CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Donepezil Bluefish, 5 mg, tabletki powlekaneDonepezil Bluefish, 10 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

5 mg

Każda tabletka powlekana zawiera donepezylu chlorowodorek jednowodny, odpowiadający 5 mg donepezylu chlorowodorku.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna 98,00 mg.

10 mg

Każda tabletka powlekana zawiera donepezylu chlorowodorek jednowodny, odpowiadający 10 mg donepezylu chlorowodorku.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna 196,00 mg.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

5 mg: Białe do białawych, okrągłe tabletki powlekane o ukośnie ściętych brzegach, obustronnie wypukłe,z napisem „5” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie, o średnicy około 7,14 mm.

10 mg: Żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe, tabletki powlekane z napisem „10” po jednej stronie i gładkiepo drugiej stronie, o średnicy około 8,73 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Donepezil Bluefish jest wskazany w leczeniu objawowym łagodnej do umiarkowanie ciężkiej postaciotępienia w chorobie Alzheimera.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dorośli i osoby w podeszłym wieku

Leczenie rozpoczyna się od dawki 5 mg/dobę (dawkowanie raz na dobę). Donepezil Bluefish należyprzyjmować doustnie, wieczorem, bezpośrednio przed udaniem się na spoczynek. Dawkę 5 mg/dobęnależy utrzymywać przez okres co najmniej jednego miesiąca, co pozwala na ocenę pierwszych oznakklinicznej odpowiedzi na leczenie oraz na uzyskanie ustalonego stężenia chlorowodorku donepezylu.Po klinicznej ocenie miesięcznego leczenia dawką 5 mg/dobę, możliwe jest zwiększenie dawki produktuDonepezil Bluefish do 10 mg/dobę (dawkowanie raz na dobę). Maksymalna zalecana dawka dobowawynosi 10 mg. W badaniach klinicznych nie stosowano dawek większych, niż 10 mg/dobę.

1

Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w diagnozowaniui leczeniu otępienia w przebiegu choroby Alzheimera. Rozpoznanie powinno być przeprowadzonezgodnie z uznanymi wytycznymi (np. DSM IV, ICD 10). Leczenie donepezylem można rozpocząć tylkowtedy, gdy możliwa jest regularna kontrola przyjmowania leku przez pacjenta. Leczenie podtrzymującemożna kontynuować tak długo, jak długo istnieje korzyść terapeutyczna dla pacjenta. Dlatego należyregularnie oceniać korzyści kliniczne ze stosowania donepezylu. Gdy brak oznak działaniaterapeutycznego, należy rozważyć przerwanie leczenia. Nie można przewidzieć indywidualnej reakcji nadonepezyl.

Po przerwaniu leczenia obserwuje się stopniowe cofanie się korzystnych efektów działania produktu Donepezil Bluefish.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby:

Podobny schemat dawkowania leku można stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, gdyż ten stan nie wpływa na klirens chlorowodorku donepezylu.

Z uwagi na możliwość zwiększonej ekspozycji na działanie produktu u pacjentów z łagodnymi lubumiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2), zwiększanie dawki należyprzeprowadzać w zależności od indywidualnej tolerancji. Brak danych dotyczących stosowaniau pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Dzieci i młodzież

Donepezil Bluefish nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży.

4.3 Przeciwwskazania

Donepezil Bluefish jest przeciwwskazany u pacjentów z potwierdzoną nadwrażliwością na donepezyluchlorowodorek, pochodne piperydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną wpunkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu Donepezil Bluefish u pacjentów z ciężkąpostacią otępienia w chorobie Alzheimera, z innymi rodzajami otępienia lub z innymi rodzajami zaburzeńpamięci (np. związanymi z procesami starzenia się).

Znieczulenie: Donepezil Bluefish, jako inhibitor cholinesterazy, może nasilać działanie produktówzwiotczających mięśnie z grupy sukcynylocholiny, stosowanych do znieczulenia ogólnego.

Choroby układu krążenia: ze względu na swoje działanie farmakologiczne, inhibitory cholinesterazymogą mieć działanie wagotoniczne na częstość akcji serca (np. powodować bradykardię). Może być toszczególnie istotne w przypadku pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub z zaburzeniamiprzewodnictwa nadkomorowego, na przykład z blokiem zatokowo-przedsionkowym lub przedsionkowo-komorowym.

Zgłaszano przypadki omdleń i napadów drgawek. Przy badaniu takich pacjentów należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia bloku sercowego lub długich zahamowań zatokowych.

Choroby układu pokarmowego: u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem owrzodzeń, np. z chorobąwrzodową w wywiadzie lub przyjmujących jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ),należy monitorować występujące objawy. W badaniach klinicznych donepezylu, w porównaniu doplacebo, nie stwierdzono jednak zwiększenia częstości występowania choroby wrzodowej lub krwawieniaz przewodu pokarmowego.

2

Choroby układu moczowo-płciowego: chociaż cholinomimetyki mogą powodować utrudnienie odpływumoczu z pęcherza moczowego, w badaniach klinicznych donepezylu nie zaobserwowano takiegodziałania.

Choroby układu nerwowego: drgawki: uważa się, że cholinomimetyki mogą mieć właściwościwywoływania uogólnionych napadów drgawkowych. Drgawki mogą być również objawem chorobyAlzheimera.

Cholinomimetyki mogą nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe.

Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang.Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS): NMS jest stanempotencjalnego zagrożenia życia, charakteryzującym się takimi objawami jak: bardzo wysoka gorączka,sztywność mięśni, niestabilność autonomicznego układu nerwowego, zaburzenia świadomości orazzwiększenie aktywności fosfokinazy kreatyninowej. Zgłaszano rzadkie przypadki NMS, związanego zprzyjmowaniem donepezylu, szczególnie u pacjentów otrzymujących jednocześnie lekiprzeciwpsychotyczne. Dodatkowe objawy mogą obejmować mioglobinurię (rabdomioliza) oraz ostrąniewydolność nerek. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na NMSlub wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie bez innych klinicznych objawów NMS, należyprzerwać leczenie.

Choroby płuc: z uwagi na działanie cholinomimetyczne inhibitorów cholinesterazy należy zachowaćostrożność podczas ich stosowaniu u pacjentów z astmą lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie.Należy unikać równoczesnego podawania produktu Donepezil Bluefish z innymi inhibitoramiacetylocholinesterazy, agonistami lub antagonistami układu cholinergicznego.

Ciężka niewydolność wątroby: Brak danych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkowystępującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lappa) ani z zespołem złegowchłaniania glukozy-galaktozy.

Umieralność w badaniach klinicznych nad otępieniem naczyniowym:

Przeprowadzono trzy badania kliniczne, trwające 6 miesięcy, z udziałem osób spełniających kryteriaNINDS-AIREN, dotyczące prawdopodobnego lub możliwego występowania otępienia naczyniowego(ON). Kryteria NINDS-AIREN zostały opracowane w celu identyfikacji pacjentów, których otępienie mawyłącznie podłoże naczyniowe oraz wykluczenia pacjentów z chorobą Alzheimera. W pierwszym badaniuwskaźnik śmiertelności wyniósł 2/198 (1,0%) dla chlorowodorku donepezylu 5 mg, 5/206 (2,4%) dlachlorowodorku donepezylu 10 mg i 7/199 (3,5%) dla placebo. W drugim badaniu wskaźniki śmiertelnościwynosiły 4/208 (1,9%) dla chlorowodorku donepezylu 5 mg, 3/215 (1,4%) dla chlorowodorku donepezylu10 mg i 1/193 (0,5%) dla placebo. W trzecim badaniu wskaźniki śmiertelności wyniosły 11/648 (1,7%)dla chlorowodorku donepezylu 5 mg i 0/326 (0%) dla placebo. Średni wskaźnik śmiertelności dlawszystkich trzech badań ON w grupie przyjmującej chlorowodorek donepezylu (1,7%) był liczbowowyższy niż w grupie przyjmującej placebo (1,1%), jednak różnica ta nie była istotna statystycznie.Większość zgonów pacjentów przyjmujących zarówno chlorowodorek donepezylu, jak i placebo,spowodowana była przyczynami o charakterze naczyniowym, spodziewanymi w tej populacji pacjentóww podeszłym wieku z chorobą naczyniową. Analiza wszystkich ciężkich zdarzeń naczyniowychzakończonych, lub nie, zgonem, nie wykazała różnicy w częstości występowania tych zdarzeń w grupieprzyjmującej chlorowodorek donepezylu w porównaniu z grupą przyjmującą placebo. Zbiorcze wynikibadań nad chorobą Alzheimera (n=4146) oraz badań nad chorobą Alzheimera i innych badań nadotępieniem, w tym badań nad otępieniem naczyniowym (sumarycznie n=6888), wskazują, że wskaźnikśmiertelności w grupach placebo liczbowo przewyższał wskaźnik w grupach przyjmującychchlorowodorek donepezylu.

3

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Chlorowodorek donepezylu i żaden z jego metabolitów nie hamuje metabolizmu teofiliny, warfaryny, cymetydyny ani digoksyny u ludzi. Jednoczesne podawanie digoksyny lub cymetydyny

z chlorowodorkiem donepezylu nie ma wpływu na jego metabolizm. Badania in vitro wykazały, żew metabolizmie donepezylu uczestniczą izoenzymy cytochromu P450-3A4 oraz, w mniejszym stopniu,2D6. W badaniach interakcji pomiędzy lekami przeprowadzonych in vitro wykazano, że ketokonazoli chinidyna, będące inhibitorami odpowiednio CYP3A4 i 2D6, hamują metabolizm donepezylu. Dlatego tei inne inhibitory CYP3A4, takie jak itrakonazol i erytromycyna, oraz inhibitory CYP2D6, takie jakfluoksetyna, mogą hamować metabolizm donepezylu. W badaniu prowadzonym z udziałem zdrowychochotników ketokonazol zwiększał średnie stężenie donepezylu o około 30%. Induktory enzymów, jaknp. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina czy alkohol, mogą zmniejszać stężenie donepezylu. Ponieważnie jest znany stopień działania hamującego lub indukującego, należy zachować ostrożność przyjednoczesnym stosowaniu tych leków z donepezylem. Chlorowodorek donepezylu może wchodzićw interakcje z lekami o działaniu antycholinergicznym. Możliwe jest też działanie synergiczne przyjednoczesnym stosowaniu takich leków, jak sukcynylocholina, inne środki blokujące połączenianerwowo-mięśniowe lub inne leki o działaniu antycholinergicznym lub leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mające wpływ na przewodzenie pobudzeń w sercu.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania donepezylu u kobiet w ciąży.Badania u zwierząt nie wykazały działania teratogennego, natomiast stwierdzono szkodliwy wpływ naprzebieg porodu i rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane.Nie należy stosować produktu Donepezil Bluefish w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględniekonieczne

Karmienie piersią

Donepezyl przenika do mleka u szczurów. Nie wiadomo, czy chlorowodorek donepezylu jest wydzielanydo mleka u ludzi i nie ma badań dotyczących stosowania u kobiet w okresie laktacji. Dlatego kobietyprzyjmujące donepezyl nie powinny karmić piersią.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Donepezyl wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Otępienie może zaburzać zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponadto, donepezylmoże wywoływać odczucie zmęczenia, zawroty głowy i kurcze mięśni, głównie na początku leczenia lubpo zwiększeniu dawki. Lekarz prowadzący leczenie powinien regularnie oceniać zdolność pacjentówprzyjmujących donepezyl do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Najczęściej występujące działania niepożądane to: biegunka, kurcze mięśni, uczucie zmęczenia, nudności, wymioty i bezsenność.

Działania niepożądane zgłaszane częściej niż w pojedynczych przypadkach wymieniono poniżejuszeregowane wg klasyfikacji układów i narządów oraz wg częstości występowania. Częstośćwystępowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często(≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznane (nie możnaocenić na podstawie dostępnych danych).

4

Klasyfikacja

układów

i narządów

Zakażenia

i zarażenia

pasożytnicze

Zaburzenia

metabolizmu

i odżywiania

Zaburzenia

psychiczne

Zaburzenia

układu

nerwowego

Zaburzenia

serca

Zaburzenia

żołądka i jelit

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Bardzo

często

Biegunka

Nudności

Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko

Przeziębienie

Jadłowstręt

Omamy**

Pobudzenie**

Agresywne

zachowanie**

Nietypowe sny

i koszmary

senne**

Omdlenie*

Zawroty głowy

Bezsenność

Drgawki* Objawy

pozapiramidowe

Złośliwy zespół

neuroleptyczny

Wymioty

Zaburzenia

brzuszne

Bradykardia Blok zatokowo-

przedsionkowy

Blok

przedsionkowo-

komorowy

Krwawienie

z przewodu

pokarmowego

Wrzody

żołądka

i dwunastnicy

Zaburzenia

czynności

wątroby, w tym

zapalenie

wątroby***

Zaburzenia

skóry i tkanki

podskórnej

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe

i tkanki

łącznej

Zaburzenia

nerek i dróg

moczowych

Zaburzenia

ogólne i stany

w miejscu

podania

Badania

diagnostyczne

Wysypka

Świąd

Kurcze mięśni

Nietrzymanie

moczu

Ból głowy Zmęczenie

Ból

Nieznaczne

zwiększenie

stężenia kinazy

Rabdomioliza****

5

kreatynowejw surowicy

Urazy

i zatrucia

Wypadki

* Przy badaniu pacjentów w związku z wystąpieniem omdlenia lub napadu drgawek należy wziąć poduwagę możliwość bloku sercowego lub długich zahamowań zatokowych (patrz punkt 4.4).** Według doniesień omamy, nietypowe sny, koszmary senne, pobudzenie i zachowanie agresywneustępowały po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku.

*** W przypadkach niewyjaśnionych zaburzeń czynności wątroby należy rozważyć przerwanie stosowania produktu Donepezil Bluefish.

**** Rabdomiolizę notowano niezależnie od złośliwego zespołu neuroleptycznego i w ścisłym związku czasowym z rozpoczęciem leczenia donepezylem lub zwiększeniem jego dawki.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania NiepożądanychDziałań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznychi Produktów Biobójczych.

Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa

Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Szacunkowa średnia dawka śmiertelna chlorowodorku donepezylu po podaniu pojedynczej dawkidoustnej u myszy i szczurów wynosi odpowiednio 45 i 32 mg/kg, czyli w przybliżeniu odpowiednio225 i 160 razy więcej, niż najwyższa zalecana u ludzi dawka 10 mg na dobę. U zwierząt obserwowanozależne od dawki objawy pobudzenia cholinergicznego, obejmujące zmniejszenie ruchów samoistnych,pozycję leżącą twarzą w dół, chwiejny chód, łzawienie, drgawki kloniczne, depresję oddechową, ślinotok,zwężenie źrenic, drżenie pęczkowe mięśni i obniżoną temperaturę powierzchni ciała.

Przedawkowanie inhibitorów cholinesterazy może prowadzić do przełomu cholinergicznego,charakteryzującego się silnymi nudnościami, wymiotami, wzmożonym ślinieniem i potliwością,bradykardią, niedociśnieniem tętniczym, depresją oddechową, zapaścią i drgawkami. Możliwy jest wzrostosłabienia mięśni, mogący doprowadzić do zgonu, jeśli obejmuje mięśnie oddechowe.

Jak w każdym przypadku przedawkowania, należy podjąć ogólne leczenie objawowe, podtrzymująceczynności życiowe. W przypadkach przedawkowania produktu Donepezil Bluefish można zastosowaćjako antidotum trzeciorzędowe leki przeciwcholinergiczne, jak np. atropinę. Zaleca się podawanie dożylnesiarczanu atropiny w stopniowo zwiększanych dawkach: dawka początkowa 1,0 do 2,0 mg iv oraznastępne dawki w zależności od stanu pacjenta.

Opisywano atypowe reakcje w postaci zmiany ciśnienia krwi i częstości pracy serca po stosowaniu innychśrodków cholinomimetycznych, podawanych jednocześnie z czwartorzędowymi lekamiantycholinergicznymi, jak np. glikopirolanem. Nie wiadomo, czy możliwe jest usunięcie z organizmuchlorowodorku donepezylu i(lub) jego metabolitów poprzez zastosowanie dializy (hemodializy, dializyotrzewnowej lub hemofiltracji).

6

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciw otępieniu, inhibitory acetylocholinesterazy. Kod ATC: N06DA02

Chlorowodorek donepezylu jest swoistym i odwracalnym inhibitorem acetylocholinesterazy, głównegoenzymu biorącego udział w rozkładaniu acetylocholiny w zakończeniach nerwowych w ośrodkowymukładzie nerwowym. Chlorowodorek donepezylu jest in vitro ponad 1000 razy silniejszym inhibitoremacetylocholinesterazy niż butyrylocholinesterazy, enzymu występującego głównie poza ośrodkowymukładem nerwowym.

Otępienie w chorobie Alzheimera

W badaniach klinicznych przeprowadzonych u pacjentów z otępieniem w przebiegu choroby Alzheimera,podawanie pojedynczych dawek dobowych produktu Donepezil Bluefish, wynoszących 5 mg lub 10 mgpowodowało w stanie stacjonarnym zahamowanie aktywności acetylocholinesterazy (mierzonejw błonach erytrocytów) o 63,6% oraz o 77,3%, jeśli pomiaru dokonywano po podaniu dawki. Wykazano,że hamowanie aktywności acetylocholinesterazy (AChE) w krwinkach czerwonych przez chlorowodorekdonepezylu koreluje ze zmianami wyników w skali ADAS-cog - czułej skali badającej wybrane przejawyzdolności poznawczych. Nie badano wpływu chlorowodorku donepezylu na przebieg podstawowejchoroby neurologicznej. Nie można więc uważać, że produkt Donepezil Bluefish ma jakikolwiek wpływna postęp choroby.

Skuteczność leczenia produktem Donepezil Bluefish badano w czterech kontrolowanych badaniachz zastosowaniem placebo: w 2 badaniach trwających 6 miesięcy oraz w 2 badaniach trwających 1 rok.

W badaniach trwających 6 miesięcy skuteczność donepezylu oceniano na koniec leczenia przy użyciutrzech kryteriów: skali ADAS-cog (ocena czynności poznawczych, ang. Alzheimer’s Disease AssessmentScale), CIBIC-Plus (ogólna ocena zdolności pacjenta do pojmowania, dokonana przez lekarzaz uwzględnieniem oceny opiekuna, ang. Clinical Interview Based Impression of Change with CaregiverInput) oraz ADL/CDR, ang. Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale(Podskala Codziennych Czynności z Klinicznej Skali Oceny Otępienia).

Do grupy pacjentów odpowiadających na leczenie zaliczano chorych wykazujących:- co najmniej 4 punktową poprawę stanu klinicznego w skali ADAS-cog,- brak pogorszenia w skali CIBIC,

- brak pogorszenia w skali ADL/CDR

Pacjenci, u których zaobserwowano klinicznie istotną poprawę (%)

Pacjenci, którzy przystąpili do Pacjenci, którzy ukończyli

leczenia (ITT) badanie

n=365 n=352 Grupa przyjmująca placebo 10% 10%

Grupa przyjmująca donepezyl

5 mg

Grupa przyjmująca donepezyl

10 mg

18%* 18%*

21%* 22%**

7

* p<0,05 ** p<0,01

Chlorowodorek donepezylu powodował proporcjonalne do dawki statystycznie istotne zwiększenie odsetka pacjentów, u których stwierdzano pozytywną odpowiedź kliniczną.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie:

Maksymalne stężenia w osoczu osiągane są po około 3-4 godzinach po podaniu doustnym. Stężeniaw osoczu i pole powierzchni pod krzywą wzrastają proporcjonalnie do dawki. Końcowy okres półtrwaniaw osoczu wynosi około 70 godzin, wskutek czego podawanie wielokrotnych dawek raz na dobę powodujestopniowe zbliżanie się do stanu stacjonarnego. Stan bliski stanowi stacjonarnemu jest osiągany w ciągu3 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego stężenie chlorowodorkudonepezylu w osoczu i związana z nim aktywność farmakodynamiczna wykazują niewielką zmiennośćdobową.

Pokarm nie ma wpływu na wchłanianie chlorowodorku donepezylu.

Dystrybucja:

Chlorowodorek donepezylu w około 95% wiąże się z białkami osocza ludzkiego. Nieznany jest stopieńzwiązania z białkami osocza aktywnego metabolitu, 6-O-desmetylodonepezylu. Nie przeprowadzonorozstrzygających badań dotyczących dystrybucji chlorowodorku donepezylu w różnych tkankach, jednakw badaniu z udziałem zdrowych ochotników płci męskiej 240 godzin po podaniu pojedynczej dawki 5 mgchlorowodorku donepezylu znakowanego izotopem węgla 14C nie odzyskano około 28% znakowanegowęgla. Wyniki te sugerują, że chlorowodorek donepezylu i(lub) jego metabolity mogą pozostawaćw organizmie przez okres dłuższy niż 10 dni.

Metabolizm/eliminacja:

Chlorowodorek donepezylu jest zarówno wydalany w niezmienionej postaci z moczem, jak równieżmetabolizowany przez układ cytochromu P450 do licznych metabolitów, z których nie wszystkiezidentyfikowano. Po podaniu pojedynczej dawki 5 mg chlorowodorku donepezylu znakowanego izotopemwęgla 14C radioaktywność osocza, wyrażana w procentach podanej dawki, była obecna głównie w postaciniezmienionego chlorowodorku donepezylu (30%), 6-O-desmetylodonepezylu (11% - jedyny metabolito aktywności podobnej do chlorowodorku donepezylu), cis-N-tlenku donepezylu (9%), 5-O-desmetylodonepezylu (7%) i 5-O-desmetylodonepezylu sprzężonego z kwasem glukuronowym (3%).Około 57% całkowitej podanej radioaktywności odzyskiwano z moczu (17% w postaci niezmienionegodonepezylu), a 14,5% z kału, co sugeruje, że biotransformacja i wydalanie z moczem są głównymidrogami wydalania leku. Brak danych wskazujących na obieg chlorowodorku donepezylu i (lub) jegometabolitów w krążeniu jelitowo-wątrobowym.

Okres półtrwania donepezylu w osoczu wynosi około 70 godzin.

Płeć, rasa i palenie tytoniu nie mają istotnego klinicznie wpływu na stężenie chlorowodorku donepezyluw osoczu. Farmakokinetyka donepezylu nie była badana u zdrowych osób w wieku podeszłym aniu pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego lub otępieniem naczyniowym. Średnie stężeniew osoczu u tych pacjentów było jednak zbliżone do stężeń u młodych, zdrowych ochotników.

Pacjenci z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby charakteryzowali siępodwyższonym stężeniem stanu stacjonarnego chlorowodorku donepezylu; AUC średnio o 48%,a Cmax średnio o 39% (patrz punkt 4.2).

8

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Szeroko zakrojone badania z udziałem zwierząt eksperymentalnych wykazały, że chlorowodorekdonepezylu rzadko wywiera inne działania niż zamierzone działanie farmakologiczne, czyli stymulacjacholinergiczna. (patrz punkt 4.9). Donepezyl nie wykazywał mutagenności w testach mutagennościw komórkach bakterii i w komórkach ssaków. W wyraźnie toksycznych dla komórek stężeniach,przekraczających ponad 3000 razy stężenie stacjonarne w osoczu, obserwowano in vitro pewien stopieńdziałania klastogennego. W teście mikrojądrowym wykonywanym in vivo u myszy nie zaobserwowanodziałania klastogennego ani innych działań genotoksycznych. Długoterminowe badania rakotwórczości,zarówno u myszy, jak i u szczurów, nie wykazały działania onkogennego.

Chlorowodorek donepezylu nie wpływał na płodność szczurów i nie wykazywał działania teratogennegou szczurów i królików, jednak podawany ciężarnym szczurom w dawce 50-krotnie przewyższającejdawkę stosowaną u ludzi wpływa nieznacznie na liczbę martwych płodów i przeżycie we wczesnymokresie po urodzeniu (patrz punkt 4.6).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna

Hydroksypropyloceluloza niskopodstawionaMagnezu stearynian

5 mg

Otoczka Opadry OY-38951 white: Hypromeloza 6cp

Tytanu dwutlenek (E 171)Makrogol 400

Talk

10 mg

Otoczka Opadry 03B32654 yellow: Hypromeloza 6cp

Tytanu dwutlenek (E 171)Makrogol 400

Talk

Żelaza tlenek, żółty (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

9

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry PVC/Aluminium lub butelki HDPE z polipropylenową nakrętką i zabezpieczającym wieczkiem.

Wielkości opakowań: Butelki HDPE: 100 tabletek.Blistry PVC/Aluminium:

5 mg : 7, 28, 56, 98, 119, 120 tabletek.10 mg : 28, 56, 98, 119, 120 tabletek

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Bluefish Pharmaceuticals ABP.O. Box 490 13113 30 StockholmSzwecja

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

5 mg: Pozwolenie nr: 1747510 mg: Pozwolenie nr: 17476

8. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I

DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 16.11.2010 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 25.01.2016

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

2016-11-18

10