CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Kventiax SR, 50 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiuKventiax SR, 150 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiuKventiax SR, 200 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiuKventiax SR, 300 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiuKventiax SR, 400 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Kventiax SR, 50 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 50 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapinyfumaranu).

Kventiax SR, 150 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 150 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapinyfumaranu).

Kventiax SR, 200 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 200 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapinyfumaranu).

Kventiax SR, 300 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 300 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapinyfumaranu).

Kventiax SR, 400 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 400 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapinyfumaranu).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

50 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 119,44 mg laktozy i 8,44 mg sodu. 150 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 37,57 mg laktozy i 14,53 mg sodu.200 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 50,09 mg laktozy i 19,38 mg sodu.300 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 75,15 mg laktozy i 29,06 mg sodu. 400 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 14,73 mg laktozy i 23,46 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka o przedłużonym uwalnianiu

50 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Białe lub prawie białe, lekko obustronnie wypukłe tabletki powlekane w kształcie kapsułki, ześciętymi krawędziami z wytłoczonym oznakowaniem „50” po jednej stronie tabletki; wymiarytabletki: długość: 16,2 mm, grubość: 4,0-5,2 mm 150 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Różowo pomarańczowe, okrągłe obustronnie wypukłe tabletki powlekane ze ściętymi krawędziami; wymiary tabletki: średnica: 10 mm, grubość: 4,6-6,0 mm

200 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Żółto brązowe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane; wymiary tabletki: długość: 16 mm, grubość: 5,6-7,1 mm

300 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Jasnobrązowo żółte, obustronnie wypukłe tabletki powlekane w kształcie kapsułki; wymiary tabletki: długość: 19,1 mm, grubość: 5,9-7,4 mm

400 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Białe lub prawie białe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane w kształcie kapsułki z wytłoczonym oznakowaniem „400” po jednej stronie; wymiary tabletki: długość: 18,7-19,5 mm, grubość: 5,5-7,1 mm

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Kventiax SR jest wskazany do stosowania: - w leczeniu schizofrenii;

- w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, w tym: - epizodów maniakalnych o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych;

- epizodów ciężkiej depresji w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych;- zapobieganiu nawrotom epizodów maniakalnych lub epizodów depresyjnych w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych u pacjentów, którzy reagowali na wcześniejsze leczenie kwetiapiną;

- w terapii wspomagającej ciężkich epizodów depresyjnych u pacjentów z dużą depresją (ang. Major Depressive Disorder, MDD), którzy nie wykazali wystarczającej odpowiedzi na monoterapię lekiem przeciwdepresyjnym (patrz punkt 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia klinicyści powinni uwzględnić profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Kventiax SR (patrz punkt 4.4).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dla każdego ze wskazań schemat dawkowania jest inny. Należy dopilnować, aby pacjent otrzymałdokładne informacje dotyczące dawkowania odpowiedniego dla jego choroby.

Dorośli:

Leczenie schizofrenii oraz epizodów maniakalnych o umiarkowanym i ciężkim nasileniu w przebiegu

zaburzeń afektywnych dwubiegunowych

Kventiax SR powinien być podawany przynajmniej jedną godzinę przed posiłkiem. Dawka dobowarozpoczynająca terapię wynosi 300 mg w dniu 1. i 600 mg w dniu 2. Zalecana dawka dobowa wynosi600 mg, jednak w klinicznie uzasadnionych przypadkach dawkę można zwiększyć do 800 mg nadobę. Dawka powinna być dostosowana, w zakresie dawek skutecznych od 400 mg do 800 mg nadobę, zależnie od odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta na leczenie. Nie ma konieczności zmianydawki podczas terapii podtrzymującej w schizofrenii.

Leczenie ciężkich epizodów depresyjnych w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych

Kventiax SR powinien być stosowany przed snem. Przez pierwsze cztery dni leczenia całkowite dawkidobowe wynoszą odpowiednio: 50 mg (dzień 1.), 100 mg (dzień 2.), 200 mg (dzień 3.) i 300 mg(dzień 4.). Zalecana dawka dobowa wynosi 300 mg. W badaniach klinicznych nie obserwowanododatkowych korzyści ze stosowania kwetiapiny w dawce 600 mg w porównaniu z dawką 300 mg(patrz punkt 5.1). W pojedynczych przypadkach korzystne może być stosowanie dawki 600 mg.Dawki większe niż 300 mg powinny być wprowadzane przez lekarzy doświadczonych w leczeniuzaburzeń afektywnych dwubiegunowych. U niektórych pacjentów, w przypadku problemów

wynikających z gorszej tolerancji leczenia, w badaniach klinicznych wykazano, że można rozważyć zmniejszenie dawki do minimum 200 mg.

Zapobieganie nawrotom w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych

Pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie produktem leczniczym Kventiax SR w leczeniuostrych zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, powinni kontynuować przyjmowanie produktuleczniczego Kventiax SR w tej samej dawce przed snem, w celu zapobiegania nawrotom epizodówmaniakalnych, maniakalno-depresyjnych lub depresyjnych w przebiegu zaburzeń afektywnychdwubiegunowych. Dawka produktu leczniczego Kventiax SR może być dostosowana w zależności ododpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta, w zakresie dawek od 300 mg do 800 mg na dobę. Ważne,aby w leczeniu podtrzymującym stosować najmniejsze skuteczne dawki.

Terapia wspomagająca w leczeniu ciężkich epizodów depresyjnych w dużej depresji (MDD)

Kventiax SR powinien być stosowany przed snem. Dawka dobowa na początku leczenia wynosi50 mg w dniach 1. i 2., a 150 mg w dniach 3. i 4. Działanie przeciwdepresyjne obserwowano podawkach 150 mg i 300 mg na dobę w krótkotrwałych badaniach klinicznych w terapii wspomagającej(z amitryptyliną, bupropionem, cytalopramem, duloksetyną, escytalopramem, fluoksetyną,paroksetyną, sertraliną i wenlafaksyną - patrz punkt 5.1) i po dawkach 50 mg na dobę w badaniachkrótkookresowych w monoterapii. Istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych podczasstosowania kwetiapiny w większych dawkach. Dlatego lekarz powinien zapewnić stosowanienajmniejszej skutecznej dawki, zaczynając leczenie od 50 mg na dobę. Konieczność zwiększeniadawki ze 150 mg do 300 mg na dobę powinna wynikać z indywidualnej oceny stanu pacjenta.

Zmiana leczenia z kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu

W celu ułatwienia dawkowania, u pacjentów stosujących w dawkach podzielonych kwetiapinę wpostaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, możliwa jest zmiana leczenia na produkt leczniczyKventiax SR stosowany w równoważnej całkowitej dawce dobowej przyjmowanej raz na dobę.Konieczne może być indywidualne dostosowanie dawki.

Pacjenci w podeszłym wieku

Podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne i przeciwdepresyjne, Kventiax SR należy stosować zzachowaniem ostrożności u pacjentów w podeszłym wieku, szczególnie w początkowym okresieleczenia. Konieczne może być wolniejsze zwiększanie dawki produktu leczniczego Kventiax SR istosowanie mniejszej dawki dobowej niż u młodszych pacjentów. Średni klirens osoczowy kwetiapinyu pacjentów w podeszłym wieku był zmniejszony o 30% do 50% w porównaniu z wartościamiwystępującymi u młodszych pacjentów. U osób w podeszłym wieku leczenie należy rozpoczynać oddawki dobowej wynoszącej 50 mg na dobę. Następnie dawkę można zwiększać o 50 mg na dobę doczasu osiągnięcia dawki skutecznej, zależnie od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancjipacjenta na leczenie.

U pacjentów w podeszłym wieku z ciężkimi epizodami depresyjnymi w dużej depresji (MDD)dawkowanie należy rozpoczynać od 50 mg na dobę w dniach od 1. do 3., zwiększając do 100 mg nadobę w dniu 4. i do 150 mg na dobę w dniu 8. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę,zaczynając od 50 mg na dobę. Jeśli w oparciu o indywidualną ocenę stanu pacjenta trzeba zwiększyćdawkę do 300 mg na dobę, nie należy wprowadzać tego dawkowania przed 22. dniem leczenia.

Nie badano skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat zepizodami depresji w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych.

Dzieci i młodzież

Kventiax SR nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ze względuna brak danych uzasadniających stosowanie w tej grupie wiekowej. Dostępne dane z badańklinicznych kontrolowanych placebo przedstawione są w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Dlatego Kventiax SR należystosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze stwierdzonymi zaburzeniami czynności wątroby,szczególnie w początkowym okresie stosowania. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątrobyleczenie należy rozpocząć od dawki dobowej wynoszącej 50 mg. Dawkę można zwiększać o 50 mg nadobę, aż do dawki skutecznej, zależnie od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta naleczenie.

Sposób podawania

Kventiax SR należy przyjmować raz na dobę, bez pokarmu. Tabletki należy połykać w całości, nie należy ich dzielić, żuć ani kruszyć.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów układu cytochromu P450 3A4, takich jak inhibitory proteazyHIV, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, erytromycyna, klarytromycyna i nefazodon jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ponieważ istnieje kilka wskazań do stosowania produktu leczniczego Kventiax SR, należy rozważyćprofil bezpieczeństwa leku w odniesieniu do konkretnego rozpoznania u danego pacjenta orazstosowanej dawki.

Nie ustalono długookresowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w terapii dodanej(wspomagającej) u pacjentów z dużą depresją, określono natomiast długookresową skuteczność ibezpieczeństwo u dorosłych pacjentów, u których stosowano kwetiapinę w monoterapii (patrz punkt

5.1).

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania kwetiapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ponieważ brakdanych dotyczących stosowania kwetiapiny w tej grupie wiekowej. Dane z badań klinicznych zzastosowaniem kwetiapiny wykazały, że oprócz znanego profilu bezpieczeństwa określonego upacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8), niektóre działania niepożądane u dzieci i młodzieżywystępowały częściej niż u dorosłych (zwiększenie łaknienia, zwiększenie stężenia prolaktyny wsurowicy, wymioty, zapalenie błony śluzowej nosa oraz omdlenia) lub mogą mieć inne konsekwencjeu dzieci i młodzieży (objawy pozapiramidowe i drażliwość), ponadto, wystąpiło jedno działanieniepożądane, które nie było obserwowane wcześniej w badaniach u dorosłych (zwiększenie ciśnieniatętniczego krwi). U dzieci i młodzieży obserwowano również zmiany czynności gruczołu tarczowego.

Ponadto, długookresowy wpływ leczenia kwetiapiną na bezpieczeństwo, w tym na wzrost idojrzewanie u dzieci i młodzieży, nie był badany przez okres dłuższy niż 26 tygodni. Nie jest równieżznany długookresowy wpływ leczenia na rozwój poznawczy i behawioralny.

Dane z badań klinicznych kontrolowanych placebo z udziałem dzieci i młodzieży wykazały, że zestosowaniem kwetiapiny było związane częstsze występowanie objawów pozapiramidowych (ang.Extrapyramidal Syndrome, EPS) w porównaniu z grupą placebo u pacjentów leczonych z powoduschizofrenii, a także z powodu zaburzeń maniakalnych oraz depresji w przebiegu zaburzeńafektywnych dwubiegunowych (patrz punkt 4.8).

Samobójstwa/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego

Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstw(zdarzenia związane z próbami samobójczymi). Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania istotnej

klinicznie remisji. W związku z tym, że poprawa może nie wystąpić w ciągu kilku pierwszych lubwięcej tygodni leczenia, pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do czasuwystąpienia poprawy. Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstw zwiększa się wewczesnej fazie poprawy klinicznej. Dodatkowo, lekarz prowadzący powinien uwzględnić ryzykozdarzeń związanych z próbami samobójczymi po nagłym zaprzestaniu leczenia kwetiapiną, zewzględu na znane czynniki ryzyka związane z leczoną chorobą.

Innym chorobom i zaburzeniom psychicznym, w leczeniu których przepisywana jest kwetiapina,również może towarzyszyć zwiększone ryzyko zdarzeń związanych z próbami samobójczymi.Ponadto, z zaburzeniami tymi mogą współistnieć epizody ciężkiej depresji. Z tego powodu, podczasleczenia pacjentów z innymi zaburzeniami psychicznymi należy podjąć te same środki ostrożności,jakie stosuje się w toku leczenia pacjentów z ciężką depresją.

Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci wykazujący przed rozpoczęciemleczenia skłonności samobójcze znacznego stopnia należą do grupy zwiększonego ryzyka myślisamobójczych lub prób samobójczych i należy ich poddać uważnej obserwacji w trakcie leczenia.Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych z zastosowaniem leków przeciwdepresyjnychstosowanych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone (wporównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 latstosujących leki przeciwdepresyjne.

W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i w przypadku zmiany dawki, należy uważnieobserwować pacjentów, szczególnie tych z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ichopiekunów) należy uprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasileniachoroby, wystąpienie zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a wrazie ich pojawienia się, o konieczności natychmiastowego zwrócenia się do lekarza.

W krótszych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów z ciężką depresją wprzebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych obserwowano zwiększone ryzyko zdarzeńzwiązanych z próbami samobójczymi u młodych, dorosłych pacjentów (w wieku poniżej 25 lat),którzy byli leczeni kwetiapiną w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio3,0% vs 0%). W badaniach klinicznych pacjentów z dużą depresją (MDD) częstość występowaniazdarzeń związanych z próbami samobójczymi u młodych pacjentów dorosłych (w wieku poniżej25 lat) wynosiła 2,1% (3/144) w przypadku kwetiapiny i 1,3% (1/75) w przypadku placebo. Wpopulacyjnym badaniu retrospektywnym oceniającym stosowanie kwetiapiny w leczeniu pacjentów zdużą depresją wykazano zwiększone ryzyko samookaleczeń i samobójstwa u pacjentów w wieku od25 do 64 lat, u których nie występowały w wywiadzie samookaleczenia podczas stosowaniakwetiapiny z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.

Ryzyko zaburzeń metabolicznych

Uwzględniając obserwowane ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmian masy ciała,stężenia glukozy we krwi (patrz Hiperglikemia) oraz lipidów, które stwierdzano w badaniachklinicznych, podczas rozpoczynania leczenia powinny być oceniane parametry metabolicznepacjentów, a podczas leczenia powinny być regularnie wykonywane badania kontrolne pod kątemewentualnych zmian tych parametrów. W razie pogorszenia tych parametrów, należy postępowaćodpowiednio do stanu klinicznego pacjenta (patrz również punkt 4.8).

Objawy pozapiramidowe

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych pacjentów, stosowanie kwetiapinybyło związane ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych (ang.Extrapyramidal Syndrome, EPS) w porównaniu do placebo u pacjentów leczonych z powodu ciężkichepizodów depresyjnych w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Stosowanie kwetiapiny wiąże się z występowaniem akatyzji, stanu polegającego na subiektywnymodczuwaniu nieprzyjemnego lub dokuczliwego niepokoju ruchowego wraz z towarzyszącąniemożnością stania lub siedzenia w jednym miejscu. Prawdopodobieństwo wystąpienia tego

zaburzenia jest największe w pierwszych kilku tygodniach leczenia. U pacjentów, u których pojawi się niepokój psychoruchowy zwiększenie dawki może być szkodliwe.

Dyskinezy późne

W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych dyskinez późnych należy rozważyćzmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia kwetiapiną. Objawy dyskinez późnych mogą pogłębić sięlub nawet dopiero pojawić się po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.8).

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwetiapiną jest związane z występowaniem senności i związanych z nią objawów, takich jakuspokojenie (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z depresją wprzebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych oraz dużą depresją (MDD) objawy te występowałyzazwyczaj podczas pierwszych 3 dni leczenia i przeważnie miały łagodne lub umiarkowane nasilenie.Pacjenci, u których występuje senność o ciężkim nasileniu, mogą wymagać częstszych wizyt podczasco najmniej pierwszych 2 tygodni od wystąpienia senności lub do czasu poprawy oraz konieczne możebyć rozważenie przerwania leczenia.

Niedociśnienie ortostatyczne

Leczenie kwetiapiną jest związane z występowaniem niedociśnienia ortostatycznego oraztowarzyszących mu zawrotów głowy (patrz punkt 4.8), które - podobnie jak senność - pojawiają sięzwykle w początkowym okresie zwiększania dawki do dawki podtrzymującej. Może to zwiększaćczęstość przypadkowych urazów (upadek), szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Z tegopowodu pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności do czasu poznania możliwych skutkówdziałania tego produktu leczniczego.

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego, chorobą naczyniową mózgu, a także w przypadku innych stanów predysponujących doniskiego ciśnienia tętniczego krwi. Jeśli wystąpi niedociśnienie ortostatyczne, należy rozważyćzmniejszenie dawki lub wolniejsze jej zwiększanie, szczególnie u pacjentów ze współistniejącą w tlechorobą układu krążenia.

Zespół bezdechu sennego

Zgłaszano przypadki zespołu bezdechu sennego u pacjentów przyjmujących kwetiapinę. Kwetiapinęnależy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki hamujące OUN oraz uktórych występował w przeszłości zespół bezdechu sennego lub należących do grupy ryzykawystąpienia zespołu bezdechu sennego, tj. pacjentów z nadwagą/otyłością lub płci męskiej.

Napady padaczki

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano różnicy częstości napadów padaczki upacjentów leczonych kwetiapiną lub otrzymujących placebo. Nie są dostępne dane dotyczące częstościwystępowania napadów drgawkowych u pacjentów z zaburzeniami drgawkowymi w wywiadzie.Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożnośćpodczas leczenia pacjentów z padaczką w wywiadzie (patrz punkt 4.8).

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Z leczeniem lekami przeciwpsychotycznymi, w tym również kwetiapiną, związane jest występowaniezłośliwego zespołu neuroleptycznego (patrz punkt 4.8). Objawy kliniczne obejmują hipertermię,zaburzenia stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu autonomicznego izwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej. W razie ich wystąpienia należy przerwać leczeniekwetiapiną i zastosować odpowiednie leczenie.

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny zgłaszano występowanie ciężkiej neutropenii(liczba neutrofilów <0,5 x 109/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii wystąpiła kilka miesięcypo rozpoczęciu leczenia kwetiapiną. Brak oczywistej zależności od dawki. Z doświadczenia powprowadzeniu do obrotu wynika, że w niektórych przypadkach nastąpił zgon. Prawdopodobnymiczynnikami ryzyka są mała liczba leukocytów przed rozpoczęciem leczenia oraz neutropenia

wywołana przez leki w wywiadzie. Jednakże, w niektórych przypadkach neutropenia wystąpiła upacjentów bez wcześniejszych czynników ryzyka. Należy przerwać leczenie kwetiapiną, jeśli liczbaneutrofilów wynosi <1,0 x 109/l. Należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawówprzedmiotowych i podmiotowych zakażenia oraz kontrolować liczbę neutrofilów (aż do czasu, gdy ichliczba zwiększy się do ponad 1,5 x 109/l) (patrz punkt 5.1).

Neutropenię należy wziąć pod uwagę u pacjentów z zakażeniem lub gorączką, szczególnie gdy brakoczywistych czynników predysponujących; w takich przypadkach należy stosować odpowiedniepostępowanie, zależne od stanu klinicznego pacjenta.

Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia oznak/objawów mogących odpowiadaćagranulocytozie lub zakażeniu (tj. gorączki, osłabienia, senności lub bólu gardła) w dowolnym czasiepodczas leczenia kwetiapiną. U tych pacjentów należy natychmiast sprawdzić liczbę krwinek białych(WBC) oraz bezwzględną liczbę leukocytów obojętnochłonnych (ANC), szczególnie gdy brakczynników predysponujących.

Działanie przeciwcholinergiczne

Norkwetiapina, czynny metabolit kwetiapiny wykazuje umiarkowane do dużego powinowactwo doszeregu podtypów receptorów muskarynowych. Jest to przyczyną działań niepożądanychwynikających z działania przeciwcholinergicznego podczas podawania kwetiapiny w zalecanychdawkach, podawanej jednocześnie z innymi lekami o działaniu przeciwcholinergicznym lub przyprzedawkowaniu. Kwetiapinę należy podawać ostrożnie pacjentom przyjmującym leki o działaniuprzeciwcholinergicznym. Należy zachować ostrożność podczas podawania kwetiapiny pacjentom, uktórych zdiagnozowano zatrzymanie moczu w przeszłości lub obecnie, z klinicznie istotnymprzerostem gruczołu krokowego, niedrożnością jelit lub podobnych zaburzeń, zwiększonymciśnieniem wewnątrzgałkowym lub jaskrą z wąskim kątem przesączania (patrz punkty 4.5, 4.8, 4.9 i

5.1).

Interakcje

Patrz także punkt 4.5.

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jakkarbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać naskuteczność leczenia kwetiapiną. U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wątrobowe,leczenie kwetiapiną można rozpocząć tylko, gdy w opinii lekarza korzyści wynikające z leczeniakwetiapiną przewyższają ryzyko wynikające z przerwania leczenia lekiem indukującym enzymywątrobowe. Ważne, aby zmiany leku indukującego enzymy wątrobowe dokonywać stopniowo i, jeślijest to konieczne, zastąpić go lekiem niewpływającym na enzymy wątrobowe (np. walproinian sodu).

Masa ciała

U pacjentów leczonych kwetiapiną zgłaszano występowanie zwiększenia masy ciała; u pacjentównależy kontrolować masę ciała i stosować postępowanie odpowiednie klinicznie, zgodnie zwytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego (patrz punkty 4.8 oraz 5.1).

Hiperglikemia

Rzadko zgłaszano przypadki hiperglikemii i (lub) rozwoju lub nasilenia cukrzycy, której czasemtowarzyszyła kwasica ketonowa lub śpiączka, w tym kilka przypadków śmiertelnych (patrz punkt 4.8).Niekiedy obserwowano wcześniejsze zwiększenie masy ciała, które może być czynnikiempredysponującym. Zalecane jest stosowne monitorowanie kliniczne, zgodnie z wytycznymidotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego. Pacjenci leczeni dowolnym lekiemprzeciwpsychotycznym, w tym kwetiapiną, powinni być obserwowani pod kątem występowaniaobjawów przedmiotowych i podmiotowych hiperglikemii (takich jak polidypsja, poliuria, polifagia iosłabienie), a pacjenci z cukrzycą lub z czynnikami ryzyka cukrzycy powinni być regularniemonitorowani pod kątem pogorszenia kontroli glikemii. Należy prowadzić regularne pomiary masyciała.

Lipidy

W badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny obserwowano zwiększenie stężeniatriglicerydów, cholesterolu LDL oraz cholesterolu całkowitego, a także zmniejszenie stężenia frakcjiHDL (patrz punkt 4.8). W razie zmian stężenia lipidów należy postępować zgodnie z praktykąkliniczną.

Wydłużenie odstępu QT

Dane z badań klinicznych i ze stosowania kwetiapiny zgodnie z Charakterystyką ProduktuLeczniczego wykazały, iż podawanie kwetiapiny nie było związane z utrzymującym się wydłużeniemabsolutnego odstępu QT. Po wprowadzeniu do obrotu, wydłużenie odstępu QT obserwowano podczasstosowania kwetiapiny w dawkach terapeutycznych (patrz punkt 4.8) i po przedawkowaniu (patrzpunkt 4.9). Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachowaćostrożność, jeśli kwetiapinę stosuje się u pacjentów z chorobami układu krążenia lub wydłużeniemodstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Należy też zachować ostrożność, jeśli kwetiapinę stosuje sięjednocześnie z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT lub jednocześnie z lekami neuroleptycznymi,szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonegoodstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, hipokaliemią lubhipomagnezemią (patrz punkt 4.5).

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

W czasie badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano występowanie kardiomiopatiii zapalenia mięśnia sercowego, jednakże nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego ichwystępowania ze stosowaniem kwetiapiny. Leczenie kwetiapiną należy poddać ponownej analizie upacjentów z podejrzeniem kardiomiopatii lub zapalenia mięśnia sercowego.

Objawy odstawienia

Po nagłym zaprzestaniu podawania kwetiapiny opisywano ostre objawy odstawienia, takie jakbezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i rozdrażnienie. Dlatego zalecasię stopniowe odstawianie kwetiapiny przez okres co najmniej jednego do dwóch tygodni (patrz punkt

4.8).

Pacjenci w podeszłym wieku z psychozą związaną z otępieniem

Kwetiapina nie jest zatwierdzona do leczenia psychozy związanej z otępieniem.

W randomizowanych badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo u pacjentów z otępieniem, pozastosowaniu niektórych atypowych leków przeciwpsychotycznych obserwowano w przybliżeniu 3-krotne zwiększenie ryzyka powikłań dotyczących układu naczyniowego mózgu. Mechanizm takiegodziałania nie jest znany. Nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka w przypadku innych lekówprzeciwpsychotycznych i w innych grupach pacjentów. Należy zachować ostrożność podczasstosowania kwetiapiny u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru.

Metaanaliza danych dotyczących atypowych leków przeciwpsychotycznych wykazała, że u pacjentóww podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu choroby otępiennej występuje większeryzyko zgonu w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. W dwóch 10-tygodniowych badaniachkontrolowanych placebo przeprowadzonych w tej samej grupie pacjentów (n=710, średnia wieku 83lata, grupa wiekowa 56-99 lat) śmiertelność w grupie leczonej kwetiapiną wynosiła 5,5% versus 3,2%w grupie otrzymującej placebo. Przyczyny śmierci pacjentów były różne, odpowiadały spodziewanymdla tej populacji.

Pacjenci w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona/parkinsonizm

W populacyjnym badaniu retrospektywnym oceniającym stosowanie kwetiapiny w leczeniupacjentów z dużą depresją wykazano zwiększone ryzyko zgonu podczas stosowania kwetiapiny upacjentów w wieku >65 lat. Zależność ta nie była obserwowana po wykluczeniu z analizy pacjentów zchorobą Parkinsona. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania kwetiapiny pacjentom wpodeszłym wieku z chorobą Parkinsona.

Dysfagia

Podczas leczenia kwetiapiną zgłaszano występowanie zaburzeń połykania (patrz punkt 4.8).Kwetiapina powinna być stosowana z ostrożnością u pacjentów zagrożonych wystąpieniemzachłystowego zapalenia płuc.

Zaparcia i niedrożność jelit

Zaparcie stanowi czynnik ryzyka wystąpienia niedrożności jelit. Podczas leczenia kwetiapinązgłaszano występowanie zaparcia i niedrożności jelit (patrz punkt 4.8), w tym również przypadkiśmiertelne u pacjentów bardziej narażonych na wystąpienie niedrożności jelit, między innymi u tych,którzy przyjmują równolegle liczne leki zmniejszające motorykę jelit i (lub) którzy nie są w staniezgłosić objawów zaparcia. U pacjentów z niedrożnością jelit należy stosować ścisłe monitorowaniestanu klinicznego i pilne działania terapeutyczne.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE)

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ang. venous thromboembolism, VTE). U pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka zakrzepicy z zatorami w układzieżylnym, z tego względu przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia kwetiapiną należy rozpoznaćwszystkie możliwe czynniki ryzyka VTE oraz podjąć odpowiednie działania prewencyjne.

Zapalenie trzustki

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu odnotowano przypadkizapalenia trzustki. W zgłoszeniach z okresu po wprowadzeniu do obrotu u wielu pacjentówwystępowały czynniki ryzyka, mające związek z zapaleniem trzustki, takie jak podwyższone stężenietriglicerydów (patrz punkt 4.4.), kamienie żółciowe oraz spożywanie alkoholu, choć nie wszystkietakie przypadki były związane z czynnikami ryzyka.

Dodatkowe informacje

Dane dotyczące stosowania kwetiapiny w skojarzeniu z diwalproinianem lub litem w leczeniu ostrychepizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego są ograniczone. Jednakże leczenieskojarzone było dobrze tolerowane (patrz punkt 4.8 i 5.1). Dane wykazały działanie addycyjne w 3tygodniu stosowania.

Niewłaściwe stosowanie i nadużywanie kwetiapiny

Zgłaszano przypadki niewłaściwego stosowania i nadużywania kwetiapiny. Może być koniecznezachowanie ostrożności przy przepisywaniu kwetiapiny pacjentom z uzależnieniem od alkoholu lubleków w wywiadzie.

Laktoza

Kventiax SR zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkowystępującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłanianiaglukozy-galaktozy.

Sód

50 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Produkt leczniczy zawiera 8,44 mg sodu na tabletkę, co odpowiada 0,42% zalecanej przez WHOmaksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

150 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Produkt leczniczy zawiera 14,53 mg sodu na tabletkę, co odpowiada 0,73% zalecanej przez WHOmaksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

200 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Produkt leczniczy zawiera 19,38 mg sodu na tabletkę, co odpowiada 0,97% zalecanej przez WHOmaksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

300 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Produkt leczniczy zawiera 29,06 mg sodu na tabletkę, co odpowiada 1,45% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

400 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Produkt leczniczy zawiera 23,46 mg sodu na tabletkę, co odpowiada 1,17% zalecanej przez WHOmaksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ponieważ kwetiapina działa głównie na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożnośćstosując kwetiapinę w skojarzeniu z innymi lekami działającymi ośrodkowo i z alkoholem.

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów przyjmujących inne leki o działaniu przeciwcholinergicznym (patrz punkt 4.4).

Głównym izoenzymem układu enzymatycznego cytochromu P450 biorącym udział w metabolizmiekwetiapiny jest CYP 3A4. W badaniu interakcji przeprowadzonym u zdrowych ochotników,jednoczesne stosowanie kwetiapiny (w dawce 25 mg) i ketokonazolu, inhibitora CYP3A4,powodowało 5-krotne do 8-krotnego zwiększenie AUC dla kwetiapiny. Na tej podstawie, jednoczesnestosowanie kwetiapiny i inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane. Nie zaleca się także picia sokugrejpfrutowego podczas leczenia kwetiapiną.

W badaniach klinicznych z zastosowaniem dawek wielokrotnych, prowadzonych w celu ustaleniafarmakokinetyki kwetiapiny podawanej przed i podczas leczenia karbamazepiną (lek indukującyenzymy wątrobowe), jednoczesne stosowanie karbamazepiny znacząco zwiększało klirens kwetiapiny.Powodowało to zmniejszenie ekspozycji układowej na kwetiapinę (mierzonej przez AUC) średnio do13% ekspozycji występującej podczas stosowania samej kwetiapiny; chociaż u niektórych pacjentówobserwowano silniejsze działanie. W wyniku tej interakcji stężenie kwetiapiny w osoczu może byćmniejsze, co może wpływać na skuteczność leczenia kwetiapiną. Jednoczesne stosowanie kwetiapiny ifenytoiny (innego leku indukującego enzymy mikrosomalne) powodowało istotne zwiększenieklirensu kwetiapiny, o około 450%. U pacjentów przyjmujących leki indukujące enzymy wątroboweleczenie kwetiapiną można rozpocząć tylko, jeśli w opinii lekarza korzyść z zastosowania kwetiapinyprzewyższa ryzyko wynikające z przerwania leczenia lekiem indukującym enzymy wątrobowe.Ważne, aby każda zmiana stosowania leku indukującego enzymy wątrobowe odbywała się stopniowo,a jeśli zachodzi taka potrzeba, aby był on zastąpiony innym lekiem niewpływającym na enzymywątrobowe (np. walproinian sodu) (patrz punkt 4.4).

Parametry farmakokinetyczne kwetiapiny nie zmieniają się istotnie po jednoczesnym zastosowaniu zlekiem przeciwdepresyjnym, imipraminą (inhibitorem CYP 2D6) lub fluoksetyną (inhibitorem CYP3A4 oraz CYP 2D6).

Parametry farmakokinetyczne kwetiapiny nie zmieniają się istotnie przy jednoczesnym stosowaniu zlekami przeciwpsychotycznymi, tj. rysperydonem lub haloperydolem. Jednoczesne podawaniekwetiapiny i tiorydazyny powoduje zwiększenie klirensu kwetiapiny o około 70%. Farmakokinetyka kwetiapiny nie zmienia się podczas jednoczesnego stosowania z cymetydyną.

Farmakokinetyka soli litu nie zmienia się podczas jednoczesnego stosowania z kwetiapiną.

W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu klinicznym soli litu i kwetiapiny w postaci tabletek oprzedłużonym uwalnianiu, versus placebo i kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiuu pacjentów dorosłych z ostrym zespołem maniakalnym, w grupie przyjmującej sole litu jednocześniez kwetiapiną zgłaszano większą częstość zdarzeń związanych z zaburzeniem czynności układupozapiramidowego (w szczególności drżenia), senności oraz zwiększenia masy ciała niż w grupieprzyjmującej kwetiapinę jednocześnie z placebo (patrz punkt 5.1).

Farmakokinetyka walproinianu sodu i kwetiapiny nie zmieniała się w stopniu klinicznie istotnym, w przypadku jednoczesnego stosowania. Badanie retrospektywne u dzieci i młodzieży przyjmujących

walproinian, kwetiapinę lub oba te leki wykazało większą częstość leukopenii i neutropenii w grupie leczenia skojarzonego w porównaniu z każdą z grup monoterapii.

Nie prowadzono formalnych badań interakcji z produktami leczniczymi często stosowanymi wleczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego.

Zalecana jest ostrożność podczas jednoczesnego stosowania kwetiapiny z produktami leczniczymi, które mogą powodować zaburzenia elektrolitowe lub wydłużać odstęp QT.

U pacjentów przyjmujących kwetiapinę zgłaszano przypadki fałszywie dodatnich wyników badańimmunoenzymatycznych dla metadonu i trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Zaleca siępotwierdzenie wątpliwych wyników testu immunoenzymatycznego odpowiednią metodąchromatograficzną.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Pierwszy trymestr

Umiarkowana liczba opublikowanych danych na temat ekspozycji na kwetiapinę w okresie ciąży (tj.od 300 do 1000 zakończonych ciąż), w tym raporty indywidualne oraz niektóre badania obserwacyjne,nie wskazują na istnienie zwiększonego ryzyka wad u dziecka w związku ze stosowanym leczeniem.Jednakże, na podstawie wszystkich dostępnych danych nie można wyciągnąć ostatecznego wniosku naten temat. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ztego powodu kwetiapina powinna być stosowana w ciąży tylko, jeżeli korzyści z jej stosowaniausprawiedliwiają narażenie płodu na potencjalne zagrożenia.

Trzeci trymestr

U noworodków, których matki w trzecim trymestrze ciąży stosowały leki przeciwpsychotyczne (wtym kwetiapinę), mogą wystąpić działania niepożądane, w tym objawy pozapiramidowe i (lub) objawyodstawienia o różnym nasileniu i czasie trwania. Zgłaszano występowanie pobudzenia, hipertonii,hipotonii, drżenia, senności, niewydolności oddechowej lub zaburzeń pobierania pokarmu. W związkuz tym noworodki należy ściśle monitorować.

Karmienie piersią

W oparciu o bardzo ograniczone dane z opublikowanych doniesień na temat przenikania kwetiapinydo mleka kobiet karmiących piersią, informacje o przenikaniu kwetiapiny stosowanej w dawkachterapeutycznych są niespójne. Ze względu na brak solidnych danych, decyzję o tym, czy przerwaćkarmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem leczniczym Kventiax SR, należy podjąćuwzględniając korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla kobietywynikające z leczenia kwetiapiną.

Płodność

Oddziaływanie kwetiapiny na płodność u ludzi nie było badane. U szczurów obserwowano działaniezwiązane ze zwiększonym stężeniem prolaktyny we krwi, lecz wyniki te nie są bezpośrednio istotne wodniesieniu do ludzi (patrz punkt 5.3, dane przedkliniczne).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Ponieważ kwetiapina działa głównie na ośrodkowy układ nerwowy, może zaburzać wykonywanieczynności wymagających sprawności psychicznej. Należy poinformować pacjentów, aby nieprowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, dopóki nie jest znana indywidualna wrażliwośćpacjenta na lek i jego działania niepożądane.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane podczas leczenia kwetiapiną (≥10%) to: senność, zawrotygłowy, ból głowy, suchość błony śluzowej jamy ustnej, objawy odstawienia, zwiększenie stężeniatriglicerydów w surowicy, zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego (szczególnie frakcji LDL),zmniejszenie stężenia frakcji HDL cholesterolu, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie zawartościhemoglobiny oraz objawy pozapiramidowe.

W związku z leczeniem kwetiapiną notowano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR, ang.severe cutaneous adverse reactions), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwiczeoddzielanie się naskórka (TEN), wysypka z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli poniżej (Tabela 1) podano częstości występowania działań niepożądanych związanych zestosowaniem kwetiapiny, zgodnie z zaleceniami CIOMS III Working Group 1995 (Council forInternational Organizations of Medical Sciences).

Tabela 1: Działania niepożądane związane z leczeniem kwetiapinąCzęstość występowania działań niepożądanych zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥1/10),często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzorzadko (<10 000) oraz nieznana (częstość nie może zostać określona na podstawie dostępnychdanych).

Zaburzenia krwi

i układu

chłonnego

Zaburzenia

układu

immunologiczn-

ego

Zaburzenia

endokrynologi-

czne

Bardzo

często

zmniejszona

zawartość

hemoglo-

biny22

Często Niezbyt

często

leukopenia1,28, neutopenia1

zmniejszenie małopłytko-

liczby wowść,

neutrofilów, niedokrwisto-

zwiększenie ść,

liczby zmniejszenie

eozynofilów27 liczby płytek

krwi13

nadwrażli-

wość (w tym

reakcje

skórne)

hiperprolakty- zmniejszenie

nemia15,

stężenia

zmniejszenie wolnej T324,

stężenia niedoczynno-

całkowitej ść tarczycy21

T424,

zmniejszenie

stężenia

wolnej T424,

zmniejszenie

stężenia

całkowitejT324,

zwiększenie

stężenia TSH24

Rzadko Bardzo

rzadko

agranulo-

cytoza26

reakcja

anafilakty-

czna5

niewłaści-

wydzielanie

hormonu

antydiurety-

cznego

Nieznana

Zaburzenia zwiększenie zwiększenie hiponatre- zespół

metabolizmu i mia19,

stężenia łaknienia, metaboli-

odżywiania cukrzyca1,5 czny29

triglicerydów zwiększenie

w stężenie zaostrzenie

surowicy10,30,

glukozy we istniejącej

zwiększenie krwi do stanu cukrzycy

stężenia hiperglikemii-

całkowitego cznego6,30

cholesterolu

(głównie

LDL)11,30,

zmniejszenie

stężenia

HDL17,30,

zwiększenie

masy ciała8,30

Zaburzenia nietypowe sny somna-

psychiczne i koszmary mbulizm

senne, oraz

skłonności i reakcje

zachowania powiązane,

samobójcze20 takie jak

mówienie

przez sen

oraz

zaburzenia

odżywia-

nia

związane

ze snem

Zaburzenia dyzartria drgawki1,

zawroty

układu głowy4, 16, ból zespół

nerwowego głowy, niespokoj-

senność2, 16, nych nóg,

objawy późna

pozapirami-

dyskineza1, 5,

dowe1, 21 omdlenie4,16

Zaburzenia oka niewyraźnie

widzenie

Zaburzenia tachykardia4,

serca palpitacje23

wydłużenie

odstępu

QT1,12,18,

bradykardia32

Zaburzenia niedociśnienie żylna

naczyniowe ortostaty- choroba

czne4,16

zakrzepo-

wo-

zatorowa1

Zaburzenia duszność23 zapalenie

układu błony

oddechowego, śluzowej nosa

klatki piersiowej

i śródpiersia

Zaburzenia suchość błony niestrawność, dysfagia7 zapalenie

żołądka i jelit śluzowej zaparcia, trzustki1,

jamy ustnej wymioty25 niedrożno-

ść jelit

udar 33

Zaburzenia żółtaczka5,

zwiększenie zwiększenie

wątroby i dróg aktywności stężenia zapalenie żółciowych aminotransfe- aminotransfe- wątroby

razy razy alaninowej asparaginia- (ALT) w nowej (AST) surowicy 3, w surowicy3 zwiększenie aktywności gamma-GT3

Zaburzenia obrzęk toksyczne skóry i tkanki naczynio- martwicze podskórnej ruchowy6, oddzielanie

zespół się naskórka, Stevensa- rumień Johnsona5

wieloposta- ciowy, wysypka z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)

Zaburzenia rabdomioli- mięśniowo- za szkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia zatrzymanie nerek i dróg moczu moczowych

Ciąża, połóg i noworodko- okres wy zespół okołoporodowy odstawienia31 Zaburzenia zaburzenia priapizm, układu funkcji mlekotok, rozrodczego i seksualnych obrzęk piersi piersi,

zaburzenia menstrua- cji

Zaburzenia objawy astenia o złośliwy ogólne i stany w łagodnym zespół

odstawienia1,9

miejscu podania przebiegu, neurole-

obrzęk ptyczny1, obwodowy, hipotermia drażliwość, gorączka

Badania zwiększe- diagnostyczne nie

aktywnościfosfokina-zy kreatyno-wej wekrwi14

(1) patrz punkt 4.4

(2) Senność może wystąpić zwykle podczas pierwszych dwóch tygodni leczenia i zazwyczaj ustępuje w trakcie dalszego stosowania kwetiapiny.

(3) Obserwowano bezobjawowe zwiększenie (odchylenie od normy do >3-krotności górnej granicynormy w dowolnym momencie) aktywności aminotransferaz (ALT, AST) lub GGTP u niektórychpacjentów przyjmujących kwetiapinę. Zwiększenie to zwykle ustępowało w trakcie dalszego leczeniakwetiapiną.

(4) Kwetiapina, podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne blokujące receptory α1, może częstopowodować niedociśnienie ortostatyczne związane z zawrotami głowy, tachykardią, a u niektórychpacjentów z omdleniami, szczególnie w początkowym okresie zwiększania dawki (patrz punkt 4.4).(5) Częstość występowania tych działań niepożądanych wyliczono tylko na podstawie danychuzyskanych po wprowadzeniu do obrotu.

(6) Stężenie glukozy we krwi na czczo ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) lub stężenie glukozy we krwi nie na czczo ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l) przynajmniej w jednym badaniu.

(7) Zwiększenie częstości występowania utrudnień w połykaniu po zastosowaniu kwetiapiny wporównaniu z placebo obserwowano tylko w badaniach klinicznych dotyczących epizodów depresji wprzebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych.

(8) W oparciu o >7% zwiększenie masy ciała w porównaniu z wyjściową. Występuje zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia u dorosłych.

(9) Najczęściej występującymi objawami odstawienia obserwowanymi w kontrolowanych placebobadaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii były: bezsenność, nudności, bóległowy, biegunka, wymioty, uczucie zawrotu głowy i drażliwość. Częstość ich występowaniazmniejszała się znacząco po tygodniu od zaprzestania leczenia.

(10) Stężenie triglicerydów >200 mg/ml (≥2,258 mmol/l) (pacjenci ≥18 lat) lub ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (pacjenci <18 lat) przynajmniej w jednym badaniu.

(11) Stężenie cholesterolu ≥240 mg/ml (≥6,2064 mmol/l) (pacjenci ≥18 lat) lub ≥200 mg/dl (≥5,172mmol/l) (pacjenci <18 lat) przynajmniej w jednym badaniu. Zwiększenie stężenia cholesterolu frakcjiLDL o ≥30 mg/ml (≥0,769 mmol/l) obserwowano bardzo często. Średnia zmiana u pacjentów, uktórych wystąpiło zwiększenie, wyniosła 41,7 mg/ml (≥1,07mmol/l).

(12) Patrz tekst poniżej.

(13) Liczba płytek ≤100 x 109/l przynajmniej w jednym badaniu.

(14) Na podstawie danych z raportów z badań klinicznych dotyczących występowania zdarzeńniepożądanych, odnoszących się do zwiększenia aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwiniezwiązanego z występowaniem złośliwego zespołu neuroleptycznego.

(15) Stężenia prolaktyny (pacjenci >18 lat): >20 μg/l (>869,56 mmol/l) mężczyźni; >30 μg/l(>1304,34 mmol/l) kobiety w każdym wieku.

(16) Mogą prowadzić do upadków.

(17) Cholesterol frakcji HDL: <40 mg/ml (1,025 mmol/l) u mężczyzn; <50 mg/ml (1,282 mmol/l) u kobiet w dowolnym czasie.

(18) Częstość występowania u pacjentów, u których stwierdzono odstęp QT w zakresie od <450 ms do≥450 ms ze zwiększeniem o ≥30 ms. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych zzastosowaniem kwetiapiny średnia zmiana i częstość występowania u pacjentów, u których nastąpiłoznaczące klinicznie zwiększenie odstępu, są porównywalne z wynikiem w grupie placebo.(19) Zmiana od >132 mmol/l do ≤132 mmol/l co najmniej w jednym badaniu.

(20) Przypadki wyobrażeń oraz zachowań samobójczych były zgłaszane podczas leczenia kwetiapinąlub wkrótce po przerwaniu leczenia (patrz punkty 4.4 oraz 5.1).

(21) Patrz punkt 5.1.

(22) Zmniejszenie zawartości hemoglobiny do ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) u mężczyzn; do ≤12 g/dl(7,45 mmol/l) u kobiet co najmniej w jednym pomiarze występowało u 11% pacjentów przyjmującychkwetiapinę we wszystkich badaniach obejmujących otwarte leczenie przedłużone. U tych pacjentówśrednie maksymalne zmniejszenie zawartości hemoglobin w dowolnym momencie wynosiło-1,50 g/dl.

(23) Te zgłoszenia często miały miejsce w sytuacji, gdy występowały częstoskurcz, zawroty głowy,niedociśnienie ortostatyczne i (lub) współistniejąca uprzednio choroba układu krążenia lub układuoddechowego.

(24) Na podstawie odchyleń od prawidłowej wartości wyjściowej do potencjalnie istotnej kliniczniewartości w dowolnym momencie po stanie wyjściowym we wszystkich badaniach klinicznych.Zmiany całkowitej T4, wolnej T4, całkowitej T3 oraz wolnej T3 są definiowane jako <0,8 x dolnejgranicy normy (pmol/l), a zmiana stężenia TSH jako >5 mIU/l w dowolnym momencie.(25) Na podstawie zwiększonej częstości występowania wymiotów u pacjentów w wieku podeszłym(w wieku ≥65 lat).

(26) Na podstawie zmiany liczby neutrofilów od ≥1,5 x 109/l w warunkach wyjściowych do <0,5 x109/l w dowolnym momencie podczas leczenia oraz na podstawie pacjentów z ciężką neutropenią

(<0,5 x 109/l) oraz wystąpienia zakażenia w toku wszystkich badań klinicznych kwetiapiny (patrz punkt 4.4).

(27) Na podstawie zmian od prawidłowej wartości wyjściowej do potencjalnie istotnej kliniczniewartości w dowolnym momencie po stanie wyjściowym we wszystkich badaniach klinicznych.Zmiany liczby eozynofilów są definiowane jako >1 x 109 komórek/l w dowolnym momencie.(28) Na podstawie zmian od prawidłowej wartości wyjściowej do potencjalnie istotnej kliniczniewartości w dowolnym momencie po stanie wyjściowym we wszystkich badaniach klinicznych.Zmiany liczby krwinek białych (WBC) są definiowane jako ≤3 x 109/l w dowolnym momencie.(29) Na podstawie raportów o działaniach niepożądanych dotyczących zespołu metabolicznego wczasie wszystkich badań klinicznych kwetiapiny.

(30) U niektórych pacjentów w toku badań klinicznych obserwowano pogorszenie więcej niż jednegoczynnika metabolicznego, którymi są masa ciała, stężenie glukozy we krwi oraz stężenie lipidów wekrwi (patrz punkt 4.4). (31) Patrz punkt 4.6.

(32) Może wystąpić podczas lub krótko po rozpoczęciu leczenia i może mu towarzyszyćniedociśnienie oraz (lub) omdlenie. Częstość na podstawie raportów działań niepożądanychodnoszących się do bradykardii w czasie wszystkich badań klinicznych kwetiapiny.(33) W oparciu o jedno retrospektywne nierandomizowane badanie epidemiologiczne.

Podczas leczenia lekami neuroleptycznymi obserwowano przypadki wydłużenia odstępu QT,komorowych zaburzeń rytmu, nagłych niewyjaśnionych zgonów, zatrzymania akcji serca orazczęstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. Uważa się, że są one charakterystyczne dla tejgrupy leków.

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia tych samych działańniepożądanych, które opisano powyżej u dorosłych. Poniżej podsumowano działania niepożądane,które występują częściej u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) niż u pacjentów dorosłych lubktórych nie stwierdzono u pacjentów dorosłych.

Tabela 2. Działania niepożądane u dzieci i młodzieży związane z leczeniem kwetiapiną, którewystępują częściej niż u dorosłych lub nie były obserwowane w populacji pacjentów dorosłych

Częstość występowania działań niepożądanych określona jest jako: bardzo często (≥1/10), często(>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1000 do <1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1000), bardzorzadko (<1/10 000).

Klasyfikacja układów i Bardzo często Często narządów

Zaburzenia endokrynologiczne zwiększenie stężenia

prolaktyny1Zaburzenia metabolizmu i zwiększenie łaknieniaodżywiania

Zaburzenia układu nerwowego objawy pozapiramidowe3,4 omdlenieZaburzenia naczyniowe zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi2

Zaburzenia układu zapalenie błony śluzowej nosa oddechowego, klatki piersiowej

i śródpiersia

Zaburzenia żołądka i jelit wymiotyZaburzenia ogólne i stany w drażliwość3miejscu podania

(1) Stężenia prolaktyny (pacjenci <18 lat): >20 μg/l (>869,56 mmol/l) u mężczyzn; >26 μg/l(>1130,428 mmol/l) u kobiet w każdym wieku. Zwiększenie stężenia prolaktyny do >100 μg/lwystąpiło u mniej niż 1% pacjentów.

(2) Na podstawie zmian powyżej klinicznie istotnych progów (przyjętych za kryteriami NationalInstitutes of Health) lub zwiększenia o >20 mmHg w odniesieniu do ciśnienia skurczowego lub o>10 mmHg w odniesieniu do ciśnienia rozkurczowego podczas dowolnego pomiaru w dwóch ostrych(3-6 tygodni) badaniach kontrolowanych placebo u dzieci i młodzieży w porównaniu z pacjentamidorosłymi.

(3) Uwaga: Częstość występowania jest zbliżona do obserwowanej u dorosłych, jednak drażliwość udzieci i młodzieży może wynikać z innych uwarunkowań klinicznych niż u dorosłych.(4) Patrz punkt 5.1.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Na ogół zgłaszane objawy przedmiotowe i podmiotowe wynikały z nasilenia znanych działańfarmakologicznych substancji czynnej, czyli była to senność, uspokojenie, tachykardia, niedociśnieniei objawy wynikające z działania przeciwcholinergicznego.

Po przedawkowaniu kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu maksymalna sedacja i maksymalne tętnowystępują z opóźnieniem, a powrót do stanu początkowego jest dłuższy niż po przedawkowaniukwetiapiny w postaci IR.

Przedawkowanie może prowadzić do wydłużenia odstępu QT, drgawek, stanu padaczkowego, rozpadumięśni prążkowanych, niewydolności oddechowej, zatrzymania moczu, splątania, majaczenia i (lub)pobudzenia psychicznego, śpiączki oraz zgonu. Pacjenci ze współistniejącą uprzednio ciężką chorobąukładu krążenia mogą być bardziej narażeni na wystąpienie skutków przedawkowania (patrz punkt 4.4Niedociśnienie ortostatyczne).

Postępowanie w przypadku przedawkowania

Brak specyficznego antidotum dla kwetiapiny. W przypadkach ciężkich objawów, należy wziąć poduwagę możliwość zażycia kilku leków; zalecane jest leczenie na oddziale intensywnej opiekimedycznej, w tym utrzymanie drożności dróg oddechowych, zapewnienie odpowiedniej ilości tlenu iwentylacji oraz monitorowanie i podtrzymywanie czynności układu krążenia.

Na podstawie informacji w publicznie dostępnych źródłach wiadomo, że pacjenci z zespołemmajaczeniowym i pobudzeniem oraz ewidentnym zespołem antycholinergicznym mogą być leczenifizostygminą 1 do 2 mg (ze stosowaniem ciągłego monitorowania EKG). Nie jest to zalecane jakoleczenie standardowe, ze względu na potencjalny ujemny wpływ fizostygminy na przewodnictwowewnątrzsercowe. Fizostygmina może być stosowana, jeżeli u pacjenta nie występują żadnenieprawidłowości w zapisie EKG. Nie należy stosować fizostygminy w razie zaburzeń rytmu,dowolnego stopnia bloku serca lub poszerzenia zespołu QRS.

Nie badano stosowania środków zmniejszających wchłanianie w razie przedawkowania, jednak gdypodejrzewane jest ciężkie przedawkowanie, może być wskazane płukanie żołądka, najlepiej w ciągugodziny od zażycia leku. Należy również rozważyć podanie węgla aktywowanego.

W wypadkach przedawkowania kwetiapiny oporne na leczenie niedociśnienie tętnicze powinno byćleczone z zastosowaniem odpowiednich procedur, takich jak podawanie dożylne płynów oraz (lub)leków sympatomimetycznych. Należy unikać stosowania epinefryny i dopaminy, ponieważpobudzenie receptorów beta-adrenergicznych może pogłębić niedociśnienie w warunkach wywołanejprzez kwetiapinę blokady receptorów alfa-adrenergicznych.

Po przedawkowaniu kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu notowano tworzenie się bezoarów wżołądku; w dalszym postępowaniu z pacjentem zaleca się odpowiednią diagnostykę obrazową.W niektórych przypadkach z powodzeniem dokonywano endoskopowego usunięcia bezoarówpowstałych po przedawkowaniu leku.

Pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską aż do powrotu do zdrowia.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne; diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny;kod ATC: N05AH04

Mechanizm działania

Kwetiapina jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym. Kwetiapina i obecny w osoczu u człowiekajej aktywny metabolit, norkwetiapina, działają na wiele receptorów neuroprzekaźników. Kwetiapina inorkwetiapina mają powinowactwo do receptorów serotoninergicznych (5HT2) w mózgu oraz doreceptorów dopaminergicznych (D1 i D2). Uważa się, że za przeciwpsychotyczne działanie kliniczne imałą częstość pozapiramidowych działań niepożądanych kwetiapiny, w porównaniu z typowymilekami przeciwpsychotycznymi, odpowiada bardziej wybiórcze działanie antagonistyczne wobecreceptorów 5HT2 niż na receptory D2. Kwetiapina i norkwetiapina nie wykazują zauważalnegopowinowactwa do receptorów benzodiazepinowych, lecz mają duże powinowactwo do receptorówhistaminergicznych oraz α1-adrenergicznych, umiarkowane powinowactwo do receptorów α2-adrenergicznych. Kwetiapina również nie wykazuje powinowactwa lub ma małe powinowactwo doreceptorów muskarynowych podczas, gdy norkwetiapina wykazuje umiarkowane do dużegopowinowactwo do szeregu receptorów muskarynowych, co może tłumaczyć działanie przeciwcholinergiczne. Hamowanie przez norkwetiapinę czynnika transportującego norepinefrynę(NET) oraz jej częściowe oddziaływanie agonistyczne na receptory 5HT1A może przyczyniać się doskuteczności terapeutycznej kwetiapiny, jako leku przeciwdepresyjnego.

Działanie farmakodynamiczne

Kwetiapina wykazuje aktywność w testach aktywności przeciwpsychotycznej, takich jak test odruchuunikania. Kwetiapina hamuje także działanie agonistów dopaminy, co można zbadać testamibehawioralnymi lub elektrofizjologicznymi. Zwiększenie stężenia metabolitów dopaminy jestneurochemicznym wskaźnikiem blokady receptorów D2.

Z badań przedklinicznych, w których oceniano ryzyko wywołania objawów pozapiramidowych,wynika, że kwetiapina w przeciwieństwie do typowych leków przeciwpsychotycznych mawłaściwości atypowe. Podczas długotrwałego stosowania kwetiapina nie wywołuje nadwrażliwościreceptorów D2. Kwetiapina wykazuje jedynie słabe działanie kataleptyczne w dawkach skutecznieblokujących receptor dopaminowy D2. Podczas przewlekłego stosowania kwetiapina wybiórczohamuje przewodnictwo w neuronach układu limbicznego, wywołując blokadę depolaryzacyjną szlakumezolimbicznego, ale nie wpływając na zawierające dopaminę neurony układu nigrostriatalnego.Ponadto zarówno po ostrym, jak i długotrwałym podawaniu kwetiapina w minimalnym stopniuwywołuje objawy dystonii u małp rodzaju Cebus uwrażliwionych na działanie haloperydolu lub nieotrzymujących wcześniej leków (patrz punkt 4.8).

Skuteczność kliniczna

Schizofrenia

Skuteczność kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu schizofreniiwykazano w jednym 6-tygodniowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo u pacjentów zeschizofrenią spełniających kryteria DSM-IV oraz w jednym kontrolowanym czynnym komparatorembadaniu klinicznym u pacjentów ze stabilną schizofrenią, w którym kwetipainę w postaci tabletki onatychmiastowym uwalnianiu zamieniono na kwetiapinę w postaci tabletek o przedłużonymuwalnianiu.

W badaniu kontrolowanym placebo, pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmianapunktacji łącznej według skali PANSS w momencie ukończenia badania w porównaniu do wartościwyjściowej. Stosowanie kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 400mg ma dobę, 600 mg na dobę i 800 mg na dobę skutkowało istotną statystycznie poprawą objawówpsychotycznych w porównaniu z placebo. Działanie to było większe w przypadku stosowania dawek600 mg i 800 mg niż dawki 400 mg.

W 6-tygodniowym badaniu klinicznym kontrolowanym czynnym lekiem porównawczym,oceniającym zmianę leczenia z terapii kwetiapiną o natychmiastowym uwalnianiu na postać oprzedłużonym uwalnianiu, pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek pacjentów, uktórych obserwowano brak skuteczności, np. którzy przerwali udział w badaniu z powodu brakuskuteczności lub dla których łączna punktacja w skali PANSS zwiększyła się o 20% lub więcej odwizyty randomizacyjnej do którejkolwiek z wizyt w badaniu. U pacjentów, których stanustabilizowano stosując kwetiapinę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach od400 do 800 mg, skuteczność leczenia była utrzymana po zmianie na równorzędną dawkę dobowąkwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, stosowaną raz na dobę.

W długotrwałym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z ustabilizowaną schizofreniąpozostających przez 16 tygodni na terapii podtrzymującej kwetiapiną w postaci tabletek oprzedłużonym uwalnianiu, kwetiapina wykazała większą skuteczność w zapobieganiu nawrotom niżplacebo. Szacowane ryzyko nawrotu po 6 miesiącach leczenia wynosiło 14,3% w grupie leczonejkwetiapiną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu do 68,2% w grupieotrzymującej placebo. Średnia dawka kwetiapiny stosowana w badaniu wynosiła 669 mg. Podczasleczenia kwetiapiną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu przez okres do 9 miesięcy(mediana 7 miesięcy) nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych. Szczególniepodczas długotrwałego stosowania kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu niewzrosła liczba zgłaszanych działań niepożądanych dotyczących zespołu pozapiramidowego izwiększenia masy ciała.

Zaburzenia afektywne dwubiegunowe

W dwóch badaniach klinicznych, w których stosowano kwetiapinę w monoterapii w leczeniuepizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, wykazała ona większą skutecznośćniż placebo w redukcji objawów maniakalnych po 3 i po 12 tygodniach leczenia. Znamiennie większąskuteczność kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z placebowykazano w dodatkowym 3-tygodniowym badaniu. Kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonymuwalnianiu była podawana w dawkach z zakresu od 400 do 800 mg na dobę, a średnia dawka wynosiła600 mg na dobę. Dane dotyczące stosowania kwetiapiny z walproinianem sodu lub solami litu wleczeniu ostrych, umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych przez 3 oraz 6 tygodni sąograniczone, jednak takie leczenie skojarzone było dobrze tolerowane przez pacjentów. Dane z badańklinicznych wykazały, iż po 3 tygodniach występuje efekt addycyjny. Drugie badanie kliniczne niewykazało efektu addycyjnego po 6 tygodniach leczenia.

W badaniu klinicznym, u pacjentów z epizodami depresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowymI lub II typu, kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawce 300 mg na dobęwykazała większą skuteczność niż placebo w zmniejszaniu łącznej punktacji w skali MADRS.

W dodatkowych 4 badaniach klinicznych dotyczących stosowania kwetiapiny, podczas 8-tygodniowejterapii u pacjentów z epizodami depresji o umiarkowanym i ciężkim nasileniu, w przebiegu zaburzeńafektywnych dwubiegunowych typu I i II, stosowanie kwetiapiny w dawce 300 mg i 600 mg byłoznamiennie skuteczniejsze niż placebo w odniesieniu do istotnych miar wynikowych: średniej

poprawy według skali MADRS i odpowiedzi zdefiniowanej jako co najmniej 50% poprawa łącznejpunktacji w skali MADRS w porównaniu do wartości wyjściowych. Nie stwierdzono różnicy wwielkości odpowiedzi pomiędzy grupami pacjentów otrzymujących kwetiapinę w dawkachodpowiednio 300 mg oraz 600 mg.

W przedłużonej obserwacji dwóch powyższych badań, wykazano, że długotrwałe leczenie pacjentów,u których wystąpiła odpowiedź na stosowanie kwetiapiny w dawce 300 mg lub 600 mg byłoskuteczniejsze w porównaniu z placebo, w odniesieniu do objawów depresji, ale nie w odniesieniu doobjawów maniakalnych.

W dwóch badaniach klinicznych dotyczących przeciwdziałania nawrotom oceniających kwetiapinę wpołączeniu z lekami stabilizującymi nastrój u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lubmieszanymi, połączenie z kwetiapiną wykazało większą skuteczność niż leki stabilizujące nastrójstosowane w monoterapii, w wydłużaniu czasu do nawrotu zmienionego nastroju (maniakalnego,mieszanego lub depresyjnego). Kwetiapinę podawano w dawce od 400 mg do 800 mg na dobę wdwóch dawkach podzielonych, w skojarzeniu z solami litu lub walproinianem.

W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem soli litu oraz kwetiapinyw postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu versus placebo oraz kwetiapina w postaci tabletek oprzedłużonym uwalnianiu u pacjentów dorosłych z ostrym stanem maniakalnym, różnica w YMRSpomiędzy grupą przyjmujących dodatkowo sole litu a grupą przyjmującą dodatkowo placebo wyniosła2,8 punktu, a różnica odsetków pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (odpowiedź określonojako 50% poprawę YMRS względem wartości wyjściowej), wyniosła 11% (79% w grupie soli litu vs.68% w grupie placebo).

W jednym długotrwałym badaniu (do 2 lat leczenia) oceniającym przeciwdziałanie nawrotom upacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi, kwetiapina wykazała większąskuteczność w porównaniu z placebo w wydłużaniu czasu do nawrotu zmiennego nastroju(maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego) u pacjentów z zaburzeniami afektywnymidwubiegunowymi I typu. Zmiany nastrojów obserwowano u 91 pacjentów (22,5%) w grupieprzyjmującej kwetiapinę, u 208 pacjentów (51,5%) w grupie placebo i u 95 (26,1%) w grupie leczonejsolami litu. Nie wydaje się, by u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na terapię kwetiapiną, pozmianie terapii z kwetiapiny na lit nastąpiło wydłużenie czasu do nawrotu zmienionego nastroju wporównaniu z dalszym leczeniem kwetiapiną.

Ciężkie epizody depresyjne w MDD

Dwa krótkotrwałe (6-tygodniowe) badania obejmowały pacjentów, u których nie wystąpiła właściwaodpowiedź na przynajmniej jeden lek przeciwdepresyjny. Kwetiapina w postaci tabletek oprzedłużonym uwalnianiu w dawkach 150 mg i 300 mg na dobę, podawana jako terapiawspomagająca do stosowanego leczenia przeciwdepresyjnego (amitryptylina, bupropion, cytalopram,duloksetyna, escytalopram, fluoksetyna, paroksetyna, sertralina lub wenlafaksyna) wykazała przewagęnad monoterapią lekiem przeciwdepresyjnym w łagodzeniu objawów depresyjnych, ocenioną napodstawie poprawy łącznej punktacji w skali MADRS (zmiana średniej wyznaczonej metodąnajmniejszych kwadratów [LS] vs. placebo: 2-3,3 punktu).

Nie oceniono długookresowej skuteczności ani bezpieczeństwa terapii wspomagającej u pacjentów zMDD. Jednakże, oceniono długookresową skuteczność oraz bezpieczeństwo monoterapii u pacjentówdorosłych (patrz poniżej).

Opisane poniżej badania prowadzono przy użyciu kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonymuwalnianiu w monoterapii, jednak należy podkreślić, że kwetiapina w postaci tabletek oprzedłużonym uwalnianiu jest wskazana wyłącznie do stosowania jako terapia wspomagająca:

W trzech z czterech krótkotrwałych (do 8 tygodni) badań dotyczących stosowania kwetiapiny wmonoterapii u pacjentów z dużą depresją, kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiustosowana w dawkach 50 mg, 150 mg i 300 mg na dobę wykazała lepszą skuteczność niż placebo włagodzeniu objawów depresyjnych, na podstawie zmniejszenia łącznej punktacji w skali Montgomery-

Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) (zmiana średniej wyznaczonej metodą najmniejszychkwadratów [LS] versus placebo wynosząca 2-4 punktów).

W badaniu z zastosowaniem monoterapii dotyczącym zapobiegania nawrotom pacjenci z epizodamidepresyjnymi ustabilizowani w fazie terapii otwartej kwetiapiną w postaci tabletek o przedłużonymuwalnianiu przez co najmniej 12 tygodni, zostali zrandomizowani do grupy stosującej kwetiapinę wpostaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę lub do grupy przyjmujących placebo przezokres do 52 tygodni. Średnia dawka kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiupodczas fazy randomizowanej wynosiła 177 mg na dobę. Częstość nawrotów wynosiła 14,2% wgrupie stosującej kwetiapinę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu oraz 34,4% w grupieplacebo.

W krótkotrwałym (9 tygodni) badaniu przeprowadzonym wśród pacjentów w podeszłym wieku(66-89 lat) bez choroby otępiennej, ale z dużą depresją, kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonymuwalnianiu dawkowana elastycznie w zakresie od 50 mg do 300 mg na dobę wykazała większąskuteczność niż placebo w ograniczaniu objawów depresyjnych, co wykazano mierząc poprawęłącznej punktacji w skali MADRS (zmiana średniej wyznaczonej metodą najmniejszych kwadratów[LS] vs. placebo: 7,54). W tym badaniu pacjenci zrandomizowani do leczenia kwetiapiną w postacitabletek o przedłużonym uwalnianiu otrzymywali ją w dawkach 50 mg na dobę w dniach 1-3; dawkamogła być zwiększona do 100 mg na dobę w dniu 4. oraz do 150 mg na dobę w dniu 8., a następniedawka mogła być zwiększana do 300 mg na dobę, zależnie od indywidualnej odpowiedzi i tolerancjipacjenta. Średnia dawka dobowa kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wynosiła160 mg. Tolerancja kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu stosowana raz na dobęu pacjentów w podeszłym wieku, z wyjątkiem częstości występowania objawów pozapiramidowych(patrz punkt 4.8 i Bezpieczeństwo kliniczne, poniżej), była porównywalna do obserwowanej u osóbdorosłych (w wieku 18-65 lat). Odsetek pacjentów zrandomizowanych w wieku powyżej 75 latwynosił 19%.

Bezpieczeństwo kliniczne

W krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów ze schizofrenią iepizodami maniakalnymi w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, skumulowanaczęstość objawów pozapiramidowych była podobna do tej w grupie placebo (schizofrenia: 7,8% wprzypadku kwetiapiny i 8,0% w przypadku placebo; epizody manii w zaburzeniach afektywnychdwubiegunowych: 11,2% w przypadku kwetiapiny i 11,4% w przypadku placebo). W krótkotrwałychbadaniach kontrolowanych placebo przeprowadzanych wśród pacjentów z dużą depresją (MDD) orazpacjentów z epizodami depresyjnymi w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych większyodsetek objawów pozapiramidowych obserwowano u pacjentów leczonych kwetiapiną niż upacjentów otrzymujących placebo. W krótkotrwałych kontrolowanych placebo badaniach klinicznychwśród pacjentów z epizodami depresyjnymi w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych,skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 8,9% w grupie stosującej kwetiapinę wporównaniu do 3,8% w grupie placebo. W krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanychplacebo dotyczących monoterapii w dużej depresji, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 5,4% przy stosowaniu kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonymuwalnianiu oraz 3,2% w przypadku placebo. W krótkotrwałym kontrolowanym placebo badaniuklinicznym dotyczącym monoterapii u pacjentów w podeszłym wieku z dużą depresją (MDD),skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 9,0% w grupie przyjmującej kwetiapinęw postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu i 2,3% w grupie placebo. W przypadku zarównoepizodów depresyjnych w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych jak i dużej depresji,częstość występowania poszczególnych działań niepożądanych (np. akatyzji, zaburzeńpozapiramidowych, drżeń, dyskinezy, dystonii, niepokoju ruchowego, mimowolnych skurczówmięśni, hiperaktywności psychoruchowej i sztywności mięśni) nie przekroczyła 4% w żadnej zbadanych grup.

W krótkotrwałych, kontrolowanych placebo badaniach (trwających od 3 do 8 tygodni) zzastosowaniem stałych dawek (w zakresie od 50 mg na dobę do 800 mg na dobę) zaobserwowanośrednie zwiększenie masy ciała u pacjentów leczonych kwetiapiną w zakresie od 0,8 kg dla dawki

dobowej 50 mg do 1,4 kg dla dawki dobowej 600 mg (z mniejszym wzrostem dla dawki dobowej 800mg), w porównaniu z 0,2 kg u pacjentów leczonych placebo. Odsetek pacjentów leczonych

kwetiapiną, których masa ciała zwiększyła się o ≥7% wyniósł od 5,3% dla dawki dobowej 50 mg do15,5% dla dawki dobowej 400 mg (z mniejszym wzrostem dla dawki dobowej 600 i 800 mg), wporównaniu z 3,7% dla pacjentów leczonych placebo.

6-tygodniowe, randomizowane badanie kliniczne z zastosowaniem soli litu oraz kwetiapiny w postacitabletek o przedłużonym uwalnianiu versus placebo oraz kwetiapiny w postaci tabletek oprzedłużonym uwalnianiu u pacjentów dorosłych z objawami ostrej manii wykazało, że leczenieskojarzone kwetiapiną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu z solami litu prowadzi dowystępowania większej liczby zdarzeń niepożądanych (63% versus 48% w grupie przyjmującychkwetiapinę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w skojarzeniu z placebo). Wynikidotyczące bezpieczeństwa wykazały większą częstość występowania objawów pozapiramidowych,które stwierdzano u 16,8% pacjentów w grupie z terapią dodaną solami litu a u 6,6% w grupieprzyjmujących dodatkowo placebo, z których większość stanowiło drżenie występujące u 15,6%pacjentów w grupie soli litu a u 4,9% pacjentów w grupie placebo. Częstość występowania sennościbyła większa w grupie leczonych kwetiapiną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wskojarzeniu z solami litu (12,7%) w porównaniu z grupą leczonych kwetiapiną w postaci tabletek oprzedłużonym uwalnianiu w skojarzeniu z placebo (5,5%). Ponadto, zwiększenie masy ciała (≥7%) nakoniec okresu leczenia wystąpiło u większego odsetka pacjentów leczonych solami litu (8,0%) wporównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (4,7%).

Dłuższe badania kliniczne dotyczące zapobiegania nawrotom miały okres otwarty (trwający od 4 do36 tygodni), w którym pacjenci byli leczeni kwetiapiną, następnie okres odstawienia, podczas któregopacjenci byli losowo przydzielani do grupy stosującej kwetiapinę lub do grupy przyjmującychplacebo. U pacjentów stosujących kwetiapinę średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartymwynosiło 2,56 kg, a do 48 tygodnia okresu leczenia zrandomizowanego średnie zwiększenie masyciała wynosiło 3,22 kg w porównaniu z wyjściowym okresem otwartym. Dla pacjentówzrandomizowanych do stosowania placebo średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartymwynosiło 2,39 kg, a przed upływem 48 tygodnia okresu leczenia zrandomizowanego wynosiło 0,89 kgw porównaniu z wartością wyjściową dla okresu leczenia otwartego.

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych wśród pacjentów w podeszłym wieku z objawamipsychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych, częstość działań niepożądanych mózgowo-naczyniowych w przeliczeniu na 100 pacjento-lat nie była większa w grupie stosującej kwetiapinę niżw grupie placebo.

We wszystkich krótkotrwałych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniemkwetiapiny w monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5x109/l, częstośćwystąpienia przynajmniej raz liczby krwinek obojętnochłonnych <1,5x109/l wynosiła 1,9% upacjentów otrzymujących kwetiapinę w porównaniu z 1,5% u pacjentów otrzymujących placebo.Częstość występowania zmniejszenia liczby neutrofilów do przedziału >0,5-<1,0 x 109/l była takasama (0,2%) u pacjentów leczonych kwetiapiną jak u pacjentów otrzymujących placebo. Wewszystkich badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, z porównaniem względeminnego leku) u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5x109/l częstość wystąpienia u pacjentówleczonych kwetiapiną przynajmniej raz liczby krwinek obojętnochłonnych <1,5x109/l wynosiła 2,9% a<0,5x109/l wynosiła 0,21%.

Z leczeniem kwetiapiną związane było występowanie zależnego od dawki zmniejszenia stężeńhormonów tarczycy. Częstość występowania tego zmniejszenia stężeń wynosiła 3,2% w przypadkukwetiapiny versus 2,7% w przypadku placebo. Częstość występowania wzajemnych, potencjalnieklinicznie istotnych zmniejszeń stężeń zarówno T3 lub T4 oraz TSH w tych badaniach była mała, aobserwowane zmiany poziomów hormonów tarczycy nie były związane z klinicznie objawowąniedoczynnością tarczycy. Zmniejszenie całkowitej oraz wolnej T4 było maksymalne w pierwszychsześciu tygodniach leczenia kwetiapiną, bez dalszego zmniejszania się ich w toku leczeniadługookresowego. W około 2/3 wszystkich przypadków zaprzestanie leczenia kwetiapiną skutkowałoodwróceniem efektu leku na poziom całkowitej i wolnej T4, niezależnie od czasu trwania leczenia.

Zaćma / zmętnienie soczewki

W badaniu klinicznym oceniającym możliwość wywoływania zaćmy przez kwetiapinę (200-800 mgna dobę) vs rysperydon (2-8 mg na dobę) u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniemschizoafektywnym, odsetek pacjentów ze zwiększonym stopniem zmętnienia soczewki nie byłwiększy w przypadku kwetiapiny (4%) niż rysperydonu (10%), w odniesieniu do pacjentów z okresemekspozycji na lek wynoszącym co najmniej 21 miesięcy.

Dzieci i młodzież

Skuteczność kliniczna

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwetiapiny w leczeniu zaburzeń maniakalnych badane byływ 3-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo (n=284 pacjentów z USA, w wieku 10-17 lat).Około 45% pacjentów miało dodatkowo rozpoznanie ADHD. Ponadto, przeprowadzono 6-tygodniowekontrolowane placebo badanie dotyczące leczenia schizofrenii (n=222 pacjentów, w wieku 13-17 lat).W obu badaniach wykluczono pacjentów ze stwierdzonym brakiem odpowiedzi na stosowaniekwetiapiny. Stosowanie kwetiapiny rozpoczęto od dawki 50 mg na dobę i w 2. dniu zwiększono do100 mg na dobę; następnie dawka była zwiększana do dawki docelowej (zaburzenia maniakalne - 400-600 mg na dobę; schizofrenia - 400-800 mg na dobę) o 100 mg na dobę i była podawana w 2 lub 3dawkach podzielonych.

W badaniach dotyczących zaburzeń maniakalnych, różnica zmiany średniej wyznaczonej metodąnajmniejszych kwadratów (LS) względem wartości wyjściowej łącznej punktacji w skali YMRS(substancja czynna minus placebo) wynosiła -5,21 dla kwetiapny w dawce 400 mg na dobę i -6,56 dlakwetiapiny w dawce 600 mg na dobę. Odsetek odpowiedzi (poprawa według skali YMRS ≥50%)wynosił 64% w grupie stosującej kwetipinę w dawce 400 mg na dobę, 58% w grupie stosującejkwetiapinę w dawce 600 mg na dobę i 37% w grupie kontrolowanej placebo.

W badaniach dotyczących schizofrenii, różnica zmiany średniej wyznaczonej metodą najmniejszychkwadratów (LS) względem wartości wyjściowej łącznej punktacji w skali PANSS (substancja czynnaminus placebo) wynosiła -8,16 dla kwetiapiny w dawce 400 mg na dobę i -9,29 dla kwetiapiny wdawce 800 mg na dobę. Ani małe (400 mg na dobę) ani duże (800 mg na dobę) dawki kwetiapiny niewykazały lepszej skuteczności niż placebo pod względem odsetka pacjentów osiągających odpowiedź,zdefiniowaną jako ≥30% redukcję łącznej punktacji w skali PANSS względem wartości wyjściowych.Zarówno w zaburzeniach maniakalnych, jak i w schizofrenii, stosowanie większych dawekskutkowało liczbowo mniejszym odsetkiem odpowiedzi.

W trzecim krótkotrwałym kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z zastosowaniem monoterapiikwetiapiną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) zdepresją w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, skuteczność leczenia nie zostaławykazana.

Nie są dostępne dane dotyczące wyników utrzymania efektu leczenia lub zapobiegania nawrotom w tej grupie wiekowej.

Bezpieczeństwo kliniczne

W krótkotrwałych badaniach klinicznych u pacjentów w wieku dziecięcym z zastosowaniemkwetiapiny, opisanych powyżej, częstość występowania objawów pozapiramidowych w grupieprzyjmujących leczenie aktywne vs. placebo wynosiła 12,9% vs. 5,3% w badaniu dotyczącymschizofrenii, 3,6% vs. 1,1% w badaniu dotyczącym manii w przebiegu zaburzeń afektywnychdwubiegunowych oraz 1,1% vs. 0% w badaniu dotyczącym depresji w przebiegu zaburzeńafektywnych dwubiegunowych. Odsetki przypadków przyrostu masy ciała ≥7% względem wartościwyjściowej w grupie przyjmujących lek aktywny vs. placebo wynosiły 17% vs. 2,5% w badaniachdotyczących schizofrenii oraz manii w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych oraz 13,7%vs. 6,8% w badaniu dotyczącym depresji w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych.Odsetki zdarzeń związanych z samobójstwem w grupie leczonych lekiem aktywnym versus placebowynosiły 1,4% vs. 1,3% w badaniu dotyczącym schizofrenii, 1,0% vs. 0% w badaniu dotyczącymmanii w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych oraz 1,1% vs. 0% w badaniu dotyczącymdepresji w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych. Podczas przedłużonej fazy obserwacji

kontrolnej po leczeniu w badaniu dotyczącym depresji w przebiegu zaburzeń afektywnychdwubiegunowych zaobserwowano dwa dodatkowe zdarzenia związane z samobójstwem u dwóchpacjentów; jeden z tych pacjentów w czasie zaistnienia zdarzenia przyjmował leczenie kwetiapiną.

Bezpieczeństwo stosowania długookresowego

26-tygodniowe otwarte przedłużenie badań ostrych (n=380 pacjentów), w którym kwetiapina byładawkowana w sposób elastyczny w zakresie dawek 400-800 mg na dobę, dostarczyło dodatkowychdanych dotyczących bezpieczeństwa. Zwiększenie ciśnienia tętniczego było zgłaszane u dzieci imłodzieży, a zwiększenie łaknienia, objawy pozapiramidowe oraz zwiększenie stężenia prolaktyny wsurowicy były notowane u dzieci i młodzieży częściej niż wśród pacjentów dorosłych (patrz punkty

4.4 oraz 4.8). Jeżeli chodzi o przyrost masy ciała, to po uwzględnieniu prawidłowego wzrostu wdłuższym czasie, jako miarę klinicznie istotnej zmiany przyjęto zwiększenie wskaźnika masy ciała(ang. Body Mass Index, BMI) o co najmniej 0,5 odchylenia standardowego; kryterium to spełniło18,3% pacjentów, którzy byli leczeni kwetiapiną przez co najmniej 26 tygodni.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Kwetiapina po podaniu doustnym jest dobrze wchłaniana. Po podaniu kwetiapiny w postaci tabletek oprzedłużonym uwalnianiu maksymalne stężenie kwetiapiny i norkwetiapiny w osoczu jest osiągane pookoło 6 godzinach (Tmax). Maksymalne stężenie molowe aktywnego metabolitu, norkwetiapiny, wstanie stacjonarnym wynosi około 35% wartości uzyskiwanych dla kwetiapiny.

Farmakokinetyka kwetiapiny i norkwetiapiny jest liniowa i proporcjonalna do dawek aż do dawki800 mg podawanej raz na dobę. Przy porównaniu kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonymuwalnianiu podawanej raz na dobę z taką samą dawką dobową kwetiapiny o natychmiastowymuwalnianiu podawaną w dwóch dawkach podzielonych okazuje się, że pole powierzchni pod krzywąAUC dla obu postaci jest porównywalne, ale maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w staniestacjonarnym jest w przypadku kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu o 13%mniejsze. Porównując kwetiapinę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu i kwetiapinę wpostaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, pole pod krzywą AUC norkwetiapiny jest mniejsze o18% w przypadku kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

W badaniu służącym ocenie wpływu pokarmu na biodostępność kwetiapiny stwierdzono, że pokarmbogaty w tłuszcze powodował statystycznie istotne zwiększenie Cmax i AUC kwetiapiny w postacitabletek o przedłużonym uwalnianiu o odpowiednio 50% i 20%. Nie można wykluczyć, że wpływposiłków wysokotłuszczowych na produkt może być większy. Dla porównania, lekki posiłek niewywierał znaczącego wpływu na Cmax lub AUC kwetiapiny. Zaleca się przyjmowanie kwetiapiny wpostaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę bez pokarmu.

Dystrybucja

Kwetiapina wiąże się w około 83% z białkami osocza.

Metabolizm

Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Po podaniu znakowanejradioaktywnie kwetiapiny, w postaci niezmienionej wydalane jest z moczem lub kałem mniej niż 5%podanej substancji.

Badania in vitro wykazały, że głównym izoenzymem układu enzymatycznego cytochromu P450biorącym udział w metabolizmie kwetiapiny jest izoenzym CYP3A4. Norkwetiapina powstaje i jestmetabolizowana głównie przez CYP3A4.

Ustalono, że kwetiapina i kilka jej metabolitów (w tym norkwetiapina) są słabymi inhibitoramiaktywności ludzkiego cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Zahamowanie cytochromu CYPw warunkach in vitro zachodzi wyłącznie w stężeniach około 5 do 50 razy większych niżobserwowane u ludzi w zakresie dawek od 300 mg do 800 mg na dobę. W związku z tymi wynikamibadań in vitro jest mało prawdopodobne, aby jednoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi lekami

powodowało klinicznie istotne zahamowanie metabolizmu innego leku za pośrednictwem cytochromuP450. Z badań przeprowadzonych na zwierzętach wynika, że kwetiapina może pobudzać enzymycytochromu P450. Jednak w celowanym badaniu interakcji u pacjentów z psychozami nieobserwowano zwiększenia aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny.

Eliminacja

Okresy półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny i norkwetiapiny wynoszą odpowiednio około 7 i 12godzin. Około 73% leku znaczonego radioizotopem jest wydalane w moczu a 21% w kale, przy czymmniej niż 5% całkowitej wydalanej radioaktywności pochodzi z substancji leku w postaciniezmienionej. Średnia frakcja molowa podanej dawki w postaci wolnej kwetiapiny oraz aktywnego uludzi metabolitu norkwetiapiny wydalana w moczu wynosi <5%.

Specjalne grupy pacjentów

Płeć

Farmakokinetyka kwetiapiny nie różni się u mężczyzn i kobiet.

Pacjenci w podeszłym wieku

Średni klirens kwetiapiny u pacjentów w podeszłym wieku jest około 30% do 50% mniejszy niż obserwowany u osób dorosłych w wieku od 18 do 65 lat.

Zaburzenia czynności nerek

Średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25% u pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m2), lecz poszczególnewartości klirensu mieściły się w prawidłowym zakresie.

Zaburzenia czynności wątroby

Średni klirens kwetiapiny w osoczu zmniejsza się o około 25% u osób rozpoznanymi zaburzeniamiczynności wątroby (stabilna marskość alkoholowa wątroby). Ponieważ kwetiapina jest w znacznymstopniu metabolizowana w wątrobie, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby spodziewane jestzwiększenie stężenia kwetiapiny w osoczu. U tych pacjentów może być konieczne dostosowaniedawki (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne pochodzą z badań wykonanych z udziałem 9 dzieci w wieku 10-12 lat i 12pacjentów nastoletnich, których leczono kwetiapiną w postaci tabletek o natychmiastowymuwalnianiu w stałej dawce 400 mg podawanej 2 razy na dobę. W stanie stacjonarnym, znormalizowane względem dawki stężenie w osoczu substancji macierzystej, kwetiapiny, u dzieci imłodzieży (od 10 do 17 lat) było na ogół podobne, jak u pacjentów dorosłych, chociaż Cmax u dziecimiało wartości z górnej części zakresu obserwowanego u dorosłych. Wartości AUC i Cmax aktywnegometabolitu, norkwetiapiny, były większe, w przybliżeniu odpowiednio o 62% i 49 % u dzieci (10-12lat) oraz odpowiednio o 28% i 14% u młodzieży (13-17 lat) w porównaniu z pacjentami dorosłymi.

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u dzieci i młodzieży.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W przeprowadzonych in vitro oraz in vivo badaniach służących ocenie genotoksyczności nieobserwowano genotoksycznego działania kwetiapiny. U zwierząt laboratoryjnych po dawkachmogących mieć znaczenie kliniczne obserwowano następujące zaburzenia, które dotychczas niezostały potwierdzone w długotrwałych badaniach:

U szczurów obserwowano zmianę pigmentacji tarczycy, u małp Cynomolgus obserwowano hipertrofiękomórek pęcherzykowych tarczycy, zmniejszenie stężenia T3 w osoczu, zmniejszenie stężeniahemoglobiny i zmniejszenie liczby czerwonych i białych krwinek, u psów obserwowano zmętnieniesoczewki i zaćmę (patrz punkt 5.1 Zaćma/zmętnienie soczewki).

W badaniu toksycznego oddziaływania na zarodek i płód u królików obserwowano zwiększonączęstość występowania przykurczu łap przednich i tylnych (odpowiednik przykurczu w stawachnadgarstkowym i skokowym). Efekt ten występował przy obecności wyraźnego oddziaływaniakwetiapiny na organizm matki, przejawiającego się zmniejszonym przyrostem masy ciała samicyciężarnej. Te działania były wyraźnie widoczne przy poziomie ekspozycji samicy podobnym lub niecowiększym niż występujący u ludzi podczas stosowania maksymalnej dawki terapeutycznej. Istotnośćtych spostrzeżeń dla stosowania kwetiapiny u ludzi jest nieznana.

W badaniu dotyczącym płodności przeprowadzonym u szczurów stwierdzono marginalnezmniejszenie płodności samców oraz ciąże urojone, przedłużające się fazy międzyrujowe, wydłużenieczasu od kohabitacji do spółkowania oraz zmniejszenie odsetka ciąż. Te efekty są związane zezwiększeniem stężenia prolaktyny i nie mają bezpośredniego znaczenia u ludzi ze względu na różnicemiędzygatunkowe w zakresie hormonalnej regulacji rozrodu.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Hypromeloza 2208 (4000 mPas) Hypromeloza 2208 (100 mPas) Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna

Sodu cytrynian dwuwodny - tylko w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu o mocy 50 mg i 400 mg Disodu fosforan dwuwodny - tylko w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu o mocy 150 mg, 200 mg

i 300 mg

Magnezu stearynian

50 mg oraz 400 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Otoczka: Hypromeloza 5 cPTytanu dwutlenek (E 171)Makrogol 400

150 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Otoczka:

Opadry II HP White: Alkohol polywinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3000

Talk

Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172)

200 mg, 300, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Otoczka:

Opadry II HP White: Alkohol polywinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3000

Talk

Żelaza tlenek żółty (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

50 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu: 2 lata

150 mg, 200 mg, 300 mg oraz 400 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu: 3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Wielkości opakowań: 10, 30, 50, 60, 90 i 100 tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

50 mg: pozwolenie nr 22900150 mg: pozwolenie nr 22260200 mg: pozwolenie nr 22261300 mg: pozwolenie nr 22262400 mg: pozwolenie nr 24860

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

50 mg:

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 24.12.2015 r.

150 mg, 200 mg, 300 mg:

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 19.01.2015 r.

400 mg:

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 14.08.2018 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO.

06.12.2018 r.