CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Co-Bespres, 160 mg + 12,5 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 160 mg walsartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Czerwona, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana, o średnicy 9,5 mm, z wytłoczeniem„VH” na jednej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego u osób dorosłych.

Produkt złożony Co-Bespres o ustalonej dawce jest wskazany do stosowania u pacjentów, u którychciśnienie tętnicze krwi nie jest wystarczająco kontrolowane za pomocą monoterapii walsartanem lubhydrochlorotiazydem.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego Co-Bespres to jedna tabletka powlekana raz na dobę. Zaleca sięindywidualne dostosowanie dawki poszczególnych składników produktu. W każdym przypadku, przydostosowaniu/zwiększaniu dawki poszczególnych składników należy uwzględniać ryzyko wystąpienianiedociśnienia i innych działań niepożądanych.

Jeśli istnieje kliniczne uzasadnienie, można rozważyć bezpośrednią zmianę z monoterapii na leczenieproduktem złożonym o ustalonej dawce u pacjentów, których ciśnienie krwi nie jest wystarczającokontrolowane za pomocą monoterapii walsartanem lub hydrochlorotiazydem, pod warunkiem, żeprodukt ten podaje się w dawce, która została wcześniej dobrana dla każdego składnikaindywidualnie.

Po rozpoczęciu terapii należy ocenić odpowiedź kliniczną na leczenie produktem leczniczym Co-Bespres, a jeśli ciśnienia krwi nie udaje się kontrolować, dawkę leku można zwiększyć poprzezzwiększenie dawki każdego ze składników do uzyskania dawki maksymalnej 320 mg/25 mg produktuCo-Bespres.

Działanie przeciwnadciśnieniowe jest wyraźnie zauważalne w ciągu 2 tygodni.U większości pacjentów maksymalny efekt jest obserwowany w ciągu 4 tygodni. Jednakże, uniektórych pacjentów wymagane jest od 4 do 8 tygodni leczenia. Należy wziąć to pod uwagę przydostosowaniu dawki.

Sposób podawania

1

Co-Bespres może być przyjmowany niezależnie od posiłków; powinien być podawany wraz z wodą.

Szczególne populacje

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymizaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 ml/min). Ze względu na składnik produktu,hydrochlorotiazyd, Co-Bespres jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynnościnerek (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby przebiegającymi bezcholestazy nie należy stosować dawek większych niż 80 mg walsartanu na dobę (patrz punkt 4.4).Stosowanie produktu Co-Bespres jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniamiczynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Stosowanie u osób w podeszłym wieku

Nie ma konieczności zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Z uwagi na brak danych na temat bezpieczeństwa i skuteczności, nie zaleca się stosowania produktu Co-Bespres u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

4.3 Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na walsartan, hydrochlorotiazyd, inne leki będące pochodnymi sulfonamidów,

lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

 Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

 Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, marskość żółciowa wątroby i cholestaza. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), bezmocz. Oporna na leczenie hipokaliemia, hiponatremia, hiperkalcemia i objawowa hiperurykemia.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zmiany stężenia elektrolitów w surowicy

Walsartan

Produkt nie jest zalecany w przypadku jednoczesnego stosowania suplementów potasu, lekówmoczopędnych oszczędzających potas, zamienników soli kuchennej zawierających potas lub innychleków, które mogą powodować zwiększenie stężenia potasu (heparyna itp.). Należy zapewnićodpowiednie kontrolowanie stężenia potasu.

Hydrochlorotiazyd

Opisywano przypadki hipokaliemii podczas stosowania tiazydowych leków moczopędnych, w tymhydrochlorotiazydu. Zaleca się częste monitorowanie stężenia potasu w surowicy.Leczenie tiazydowymi lekami moczopędnymi, w tym hydrochlorotiazydem, było związane zwystępowaniem hiponatremii i zasadowicy hipochloremicznej. Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd,nasilają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii. Tiazydowe lekimoczopędne zmniejszają wydalanie wapnia, co może być przyczyną hiperkalcemii. U wszystkichpacjentów przyjmujących leki moczopędne należy oznaczać stężenie elektrolitów w surowicy wodpowiednich odstępach czasu.

Pacjenci z niedoborem sodu i (lub) odwodnieni

Pacjenci otrzymujący tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, powinni być obserwowani pod kątem objawów świadczących o zaburzeniach równowagi wodno-elektrolitowej.

2

W rzadkich przypadkach na początku leczenia produktem złożonym walsartan i hydrochlorotiazyd upacjentów ze znacznym niedoborem sodu i (lub) odwodnionych, np. z powodu przyjmowania dużychdawek leków moczopędnych, może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze. Przed rozpoczęciemleczenia produktem Co-Bespres należy wyrównać niedobór sodu i (lub) objętość krwi krążącej.

Pacjenci z ciężką przewlekłą niewydolnością serca lub innymi stanami związanymi ze stymulacją

układu renina-angiotensyna-aldosteron

U pacjentów, u których czynność nerek może zależeć od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (np. pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca), leczenie inhibitorami konwertazyangiotensyny związane było z oligurią i (lub) postępującą azotemią oraz, w rzadkich przypadkach, zostrą niewydolnością nerek. Stosowanie produktu złożonego walsartan i hydrochlorotiazyd upacjentów z ciężką przewlekłą niewydolnością serca nie zostało ustalone.

Dlatego nie można wykluczyć, że również stosowanie produktu złożonego walsartan ihydrochlorotiazyd może być związane z zaburzeniami czynności nerek z uwagi na hamowanie układurenina-angiotensyna-aldosteron. Nie należy stosować produktu Co-Bespres u tych pacjentów.

Zwężenie tętnicy nerkowej

Produktu Co-Bespres nie należy stosować w leczeniu nadciśnienia u pacjentów z jednostronnym lubobustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej, bądź zwężeniem tętnicy zaopatrującej jedyną nerkę,ponieważ stężenie mocznika we krwi i stężenie kreatyniny w surowicy może być podwyższone u tychpacjentów.

Hiperaldosteronizm pierwotny

Produktu Co-Bespres nie należy stosować u pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem z uwagina zahamowanie aktywności układu renina-angiotensyna u tych osób.

Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej, kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi

odpływu z lewej komory

Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia, wskazana jest szczególnaostrożność u pacjentów, u których występuje zwężenie zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej lubkardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory (HOCM).

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z klirensemkreatyniny 30 ml/min (patrz punkt 4.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek przyjmującychCo-Bespres zaleca się okresowe kontrolowanie stężenia potasu, kreatyniny i kwasu moczowego wsurowicy.

Przeszczep nerek

Dotychczas brak doświadczeń w zakresie bezpieczeństwa stosowania produktu złożonego walsartan i hydrochlorotiazyd u pacjentów, którym niedawno przeszczepiono nerkę.

Zaburzenia czynności wątroby

Produkt Co-Bespres należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanychzaburzeniami czynności wątroby przebiegającymi bez cholestazy (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Toczeń rumieniowaty układowy

Zgłaszano przypadki nasilenia lub uaktywnienia układowego tocznia rumieniowatego pod wpływemtiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu.

Inne zaburzenia metaboliczne

Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zmieniać tolerancję glukozy orazzwiększać stężenie cholesterolu, trójglicerydów i kwasu moczowego w surowicy. Pacjenci z cukrzycąmogą wymagać dostosowania dawki insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych.

3

Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem oraz powodować nieznaczne, przemijającepodwyższenie stężenia wapnia w surowicy przy braku znanych zaburzeń metabolizmu wapnia.Znaczna hiperkalcemia może świadczyć o współistniejącej nadczynności przytarczyc. Przedwykonaniem badań oceniających czynność przytarczyc należy przerwać stosowanie tiazydowychleków moczopędnych.

Nadwrażliwość na światło

Po zastosowaniu tiazydowych leków moczopędnych zgłaszano przypadki nadwrażliwości na światło(patrz punkt 4.8). Jeśli podczas leczenia wystąpi reakcja nadwrażliwości na światło, zaleca sięprzerwanie leczenia. Jeśli konieczne jest wznowienie terapii lekiem moczopędnym, zaleca się ochronęnarażonej powierzchni ciała przed działaniem promieni słonecznych lub przed sztucznympromieniowaniem UVA.

Ciąża

W trakcie ciąży nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II (AIIRA).Jeśli dalsze leczenie AIIRA nie jest nieodzowne, u pacjentek planujących ciążę należy przejść naalternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania wtrakcie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży leczenie AIIRA należy natychmiast przerwać i, jeśli towłaściwe, rozpocząć alternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Ogólne

Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy już wcześniej doświadczyli reakcji nadwrażliwościna innych antagonistów receptora angiotensyny II. Wystąpienie reakcji nadwrażliwości nahydrochlorotiazyd jest bardziej prawdopodobne u pacjentów z alergią i astmą.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje związane ze stosowaniem walsartanu i hydrochlorotiazydu

Równoczesne stosowanie, które nie jest zalecane

Lit

Zgłaszano przypadki odwracalnego zwiększenia stężenia litu w surowicy i nasilenia jego toksycznościpodczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i tiazydów, w tym hydrochlorotiazydu. Zpowodu braku doświadczeń w zakresie jednoczesnego stosowania walsartanu i litu, nie zaleca się tegoleczenia skojarzonego. Jeśli takie leczenie skojarzone okaże się konieczne, zaleca się ścisłekontrolowanie stężenia litu w surowicy.

Wymagana ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu

Inne leki przeciwnadciśnieniowe

Produkt Co-Bespres może nasilać działanie innych leków o właściwościach przeciwnadciśnieniowych(np. inhibitorów ACE, leków beta-adrenolitycznych, antagonistów kanałów wapniowych).

Aminy presyjne (np. noradrenalina, adrenalina)

Możliwe jest osłabienie reakcji na aminy presyjne, jednak osłabienie tego efektu nie jestwystarczające, by wykluczyć ich stosowanie.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy w dawce >3 g/dobę i nieselektywne NLPZ

NLPZ mogą osłabiać hipotensyjne działanie zarówno antagonistów receptora angiotensyny II, jak ihydrochlorotiazydu, gdy leki te podawane są jednocześnie. Ponadto, jednoczesne stosowanieproduktu złożonego walsartan/hydrochlorotiazyd i NLPZ może prowadzić do pogorszenia czynnościnerek i zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Z tego względu zaleca się kontrolę czynności nerekna początku leczenia, jak również zapewnienie odpowiedniego nawodnienia pacjenta.

Interakcje związane ze stosowaniem walsartanu

4

Równoczesne stosowanie, które nie jest zalecane

Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu, zamienniki soli kuchennej zawierające potas i inne substancje, które mogą zwiększać stężenie potasu

Jeśli zostanie stwierdzona konieczność zastosowania produktu leczniczego wpływającego na stężeniepotasu w skojarzeniu z walsartanem, zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w osoczu.

Brak interakcji

W badaniach interakcji lekowych walsartanu nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji zwalsartanem i żadną z następujących substancji: cymetydyna, warfaryna, furosemid, digoksyna,atenolol, indometacyna, hydrochlorotiazyd, amlodypina i glibenklamid. Digoksyna i indometacynamogą wchodzić w interakcje z hydrochlorotiazydem, będącym składnikiem produktu Co-Bespres(patrz interakcje związane ze stosowaniem hydrochlorotiazydu).

Interakcje związane ze stosowaniem hydrochlorotiazydu

Wymagana ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu

Leki powodujące utratę potasu i hipokaliemię (np. leki moczopędne zwiększające wydalanie potasu zmoczem, kortykosteroidy, leki przeczyszczające, ACTH, amfoterycyna, karbenoksolon, penicylina G,kwas salicylowy i jego pochodne)

W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków ze skojarzeniem walsartanu i hydrochlorotiazyduzaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu. Leki te mogą nasilać wpływ hydrochlorotiazyduna stężenie potasu w surowicy (patrz punkt 4.4).

Leki, które mogą wywołać częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes Klasa Ia leków przeciwarytmicznych (np. chinidyna, hydrochinidyna, dizopiramid) Klasa III leków przeciwarytmicznych (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid) Niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. tiorydazyna, chlorpromazyna, lewomepromazyna, trifluoperazyna, cyjamemazyna, sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, droperydol)

 Inne (np. beprydyl, cyzapryd, difemanil, erytromycyna dożylnie, halofantryna, ketanseryna,

mizolastyn, pentamidyna, sparfloksacyna, terfenadyna, winkamina dożylnie) Hydrochlorotiazyd podawany z lekami, które mogą wywołać częstoskurcz komorowy typu torsade depointes, należy stosować ostrożnie ze względu na ryzyko wystąpienia hipokaliemii.

Glikozydy naparstnicy

Może wystąpić hipokaliemia lub hipomagnezemia wywołana przez tiazydowe leki moczopędne jakodziałanie niepożądane sprzyjające zaburzeniom rytmu serca spowodowanym stosowaniemglikozydów naparstnicy.

Sole wapnia i witamina D

Podawanie tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, z witaminą D lub solamiwapnia może nasilić wzrost stężenia wapnia w surowicy.

Leki przeciwcukrzycowe (leki doustne i insulina)

Leczenie tiazydem może wpływać na tolerancję glukozy. Może zajść konieczność dostosowania dawki leków przeciwcukrzycowych.

Należy zachować ostrożność podając metforminę z uwagi na ryzyko kwasicy mleczanowej wywołanejprzez ewentualną czynnościową niewydolność nerek, związaną ze stosowaniem hydrochlorotiazydu.

Leki beta-adrenolityczne i diazoksyd

Jednoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, z lekamibeta-adrenolitycznymi może zwiększać ryzyko hiperglikemii. Tiazydowe leki moczopędne, w tymhydrochlorotiazyd, mogą nasilać działanie zwiększające stężenie glukozy diazoksydu.

Leki stosowane w leczeniu dny moczanowej (probenecyd, sulfinpirazon i allopurynol)

5

Hydrochlorotiazyd może zwiększać stężenie kwasu moczowego w surowicy i z tego względu możezajść konieczność dostosowania dawki leków nasilających wydalanie kwasu moczowego z moczem.Konieczne może okazać się zwiększenie dawki probenecydu lub sulfinpirazonu. Jednoczesnestosowanie tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, może zwiększać częstośćwystępowania reakcji nadwrażliwości na allopurynol.

Leki przeciwcholinergiczne (np. atropina, biperyden)

Dostępność biologiczna tiazydowych leków moczopędnych może zostać zwiększona pod wpływemleków przeciwcholinergicznych, najprawdopodobniej w wyniku spowolnienia perystaltyki przewodupokarmowego i opóźnienia opróżniania żołądka z treści pokarmowej.

Amantadyna

Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych amantadyny.

Żywice: cholestyramina i kolestypol

Żywice jonowymienne zaburzają wchłanianie tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu.

Leki cytotoksyczne (np. cyklofosfamid, metotreksat)

Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zmniejszać wydalanie leków cytotoksycznych przez nerki i nasilać ich działanie supresyjne na szpik kostny.

Niedepolaryzujące leki zwiotczające mięśnie szkieletowe (np. tubokuraryna)

Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, nasilają działanie pochodnych kurary.

Cyklosporyna

Jednoczesne leczenie cyklosporyną może zwiększyć ryzyko hiperurykemii i powikłań typu dny.

Alkohol, leki znieczulające i uspokajające

Może wystąpić nasilenie niedociśnienia ortostatycznego.

Metyldopa

Zgłaszano pojedyncze przypadki niedokrwistości hemolitycznej u pacjentów otrzymujących leczenieskojarzone metyldopą i hydrochlorotiazydem.

Karbamazepina

U pacjentów otrzymujących hydrochlorotiazyd jednocześnie z karbamazepiną może wystąpićhiponatremia. Pacjentów tych należy zatem poinformować o możliwości wystąpienia hiponatremii, aich stan powinien być odpowiednio monitorowany.

Środki kontrastowe z zawartością jodu

U pacjentów z odwodnieniem wywołanym lekami moczopędnymi istnieje zwiększone ryzykowystąpienia ostrej niewydolności nerek, zwłaszcza po podaniu dużych dawek produktówzawierających jod. Przed podaniem tych leków pacjenta należy ponownie nawodnić.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Walsartan

Nie zaleca się stosowania leków z grupy antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) w trakciepierwszego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie leków AIIRA jest przeciwwskazane wtrakcie drugiego i trzeciego trymestru ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

6

Potwierdzone dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po podaniu inhibitorów ACEw trakcie pierwszego trymestru ciąży nie są rozstrzygające, niemniej nie można wykluczyćniewielkiego zwiększenia ryzyka. Brak danych z kontrolowanych badań epidemiologicznychdotyczących ryzyka stosowania antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA), niemniej podobneryzyko może istnieć dla tej klasy leków. Jeśli dalsze leczenie AIIRA nie jest nieodzowne, u pacjentekplanujących ciążę należy przejść na alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilubezpieczeństwa stosowania w trakcie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży leczenie AIIRA należynatychmiast przerwać i, jeśli to właściwe, rozpocząć alternatywne leczenie.

Stwierdzono, że ekspozycja na AIIRA w drugim i trzecim trymestrze wywiera toksyczny wpływ napłody (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodki ludzkie(niewydolność nerek, hipotonia, hiperkaliemia) (patrz również punkt 5.3).

W razie ekspozycji na AIIRA począwszy od drugiego trymestru ciąży zaleca się kontrolne badania ultrasonograficzne czynności nerek i rozwoju czaszki.

Niemowlęta, których matki stosowały AIIRA, należy objąć ścisłą obserwacją w kierunkuniedociśnienia (patrz również punkty 4.3 i 4.4).

Hydrochlorotiazyd

Doświadczenie ze stosowaniem hydrochlorotiazydu podczas ciąży, a zwłaszcza w pierwszymtrymestrze, jest ograniczone. Brak wystarczających badań na zwierzętach. Hydrochlorotiazydprzenika przez łożysko. W oparciu o farmakologiczny mechanizm działania hydrochlorotiazydumożna stwierdzić, że jego stosowanie w drugim i trzecim trymestrze ciąży może niekorzystniewpływać na perfuzję płodowo-łożyskową oraz może powodować takie działania u płodu i noworodka,jak żółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej i trombocytopenia.

Nie należy stosować hydrochlorotiazydu w obrzęku ciążowym, nadciśnieniu ciążowym lub stanieprzedrzucawkowym ze względu na ryzyko zmniejszenia objętości krwi krążącej i zmniejszenieperfuzji łożyskowej, bez korzystnego działania na chorobę podstawową. Nie należy stosowaćhydrochlorotiazydu w leczeniu nadciśnienia pierwotnego u kobiet w ciąży, z wyjątkiem rzadkichsytuacji kiedy żadne inne leczenie nie jest możliwe.

Laktacja

Brak informacji dotyczących stosowania walsartanu w trakcie karmienia piersią. Hydrochlorotiazydprzenika do mleka kobiet karmiących. Z tego względu stosowanie produktu Co-Bespres w okresiekarmienia piersią nie jest zalecane. Preferuje się alternatywne leki o lepiej ustalonym profilubezpieczeństwa w okresie karmienia piersią, szczególnie podczas karmienia noworodków lubwcześniaków.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu złożonego walsartan/hydrochlorotiazyd nazdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie prowadzenia pojazdów lubobsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę możliwość sporadycznego występowania zawrotówgłowy lub uczucia zmęczenia.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych i laboratoryjnych występujące częściej powalsartanie z hydrochlorotiazydem niż po podaniu placebo oraz pojedyncze zgłoszenia powprowadzeniu produktu do obrotu zostały przedstawione niżej z uwzględnieniem klasyfikacjiukładów i narządów. Podczas leczenia skojarzonego walsartanem i hydrochlorotiazydem mogąwystąpić działania niepożądane związane z każdym ze składników podanych w monoterapii, którychnie obserwowano w badaniach klinicznych.

7

Działania niepożądane zostały pogrupowane według częstości występowania, poczynając odnajczęstszych, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10);niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000),nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupyo określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającymsię nasileniem.

Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych związanych z walsartanem /

hydrochlorotiazydem

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Niezbyt często Odwodnienie Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo rzadko Zawroty głowyNiezbyt często PerestezjeNieznana OmdlenieZaburzenia oka

Niezbyt często Nieostre widzenie Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często Szum w uszach Zaburzenia naczyniowe

Niezbyt często NiedociśnienieZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaNiezbyt często Kaszel

Nieznana Niekardiogenny obrzęk płuc Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo rzadko BiegunkaZaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejNiezbyt często Bóle mięśniBardzo rzadko Bóle stawówZaburzenia nerek i dróg moczowych

Nieznana Zaburzona czynność nerekZaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaNiezbyt często Uczucie zmęczeniaBadania diagnostyczne

Nieznana Zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy, zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy, hipokaliemia, hiponatremia, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi, neutropenia

Dodatkowe informacje o poszczególnych składnikach leku

Działania niepożądane zgłaszane wcześniej po zastosowaniu każdego ze składników leku mogą byćpotencjalnymi działaniami niepożądanymi produktu Co-Bespres, nawet, jeśli nie były obserwowane wbadaniach klinicznych lub po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Tabela 2. Częstość występowania działań niepożądanych związanych z walsartanem

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Nieznana Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie hematokrytu,

małopłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego

Nieznana Inne reakcje nadwrażliwości/reakcje alergiczne, w tym choroba

posurowicza Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Nieznana Zwiększenie stężenia potasu w surowicy, hiponatremia Zaburzenia ucha i błędnika

8

Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia naczyniowe

Nieznana Zapalenie naczyń Zaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często Ból brzucha Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieznana Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Nieznana Obrzęk naczynioruchowy, wysypka, świądZaburzenia nerek i dróg moczowych

Nieznana Niewydolność nerek

Tabela 3. Częstość występowania działań niepożądanych związanych z hydrochlorotiazydem

Hydrochlorotiazyd jest lekiem często przepisywanym od wielu lat, nierzadko w dawkach większychniż podawane w produkcie Co-Bespres. U pacjentów leczonych tiazydowymi lekami moczopędnymi,w tym hydrochlorotiazydem, w monoterapii zgłaszano następujące działania niepożądane:

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko Małopłytkowość, niekiedy z plamicąBardzo rzadko Agranulocytoza, leukopenia, niedokrwistość hemolityczna, zahamowanie czynności szpiku kostnego

Zaburzenia układu immunologicznego

Bardzo rzadko Reakcje nadwrażliwości Zaburzenia psychiczne

Rzadko Depresja, zaburzenia snu Zaburzenia układu nerwowego

Rzadko Ból głowy Zaburzenia serca

Rzadko Zaburzenia rytmu serca Zaburzenia naczyniowe

Często Niedociśnienie ortostatyczneZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaBardzo rzadko Niewydolność oddechowa z zapaleniem i obrzękiem płucZaburzenia żołądka i jelit

Często Utrata apetytu, łagodne nudności i wymiotyRzadko Zaparcie, uczucie dyskomfortu w przewodzie pokarmowymBardzo rzadko Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Rzadko Cholestaza wewnątrzwątrobowa lub żółtaczka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często Pokrzywka i inne postacie wysypkiRzadko Uczulenie na światłoBardzo rzadko Martwicze zapalenie naczyń i toksyczna nekroliza naskórka, skórne reakcje tocznio-podobne, uaktywnienie skórnej postaci tocznia rumieniowatego

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często Impotencja

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Przedawkowanie walsartanu może spowodować znaczne niedociśnienie tętnicze, co możedoprowadzić do zaburzeń świadomości, zapaści krążeniowej i (lub) wstrząsu. Ponadto, na skutekprzedawkowania hydrochlorotiazydu mogą wystąpić takie objawy przedmiotowe i podmiotowe jak:

9

nudności, senność, hipowolemia i zaburzenia elektrolitowe związane z zaburzeniami rytmu serca iskurczami mięśni.

Leczenie

Postępowanie po przedawkowaniu zależy od czasu przyjęcia leku i rodzaju oraz ciężkości objawów;najistotniejsze jest ustabilizowanie krążenia.

W przypadku wystąpienia niedociśnienia tętniczego pacjenta należy ułożyć w pozycji na plecach, a następnie szybko uzupełnić sole i płyny.

Usunięcie walsartanu z krążenia za pomocą hemodializy nie jest możliwe z uwagi na silne wiązanie zbiałkami osocza, natomiast hydrochlorotiazyd może być usuwany tą drogą.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści angiotensyny II i leki moczopędne, walsartan i leki moczopędne

Kod ATC: C09D A03.

Walsartan/hydrochlorotiazyd

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym, z grupą kontrolną poddawaną aktywnemu leczeniubadaniu z udziałem pacjentów nie reagujących wystarczająco na leczenie hydrochlorotiazydem wdawce 12,5 mg, znamiennie większe średnie obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwiobserwowano po podaniu leczenia skojarzonego walsartanem/hydrochlorotiazydem w dawce160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) w porównaniu z leczeniem hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg(5,6/2,1 mmHg). Ponadto, u znamiennie większego odsetka pacjentów odnotowano odpowiedź naleczenie (ciśnienie krwi <140/90 mmHg lub obniżenie ciśnienia skurczowego o ≥20 mmHg lubobniżenie ciśnienia rozkurczowego o ≥10 mmHg) po zastosowaniu skojarzenia walsartanu zhydrochlorotiazydem w dawce 160/12,5 mg (50%) w porównaniu z samym hydrochlorotiazydem wdawce 25 mg (25%).

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym, z grupą kontrolną poddawaną aktywnemu leczeniubadaniu z udziałem pacjentów nie reagujących wystarczająco na leczenie walsartanem w dawce160 mg, znamiennie większe średnie obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwiobserwowano po podaniu zarówno leczenia skojarzonego walsartanem/hydrochlorotiazydem w dawce160/25 mg (14,6/11,9 mmHg), jak i leczenia skojarzonego walsartanem/hydrochlorotiazydem wdawce 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) w porównaniu z leczeniem walsartanem w dawce 160 mg(8,7/8,8 mmHg). Różnica w obniżeniu ciśnienia krwi pomiędzy dawkami 160/25 mg a 160/12,5 mgrównież osiągnęła znamienność statystyczną. Ponadto, u znamiennie większego odsetka pacjentówodnotowano odpowiedź na leczenie (rozkurczowe ciśnienie krwi <90 mmHg lub obniżenie o≥10 mmHg) po zastosowaniu skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem w dawce 160/25 mg(68%) i 160/12,5 mg (62%) w porównaniu z walsartanem w dawce 160 mg (49%).

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, ze schematem ocenyczynnikowej, porównującym leczenie skojarzone różnymi dawkami walsartanu z hydrochlorotiazydem z leczeniem poszczególnymi składnikami w monoterapii, znamiennie więksześrednie obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi obserwowano po podaniu leczeniaskojarzonego walsartanem/hydrochlorotiazydem w dawce 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) i160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) w porównaniu z placebo (1,9/4,1 mmHg) i odpowiadającą immonoterapią, tzn. hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hydrochlorotiazydem wdawce 25 mg (12,7/9,3 mmHg) oraz walsartanem w dawce 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Ponadto, uznamiennie większego odsetka pacjentów odnotowano odpowiedź na leczenie (rozkurczowe ciśnieniekrwi <90 mmHg lub obniżenie o ≥10 mmHg) po zastosowaniu skojarzenia walsartanu zhydrochlorotiazydem w dawce 160/25 mg (81%) i skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem w

10

dawce 160/12,5 mg (76%) w porównaniu z placebo (29%) i odpowiadającą im monoterapią, tzn.hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg (41%), hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (54%) iwalsartanem w dawce 160 mg (59%).

W badaniach klinicznych, w których podawano walsartan z hydrochlorotiazydem obserwowano,zależne od dawki, zmniejszenie stężenia potasu w surowicy. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicywystępowało częściej u pacjentów otrzymujących 25 mg hydrochlorotiazydu niż u pacjentówleczonych 12,5 mg hydrochlorotiazydu. W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniemleczenia skojarzonego walsartanem z hydrochlorotiazydem, działanie hydrochlorotiazydu polegającena zmniejszaniu stężenia potasu było osłabione pod wpływem oszczędzającego potas działaniawalsartanu.

Korzystny wpływ walsartanu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem na zachorowalność lubśmiertelność z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego nie jest obecnie znany.Badania epidemiologiczne wykazały, że długotrwałe leczenie hydrochlorotiazydem zmniejsza ryzykowystąpienia chorób i zgonu z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego.

Walsartan

Walsartan jest aktywnym po podaniu doustnym i specyficznym antagonistą receptora angiotensynyII (Ang II). Działa wybiórczo na podtyp receptora AT1, który jest odpowiedzialny za znane działaniaangiotensyny II. Zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu po zablokowaniu receptora AT1 przezwalsartan może stymulować odblokowany receptor AT2, który wydaje się działać antagonistycznie wstosunku do działania receptora AT1. Walsartan nie wykazuje nawet częściowej aktywnościagonistycznej w stosunku do receptora AT1 i ma dużo większe (około 20 000 razy) powinowactwo doreceptora AT1 niż do receptora AT2. Nie stwierdzono, aby walsartan wiązał się lub blokował innereceptory hormonów lub kanały jonowe, o których wiadomo, że są istotne w regulacji układukrążenia.

Walsartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (ACE, znanej również jako kininaza II),która przekształca Ang I w Ang II i powoduje rozpad bradykininy. Z uwagi na brak wpływu na ACE ibrak nasilania działania bradykininy lub substancji P, prawdopodobieństwo wystąpienia kaszlu przystosowaniu antagonistów receptora angiotensyny II jest niewielkie. W badaniach klinicznych, wktórych walsartan był porównywany z inhibitorem ACE, częstość występowania suchego kaszlu byłaznamiennie mniejsza (P <0,05) u pacjentów leczonych walsartanem niż u pacjentów, którzyotrzymywali inhibitor ACE (odpowiednio 2,6% i 7,9%). W badaniu klinicznym pacjentów z suchymkaszlem w trakcie leczenia inhibitorami ACE w wywiadzie 19,5% osób otrzymujących walsartan i19,0% przyjmujących tiazydowe leki moczopędne skarżyło się na występowanie kaszlu wporównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorami ACE (P <0,05).

Podawanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje zmniejszenie ciśnieniatętniczego krwi bez wpływu na częstość tętna. U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawkidoustnej początek działania przeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalneobniżenie ciśnienia tętniczego krwi jest osiągane w ciągu 4-6 godzin. Działanieprzeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny od przyjęcia dawki. Podczas wielokrotnegopodawania, maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi po zastosowaniu którejkolwiek zdawek jest na ogół osiągane w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się w czasie długotrwałegoleczenia. Leczenie skojarzone z hydrochlorotiazydem znacząco zwiększa działanieprzeciwnadciśnieniowe produktu.

Nagłe odstawienie walsartanu nie było związane z występowaniem tzw. nadciśnienia z odbicia ani innymi klinicznymi zdarzeniami niepożądanymi.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 oraz mikroalbuminurią wykazano, żewalsartan zmniejsza wydalanie albumin z moczem. W badaniu MARVAL (ang. Micro AlbuminuriaReduction with Valsartan) oceniono zmniejszanie wydalania albumin z moczem (UAE) podczasleczenia walsartanem (80-160 mg/dobę) w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg/dobę) u 332 pacjentów

11

z cukrzycą typu 2 (średnia wieku: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 µg/min;amlodypina: 55,4 µg/min), prawidłowym lub wysokim ciśnieniem krwi oraz z zachowaną czynnościąnerek (stężenie kreatyniny we krwi <120 µmol/l). Po 24 tygodniach UAE zmniejszyło się (p <0,001) o42% (–24,2 µg/min; 95% przedział ufności: –40,4 do –19,1) u pacjentów leczonych walsartanem i ookoło 3% (–1,7 µg/min; 95% przedział ufności: –5,6 do 14,9) u pacjentów leczonych amlodypinąpomimo podobnych wskaźników zmniejszenia ciśnienia krwi w obu grupach. W badaniu DROP (ang.Diovan Reduction of Proteinuria) dokonano dalszej oceny skuteczności walsartanu w zakresiezmniejszania UAE u 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie krwi =150/88 mmHg) zcukrzycą typu 2, albuminurią (średnia = 102 µg/min; 20-700 µg/min) i zachowaną czynnością nerek(średnie stężenie kreatyniny w surowicy = 80 µmol/l). Przeprowadzono randomizację pacjentów dojednej z 3 dawek walsartanu (160, 320 i 640 mg/dobę), a następnie prowadzono leczenie przez 30tygodni. Celem badania było ustalenie optymalnej dawki walsartanu w zakresie zmniejszania UAE upacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2. Po 30 tygodniach nastąpiło znamiennezmniejszenie procentowe UAE o 36% w stosunku do poziomu początkowego przy leczeniuwalsartanem w dawce 160 mg (95% przedział ufności: 22% do 47%) i o 44% przy leczeniuwalsartanem w dawce 320 mg (95% przedział ufności: 31% do 54%). Stwierdzono, że dawka 160-320 mg walsartanu powodowała klinicznie istotne zmniejszenie UAE u pacjentów z nadciśnieniemtętniczym i cukrzycą typu 2.

Hydrochlorotiazyd

Tiazydowe leki moczopędne działają głównie w dystalnych nerkowych kanalikach krętych.Wykazano, że w korze nerki znajduje się receptor o dużym powinowactwie będący głównymmiejscem wiązania dla moczopędnego działania tiazydów oraz hamowania transportu NaCl wdystalnych nerkowych kanalikach krętych. Mechanizm działania tiazydowych leków moczopędnychpolega na hamowaniu transportu błonowego Na+Cl-, prawdopodobnie w drodze konkurowania omiejsca Cl-, wpływając na proces wchłaniania zwrotnego elektrolitów: działanie bezpośrednie polegana zwiększeniu wydalania sodu i chlorków w przybliżeniu w równym stopniu, a działanie pośrednieto działanie moczopędne, zmniejszające objętość osocza, a w rezultacie zwiększające aktywnośćreninową osocza, zwiększające wydzielanie aldosteronu, zwiększające wydalanie potasu z moczem izmniejszające stężenie potasu w surowicy. Mediatorem układu renina-aldosteron jest angiotensyna II,a więc podczas jednoczesnego podawania walsartanu zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jestmniej wyraźne niż po zastosowaniu monoterapii hydrochlorotiazydem.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Walsartan/hydrochlorotiazyd

Dostępność układowa hydrochlorotiazydu jest zmniejszona o około 30% podczas jednoczesnegopodawania walsartanu. Kinetyka walsartanu nie ulega znacznym zmianom pod wpływemjednoczesnego podawania hydrochlorotiazydu. Wspomniana interakcja nie ma wpływu na stosowaniewalsartanu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem, ponieważ w kontrolowanych badaniach klinicznychwykazano wyraźne działanie przeciwnadciśnieniowe leczenia skojarzonego, większe niż pozastosowaniu każdego ze składników w monoterapii lub placebo.

Walsartan

Wchłanianie

Po podaniu doustnym samego walsartanu maksymalne stężenie walsartanu w osoczu występuje po 2-4 godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność leku wynosi 23%. W przypadku podania walsartanuz pokarmem pole powierzchni pod krzywą (AUC) dla walsartanu jest zmniejszone o około 40%, amaksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%, chociaż od około 8. godziny po podaniu dawkistężenia walsartanu w osoczu są podobne w grupie przyjmującej lek z posiłkiem i w grupieprzyjmującej lek na czczo. Wraz ze zmniejszeniem AUC nie następuje jednak klinicznie znamienneosłabienie działania terapeutycznego, dlatego walsartan można podawać z posiłkiem lub bez posiłku.

Dystrybucja

12

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów,co wskazuje na brak rozległej dystrybucji walsartanu w tkankach. Walsartan w dużym stopniu wiążesię z białkami osocza (94–97%), głównie z albuminami.

Biotransformacja

Walsartan nie ulega biotransformacji w większym stopniu, ponieważ jedynie około 20% dawki jestwykrywane w postaci metabolitów. Hydroksymetabolit został wykryty w osoczu w małychstężeniach (poniżej 10% pola powierzchni pod krzywą (AUC) dla walsartanu). Metabolit ten jestfarmakologicznie nieczynny.

Wydalanie

Walsartan wykazuje wielowykładniczą kinetykę procesu eliminacji (t½α <1 h i t½ß około 9 h).Walsartan jest wydalany przede wszystkim z kałem (około 83% dawki) i z moczem (około 13%dawki), głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym klirens walsartanu z osocza wynosiokoło 2 l/h, a klirens nerkowy około 0,62 l/h (około 30% całkowitego klirensu). Okres półtrwaniawalsartanu wynosi 6 godzin.

Hydrochlorotiazyd

Wchłanianie

Wchłanianie hydrochlorotiazydu po podaniu dawki doustnej następuje szybko (tmax około 2 h) i jestpodobne dla leku podanego w postaci zawiesiny i tabletek. Bezwzględna dostępność biologicznahydrochlorotiazydu wynosi 60–80% po podaniu doustnym. Zgłaszano, że przyjmowaniehydrochlorotiazydu z pokarmem zarówno zmniejszało jak i zwiększało układową dostępność leku wporównaniu z podaniem go na czczo. Działania te nie były nasilone, a ich znaczenie kliniczne jestminimalne. Zwiększenie średniej wielkości pola powierzchni pod krzywą przebiega liniowo i jestproporcjonalne do dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Wielokrotne podawaniehydrochlorotiazydu nie powoduje zmian jego właściwości farmakokinetycznych, a dawkowanie raz nadobę skutkuje minimalną kumulacją leku.

Dystrybucja

Kinetykę dystrybucji i wydalania opisuje zasadniczo dwuwykładnicza funkcja zaniku. Pozornaobjętość dystrybucji wynosi 4–8 l/kg.

Hydrochlorotiazyd znajdujący się w układzie krążenia wiąże się z białkami osocza (40–70%), główniez albuminami. Hydrochlorotiazyd ulega również kumulacji w erytrocytach w ilości stanowiącej około1,8-krotność kumulacji w osoczu.

Wydalanie

W przypadku hydrochlorotiazydu ponad 95% wchłoniętej dawki jest wydalane w postaciniezmienionej z moczem. Klirens nerkowy polega na biernej filtracji i czynnym wydzielaniu dokanalików nerkowych. Okres półtrwania w fazie końcowej wynosi 6-15 h.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U niektórych pacjentów w wieku podeszłym obserwowano nieco zwiększoną ekspozycjęogólnoustrojową na walsartan w porównaniu z osobami młodymi, jednakże nie wykazano, abymiało to jakiekolwiek znaczenie kliniczne.

Ograniczone dane sugerują, że układowy klirens hydrochlorotiazydu jest zmniejszony u pacjentów wpodeszłym wieku, zarówno zdrowych jak i chorujących na nadciśnienie, w porównaniu ze zdrowymimłodymi ochotnikami.

Zaburzenia czynności nerek

W przypadku stosowania zalecanych dawek produktu Co-Bespres nie ma koniecznościdostosowywania dawki leku u pacjentów z klirensem kreatyniny mieszczącym się w zakresie 30–70 ml/min.

13

Brak danych dotyczących stosowania produktu Co-Bespres u pacjentów z ciężkimi zaburzeniamiczynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) oraz u pacjentów dializowanych. Walsartan wiążesię w dużym stopniu z białkami osocza i nie można go usunąć za pomocą dializy, natomiasthydrochlorotiazyd może być usunięty z ustroju podczas dializy.

Klirens nerkowy hydrochlorotiazydu polega na biernej filtracji i czynnym wydzielaniu do kanalikównerkowych. Zgodnie z oczekiwaniami wobec związku, który jest usuwany niemal wyłącznie przeznerki, czynność nerek ma znaczący wpływ na właściwości farmakokinetyczne hydrochlorotiazydu(patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniach farmakokinetyki u pacjentów z łagodnymi (n=6) i umiarkowanymi (n=5) zaburzeniamiczynności wątroby, ekspozycja na walsartan była niemal dwukrotnie większa w porównaniu zezdrowymi ochotnikami.

Brak danych dotyczących stosowania walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynnościwątroby (patrz punkt 4.3). Choroba wątroby nie ma znamiennego wpływu na farmakokinetykęhydrochlorotiazydu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Potencjalna toksyczność po doustnym podaniu skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem byłaoceniana u szczurów i marmozet w badaniach trwających do 6 miesięcy. Nie odkryto żadnych danychwykluczających stosowanie terapeutycznych dawek u ludzi.

Zmiany wywołane stosowaniem produktu złożonego w badaniach toksyczności przewlekłej sąnajprawdopodobniej spowodowane przez walsartan wchodzący w skład produktu. Narządemdocelowym, w którym objawiała się toksyczność były nerki, a reakcja była bardziej wyraźna umarmozet niż u szczurów. Stosowanie produktu złożonego było przyczyną uszkodzenia nerek(neuropatii i nacieków bazofilowych w kanalikach nerkowych, zwiększenia stężenia mocznika ikreatyniny w osoczu, zwiększenia stężenia potasu w surowicy, zwiększenia objętości moczu i stężeniaelektrolitów w moczu od dawki 30 mg/kg mc./dobę walsartanu w skojarzeniu z 9 mg/kg mc./dobęhydrochlorotiazydu u szczurów oraz 10 + 3 mg/kg mc./dobę u marmozet), prawdopodobnie w wynikuzmian hemodynamicznych w nerkach. Dawki te stosowane u szczurów stanowią równoważnikodpowiednio 0,9 i 3,5-krotności maksymalnych dawek walsartanu i hydrochlorotiazydu zalecanych uludzi w przeliczeniu na mg/m2 pc. U marmozet dawki te odpowiadają 0,3 i 1,2-krotnościmaksymalnych dawek walsartanu i hydrochlorotiazydu zalecanych u ludzi w przeliczeniu namg/m2 pc. (W obliczeniach przyjęto stosowanie doustnej dawki 320 mg/dobę walsartanu wskojarzeniu z 25 mg/dobę hydrochlorotiazydu u pacjenta ważącego 60 kg.).

Duże dawki skojarzone walsartanu z hydrochlorotiazydem zmniejszały parametry czerwonokrwinkowe (liczbę erytrocytów, hemoglobinę, hematokryt, od dawki 100 + 31 mg/kgmc./dobę u szczurów oraz 30 + 9 mg/kg mc./dobę u marmozet). Dawki te stosowane u szczurówstanowią równoważnik odpowiednio 3,0 i 12-krotności maksymalnych dawek walsartanu ihydrochlorotiazydu zalecanych u ludzi w przeliczeniu na mg/m2 pc. U marmozet dawki teodpowiadają 0,9 i 3,5-krotności maksymalnych dawek walsartanu i hydrochlorotiazydu zalecanych uludzi w przeliczeniu na mg/m2 pc. (W obliczeniach przyjęto stosowanie doustnej dawki 320 mg/dobęwalsartanu w skojarzeniu z 25 mg/dobę hydrochlorotiazydu u pacjenta ważącego 60 kg.).

U marmozet obserwowano również uszkodzenia błony śluzowej żołądka (od dawki 30 + 9 mg/kgmc./dobę). Skojarzenie walsartanu z hydrochlorotiazydem prowadziło również do przerostu tętniczekdoprowadzających w nerkach (przy dawce 600 + 188 mg/kg mc./dobę u szczurów i od dawki30 + 9 mg/kg mc./dobę u marmozet). Dawki te stosowane u marmozet stanowią równoważnikodpowiednio 0,9 i 3,5-krotności maksymalnych dawek walsartanu i hydrochlorotiazydu zalecanych uludzi w przeliczeniu na mg/m2 pc. U szczurów dawki te odpowiadają 18 i 73-krotności maksymalnychdawek walsartanu i hydrochlorotiazydu zalecanych u ludzi w przeliczeniu na mg/m2 pc. (W

14

obliczeniach przyjęto stosowanie doustnej dawki 320 mg/dobę walsartanu w skojarzeniu z25 mg/dobę hydrochlorotiazydu u pacjenta ważącego 60 kg.).

Wymienione wyżej działania wydają się wynikać z farmakologicznych działań dużych dawekwalsartanu (blokowanie wywoływanego przez angiotensynę II hamowania uwalniania reniny, zpobudzaniem komórek wytwarzających reninę) i występują również po podaniu inhibitorów ACE.Wydaje się, że dane te nie mają znaczenia dla zastosowania walsartanu w dawkach terapeutycznych uludzi.

Skojarzenie walsartanu z hydrochlorotiazydem nie było badane pod kątem ewentualnego działaniamutagennego, klastogennego lub rakotwórczego, ponieważ nie stwierdzono dowodów nawystępowanie interakcji pomiędzy tymi dwiema substancjami. Jednak badania takie były prowadzoneoddzielnie dla walsartanu i hydrochlorotiazydu, nie wykazując dowodów na mutagenne, klastogennelub rakotwórcze działanie tych substancji.

U szczurów toksyczne dawki u matki (600 mg/kg mc./dobę) w trakcie ostatnich dni ciąży i laktacjiprowadziły do zmniejszenia wskaźnika przeżywalności, mniejszego przyrostu masy ciała i opóźnieniarozwoju (oddzielnie małżowiny usznej i otwór w kanale słuchowym) u potomstwa (patrz punkt 4.6).Takie dawki u szczurów (600 mg/kg mc./dobę) są około 18-krotnie większe od maksymalnejzalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m2 pc. (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobęi pacjenta o masie ciała 60 kg). Podobne wyniki obserwowano po podaniu walsartanu w skojarzeniu zhydrochlorotiazydem szczurom i królikom. W badaniach rozwoju zarodka i płodu (segment II) zzastosowaniem walsartanu z hydrochlorotiazydem u szczurów i królików nie stwierdzono dowodówna teratogenne działanie leku, obserwowano jednak działanie toksyczne na płód po podaniu dawektoksycznych dla matki.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Krzemionka koloidalna bezwodnaKarboksymetyloskrobia sodowa (Typ A)Krospowidon

Celuloza mikrokrystalicznaSkrobia kukurydziana Magnezu stearynian

Otoczka: Opadry 03F25380 red Hypromeloza Makrogol 8000

Talk

Tytanu dwutlenek (E 171)Żelaza tlenek czerwony (E 172)Żelaza tlenek żółty (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

15

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Przezroczysty blister PVC/PE/PVDC/Aluminium

Wielkość opakowań: 14, 28, 30, 56, 60, 84, 98 i 100 tabletek powlekanych.

Opakowanie szpitalne: 56, 98 i 280 tabletek powlekanych

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania

Bez szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.ul. Emilii Plater 53 00-113 Warszawa

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr:

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

16