczającej liczby pacjentek z klirensem kreatyniny poniżej10 ml/min. Przed zastosowaniem produktu leczniczego Clarzole, u tych pacjentek należy dokładnierozważyć potencjalny stosunek ryzyka do korzyści.

2

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh), AUC i okrespółtrwania w fazie końcowej były około dwa razy większe w porównaniu z wartościami u zdrowychochotników. Takie pacjentki powinny, dlatego pozostawać pod ścisłym nadzorem (patrz punkt 5.2).

Wpływ na kości

Produkt leczniczy Clarzole jest lekiem silnie zmniejszającym stężenie estrogenu. Kobiety, u którychstwierdzono w wywiadzie osteoporozę i (lub) złamania lub, które są w grupie zwiększonego ryzykaosteoporozy powinny mieć ocenioną gęstość kości przed rozpoczęciem leczenia uzupełniającego lubprzedłużonego leczenia uzupełniającego oraz powinny być monitorowane ze względu na rozwójosteoporozy podczas leczenia letrozolem i po nim. Jeśli jest to właściwe, należy wprowadzić leczenielub profilaktykę osteoporozy i starannie je monitorować. W terapii uzupełniającej można równieżrozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (2 lata leczenia letrozolem, a następnie 3 lata leczeniatamoksyfenem), w zależności od profilu bezpieczeństwa u danej pacjentki (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.1).

Inne ostrzeżenia

Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Clarzole z tamoksyfenem, innymilekami antyestrogenowymi lub produktami zawierającymi estrogen, ponieważ substancje te mogąosłabiać działanie farmakologiczne letrozolu (patrz punkt 4.5).

Ponieważ tabletki leku zawierają laktozę, produkt leczniczy Clarzole nie jest zalecany u pacjentek zrzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lubzespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Letrozol jest częściowo metabolizowany z udziałem CYP2A6 i CYP3A4. Cymetydyna, słaby,niespecyficzny inhibitor enzymów CYP450 nie miała wpływu na stężenia letrozolu w osoczu. Wpływsilnych inhibitorów CYP450 nie jest znany.

Dotychczas nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu letrozolu w skojarzeniu z estrogenamilub innymi lekami przeciwnowotworowymi, z wyjątkiem tamoksyfenu. Tamoksyfen, inne lekiantyestrogenowe lub produkty zawierające estrogeny mogą osłabiać działanie farmakologiczneletrozolu. Wykazano ponadto, że jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i letrozolu powoduje znacznezmniejszenie stężenia letrozolu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania letrozolu ztamoksyfenem, innymi lekami antyestrogenowymi lub estrogenami.

W badaniach in vitro wykazano, że letrozol hamuje aktywność izoenzymów 2A6 i umiarkowanie,2C19 cytochromu P450, ale znaczenie kliniczne tego wpływu jest nieznane. Dlatego należy zachowaćostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania leków, które są metabolizowane głównie przezwyżej wymienione izoenzymy i które mają wąski indeks terapeutyczny (np. fenytoina, klopidrogel).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku okołomenopauzalnym lub rozrodczym

Produkt leczniczy Clarzole powinien być stosowany wyłącznie u kobiet, u których wyraźniepotwierdzono, że są one po menopauzie (patrz punkt 4.4). Z uwagi na doniesienia o wznowieniuczynności jajników u pacjentek podczas leczenia letrozolem mimo wyraźnie stwierdzonego wiekupomenopauzalnego w chwili rozpoczynania terapii, lekarz powinien omówić z pacjentką odpowiedniemetody antykoncepcji, gdy jest to konieczne.

Ciąża

Na podstawie danych dotyczących stosowania u ludzi, u których występowały pojedyncze przypadkiwad wrodzonych (sklejenie warg sromowych, obojnacze narządy płciowe), letrozol może powodowaćwady wrodzone, gdy jest stosowany w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwywpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

3

Produkt leczniczy Clarzole jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkty 4.3i 5.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy letrozol i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie możnawykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) niemowląt.

Produkt leczniczy Clarzole jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

Farmakologiczne działanie letrozolu polega na zmniejszaniu wytwarzania estrogenów poprzezhamowanie aktywności aromatazy. U kobiet przed menopauzą zahamowanie syntezy estrogenówskutkuje zwrotnym zwiększeniem stężenia gonadotropin (LH, FSH). Z kolei zwiększone stężenie FSHstymuluje wzrost pęcherzyka jajnika i może wywołać owulację.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Clarzole wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, ponieważ wczasie stosowania letrozolu obserwowano uczucie zmęczenia i zawroty głowy oraz niezbyt częstozgłaszano występowanie senności.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Częstość występowania działań niepożądanych letrozolu została ustalona głównie na podstawiedanych z badań klinicznych.

Działania niepożądane wystąpiły maksymalnie u około jednej trzeciej pacjentek otrzymującychletrozol w leczeniu nowotworu z przerzutami oraz u około 80% pacjentek otrzymujących leczenieuzupełniające i przedłużone leczenie uzupełniające. Większość działań niepożądanych wystąpiłow ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia.

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych były uderzeniagorąca, hipercholesterolemia, bóle stawowe, uczucie zmęczenia, nasilone pocenie się i nudności.

Ponadto, ważnymi działaniami niepożądanymi, które mogą wystąpić po zastosowaniu letrozolu są:zdarzenia w obrębie kośćca takie jak osteoporoza i (lub) złamania kości oraz zdarzenia sercowo-naczyniowe (w tym zdarzenia mózgowo-naczyniowe i zakrzepowo- zatorowe). Częstośćwystępowania tych działań niepożądanych podano w Tabeli 1.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych letrozolu została ustalona głównie na podstawiedanych z badań klinicznych.

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu letrozolu do obrotu zgłaszano następujące działanianiepożądane, wymienione w Tabeli 1:

Tabela 1

Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania, najczęściejwystępujące podano jako pierwsze, stosując następującą skalę: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000),częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Niezbyt często: Zakażenia układu moczowego

4

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często: Ból nowotworowy1

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: Leukopenia

Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: Reakcja anafilaktyczna

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Hipercholesterolemia

Niezbyt często: Jadłowstręt, wzmożony apetyt

Zaburzenia psychiczne

Często: Depresja

Niezbyt często: Lęk (w tym nerwowość), drażliwość

Zaburzenia układu nerwowego

Często: Bóle głowy, zawroty głowy

Niezbyt często: Senność, bezsenność, zaburzenia pamięci, nieprawidłowe odczuwanie bodźców (w tym parestezja i niedoczulica), zaburzenia smaku, udar mózgowy, zespół cieśni nadgarstka

Zaburzenia oka

Niezbyt często: Zaćma, podrażnienie oka, niewyraźne widzenie

Zaburzenia serca

Często Kołatanie serca1

Niezbyt często: tachykardia, incydenty niedokrwienia serca (w tym nowe przypadki lub nasilenie już istniejącej dusznicy, dusznica wymagająca leczenia chirurgicznego, zawał mięśnia sercowego i niedokrwienie serca)

Zaburzenia naczyniowe

Bardzo często: Uderzenia gorąca Często: Nadciśnienie tętnicze

Niezbyt często: Zakrzepowe zapalenie żył (w tym zakrzepowe zapalenie żył powierzchniowych i głębokich)

Rzadko: Zator płuc, zakrzepica tętnic, udar niedokrwienny mózgu

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: Duszność, kaszel

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: Nudności, niestrawność1, zaparcia, ból brzucha, biegunka, wymiotyNiezbyt często: Suchość jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej1

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia, żółtaczka

Częstość nieznana: Zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często: Zwiększona potliwość

Często: Łysienie, wysypka (w tym wysypka rumieniowa, wysypka plamisto- grudkowa, przypominająca zmiany łuszczycowe i pęcherzykowa), suchość skóry

5

Niezbyt często: Świąd, pokrzywka

Częstość nieznana: Obrzęk naczynioruchowy, toksyczna nekroliza naskórka, rumień wielopostaciowy

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Bóle stawów

Często: Bóle mięśni, bóle kości1, osteoporoza, złamania kości, zapalenie stawówNiezbyt często: Zapalenie stawów

Częstość nieznana: Zakleszczające zapalenie ścięgna

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często: Zwiększenie częstości oddawania moczu

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Często: Krwawienia z dróg rodnych

Niezbyt często: Wydzielina z dróg rodnych, suchość pochwy, ból piersi

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często: Uczucie zmęczenia (w tym astenia, złe samopoczucie ogólne)Często: Obrzęk obwodowy, ból w klatce piersiowej

Niezbyt często: Obrzęk ogólny, suchość błon śluzowych, pragnienie, gorączka

Badania diagnostyczne

Często: Zwiększenie masy ciałaNiezbyt często: Zmniejszenie masy ciała

1 Działania niepożądane produktu zgłaszane tylko w leczeniu nowotworów z przerzutami.Niektóre działania niepożądane występowały ze znacznie różniącą się częstością w leczeniuuzupełniającym. W poniższych tabelach przedstawiono informacje o istotnych różnicach w częstościwystępowania działań niepożądanych wśród pacjentek otrzymujących letrozol w porównaniu zpacjentkami otrzymującymi tamoksyfen w monoterapii oraz pacjentkami otrzymującymi leczeniesekwencyjne letrozolem- tamoksyfenem:

Tabela 2 Monoterapia uzupełniająca letrozolem w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem – zdarzenia niepożądane wykazujące istotne różnice

Letrozol, częstość występowania Tamoksyfen, częstość

występowania

N=2448 N=2447

Podczas

leczenia

(Mediana 5l)

W dowolnej

chwili po

randomizacji

(Mediana 8l)

Podczas

leczenia

(Mediana 5l)

W dowolnej

chwili po

randomizacji

(Mediana 8l)

Złamanie kości 10,2% 14,7% 7,2% 11,4%

Osteoporoza 5,1% 5,1% 2,7% 2,7%

Zdarzenia zakrzepowo-

zatorowe

2,1% 3,2% 3,6% 4,6%

Zawał mięśnia sercowego 1,0% 1,7% 0,5% 1,1%

Hiperplazja endometrium /

rak endometrium

0,2% 0,4% 2,3% 2,9%

6

Uwaga: „Podczas leczenia” oznacza 30 dni po ostatniej dawce. „W dowolnej chwili” oznaczaokres obserwacyjny po ukończeniu bądź zaprzestrzaniu stosowania badanego leku.Różnice w oparciu o wskaźniki ryzyka i przedziały ufności 95%.

Tabela 3 Leczenie sekwencyjne w porównaniu z monoterapią letrozolem – zdarzenia niepożądane wykazujące istotne różnice

Monoterapia

letrozolem

Letrozol->Tamoksyfen Tamoksyfen->Letrozol

N=1535 N=1527 N=1541

5 lat 2 lata -> 3 lata 2 lata -> 3 lata Złamania kości 10,0% 7,7%* 9,7%

Zaburzenia 0,7% 3,4%** 1,7%**

proliferacyjneendometrium

Hipercholesterolemia 52,5% 44,2%* 40,8%*

Uderzenia gorąca 37,6% 41,7%** 43,9%**

Krwawienia z dróg 6,3% 9,6%** 12,7%**rodnych

*Istotnie mniej w porównaniu z monoterapią letrozolem. **Istotnie więcej w porównaniu z monoterapią letrozolem.

Uwaga: Zdarzenia zgłaszano podczas leczenia oraz przez 30 dni po jego zaprzestaniu.

Opis wybranych działań niepożądanych

Działania niepożądane dotyczące serca

W leczeniu uzupełniającym, oprócz danych przedstawionych w Tabeli 2, zgłaszano następującezdarzenia niepożądane odpowiednio dla letrozolu i tamoksyfenu (przy medianie czasu trwanialeczenia wynoszącej 60 miesięcy plus 30 dni): dusznica wymagająca leczenia chirurgicznego (1,0%w porównaniu z 1,0%); niewydolność serca (1,1% w porównaniu z 0,6%); nadciśnienie tętnicze (5,6%w porównaniu z 5,7%); udar naczyniowo-mózgowy i (lub) przemijający napad niedokrwienny (2,1%w porównaniu z 1,9%).

W przedłużonym leczeniu uzupełniającym odpowiednio dla letrozolu (mediana czasu leczenia 5 lat)i placebo (mediana czasu leczenia 3 lata) zgłaszano: dusznicę wymagającą leczenia chirurgicznego(0,8% w porównaniu z 0,6%); nowe przypadki dusznicy lub nasilenie istniejącej dusznicy (1,4%w porównaniu z 1,0%); zawał mięśnia sercowego (1,0% w porównaniu z 0,7%); zdarzeniazakrzepowo-zatorowe* (0,9% w porównaniu z 0,3%); udar i (lub) przemijający napad niedokrwienny*(1,5% w porównaniu z 0,8%).

Zdarzenia oznaczone * wykazywały statystycznie istotne różnice pomiędzy dwiema grupami leczenia.

Działania niepożądane w obrębie kośćca

Dane o bezpieczeństwie stosowania leku dla kośćca w leczeniu uzupełniającym, patrz Tabela 2.

W przedłużonym leczeniu uzupełniającym u istotnie większej liczby pacjentek leczonych letrozolemwystąpiły złamania kości lub osteoporoza (złamania kości 10,4% i osteoporoza 12,2%) niż u pacjentekz grupy placebo (odpowiednio 5,8% i 6.4%). Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 5 latw przypadku letrozolu i 3 lata w przypadku placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

7

niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, e-mail: [email protected]. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Odnotowano pojedyncze przypadki przedawkowania letrozolu.

Brak specyficznego leczenia przedawkowania. Leczenie powinno być objawowe i podtrzymujące.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leczenie endokrynologiczne. Antagonista hormonów i leki powiązane:inhibitor aromatazy, kod ATC: L02B G04.

Działanie farmakodynamiczne

Zahamowanie stymulacji wzrostu guza przez estrogeny ma kluczowe znaczenie dla odpowiedzi zestrony nowotworu w przypadku, gdy rozrost tkanki nowotworowej zależy od obecności estrogenów ijest stosowane leczenie endokrynologiczne. U kobiet po menopauzie estrogeny powstają głównie wwyniku działania enzymu aromatazy, który przekształca androgeny nadnerczowe - głównieandrostenedion i testosteron - w estron i estradiol. Dlatego zatrzymanie biosyntezy estrogenów wtkankach obwodowych i w samej tkance nowotworowej można osiągnąć przez wybiórczezahamowanie aromatazy.

Letrozol jest niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Hamuje on aromatazę, konkurując o miejscewiązania w grupie hemowej kompleksu aromataza-cytochrom P450, co prowadzi do zmniejszeniabiosyntezy estrogenów we wszystkich tkankach, gdzie występuje.

U zdrowych kobiet po menopauzie, podawany letrozol w pojedynczej dawce 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg,obniża stężenia estronu i estradiolu w surowicy krwi odpowiednio o 75% - 78% i 78% w stosunku dowartości podstawowych. Maksymalne obniżenie jest osiągane w ciągu 48-78 godzin.

U pacjentek po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi dawki dobowe od 0,1 mg do 5 mgobniżają stężenie estradiolu, estronu i siarczanu estronu w osoczu o 75%-95% w stosunku do wartościpodstawowych u wszystkich leczonych pacjentek. Po zastosowaniu dawek 0,5 mg i większych, wwielu przypadkach wartości stężenia estronu i siarczanu estronu były poniżej granicy wykrywalności,co wskazuje na skuteczniejsze hamowanie tworzenia się estrogenów po tych dawkach. Zahamowanieprodukcji estrogenów utrzymywało się przez cały okres leczenia u wszystkich pacjentek.

Letrozol wykazuje wysoką specyficzność w hamowaniu aktywności aromatazy. Nie zaobserwowanozaburzenia nadnerczowej produkcji steroidów. U pacjentek po menopauzie, leczonych dawką dobowąletrozolu 0,1 mg - 5 mg, nie zarejestrowano klinicznie istotnych zmian w stężeniach kortyzolu,aldosteronu, 11-deoksykortyzolu, 17-hydroksyprogesteronu oraz ACTH w osoczu, ani w aktywnościreninowej osocza. Test pobudzania ACTH, przeprowadzony po 6 i 12 tygodniach leczenia dobowymidawkami 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg oraz 5 mg, nie wykazał jakiegokolwiek zmniejszeniawytwarzania aldosteronu czy kortyzolu. W związku z tym, nie ma konieczności stosowania leczeniauzupełniającego glikokortykoidami czy mineralokortykoidami.

Nie obserwowano zmian w stężeniach androgenów (androstendionu i testosteronu) w osoczu uzdrowych kobiet po menopauzie, po podaniu dawki pojedynczej 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg letrozolu, jakrównież u pacjentek po menopauzie, leczonych dobową dawką od 0,1 do 5 mg, nie stwierdzono zmianw stężeniach androstendionu w osoczu, co świadczy o tym, że zablokowanie syntezy estrogenów nie

8

prowadzi do gromadzenia się prekursorów androgenów. Letrozol nie zmienia aktywności LH i FSH w osoczu pacjentek ani też czynności tarczycy ocenianej za pomocą oznaczania wychwytu TSH, T4 iT3.

Leczenie uzupełniające

Badanie BIG 1-98

Badanie BIG 1-98 było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem,w którym ponad 8 000 kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi posiadającym receptory dlahormonów, losowo przydzielono do jednej z następujących grup terapii: A. tamoksyfen przez 5 lat;B. letrozol przez 5 lat; C. tamoksyfen przez 2 lata, a następnie letrozol przez 3 lata; D. letrozol przez 2lata, następnie tamoksyfen przez 3 lata.

Pierwszorzędowym punktem końcowym był okres przeżycia bez choroby (ang. Disease-free survival-DFS); drugorzędowymi punktami końcowymi były: czas do wystąpienia odległych przerzutów (ang. -Time to distant metastasis - TDM), przeżycie bez przerzutów odległych (ang. Distant disease-freesurvival - DDFS), przeżywalność całkowita (ang. Overall survival - OS), przeżycie bez chorobyukładowej (ang. Systemic disease-free survival - SDFS), inwazyjny rak drugiej piersi oraz czas dowznowy raka piersi.

Wyniki dotyczące skuteczności po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 i 60 miesięcyW Tabeli 4 przedstawiono wyniki Pierwszorzędowej Analizy Głównej (PCA) z uwzględnieniemdanych z grup monoterapii (grupy A i B) wraz z danymi z grup ze zmianą leczenia (grupy C i D).Analizę tę przeprowadzono po czasie leczenia o medianie wynoszącej 24 miesiące i czasie obserwacjio medianie wynoszącej 26 miesięcy oraz po czasie leczenia o medianie wynoszącej 32 miesiącei czasie obserwacji o medianie wynoszącej 60 miesięcy.

Wskaźniki 5-letniego przeżycia bez choroby wyniosły 84% dla letrozolu i 81,4% dla tamoksyfenu.

Tabela 4 Pierwszorzędowa Analiza Główna: Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 miesięcy i po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 60 miesięcy (populacja ITT)

Pierwszorzędowa Analiza Główna

Mediana czasu obserwacji 26 miesięcy Mediana czasu oberwacji 60 miesięcy

Letrozol

N=4003

Tamoksyfen

N=4007

HR1

(95% CI)

Letrozol

N=4003

Tamoksyfen

N=4007

HR1

(95% CI)

p p Przeżycie bez choroby 351 428 0.81 585 664 0.86

(pierwszorzędowy) –

zdarzenia (definicja

protokołu2)

(0.70,0.93)

0.003

(0.77,0.96)

0.008

Przeżywalność

całkowita

(drugorzędowy)

Liczba zgonów

166 192 0.86

(0.70,1.06)

330 374 0.87

(0.75,1.01)

HR = Współczynnik ryzyka; CI = Przedział ufności

1 Test logarytmiczny rang, z uwzględnieniem opcji randomizacji i stosowania chemioterapii (tak/nie).2 Zdarzenia DFS: miejscowa wznowa, odległe przerzuty, inwazyjny rak drugiej piersi, drugi pierwotnynowotwór złośliwy (narządu innego niż pierś), zgon z jakiejkolwiek przyczyny niepoprzedzonywystąpieniem zdarzenia związanego z chorobą nowotworową.

Wyniki czasu obserwacji o medianie wynoszącej 96 miesięcy (tylko grupy monoterapii)W Tabeli 5 przedstawiono aktualizację wyników długotrwałej analizy skuteczności monoterapiiletrozolem w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem, z uwzględnieniem wyłącznie grupmonoterapii (ang. Monotherapy Arms Analysis - MAA) (mediana czasu trwania leczenia

9

uzupełniającego: 5 lat).

Tabela 5 Analiza Grup Monoterapii: Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita przy

czasie obserwacji o medianie wynoszącej 96 miesięcy (populacja ITT)

Letrozol Tamoksyfen HR1 Wartość N=2463 N=2459 (95% CI) p

Zdarzenia DFS (pierwszorzędowy)2 626 698 0,87 (0,78, 0,97) 0,01Czas do odległych przerzutów 301 342 0,86 (0.74, 1,01) 0,06(drugorzędowy)

Przeżywalność całkowita 393 436 0,89 (0.77, 1,02) 0,08(drugorzędowy) - zgony

Analiza ucięta DFS3 626 649 0,83 (0,74, 0,92)Analiza ucięta OS3 393 419 0,81 (0,70, 0,93)

1 Test logarytmiczny rang, z uwzględnieniem opcji randomizacji i stosowania chemioterapii(tak/nie).

2 Zdarzenia DFS: miejscowa wznowa, odległe przerzuty, inwazyjny rak drugiej piersi, drugi pierwotnynowotwór złośliwy (narządu innego niż pierś), zgon z jakiejkolwiek przyczyny niepoprzedzonywystąpieniem zdarzenia związanego z chorobą nowotworową.

3 Obserwacje w grupie tamoksyfenu zostały ucięte w dniu selektywnej zmiany na leczenie letrozolem.

Analiza Leczenia Sekwencyjnego (STA)

Analiza Leczenia Sekwencyjnego (STA) ma dostarczyć odpowiedzi na drugie główne pytaniepostawione w badaniu BIG 1-98: czy leczenie sekwencyjne tamoksyfenem i letrozolem może byćlepsze od monoterapii. Nie stwierdzono istotnych różnic w odniesieniu do DFS, OS, SDFS lub DDFSzwiązanych ze zmianą leczenia w porównaniu z monoterapią (Tabela 6).

Tabela 6 Analiza leczenia sekwencyjnego dotycząca przeżycia bez choroby, z letrozolem stosowanym jako pierwszy lek endokrynologiczny (populacja ze zmianą leczenia w analizie STA)

n Liczba HR2 (97.5% Wartość p

zdarzeń1 przedział w modelu

ufności) Coxa [Letrozol →]Tamoksyfen 1460 254 1,03 (0,84, 1,26) 0,72Letrozol 1464 249

1 Definicja protokołu, z uwzględnieniem drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego w narządzieinnym niż pierś, po zmianie leczenia/ po ponad dwóch latach.

2 Skorygowane z uwzględnieniem stosowania chemioterapii.

Nie stwierdzono istotnych różnic w DFS, OS, SDFS lub DDFS w żadnej z analiz STA względemporównań par z randomizacji (Tabela 7).

Tabela 7 Analizy Leczenia Sekwencyjnego od randomizacji (STA-R) w odniesieniu do przeżycia bez choroby (populacja ITT STA-R)

Letrozol → LetrozolTamoksyfen

Liczba pacjentek 1540 1546Liczba pacjentek ze zdarzeniami DFS (definicja protokołu) 330 319Współczynnik ryzyka1 (99% CI) 1,04 (0,85, 1,27) Letrozol → Tamoksyfen2

Tamoksyfen

Liczba pacjentek 1540 1548 330 353

10

Liczba pacjentek ze zdarzeniami DFS (definicja protokołu) 0,92 (0,75, 1,12)

1 Skorygowane w zależności od stosowania chemioterapii (tak/nie) leczenie letrozolem po rozślepieniu terapii tamoksyfenem w 2005 r. tamoksyfenem w 2005 r.

Badanie D2407

Badanie D2407 jest otwartym, randomizowanym wieloośrodkowym badaniem bezpieczeństwastosowania, prowadzonym po uzyskaniu pozwolenia na wprowadzenie leku do obrotu, w celuporównania wpływu leczenia uzupełniającego letrozolem i tamoksyfenem na gęstość mineralną kości(BMD) i profil stężenia lipidów w surowicy. Łącznie 262 pacjentki zostały przydzielone do leczenialetrozolem przez 5 lat lub do leczenia tamoksyfenem przez 2 lata, a następnie letrozolem przez 3 lata.

Po 24 miesiącach stwierdzono statystycznie istotną różnicę w odniesieniu do pierwszorzędowegopunktu końcowego; BMD kręgosłupa lędźwiowego (L2-L4) zmniejszyło się o 4,1% (mediana)w grupie letrozolu w porównaniu ze wzrostem o 0,3% (mediana) w grupie tamoksyfenu.

U żadnej z pacjentek z prawidłową wyjściową wartością BMD nie doszło do rozwoju osteoporozyw ciągu 2 lat leczenia i tylko u 1 pacjentki z osteopenią przed rozpoczęciem badania (T score -1.9)wystąpiła osteoporoza podczas leczenia (centralna ocena danych).

Wyniki uzyskane dla BMD kości biodrowej były podobne do wyników dla BMD kręgosłupalędźwiowego, jednak różnice były mniej wyraźne.

Nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy terapiami w odniesieniu do częstości występowaniazłamań – 15% w grupie letrozolu, 17% w grupie tamoksyfenu.

W grupie otrzymującej tamoksyfen mediana stężenia cholesterolu całkowitego zmniejszyła się o 16%po 6 miesiącach w porównaniu z wartościami wyjściowymi i spadek ten obserwowano równieżpo kolejnych wizytach aż do 24 miesięcy. W grupie otrzymującej letrozol mediana stężeniacholesterolu całkowitego była względnie stała przez cały czas badania, wykazując statystycznieznamienną różnicę na korzyść tamoksyfenu w każdym punkcie czasowym.

Przedłużone leczenie uzupełniające (MA-17)

W wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym badaniukontrolowanym placebo (MA-17), z udziałem ponad 5 100 kobiet po menopauzie, chorych na rakapiersi z receptorami hormonalnymi lub o nieznanym statusie receptorowym, pacjentki po ukończeniuterapii uzupełniającej tamoksyfenem (4,5 do 6 lat) zostały losowo przydzielone na 5 lat do grupyotrzymującej letrozol lub placebo.

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie bez choroby, definiowane jako okrespomiędzy randomizacją a pierwszym wystąpieniem wznowy miejscowej, odległych przerzutów lubraka drugiej piersi.

Pierwsza zaplanowana analiza pośrednia, przeprowadzona po czasie obserwacji o medianiewynoszącej około 28 miesięcy (25% pacjentek pozostawało pod obserwacją do 38 miesięcy)wykazała, że leczenie letrozolem znamiennie zmniejszyło ryzyko nawrotu raka piersi o 42% wporównaniu z placebo (współczynnik ryzyka 0,58; 95% CI 0,45; 0,76; p=0,00003). Przewagę letrozoluobserwowano niezależnie od stanu węzłów. Nie obserwowano istotnej różnicy w odniesieniu doprzeżywalności całkowitej: letrozol 51 zgonów; placebo 62; współczynnik ryzyka 0,82; 95% CI 0,56;

1.19).

W konsekwencji, po dokonaniu pierwszej analizy pośredniej leczenie stosowane w badaniu zostałoodkodowane i kontynuowane w badaniu otwartym, a pacjentkom z grupy placebo można było zmienićterapię na leczenie letrozolem przez okres do 5 lat. Ponad 60% pacjentek spełniających kryteriawłączenia (bez choroby w chwili odkodowania leczenia) wybrało zmianę terapii na leczenieletrozolem. Do ostatecznej analizy włączono 1 551 kobiet, które zmieniły leczenie z placebo na

11

letrozol po (mediana) 31 miesięcach (zakres 12 do 106 miesięcy) od ukończenia terapii uzupełniającejtamoksyfenem. Mediana czasu leczenia letrozolem po zmianie terapii wyniosła 40 miesięcy.

Ostateczna analiza wyników przeprowadzona po czasie obserwacji o medianie wynoszącej

62 miesiące potwierdziła istotne zmniejszenie ryzyka wznowy raka piersi po zastosowaniu letrozolu.

Tabela 8 Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita (zmodyfikowana populacja ITT)

Mediana czasu obserwacji 28 miesiące Mediana czasu obserwacji 62 miesiące

Letrozol Placebo HR Letrozol Placebo HR n=2582 n=2586 (95% CI)2 n=2582 n=2586 (95% CI)2 wartość p wartość p

Przeżycie bez choroby3

Zdarzenia 92 (3,6%) 155 (6,0%) 0,58 209 286 0,75 (0,45; 0,76) (8,1%) (11,1%) (0,63; 0,89)

0,00003

Wskaźnik 4-letniego DFS 94,4% 89,8% 94,4% 91,4% Przeżycie bez choroby3, w tym zgony z jakiejkolwiek przyczyny

Zdarzenia 122 193 0,62 344 402 0,89 (4,7%) (7,5%) (0,49; 0,78) (13,3%) (15,5%) (0,77; 1,03) Wskaźnik 5-letniego DFS 90,5% 80,8% 88,8% 86,7%

Odległe przerzuty

Zdarzenia 57 (2,2%) 93 (3,6%) 0,61 142 169 0,88 (0,44; 0,84) (5,5%) (6,5%) (0,70; 1,10)

Przeżywalność całkowita

Zgony 51 (2,0%) 62 (2,4%) 0,82 236 232 (9,0%) 1,13 (0,56; 1,19) (0,95; 1,36)

Zgony4 -- -- -- 2365 1706 0,78 (9,1%) (6,6%) (0,64, 0,96)

HR = współczynnik ryzyka; CI = przedział ufności

1 W chwili odkodowania badania w 2003 r. u 1551 pacjentek zrandomizowanych do grupy placebo(60% pacjentek spełniających kryteria zmiany leczenia, tzn. pozostających w okresie remisji) przeszłona leczenie letrozolem po 31 miesiącach (mediana) od randomizacji. W przedstawionych tu analizachnie uwzględniono selektywnych zmian leczenia.

2 Stratyfikacja z uwzględnieniem statusu receptorowego, stanu węzłów i wcześniejszej chemioterapiiuzupełniającej.

3 Definicja protokołu dla zdarzeń mających wpływ na przeżycie bez choroby: wznowa miejscowa,odległe przerzuty lub rak drugiej piersi.

4 Analiza wykazała odcięcie czasu obserwacji w momencie (dniu) zmiany leczenia (jeśli takazmiana miała miejsce) w grupie placebo. 5 Mediana czasu obserwacji 62 miesiące.

6 Mediana czasu obserwacji do zmiany leczenia (jeśli nastąpiła) 37 miesięcy.

W dodatkowym badaniu kości MA-17, w którym pacjentki otrzymywały wapń w skojarzeniu zwitaminą D, spadek wartości BMD w porównaniu ze stanem wyjściowym był większy w grupieotrzymującej letrozol niż w grupie otrzymującej placebo. Jedyna statystycznie istotna różnicawystąpiła po 2 latach i dotyczyła BMD całej kości biodrowej (mediana zmniejszenia BMD wynosząca3,8% w grupie otrzymującej letrozol w porównaniu z medianą 2% w grupie otrzymującej placebo).

W dodatkowym badaniu lipidów MA-17 nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy grupąotrzymującą letrozol, a grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do cholesterolu całkowitego lubktórejkolwiek frakcji lipidów.

12

W uaktualnionym dodatkowym badaniu jakości życia nie obserwowano istotnych różnic pomiędzyleczonymi grupami w całościowej ocenie stanu fizycznego i psychicznego pacjentek, ani w żadnym zobszarów badanych za pomocą skali SF-36. W skali MENQOL znamiennie więcej kobietotrzymujących letrozol niż kobiet otrzymujących placebo było zaniepokojonych (na ogół wpierwszym roku leczenia) objawami związanymi z niedoborem estrogenów – uderzeniami gorąca isuchością pochwy. Najbardziej dokuczliwym objawem u pacjentek w obu badanych grupach, jednakwystępującym znamiennie częściej w grupie otrzymującej letrozol niż w grupie otrzymującej placebo,były bóle mięśni.

Leczenie neoadjuwantowe

Przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby badanie (P024) z udziałem 337 pacjentek pomenopauzie z rakiem piersi, które losowo przydzielono do grupy otrzymującej letrozol w dawce2,5 mg przez 4 miesiące lub do grupy leczonej tamoksyfenem przez 4 miesiące. W chwilirozpoczynania badania u wszystkich pacjentek występował nowotwór w stadium zaawansowaniaT2-T4c, N0-2, M0, z receptorami ER i (lub) PgR i żadna z pacjentek nie kwalifikowała się do leczeniachirurgicznego oszczędzającego pierś. Na podstawie oceny klinicznej odnotowano 55% obiektywnychodpowiedzi w grupie otrzymującej letrozol w porównaniu z 36% obiektywnych odpowiedzi w grupieotrzymującej tamoksyfen (p<0,001). Wyniki te zostały potwierdzone w badaniu ultrasonograficznym(letrozol 35% w porównaniu z tamoksyfenem 25%, p=0,04) oraz w mammografii (letrozol 34% wporównaniu z tamoksyfenem 16%, p<0,001). Łącznie 45% pacjentek z grupy otrzymującej letrozol wporównaniu z 35% pacjentek z grupy otrzymującej tamoksyfen (p=0,02), zostało poddanych terapiioszczędzającej pierś). W okresie przedoperacyjnym trwającym 4 miesiące u 12% pacjentek leczonychletrozolem oraz u 17% pacjentek leczonych tamoksyfenem wystąpiła progresja choroby w ocenieklinicznej.

Leczenie pierwszego rzutu

Przeprowadzono jedno, kontrolowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby badanie kliniczne,w celu porównania letrozolu w dawce 2,5 mg z tamoksyfenem w dawce 20 mg jako leczeniapierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie. U 907 badanych kobietwykazano przewagę letrozolu nad tamoksyfenem w zakresie długości czasu do wystąpienia progresjichoroby (kryterium pierwszorzędowe) i całkowitej obiektywnej odpowiedzi, czasu do niepowodzenialeczenia oraz korzyści klinicznej.

Wyniki przedstawiono w Tabeli 9:

Tabela 9 Wyniki czasu obserwacji o medianie wynoszącej 32 miesiące

Zmienna Wskaźnik Letrozol

N=453

Czas do progresji

choroby

Wskaźnik

obiektywnej

odpowiedzi na

leczenie (ORR)

Mediana

(95% CI dla mediany)

Wskaźnik ryzyka (HR)

(95% CI dla HR)

p

CR+PR

9.4 miesięcy

(8.9, 11.6 miesięcy)

145 (32%)

Tamoksyfen

N=454

6.0 miesięcy

(5.4, 6.3 miesięcy)

0.72

(0.62, 0.83)

<0.0001

95 (21%)

(95% CI dla

wskaźnika)

Iloraz szans (95% CI

ilorazu szans)

p

(28, 36%)

(17, 25%)

1.78

(1.32, 2.40)

0.0002

Czas do progresji choroby był istotnie dłuższy, a wskaźnik odpowiedzi istotnie większy w grupieotrzymującej letrozol, niezależnie od wcześniejszego stosowania antyestrogenowej terapii

13

uzupełniającej. Czas do progresji był istotnie dłuższy w grupie otrzymującej letrozol, niezależnie odgłównego miejsca lokalizacji choroby. Mediana czasu do progresji choroby wyniosła 12,1 miesięcydla letrozolu i 6,4 miesięcy dla tamoksyfenu u pacjentek z chorobą ograniczoną do tkanek miękkichoraz medianę 8,3 miesięcy dla letrozolu i 4,6 miesięcy dla tamoksyfenu u pacjentek z przerzutami donarządów miąższowych.

Plan badania pozwalał pacjentkom na zmianę leczenia lub jego zaprzestanie w momencie progresjichoroby. Około 50% pacjentek przeszło do przeciwnej grupy badania, a zmiany leczenia były prawiecałkowicie zakończone do 36 miesiąca. Mediana czasu do zmiany leczenia wyniosła 17 miesięcy(zmiana z letrozolu na tamoksyfen) i 13 miesięcy (zmiana z tamoksyfenu na letrozol).

Podawanie letrozolu w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi spowodowało, żemediana całkowitego okresu przeżycia wyniosła 34 miesiące w porównaniu z 30 miesiącami wprzypadku stosowania tamoksyfenu (wartość p w logarytmicznym teście rang wyniosła 0,53, różnicanieistotna). Brak korzyści ze stosowania letrozolu w odniesieniu do całkowitego okresu przeżycia,można przypisać krzyżowemu modelowi badania.

Leczenie drugiego rzutu

Porównanie dwóch dawek letrozolu (0,5 mg i 2,5 mg) z octanem megestrolu i aminoglutetymidembyło przedmiotem dwóch dobrze kontrolowanych badań klinicznych z udziałem kobiet w okresiepomenopauzalnym z zaawansowanym rakiem piersi, leczonych wcześniej antyestrogenami.

Czas do progresji choroby nie różnił się w sposób istotny między letrozolem w dawce 2,5 mgi octanem megestrolu (p=0,07). Statystycznie istotne różnice wskazujące na przewagę leczenialetrozolem w dawce 2,5 mg nad leczeniem octanem megestrolu, stwierdzono w odniesieniu dowskaźnika całkowitej obiektywnej odpowiedzi guza na leczenie (24% w stosunku do 16%, p=0,04)oraz okresu do wystąpienia niepowodzenia leczenia (p=0,04). Nie stwierdzono istotnych różnic wcałkowitej przeżywalności w obu badanych grupach (p=0,2).

W drugim badaniu wskaźnik odpowiedzi na leczenie nie wykazywał statystycznie istotnej różnicymiędzy leczeniem letrozolem w dawce 2,5 mg a leczeniem aminoglutetymidem (p=0,06). Letrozolw dawce 2,5 mg wykazywał istotną statystycznie przewagę nad aminoglutetymidem w odniesieniu doczasu do wystąpienia progresji (p=0,008), czasu do wystąpienia niepowodzenia leczenia (p=0,003)i przeżywalności całkowitej (p=0,002).

Rak piersi u mężczyzn

Nie przeprowadzono badania dotyczącego stosowania letrozolu u mężczyzn z rakiem piersi.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Letrozol jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego (średnia bezwzględnabiodostępność: 99,9%). Pokarm zmniejsza nieznacznie szybkość wchłaniania (mediana tmax: 1 godzinana czczo, w porównaniu do 2 godziny po posiłku; a średnie Cmax: 129 ± 20,3 nmol/l na czczo i 98,7 ±18,6 nmol/l po posiłku), ale stopień wchłaniania (AUC) jest niezmieniony. Ponieważ uznano, żeniewielki wpływ posiłku na szybkość wchłaniania nie jest istotny z klinicznego punktu widzenia,letrozol może być przyjmowany bez względu na porę posiłku.

Dystrybucja

Letrozol wiąże się z białkami osocza krwi w około 60%, głównie z albuminami (55%). Stężenieletrozolu w erytrocytach stanowi około 80% stężenia w osoczu. Po podaniu 2,5 mg letrozoluznakowanego izotopem węgla 14C, około 82% radioaktywności w osoczu stanowił niezmienionyzwiązek. Stąd ekspozycja ogólnoustrojowa na metabolity jest niska. Letrozol jest szybko i w szerokimzakresie rozprowadzany do tkanek. Jego pozorna objętość dystrybucji w stanie równowagidynamicznej wynosi około l,87±0,47 l/kg.

Metabolizm

Przemiana metaboliczna do farmakologicznie nieaktywnego metabolitu karbinolu jest główną drogą

14

eliminacji letrozolu (CLm=2,1 l/h), ale jest stosunkowo wolna, w porównaniu do wątrobowegoprzepływu krwi (ok. 90 l/h). Stwierdzono, że izoenzymy 3A4 i 2A6 cytochromu P450, są zdolne doprzekształcania letrozolu w ten metabolit. Powstawanie innych, mniej ważnych, niezidentyfikowanychmetabolitów oraz bezpośrednie wydalanie w moczu i z kałem, odgrywają mniejszą rolę w ogólnejeliminacji letrozolu. W ciągu 2 tygodni od podania 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopem węgla 14Czdrowym ochotniczkom po menopauzie, 88,2±7,6% radioaktywności zostało wykryte w moczu, a3,8±0,9% w kale. Co najmniej 75% radioaktywności obecnej w moczu zebranym w ciągu 216 godzin(84,7±7,8% dawki) było w postaci pochodnej glukuronidowej metabolitu karbinolu, około 9%stanowiły dwa nieznane metabolity a 6% niezmieniony letrozol.

Eliminacja

Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi około 2 dni. Po podaniu 2,5 mg nadobę, stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 2-6 tygodni. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym sąokoło 7 razy większe, niż stężenia mierzone po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg, natomiast 1,5 do 2razy większe, niż wartości w stanie stacjonarnym, przewidywane na podstawie stężeń mierzonych popodaniu pojedynczej dawki, co wskazuje na nieznaczną nieliniowość farmakokinetyki letrozolu popodaniu dawki dobowej 2,5 mg. Ponieważ w stanie stacjonarnym stężenia utrzymują się na stałympoziomie przez cały czas podawania produktu leczniczego, można wnioskować, że nie występujekumulacja letrozolu.

Liniowość/ nieliniowość

Farmakokinetyka letrozolu była proporcjonalna do dawki po podaniu pojedynczych dawek doustnychdo 10 mg (zakres dawek: 0,01 do 30 mg) oraz po dobowych dawkach do 1,0 mg (zakres dawek: 0,1 do5 mg). Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 30 mg pojawił się nieco ponadpropocjonalny wzrostwartości AUC. Ponadproporcjonalność dawki może być spowodowana efektem nasyceniametabolicznych procesów eliminacji. Poziom równowagi osiągano po 1 do 2 miesiącach wewszystkich testowanych schematach dawkowania (0,1–5,0 mg na dobę).

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę letrozolu.

Zaburzenia czynności nerek

W badaniu, obejmującym 19 ochotników o zróżnicowanym stopniu sprawności nerek (24-godzinnyklirens kreatyniny wynosił 9-116 ml/min), nie obserwowano wpływu na farmakokinetykę letrozolu popodaniu pojedynczej dawki 2,5 mg. Oprócz powyższego badania oceniającego wpływ letrozolu naniewydolność nerek, przeprowadzono analizę współzmienną na podstawie danych z dwóch głównychbadań (Badanie AR/BC2 oraz Badanie AR/BC3). Obliczony klirens kreatyniny (CLcr) [BadanieAR/BC2 zakres: 19 do 187 ml/min; Badanie AR/BC3 zakres: 10 do 180 ml/min] wykazał brakstatystycznie istotnego związku pomiędzy minimalnymi poziomami letrozolu w osoczu w staniestacjonarnym (Cmin). Ponadto, dane z Badania AR/BC2 oraz Badania AR/BC3, w którym letrozol byłstosowany jako leczenie drugiego rzutu raka piersi z przerzutami nie wykazały niepożądanegowpływu letrozolu na CLcr lub zaburzenia czynności nerek. Dlatego też nie ma koniecznościdostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (Clcr ≥ 10 ml/min). Dostępne sąograniczone dane na temat pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 10 ml/min).

Zaburzenia czynności wątroby

W podobnym badaniu, obejmującym osoby o zróżnicowanym stopniu sprawności wątroby, średniewartości AUC u ochotników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh) były 37% większe niż u osób zdrowych, ale nadal w podobnym zakresie, jak u osób bezzaburzenia czynności wątroby. W badaniu farmakokinetycznym po jednorazowym podaniu letrozolu8 mężczyznom z marskością wątroby (C wg skali Child-Pugh) i zdrowym ochotnikom (n=8)stwierdzono, że wartości AUC i t1/2 zwiększyły się odpowiednio o 95% i 187%. Dlatego u pacjentek zciężkimi zaburzeniami czynności wątroby letrozol powinien być stosowany z zachowaniemostrożności i po indywidualnym rozważeniu stosunku ryzyka do korzyści.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

15

W różnorodnych badaniach nieklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktuleczniczego, jakie wykonano na standardowych gatunkach zwierząt, nie znaleziono dowodówświadczących o ogólnoustrojowej lub specyficznie narządowej toksyczności.

W badaniu toksyczności ostrej u gryzoni, którym podawano letrozol w dawkach do 2 000 mg/kg mc.stwierdzono niski stopień toksyczności. U psów, letrozol powodował objawy umiarkowanejtoksyczności w dawkach 100 mg/kg mc.

W badaniach toksyczności przewlekłej, prowadzonych do 12 miesięcy, wykonanych na szczurach ipsach zaobserwowane działania mogą być przypisane właściwościom farmakologicznym związku.Dla obu gatunków wartość NOAEL (ang. no-adverse effect level) wynosiła 0,3 mg/kg mc.

Doustne podawanie letrozolu samicom szczurów powodowało zmniejszenie wskaźników łączenia sięw pary i zachodzenia w ciążę, a także wzrost strat przed implantacją.

Nie wykazano działania mutagennego letrozolu w badaniach wykonanych w warunkach in vitro i in vivo.

W wykonanym na szczurach 104-tygodniowym badaniu działania rakotwórczego, nie zaobserwowanoobecności nowotworów związanych z podawaniem letrozolu u samców. U samic, we wszystkichzastosowanych dawkach, stwierdzono zmniejszenie częstości występowania łagodnych i złośliwychnowotworów piersi.

W 104-tygodniowym badaniu działania rakotwórczego nie zaobserwowano guzów związanych zleczeniem u samców myszy. U samic myszy obserwowano na ogół zależny od dawki wzrost częstościwystępowania łagodnych guzów z komórek warstwy ziarnistej jajnika dla wszystkich badanych dawekletrozolu. Guzy te uznano za powiązane z farmakologicznym hamowaniem syntezy estrogenu, comoże być spowodowane zwiększonym poziomem lutropiny wynikającym ze spadku poziomuestrogenu w układzie krążenia.

Letrozol działał toksycznie na zarodek i płód u ciężarnych samic szczura i królika po doustnympodaniu dawek istotnych klinicznie. U samic szczura, których płody przeżyły, obserwowanozwiększenie częstości występowania wad rozwojowych płodu, w tym kopulastej głowy i zrośnięciakręgów szyjnych/trzonów kręgów. Nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania wadrozwojowych u królików. Nie wiadomo, czy był to pośredni skutek właściwości farmakologicznych(zahamowanie biosyntezy estrogenów) czy wynik bezpośredniego działania leku (patrz punkty 4.3 i

4.6).

Obserwacje przedkliniczne ograniczały się do tych, które były związane ze znanym działaniemfarmakologicznym, gdyż w oparciu o badania przeprowadzone na zwierzętach tylko takie miałyznaczenie dla bezpiecznego stosowania u człowieka.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana

Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynian

Otoczka tabletki

16

Alkohol poliwinylowyTalk

Makrogol 3350

Tytanu dwutlenek (E 171)Żelaza tlenek żółty (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

5 lat

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Ten produkt nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry PVC/Al

Pojemniki plastikowe (HDPE) z zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci(HDPE/PP/LDPE lub PP)

Wielkości opakowań:

Blistry: 10, 20, 30, 50, 60, 100 i 120 tabletek powlekanych.Pojemniki plastikowe: 30 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie opakowania muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie zlokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Actavis Group PTC ehfReykjavíkurvegi 76-78220 HafnarfjörðurIslandia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

17198

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 04.08.2010

17

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 02.11.2017

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

20.11.2017

18