CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Kwetaplex XR, 150 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka Kwetaplex XR, 150 mg zawiera 150 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapiny fumaranu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu.

Białe, wypukłe, podłużne tabletki powlekane z wytłoczeniem „Q150” po jednej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Kwetiapina jest wskazana: • w leczeniu schizofrenii,

• w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego:

- w leczeniu epizodów maniakalnych o umiarkowanym i ciężkim nasileniu w zaburzeniu

afektywnym dwubiegunowym

- w leczeniu epizodów ciężkiej depresji w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego- w zapobieganiu nawrotom u pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym, u pacjentów z epizodami maniakalnymi lub depresyjnymi reagujących na leczenie kwetiapiną.

• w leczeniu epizodów ciężkiej depresji u pacjentów z dużą depresją, jako terapia wspomagająca, jeśli skuteczność monoterapii przeciwdepresyjnej była mniej niż optymalna (patrz punkt 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia lekarz powinien wziąć pod uwagę profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Kwetaplex XR (patrz punkt 4.4).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Do każdego wskazania schemat dawkowania jest inny. Należy dopilnować, aby pacjent otrzymałdokładne informacje dotyczące dawkowania odpowiedniego do jego choroby.

Dorośli:

Leczenie schizofrenii i epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego

Kwetaplex XR należy podawać przynajmniej jedną godzinę przed posiłkiem. Dawka dobowarozpoczynająca terapię to 300 mg dnia 1. i 600 mg dnia 2. Zalecana dobowa dawka to 600 mg, jednakw klinicznie uzasadnionych przypadkach dawkę można zwiększyć do 800 mg na dobę. Dawkę należydostosować, w zakresie dawek skutecznych od 400 mg do 800 mg na dobę, zależnie od skuteczności

klinicznej i tolerancji pacjenta na leczenie. Nie ma konieczności zmiany dawkowania podczas terapii podtrzymującej w schizofrenii.

Leczenie epizodów depresyjnych w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym

Kwetaplex XR należy stosować przed snem. Przez pierwsze cztery doby leczenia całkowite dawkidobowe wynoszą odpowiednio: 50 mg (pierwszy dzień), 100 mg (drugi dzień), 200 mg (trzeci dzień)i 300 mg (czwarty dzień). Zalecana dawka dobowa wynosi 300 mg. W badaniach klinicznych nieobserwowano dodatkowych korzyści ze stosowania produktu leczniczego w grupie przyjmującejdawki 600 mg w porównaniu z grupą przyjmującą 300 mg (patrz punkt 5.1). W pojedynczychprzypadkach korzystne jest stosowanie dawki 600 mg. Dawki większe niż 300 mg powinny byćwprowadzane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego.U niektórych pacjentów, w przypadku zastrzeżeń dotyczących tolerancji, w badaniach klinicznychwykazano możliwość rozważenia zmniejszenia dawki do minimum 200 mg.

Zapobieganie nawrotom w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym

Pacjenci, u których wystąpiła reakcja na leczenie produktem leczniczym Kwetaplex XR w ostrymzaburzeniu afektywnym dwubiegunowym, powinni kontynuować przyjmowanie produktu KwetaplexXR w tej samej dawce przed snem, aby zapobiegać nawrotom epizodów maniakalnych, maniakalno-depresyjnych i depresyjnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. Dawka produktuleczniczego Kwetaplex XR może być dostosowana w zależności od skuteczności klinicznej i tolerancjipacjenta, w zakresie dawek od 300 mg do 800 mg na dobę. Ważne jest, aby w terapii podtrzymującejstosować najmniejsze skuteczne dawki.

Terapia wspomagająca w leczeniu ciężkiego epizodu depresyjnego w dużej depresjiKwetaplex XR powinien być stosowany przed snem. Dawka dobowa rozpoczynająca terapię wynosi50 mg dnia 1. i 2. a 150 mg dnia 3. i 4. W krótkotrwałych badaniach klinicznych działanieprzeciwdepresyjne obserwowano po dawkach 150 i 300 mg na dobę w terapii wspomagającej(z amitryptyliną, bupropionem, cytalopramem, duloksetyną, escytalopramem, fluoksetyną,paroksetyną, sertraliną i wenlafaksyną – patrz punkt 5.1) i 50 mg na dobę w monoterapiiw krótkoterminowych badaniach. Istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych po stosowaniuproduktu leczniczego w większych dawkach. Dlatego lekarz powinien zapewnić stosowanienajmniejszej skutecznej dawki, zaczynając leczenie od 50 mg na dobę. Decyzję o zwiększeniu dawkize 150 do 300 mg na dobę należy podejmować na podstawie indywidualnej oceny stanu pacjenta.

Zmiana terapii z kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiuW celu ułatwienia dawkowania pacjentom stosującym produkt leczniczy z kwetiapiną onatychmiastowym uwalnianiu w dawkach podzielonych możliwa jest zmiana terapii na produktleczniczy Kwetaplex XR podając równoważność całkowitej dawki dobowej raz na dobę. Koniecznemoże być indywidualne dostosowanie dawki.

Osoby w podeszłym wieku

Podobnie jak inne przeciwpsychotyczne i przeciwdepresyjne produkty lecznicze, Kwetaplex XRnależy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów w podeszłym wieku, szczególniew początkowym okresie terapii. Konieczne może być wolniejsze zwiększanie dawki produktuleczniczego Kwetaplex XR i stosowanie mniejszej dawki dobowej w porównaniu do dawekstosowanych u młodszych pacjentów. Średni klirens kwetiapiny w osoczu u pacjentów w podeszłymwieku był zmniejszony o 30% do 50% w porównaniu z wartościami występującymi u młodszychpacjentów. U osób w podeszłym wieku leczenie należy rozpoczynać od dawki dobowej wynoszącej50 mg. Następnie dawkę można zwiększyć o 50 mg na dobę do dawki skutecznej, zależnie odindywidualnej skuteczności klinicznej i tolerancji pacjenta na leczenie.

U pacjentów w podeszłym wieku z ciężkimi epizodami depresyjnymi w zaburzeniach depresyjnychdawkowanie należy rozpoczynać od 50 mg na dobę w dniach od 1. do 3., zwiększając do 100 mg nadobę w dniu 4. i do 150 mg na dobę w dniu 8. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę,zaczynając od 50 mg na dobę. Jeśli w oparciu o indywidualną ocenę stanu pacjenta trzeba zwiększyćdawkę do 300 mg na dobę, nie należy wprowadzać tego dawkowania przed 22. dniem leczenia.

2

Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów powyżej 65 lat z epizodami depresji w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego.

Dzieci i młodzież

Kwetaplex XR nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia, ze względuna brak danych uzasadniających stosowanie w tej grupie wiekowej. Dostępne dane z badańklinicznych z grupą kontrolną placebo przedstawione są w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Dlatego Kwetaplex XR należystosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze stwierdzonymi zaburzeniami czynności wątroby,szczególnie w początkowym okresie stosowania. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątrobyleczenie należy rozpocząć od dawki dobowej wynoszącej 50 mg. Dawkę można zwiększać o 50 mg nadobę, aż do dawki skutecznej, zależnie od indywidualnej skuteczności klinicznej i tolerancji pacjentana leczenie.

Sposób podawania

Kwetaplex XR należy podawać raz na dobę, bez pokarmu. Tabletki należy połykać w całości, nienależy ich dzielić, żuć ani kruszyć.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów cytochromu P450 3A4, takich jak inhibitory proteazy HIV, lekiprzeciwgrzybicze z grupy azoli, erytromycyna, klarytromycyna i nefazodon, jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Kwetiapina XR ma kilka wskazań, dlatego profil bezpieczeństwa należy określać na podstawie indywidualnego rozpoznania i stosowanej u pacjenta dawki.

Nie ustalono długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w leczeniu wspomagającymu pacjentów z dużą depresją, określono natomiast skuteczność i bezpieczeństwo u dorosłychpacjentów, u których zastosowano monoterapię (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież (w wieku od 10 do 17 lat)

Kwetiapina nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia, ze względu na brak danych uzasadniających stosowanie w tej grupie wiekowej.

Badania kliniczne dotyczące stosowania kwetiapiny wykazały, iż w porównaniu do znanego profilubezpieczeństwa określonego dla pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8), poszczególne działanianiepożądane występowały ze zwiększoną częstością u dzieci i młodzieży (zwiększony apetyt,zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu, wymioty, zapalenie błony śluzowej nosa i omdlenie) mogąmieć inne konsekwencje u dzieci i młodzieży (objawy pozapiramidowe i drażliwość) orazzidentyfikowano jedno działanie nie obserwowane wcześniej w badaniach u pacjentów dorosłych(zwiększone ciśnienie krwi). U dzieci i młodzieży wykryto również zmiany w testach czynnościtarczycy.

3

Ponadto, długotrwałe bezpieczeństwo oddziaływania terapii kwetiapiną na wzrost i dojrzewaniebadano nie dłużej niż przez 26 tygodni. Długotrwałe implikacje na rozwój poznawczy i zachowanienie są znane.

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo z udziałem dzieci i młodzieży, podawaniukwetiapiny towarzyszyła zwiększona częstość objawów pozapiramidowych w porównaniu z placebou pacjentów ze schizofrenią i epizodami maniakalnymi w przebiegu zaburzenia afektywnegodwubiegunowego i epizodami depresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym (patrz punkt 4.8).

Samobójstwa, myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego

Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samookaleczeńi samobójstw (zdarzenia związane z próbami samobójczymi). Ryzyko to utrzymuje się do czasuwystąpienia znaczącej remisji. Jako że poprawa może nie wystąpić przez kilka pierwszych lub więcejtygodni leczenia, pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do czasu wystąpieniapoprawy. Ogólne doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstw może być zwiększone wewczesnej fazie poprawy stanu klinicznego pacjenta.

Dodatkowo, lekarz powinien rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z próbamisamobójczymi po nagłym przerwaniu stosowania kwetiapiny, z powodu znanych czynników ryzykazwiązanych z leczoną chorobą.

Inne zaburzenia psychiczne, w których zalecana jest kwetiapina, mogą być również związane zezwiększonym ryzykiem wystąpienia zachowań samobójczych. Ponadto zaburzenia te mogąwspółistnieć z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi. W związku z tym u pacjentów leczonychz powodu innych zaburzeń psychicznych należy podjąć takie same środki ostrożności, jak u pacjentówz dużą depresją.

Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed rozpoczęciemleczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpieniamyśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich poddać ścisłej obserwacji w trakcie leczenia.Metaanaliza badań klinicznych z grupą kontrolną placebo nad przeciwdepresyjnymi produktamileczniczymi, stosowanymi u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, wykazałazwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej25 lat, stosujących przeciwdepresyjne produkty lecznicze.

W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianie dawki, należy ściśle obserwowaćpacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należyuprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, zachowanialub myśli samobójcze oraz nietypowe zmiany w zachowaniu, a w razie ich wystąpienia, o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza.

W krótkotrwałych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo z udziałem pacjentów z ciężkimiepizodami depresyjnymi w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym stwierdzono zwiększone ryzykozachowań samobójczych u młodych pacjentów (młodszych niż 25 lat), leczonych kwetiapinąw porównaniu z leczonymi placebo (odpowiednio 3,0% względem 0%). U pacjentów z ciężkimizaburzeniami depresyjnymi biorących udział w badaniach klinicznych ryzyko wystąpienia zachowańsamobójczych u młodych pacjentów (poniżej 25 roku życia) wynosiło 2,1% (3/144) w grupiekwetiapiny i 1,3% (1/75) w grupie placebo.

Ryzyko metaboliczne

Uwzględniając obserwowane ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmian masy ciała,stężenia glukozy we krwi (patrz Hiperglikemia) oraz lipidów, które obserwowano w badaniachklinicznych, należy zbadać parametry metaboliczne pacjenta w momencie rozpoczynania terapii.Zmiany tych parametrów należy kontrolować regularnie w przebiegu terapii. Pogorszenie sięomawianych parametrów należy leczyć zgodnie z zasadami klinicznymi (patrz punkt 4.8).

Objawy pozapiramidowe

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo z udziałem dorosłych pacjentów, stosowaniekwetiapiny było związane ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych (ang.

4

Extrapyramidal Syndrome, EPS) w porównaniu do placebo u pacjentów leczonych z powodu ciężkichepizodów depresji w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego i dużej depresji (patrzpunkty 4.8 i 5.1).

Stosowaniu kwetiapiny towarzyszy rozwój akatyzji, charakteryzującej się subiektywnienieprzyjemnym lub niebezpiecznym niepokojem i potrzebą ruchu, które często związane sąz niemożliwością siedzenia lub stania w miejscu. Objawy te są bardziej prawdopodobne w pierwszychkilku tygodniach leczenia. U pacjentów, u których rozwiną się te objawy, zwiększenie dawki możebyć szkodliwe.

Dyskinezy późne

Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszeniedawki lub przerwanie stosowania kwetiapiny. Objawy dyskinez późnych mogą się pogłębić lubrozwinąć po przerwaniu terapii (patrz punkt 4.8).

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwetiapiną związane było z występowaniem senności i związanych z nią objawów, takichjak uspokojenie (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych dotyczących leczenia pacjentówz epizodami depresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym i dużej depresji, objawy tewystępowały zazwyczaj podczas pierwszych trzech dni leczenia i miały nasilenie przede wszystkimłagodne do umiarkowanego. U pacjentów, u których występuje senność o dużym nasileniu, może byćkonieczne częstsze zgłaszanie się do lekarza, przez okres minimum 2 tygodni od początku pojawieniasię senności, względnie do czasu, kiedy nastąpi poprawa objawów. Niekiedy należy brać pod uwagęprzerwanie terapii.

Hipotonia ortostatyczna

Leczeniu kwetiapiną towarzyszyło niedociśnienie ortostatyczne i związane z tym zawroty głowy(patrz punkt 4.8), które podobnie jak senność występują zwykle w początkowej fazie zwiększaniadawki. Może to zwiększyć częstość przypadkowych urazów (upadki), szczególnie u pacjentóww podeszłym wieku. Dlatego należy poradzić pacjentom zachowanie ostrożności do czasu, ażzapoznają się z potencjalnym wpływem produktu leczniczego.

Kwetiapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze stwierdzoną chorobą układu krążenia,zaburzeniami krążenia mózgowego lub w przypadku innych chorób predysponujących do hipotonii.W razie wystąpienia hipotonii ortostatycznej, szczególnie u pacjentów z chorobami układu krążeniaw wywiadzie, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub bardziej stopniowe jej dobieranie.

Zespół bezdechu sennego

U pacjentów stosujących kwetiapinę opisywano zespół bezdechu sennego. U pacjentówprzyjmujących jednocześnie środki działające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy i u których wwywiadzie stwierdzono bezdech senny, lub występuje jego ryzyko (osoby z nadwagą lub otyłościąoraz mężczyźni, kwetiapinę należy stosować z ostrożnością.

Napady drgawkowe

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną nie wykazano różnicy częstości występowania napadówdrgawkowych u pacjentów leczonych kwetiapiną lub otrzymujących placebo. Brak danychdotyczących częstości występowania napadów drgawek u pacjentów z drgawkami w wywiadzie.Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się ostrożność podczasleczenia pacjentów z drgawkami w wywiadzie (patrz punkt 4.8).

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Złośliwy zespół neuroleptyczny związany jest ze stosowaniem przeciwpsychotycznych produktówleczniczych, w tym również kwetiapiny (patrz punkt 4.8). Objawy kliniczne obejmują hipertermię,zaburzenia stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu autonomicznego izwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej. W razie ich wystąpienia należy przerwać terapięproduktem leczniczym Kwetaplex XR i zastosować odpowiednią terapię.

5

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych niezbyt często zgłaszano występowanie ciężkiej neutropenii (liczbaneutrofilów <0,5 x 109/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii wystąpiła w ciągu kilkumiesięcy po rozpoczęciu terapii kwetiapiną. Brak jest oczywistej zależności od dawki.W doświadczeniu po wprowadzeniu do obrotu stwierdzono kilka przypadków zgonu.Prawdopodobnymi czynnikami ryzyka neutropenii są: mała liczba białych krwinek (ang. White BloodCell, WBC) przed rozpoczęciem leczenia oraz neutropenia wywołana przez leki w wywiadzie. Należyprzerwać stosowanie kwetiapiny, jeśli liczba neutrofilów wynosi <1,0 x 109/l. Należy obserwowaćpacjenta, czy nie wystąpią u niego objawy podmiotowe i przedmiotowe zakażenia oraz kontrolowaćliczbę neutrofilów (dopóki nie przekroczy ona 1,5 x 109/l) (patrz punkt 5.1).

U pacjentów z objawami infekcji lub gorączki, w szczególności przy braku wyraźnego czynnika predysponującego należy wziąć pod uwagę neutropenię i zastosować odpowiednie leczenie.

Należy poinformować pacjentów, żeby natychmiast zgłaszali wystąpienie objawów podmiotowych lubprzedmiotowych wskazujących na agranulocytozę lub zakażenie (np. gorączka, osłabienie, letarg, bólgardła) w dowolnym czasie podczas terapii produktem leczniczym Kwetaplex XR. U tych pacjentównależy natychmiast zbadać całkowitą liczbę krwinek białych oraz bezwzględną liczbę neutrofilów,szczególnie wówczas, gdy nie ma czynników predysponujących.

Działanie przeciwcholinergiczne (muskarynowe):

Norkwetiapina, czynny metabolit, kwetiapiny, ma umiarkowane do silnego powinowactwo do różnychpodtypów receptorów muskarynowych. Powoduje to działania niepożądane związane z efektamiprzeciwcholinergicznymi podczas stosowania kwetiapiny w zalecanych dawkach łącznie z innymilekami o działaniu przeciwcholinergicznym, a także w przypadku przedawkowania. Kwetiapinęnależy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki o działaniu przeciwcholinergicznym(muskarynowym). Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów ze zdiagnozowanym obecnielub stwierdzonym w wywiadzie zatrzymaniem moczu, klinicznie istotnym przerostem gruczołukrokowego, niedrożnością jelit lub podobnymi schorzeniami, zwiększonym ciśnieniemwewnątrzgałkowym lub jaskrą. (Patrz punkty 4.5, 4.8, 5.1 i 4.9).

Interakcje

Patrz także punkt 4.5.

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnie działającymi induktorami enzymów wątrobowych, takimijak karbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co możewpływać na skuteczność terapii kwetiapiną. U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymywątrobowe terapię kwetiapiną można rozpocząć, jeśli w opinii lekarza korzyści wynikające zestosowania kwetiapiny przeważają nad ryzykiem związanym z przerwaniem stosowania induktorówenzymów wątrobowych. Ważne, aby jakiekolwiek zmiany leku indukującego enzymy wątrobowedokonywane były stopniowo, a jeśli jest to konieczne, zastąpić go lekiem nieindukującym enzymówwątrobowych (np. sodu walproinian).

Masa ciała

U pacjentów przyjmujących kwetiapinę stwierdzano zwiększenie masy ciała. Należy monitorować tęzmianę i odpowiednio postępować, zgodnie z wytycznymi dotyczącymi stosowania lekówprzeciwpsychotycznych (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Hiperglikemia

Rzadko zgłaszano przypadki hiperglikemii i (lub) rozwoju lub nasilenia cukrzycy, której czasemtowarzyszyła kwasica ketonowa lub śpiączka, w tym kilka przypadków śmiertelnych (patrz punkt 4.8).Niekiedy donoszono o wcześniejszym zwiększeniu masy ciała, co mogło być czynnikiemsprzyjającym. Zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną, zgodną z wytycznymi dotyczącymistosowania przeciwpsychotycznych produktów leczniczych. Pacjenci stosujący jakikolwiekprzeciwpsychotyczny produkt leczniczy, w tym kwetiapinę, powinni być obserwowani pod względemwystąpienia oznak i objawów hiperglikemii (takich jak polidypsja, poliuria, polifagia i osłabienie), apacjenci z cukrzycą lub dużym ryzykiem wystąpienia cukrzycy powinni być regularnie kontrolowanipod względem pogorszenia kontroli stężenia glukozy. Należy regularnie kontrolować masę ciała.

6

Lipidy

W badaniach klinicznych dotyczących kwetiapiny obserwowano zwiększenie stężenia triglicerydów,cholesterolu LDL i całkowitego cholesterolu oraz zmniejszenie stężenia cholesterolu HDL (patrzpunkt 4.8). W przypadku zmian stężenia lipidów należy postępować zgodnie z praktyką kliniczną.

Wydłużenie odstępu QT

Dane z badań klinicznych i ze stosowania kwetiapiny zgodnie z Charakterystyką ProduktuLeczniczego wykazały, iż podawanie kwetiapiny nie jest związane z trwałym wydłużeniemabsolutnego odstępu QT. Po wprowadzeniu produktu do obrotu, wydłużenie odstępu QTobserwowano podczas stosowania kwetiapiny w dawkach terapeutycznych (patrz punkt 4.8) i poprzedawkowaniu (patrz punkt 4.9). Podobnie jednak jak w przypadku innych przeciwpsychotycznychproduktów leczniczych, należy zachować ostrożność, jeśli kwetiapina zalecana jest pacjentomz chorobami układu krążenia lub wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Ostrożnośćzalecana jest również, jeśli kwetiapina stosowana jest jednocześnie z innymi lekami wydłużającymiodstęp QT, lekami neuroleptycznymi, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentówz wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostemmięśnia sercowego, hipokaliemią lub hipomagnezemią (patrz punkt 4.5).

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

Podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu na rynek kwetiapiny zgłaszano przypadkikardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego, jednak nie wykazano związku między ichwystępowaniem a stosowaniem kwetiapiny U pacjentów z podejrzewaną kardiomiopatią lubzapaleniem mięśnia sercowego należy ponownie rozważyć zastosowanie leczenia kwetiapiną.

Ostre objawy z odstawienia

Po nagłym przerwaniu stosowania kwetiapiny obserwowano wystąpienie ostrych objawówz odstawienia, takich jak bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowyi drażliwość. Zaleca się stopniowe odstawianie kwetiapiny przez okres przynajmniej jednego dodwóch tygodni (patrz punkt 4.8).

Niewłaściwe stosowanie i nadużycie:

Zgłaszano przypadki niewłaściwego stosowania i nadużycia. Ostrzeżenie może być potrzebne przyprzepisywaniu kwetiapiny u pacjentów z nadużywaniem alkoholu lub narkotyków w wywiadzie.

Pacjenci w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennychKwetiapina nie jest zatwierdzona do leczenia pacjentów w podeszłym wieku z objawamipsychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych.

W randomizowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo z zastosowaniem niektórychatypowych leków przeciwpsychotycznych, przeprowadzonych z udziałem pacjentów z otępieniemobserwowano około 3-krotne zwiększenie ryzyka działań niepożądanych ze strony krążeniamózgowego. Mechanizm wpływający na zwiększenie ryzyka nie jest znany. Nie można wykluczyćzwiększonego ryzyka w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych i w innych grupachpacjentów. Należy zachować ostrożność podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów z czynnikamiryzyka wystąpienia udaru mózgu.

Metaanaliza badań nad atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi wykazała, że u pacjentów wpodeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu choroby otępiennej występuje zwiększoneryzyko zgonu w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Jednakże, w dwóch 10-tygodniowychbadaniach dotyczących stosowania kwetiapiny z grupą kontrolną placebo przeprowadzonych w takiejsamej grupie pacjentów (n=710, średnia wieku 83 lata, zakres wieku 56–99 lat) śmiertelność w grupiestosującej kwetiapinę wynosiła 5,5%, a w grupie otrzymującej placebo – 3,2%. Przyczyny śmiercipacjentów w trakcie badań klinicznych były różne, zgodne z oczekiwanymi dla tej populacji. Napodstawie tych danych nie można ustalić związku między stosowaniem kwetiapiny i zgonamipacjentów w podeszłym wieku z chorobą otępienną.

7

Dysfagia

Podczas stosowania kwetiapiny obserwowano przypadki dysfagii (patrz punkt 4.8). Kwetiapinapowinna być stosowana z zachowaniem ostrożności u pacjentów z ryzykiem wystąpieniazachłystowego zapalenia płuc.

Zaparcie i niedrożność jelit

Zaparcia stanowią czynnik ryzyka niedrożności jelit. Podczas terapii kwetiapiną zgłaszano zaparciai niedrożność jelit (patrz punkt 4.8). Przypadki śmiertelne dotyczą pacjentów z podwyższonej grupyryzyka niedrożności jelit, włącznie z pacjentami stosującymi jednocześnie wiele leków, którezmniejszają motorykę jelit i (lub) pacjentami nie zgłaszającymi zaparcia. Należy objąć ścisłą kontroląi szybką pomocą pacjentów z niedrożnością jelit.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych raportowano o przypadkach żylnej chorobyzakrzepowo-zatorowej. Ponieważ u pacjentów stosujących leki przeciwpsychotyczne często występujączynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, należy zidentyfikować wszystkie możliweczynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej przed i podczas terapii kwetiapiną oraz podjąćdziałania zapobiegające wystąpieniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

Zapalenie trzustki

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu donoszonoo przypadkach zapalenia trzustki. Wśród przypadków zgłoszonych po wprowadzeniu leku do obrotu,chociaż nie wszystkie były związane z czynnikiem ryzyka, wielu pacjentów wykazywało czynnikiryzyka predysponujące do zapalenia trzustki, takie jak podwyższone stężenie triglicerydów (patrzpunkt 4.4), kamienie żółciowe czy spożywanie alkoholu.

Dodatkowe informacje

Dane dotyczące stosowanych jednocześnie kwetiapiny i kwasu walproinowego lub litu w ostrychepizodach manii o umiarkowanym i ciężkim nasileniu są ograniczone. Jednakże skojarzona terapiabyła dobrze tolerowana (patrz punkty 4.8 i 5.1). Dane wykazały działanie addycyjne w 3. tygodniu.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ze względu na wpływ kwetiapiny na czynność ośrodkowego układu nerwowego, kwetiapinę należystosować z ostrożnością podczas jednoczesnego stosowania z innymi produktami leczniczymidziałającymi na ośrodkowy układ nerwowy i z alkoholem.

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów przyjmujących inne leki o działaniu antycholinergicznym (muskarynowym) (patrz punkt 4.4).

Głównym izoenzymem układu enzymatycznego cytochromu P450 biorącego udział w metabolizmiekwetiapiny jest cytochrom P450 (CYP) 3A4. W badaniu interakcji przeprowadzonym z udziałemzdrowych ochotników, jednoczesne stosowanie kwetiapiny (w dawce 25 mg) z ketokonazolem,inhibitorem CYP3A4, powodowało 5- do 8-krotne zwiększenie AUC (powierzchnia pola pod krzywąstężenia w czasie, ang. area under the curve, AUC) kwetiapiny. Na tej podstawie, jednoczesnestosowanie kwetiapiny i inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane. Nie zaleca się także spożywaniasoku grejpfrutowego podczas terapii kwetiapiną.

W badaniach z zastosowaniem dawek wielokrotnych, prowadzonych w celu ustalenia farmakokinetykikwetiapiny podawanej przed i podczas leczenia karbamazepiną (lek indukujący enzymy wątrobowe),jednoczesne stosowanie karbamazepiny znacząco zwiększało klirens kwetiapiny. Ten zwiększonyklirens powodował zmniejszenie ekspozycji układowej na kwetiapinę (mierzonej jako AUC) średniodo 13% ekspozycji występującej podczas stosowania samej kwetiapiny. Jednakże, u niektórychpacjentów obserwowano silniejsze działanie. Jako konsekwencja tej interakcji nastąpić możezmniejszenie stężenia kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność terapii kwetiapiną.Jednoczesne stosowanie kwetiapiny i fenytoiny (inny lek indukujący enzymy mikrosomalne)powodowało istotne zwiększenie klirensu kwetiapiny o około 450%. U pacjentów otrzymujących leki

8

indukujące enzymy wątrobowe, rozpoczęcie terapii kwetiapiną może nastąpić, jeśli w opinii lekarzakorzyści z zastosowania kwetiapiny przewyższają ryzyko wynikające z przerwania stosowaniainduktorów enzymów wątrobowych. Ważne, żeby jakakolwiek zmiana dawkowania induktoraodbywała się stopniowo, a w razie potrzeby należy go zastąpić lekiem nieindukującym enzymówwątrobowych (np. walproinian sodu) (patrz punkt 4.4).

Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny nie zmieniają się znacząco w przypadku jednoczesnegozastosowania leku przeciwdepresyjnego imipraminy (inhibitor CYP 2D6) lub fluoksetyny (inhibitorCYP 3A4 i CYP 2D6).

Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny nie zmieniają się istotnie w przypadku jednoczesnegozastosowania leków przeciwpsychotycznych, tj. rysperydonu lub haloperydolu. Jednoczesnepodawanie kwetiapiny i tiorydazyny powoduje zwiększenie klirensu kwetiapiny o około 70%.

Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny nie zmieniają się podczas jednoczesnego stosowaniaz cymetydyną.

Właściwości farmakokinetyczne litu nie zmieniają się podczas jednoczesnego stosowaniaz kwetiapiną.

W sześciotygodniowym badaniu z randomizacją, nad litem i tabletkami powlekanymi zawierającymikwetiapinę oraz z placebo i tabletkami powlekanymi z kwetiapiną, przeprowadzonym na dorosłychpacjentach z epizodem manii, zaobserwowano w grupie badanych z dodatkiem litu wzrost objawówpozapiramidowych (w szczególności drżenie), ospałość, zwiększenie masy ciała w porównaniuz grupą badanych zażywających placebo (patrz punkt 5.1).

Właściwości farmakokinetyczne walproinianu sodu i kwetiapiny nie zmieniają się w stopniuklinicznie istotnym, w przypadku jednoczesnego zastosowania. Retrospektywne badanie dziecii młodzieży, którzy otrzymali walproinian, kwetiapinę, lub obie substancje czynne, odnotowanowiększą częstość występowania leukopenii i neutropenii w grupie skojarzonej w porównaniu do grupmonoterapii.

Nie prowadzono badań interakcji nad lekami często stosowanymi w leczeniu zaburzeń układukrążenia.

Zalecana się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania kwetiapiny z produktami leczniczymi mogącymi powodować zaburzenia elektrolitowe lub wydłużać odstęp QT.

Zgłaszano przypadki fałszywie dodatniego wyniku testu immunologicznego na metadoni trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne u pacjentów, którzy zażywali kwetiapinę. Zaleca siępotwierdzenie wątpliwego wyniku przez wykonanie odpowiedniego badania chromatograficznego.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Pierwszy trymestr

W umiarkowanej liczbie opublikowanych danych dotyczących ciąż po ekspozycji (wyniki dotyczą od300 do 1000 ciąż), włącznie z indywidualnymi raportami i badaniami obserwacyjnymi nie ustalonowzrostu ryzyka wad rozwojowych w wyniku leczenia kwetiapiną. Jednak, na podstawie wszystkichdostępnych danych, nie można wyciągać ostatecznych wniosków. Badania na zwierzętach wykazałytoksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dlatego też, kwetiapina może być stosowanaw okresie ciąży tylko wówczas, gdy korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.

Trzeci trymestr

Noworodki po ekspozycji na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym kwetiapiny) w trzecimtrymestrze ciąży są narażone na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych w tym objawówpozapiramidowych i (lub) odstawiennych, które mogą się różnić nasileniem i czasem trwania po

9

porodzie. Odnotowano doniesienia o nadmiernym pobudzeniu, nadciśnieniu, niedociśnieniutętniczym, drżeniu, senności, zaburzeniach oddechowych lub zaburzeniach karmienia.W konsekwencji należy uważnie monitorować stan noworodków.

Karmienie piersią

Z ograniczonej liczby danych wynika, iż kwetiapina stosowana w terapeutycznych dawkach przenikado mleka kobiecego, nie wiadomo jednak, w jakim stopniu. Ze względu na brak odpowiednichdanych, należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też zakończyć terapię kwetiapiną.Należy przy tym wziąć pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z terapii dlamatki.

Płodność

Nie oceniono wpływu kwetiapiny na ludzką płodność. Działania związane z podwyższonymstężeniem prolaktyny zaobserwowano u szczurów, jednak dane te nie mają bezpośredniego znaczeniadla ludzi (patrz punkt 5.3 „Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie”).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Ponieważ kwetiapina wywiera wpływ na ośrodkowy układ nerwowy, może zaburzać wykonywanieczynności wymagających sprawności psychicznej. Dlatego też należy informować pacjentów, aby nieprowadzili pojazdów ani nie obsługiwali urządzeń mechanicznych, dopóki nie jest znanaindywidualna wrażliwość pacjenta na lek.

4.8 Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane podczas leczenia kwetiapiną (≥10%) to senność, zawrotygłowy, suchość w jamie ustnej, objawy z odstawienia, zwiększenie stężenia trójglicerydów,zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego (głównie LDL), zmniejszenie stężenia cholesterolulipoprotein o dużej gęstości (HDL), zwiększenie masy ciała, spadek stężenia hemoglobiny i objawypozapiramidowe.

W związku z leczeniem kwetiapiną notowano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR, ang.severe cutaneous adverse reactions), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwiczeoddzielanie się naskórka (TEN), wysypka z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS).

Częstości występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem kwetiapiny podano wTabeli 1 zgodnie z zaleceniami Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMSIII Working Group 1995).

Tabela 1. Działania niepożądane związane z terapią kwetiapiną

Częstość występowania działań niepożądanych: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10),niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)i bardzo rzadko (<1/10 000),nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często Obniżenie stężenia hemoglobiny23Często Leukopenia,1, 29 obniżenie ogólnej liczby neutrofilów, wzrost eozynofilów28

Niezbyt często Neutropenia 1, Trombocytopenia, niedokrwistość, zmniejszenie liczby

płytek krwi14 Rzadko Agranulocytoza29 Zaburzenia układu immunologicznego

Niezbyt często Nadwrażliwość (w tym alergiczne reakcje skórne)Bardzo rzadko Reakcja anafilaktyczna6Zaburzenia endokrynologiczne

Często Hiperprolaktynemia,16 zmniejszenie całkowitego stężenia T4,25 zmniejszenie stężenia wolnego T4,25 zmniejszenie całkowitego

10

stężenia T3,25 zwiększenie stężenia TSH25Niezbyt często Zmniejszenie stężenia wolnego T3, niedoczynność tarczycy22Bardzo rzadko Nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznegoZaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często Zwiększone stężenie triglicerydów,11,31 zwiększone stężenie

cholesterolu całkowitego (głównie frakcji LDL),12,31 zmniejszone stężenia cholesterolu HDL,18, 31 zwiększenie masy ciała.9,31

Często Zwiększone łaknienie, wzrost stężenia glukozy we krwi do poziomu

hiperglikemii 7, 31

Niezbyt często Hiponatremia,20 cukrzyca1, 5, 6 ,zaostrzenie istniejącej cukrzycyRzadko Zespół metaboliczny30

Zaburzenia psychiczne

Często Przykre sny i koszmary senne, wyobrażenia i zachowania samobójcze21Rzadko Somnambulizm i podobne zachowania, takie jak mówienie przez sen i zaburzenia odżywiania związane ze snem

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często Zawroty głowy,4,17 senność,2, 17 bóle głowy, objawy pozapiramidowe1,22Często Dyzartria

Niezbyt często Napady padaczki,1 zespół niespokojnych nóg, późne dyskinezy,1,6

omdlenie4,17 Zaburzenia oka

Często Niewyraźne widzenie Zaburzenia serca

Często Tachykardia,4 kołatanie serca24Niezbyt często Wydłużenie odstępu QT,1, 3, 19 bradykardia33Zaburzenia naczyniowe

Często: Niedociśnienie ortostatyczne 4, 17 Rzadko: Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa1 Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często Duszność24

Niezbyt często Zapalenie błony śluzowej nosa Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często Suchość błony śluzowej jamy ustnejCzęsto Zaparcia, niestrawność, wymioty 26Niezbyt często Dysfagia8

Rzadko Zapalenie trzustki, niedrożność jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)w

surowicy krwi, AspAT),3 zwiększenie aktywności gamma- glutamylotranspeptydazy (GGTP)3

Niezbyt często Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)3Rzadko Żółtaczka,6 zapalenie wątrobyZaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo rzadko Obrzęk naczynioruchowy,6 zespół Stevensa i Johnsona6Nieznana Martwica toksyczno-rozpływna naskórka, rumień wielopostaciowy, wysypka z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko Rabdomioliza Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często Zatrzymanie moczu Ciąża, połóg i okres okołoporodowy

Nieznana Zespół odstawienny u noworodków32Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Niezbyt często Zaburzenia seksualne

Rzadko Priapizm, wydzielanie mleka poza okresem karmienia (mlekotok),

11

obrzęk piersi i zaburzenia miesiączkowania Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często Objawy odstawienne1, 10

Często Łagodne osłabienie, obrzęki obwodowe, drażliwość, gorączkaRzadko Złośliwy zespół neuroleptyczny,1 hipotermiaBadania diagnostyczne

Rzadko Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej15

1. Patrz punkt 4.4

2. Senność może wystąpić zwykle podczas pierwszych dwóch tygodni od rozpoczęcia leczeniai zazwyczaj ustępuje podczas dalszego stosowania kwetiapiny.

3. Obserwowano bezobjawowe zwiększenie (od poziomu normalnego do trzykrotnie przekraczającegogórną granicę normy) aktywności aminotransferaz (AlAT, AspAT) oraz gamma-GT u niektórychpacjentów przyjmujących kwetiapinę. Objawy te zwykle ustępowały w trakcie dalszego leczeniakwetiapiną.

4. Podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne blokujące receptory α1 adrenergiczne, kwetiapinamoże często powodować niedociśnienie ortostatyczne, któremu towarzyszą zawroty głowy,tachykardia, a u niektórych pacjentów omdlenia, szczególnie w początkowej fazie zwiększania dawkileku (patrz punkt 4.4).

5. Obliczenie częstości występowania tych działań niepożądanych jest oparte na danych uzyskanychpo wprowadzeniu produktu leczniczego kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu do obrotu.

6. Stężenie glukozy we krwi na czczo ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) lub stężenie glukozy we krwi nie naczczo ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l) przynajmniej w jednym badaniu.

7. Zwiększenie częstości występowania utrudnień w połykaniu po zastosowaniu kwetiapiny wporównaniu z placebo, obserwowano tylko w badaniach klinicznych dotyczących epizodów depresji wprzebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego.

8. Na podstawie stwierdzenia >7% zwiększenia masy ciała w porównaniu z wyjściową. Występujegłównie w pierwszych tygodniach leczenia pacjentów dorosłych.

9. Najczęściej obserwowanymi objawami odstawienia występującymi w badaniach klinicznych zgrupą kontrolną placebo, z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii były: bezsenność, nudności, bóległowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Częstość tych reakcji zmniejszyła sięznacząco po tygodniu od przerwania terapii.

10. Stężenie triglicerydów ≥200 mg/ml (≥2,258 mmol/l) (pacjenci ≥ 18 lat) lub ≥150 mg/ml (≥1,694 mmol/l) (pacjenci <18 lat) przynajmniej w jednym badaniu.

11. Stężenie cholesterolu ≥240 mg/ml (≥6,2064 mmol/l) (pacjenci ≥18 lat) lub ≥200 mg/ml (≥5,172mmol/l) (pacjenci <18 lat) przynajmniej w jednym badaniu. Wzrost stężenia cholesterolu LDL o ≥30mg/ml (≥0,769 mmol/l) obserwowany był bardzo często. Średnia zmiana stężenia u pacjentów, uktórych obserwowano ten wzrost, wynosiła 41,7 mg/ml (≥1,07 mmol/l).

12. Patrz tekst poniżej.

13. Liczba płytek ≤100 x 109/l przynajmniej w jednym badaniu.

14. W oparciu o działania niepożądane raportowane podczas badań klinicznych, zwiększenieaktywności fosfokinazy kreatynowej nie jest związane ze złośliwym zespołem neuroleptycznym.

15. Stężenie prolaktyny (pacjenci >18 lat): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) u mężczyzn; >30 μg/l (>1304,34pmol/l) u kobiet w dowolnym czasie.

16. Może prowadzić do upadków.

17. Stężenie cholesterolu HDL: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) u mężczyzn; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) u kobiet co najmniej w pojedynczym badaniu.

18. Częstość występowania u pacjentów, u których następuje wydłużenie odcinka QT od <450milisekund do ≥450 milisekund z ≥30 milisekundowym zwiększeniem. W badaniach klinicznych zgrupą kontrolną placebo dotyczących stosowania kwetiapiny średnia zmiana i częstość występowaniau pacjentów z klinicznie znaczącym wydłużeniem odcinka QT były podobne w grupachprzyjmujących kwetiapinę i placebo.

19. Co najmniej jeden epizod zmiany stężenia w zakresie od >132 mmol/l do </=132 mmol/l.

20. Podczas terapii kwetiapiną lub zaraz po przerwaniu stosowania leku obserwowano przypadkiwyobrażeń i zachowań samobójczych (patrz punkty 4.4 i 5.1).

21. Patrz punkt 5.1.

12

22. U 11% pacjentów biorących udział we wszystkich, włączając otwarte, badaniach nad kwetiapiną,zaobserwowano przynajmniej jeden przypadek zmniejszenia stężenia hemoglobiny do ≤13 g/dl (8,07mmol/l) u mężczyzn i ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) u kobiet. U tych pacjentów średnie maksymalnezmniejszenie stężenia hemoglobiny za każdym razem wynosiło -1,50 g/dl.

23. Doniesieniom tym często towarzyszyły informacje o występowaniu tachykardii, zwrotów głowy,niedociśnienia ortostatycznego oraz (lub) współistniejącej choroby serca/układu oddechowego.

24. W oparciu o zmiany stężenia od poziomu prawidłowego do poziomu istotnego klinicznie,niezależnie od czasu, we wszystkich badaniach. Wielkość zmian stężenia całkowitego T4, T4 w postaciwolnej, całkowitego T3 i T3 w postaci wolnej zdefiniowano jako spadek <0,8 x dolna granica normy(pmol/l) oraz dla TSH jako wzrost > 5 mIU/l w dowolnym czasie.

25. W oparciu o zwiększoną częstość występowania wymiotów u pacjentów w podeszłym wieku (> 65 lat).

26. Zmiana liczby neutrofilów z poziomu wyjściowego > 1,5 x 109/l do wartości <1,5 x 109/l

w dowolnym czasie w trakcie trwania leczenia u pacjentów z ciężką neutropenią (<0,5x109/l)i zakażeniem podczas wszystkich badań klinicznych nad kwetiapiną (patrz punkt 4.4).

27. W oparciu o zmiany stężenia od poziomu prawidłowego do poziomu istotnego klinicznie,niezależnie od czasu, we wszystkich badaniach. Wielkość zmian liczby eozynofilów zdefiniowanojako zwiększenie o > 1 x 109/l w dowolnym czasie.

28. W oparciu o zmiany stężenia od poziomu prawidłowego do poziomu istotnego klinicznie,niezależnie od czasu, we wszystkich badaniach. Wielkość zmian w liczbie białych krwinek (WBC)zdefiniowano jako spadek < 3 x 109/l w dowolnym czasie.

29. W oparciu o zgłoszenia działań niepożądanych w postaci zespołu metabolicznego we wszystkichbadaniach klinicznych dotyczących kwetiapiny.

30. U niektórych pacjentów zaobserwowano w badaniach klinicznych pogorszenie więcej niż jednegospośród takich czynników metabolicznych, jak masa ciała, stężenie glukozy we krwi oraz stężenielipidów (patrz punkt 4.4).

31. Patrz punkt 4.6.

32. Może wystąpić w trakcie lub na początku rozpoczęcia leczenia i być związane z niedociśnieniemi (lub) omdleniem. Częstość na podstawie zgłoszonych działań niepożądanych bradykardiii pokrewnych zdarzeń we wszystkich badaniach klinicznych z kwetiapiną.

Podczas stosowania leków neuroleptycznych obserwowano przypadki wydłużenia odstępu QT,komorowych zaburzeń rytmu, nagłych niespodziewanych zgonów, zatrzymania akcji serca i torsadede pointes, które są uważane za charakterystyczne dla tej grupy leków.

Dzieci i młodzież

W przypadku dzieci i młodzieży należy spodziewać się tych samych działań, co opisane powyżeju pacjentów dorosłych. Poniżej przedstawiono podsumowanie działań niepożądanych, które u dziecii młodzieży (10–17 lat) obserwowano ze zwiększoną częstością niż u pacjentów dorosłych lub którenie zostały zidentyfikowane w przypadku osób dorosłych.

Tabela 2. Działania niepożądane u dzieci i młodzieży związane z terapią kwetiapiną, którewystępowały z większą częstością niż u dorosłych, albo nie obserwowane u dorosłych.

Częstość występowania działań niepożądanych: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbytczęsto (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).Zaburzenia endokrynologiczne

Bardzo często Zwiększenie stężenia prolaktyny1 Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często Zwiększone łaknienie Zaburzenia naczyniowe

Bardzo często Zwiększone ciśnienie krwi2Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często Objawy pozapiramidoweCzęsto Omdlenie Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

13

Często Zapalenie błony śluzowej nosa Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często Wymioty Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często Drażliwość3

1. Stężenie prolaktyny (pacjenci <18 lat): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) u chłopców; 26 μg/l(>1130,428 pmol/l) u dziewcząt w dowolnym czasie. U mniej niż 1% pacjentów występowałozwiększenie stężenia prolaktyny >100 μg/l.

2. Na podstawie przesunięcia ponad klinicznie znaczące wartości progowe (zaczerpnięte z kryteriówstosowanych przez Narodowe Instytuty Zdrowia, ang. National Institutes of Health) lub zwiększenie>20 mm Hg dla skurczowego lub >10 mm Hg dla rozkurczowego ciśnienia krwi w dowolnymmomencie w czasie trwania 2 krótkotrwałych badań klinicznych (3–6 tygodni) z grupą kontrolnąplacebo, przeprowadzonych wśród dzieci i młodzieży.

3. Uwaga: częstość występowania jest zgodna z obserwowaną u pacjentów dorosłych, ale drażliwośćmoże być związana z innymi implikacjami klinicznymi u dzieci i młodzieży w porównaniu zpacjentami dorosłymi.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail:

[email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Objawy

Odnotowywane objawy podmiotowe i przedmiotowe były na ogół skutkiem nasilenia znanegodziałania farmakologicznego substancji aktywnej – np. senność i uspokojenie, tachykardia orazzmniejszone ciśnienie tętnicze krwi i efekty antycholinergiczne. Przedawkowanie może doprowadzićdo wystąpienia wydłużenia odcinka QT, drgawek, stanu padaczkowego, rabdomiolizy, zapaści układuoddechowego, zatrzymania moczu, splątania, majaczenia i (lub) pobudzenia, śpiączki i zgonu. Upacjentów z współistniejącymi chorobami układu krążenia istnieje zwiększone ryzyko wystąpieniabardziej nasilonych objawów przedawkowania (patrz punkt 4.4 Hipotonia ortostatyczna).

Po przedawkowaniu kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu maksymalna sedacja i maksymalne tętnowystępują z opóźnieniem, a powrót do stanu początkowego jest dłuższy niż po przedawkowaniukwetiapiny w postaci IR.

Po przedawkowaniu kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu notowano tworzenie się bezoarów wżołądku; w dalszym postępowaniu z pacjentem zaleca się odpowiednią diagnostykę obrazową.W niektórych przypadkach z powodzeniem dokonywano endoskopowego usunięcia bezoarówpowstałych po przedawkowaniu leku.

Postępowanie w przypadku przedawkowania

Nie ma specyficznej odtrutki dla kwetiapiny. W przypadku ciężkiego zatrucia, należy rozważyćmożliwość zażycia kilku leków. Zalecane jest podjęcie działań z zakresu intensywnej opiekimedycznej, w tym uzyskanie i utrzymywanie drożności dróg oddechowych, zapewniając odpowiednienatlenienie i wentylację, monitorowanie i podtrzymywanie czynności układu krążenia.

14

W oparciu o dane z piśmiennictwa pacjenci z objawami majaczenia, pobudzeniem i typowymzespołem antycholinergicznym mogą zostać poddani leczeniu z zastosowaniem fizostygminy w dawce1–2 mg (przy ciągłym monitorowaniu EKG). Nie zaleca się tego jako typowy sposób leczenia zewzględu na negatywny wpływ fizostygminy na przewodnictwo sercowe. Fizostygminę można użyćjedynie wtedy, gdy nie stwierdzono żadnych odchyleń w EKG. Nie należy stosować fizostygminy wprzypadku wystąpienia arytmii, bloku serca dowolnego stopnia lub poszerzenia zespołu QRS.

Podczas gdy zapobiegania wchłanianiu w przypadku przedawkowania nie przebadano, w ciężkichzatruciach może być wskazane płukanie żołądka przeprowadzone, w miarę możliwości, w ciągugodziny od przyjęcia produktu leczniczego. Należy rozważyć podanie węgla aktywowanego.

W przypadkach przedawkowania kwetiapiny oporne niedociśnienie tętnicze należy leczyćodpowiednimi środkami, takimi jak dożylnie podawanie płynów i (lub) środki sympatykomimetyczne.Należy unikać podawania adrenaliny i dopaminy, ponieważ stymulacja beta-2-adrenergiczna- możenasilić niedociśnienie związane z wywołaną przez kwetiapinę blokadą alfa-adrenergiczną.

Pacjent powinien pozostawać pod ścisłą opieką i kontrolą lekarską, aż do powrotu do zdrowia.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne; diazepiny, oksazepiny i tiazepiny, kod ATC: N05A H04

Mechanizm działania

Kwetiapina jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym. Kwetiapina i jej aktywny metabolit obecnyw osoczu ludzkim, norkwetiapina, oddziaływają z wieloma receptorami neuroprzekaźnikowymi.Kwetiapina i norkwetiapina wykazują powinowactwo do receptorów serotoninowych (5HT2) ireceptorów dopaminowych D1 i D2 w mózgu. Uważa się, że za przeciwpsychotyczne właściwościkliniczne i małą częstość pozapiramidowych działań niepożądanych związanych ze stosowaniemkwetiapiny w porównaniu z typowymi lekami przeciwpsychotycznymi odpowiada połączenieantagonizmu wobec receptorów 5HT2 i D2 oraz bardziej wybiórcze działanie na receptory 5HT2 niżD2.

Kwetiapina i norkwetiapina nie wykazują znaczącego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych, ale odznaczają się wysokim powinowactwem do receptorów histaminowych iα1-adrenergicznych oraz mniejszym powinowactwem do receptorów α2-adrenergicznych. Kwetiapinama również niskie powinowactwo lub nie wykazuje powinowactwa do receptorów muskarynowych,natomiast norkwetiapina maa umiarkowane do wysokiego powinowactwo do kilku receptorówmuskarynowych, co może wyjaśnić efekty antycholinergiczne (muskarynowe).

Hamowanie czynnika transportującego noradrenalinę (NET) i częściowy agonizm względem 5HT1Awywoływane przez norkwetiapinę mogą dodatkowo przyczyniać się do terapeutycznego efektukwetiapiny jako przeciwdepresyjnego produktu leczniczego.

Działanie farmakodynamiczne

Kwetiapina wykazuje aktywność w testach aktywności przeciwpsychotycznej, takich jak testwarunkowego unikania. Kwetiapina hamuje także działanie agonistów dopaminy, co można zbadaćzarówno behawioralnie, jak i elektrofizjologicznie, oraz zwiększa stężenie metabolitów dopaminy, cojest neurochemicznym wskaźnikiem blokady receptorów D2.

Z badań przedklinicznych przewidujących wystąpienie objawów pozapiramidowych wynika, żekwetiapina jest odmienna od standardowych leków przeciwpsychotycznych i ma właściwościatypowe. Podczas przewlekłego stosowania kwetiapina nie wywołuje nadwrażliwości receptorówdopaminowych D2. Kwetiapina wykazuje jedynie słabe działanie kataleptyczne po dawkachskutecznie blokujących receptor dopaminowy D2. Podczas przewlekłego stosowania, kwetiapina

15

wykazuje wybiórcze działanie na układ limbiczny, wywołując blokadę depolaryzacyjną szlakumezolimbicznego, nie wpływając na zawierające dopaminę neurony układu nigrostriatalnego.Kwetiapina, po doraźnym i przewlekłym podawaniu, w minimalnym stopniu wywołuje objawydystonii u małp z rodzaju Cebus uwrażliwionych podawaniem haloperydolu (patrz punkt 4.8).

Skuteczność kliniczna

Schizofrenia

Skuteczność produktu leczniczego Kwetaplex XR w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w 6-tygodniowym badaniu klinicznym z grupą kontrolną placebo u pacjentów ze schizofreniąspełniających kryteria DSM-IV oraz jednym kontrolowanym badaniu klinicznym u pacjentów zestabilną schizofrenią, gdzie produkt leczniczy kwetiapiny w postaci tabletki o natychmiastowymuwalnianiu zamieniono na Kwetaplex XR w postaci tabletki o przedłużonym uwalnianiu.

W badaniu z grupą kontrolną placebo, pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmianaoceny w skali PANSS w momencie ukończenia badania w porównaniu do oceny w chwili włączeniado badania. Stosowanie produktu leczniczego Kwetaplex XR w dawkach 400 mg na dobę, 600 mg nadobę i 800 mg na dobę skutkowało istotną statystycznie poprawą objawów psychotycznych wporównaniu z placebo. Działanie to było większe w przypadku stosowania dawek 600 mg i 800 mg wporównaniu z grupą otrzymującą 400 mg.

W 6-tygodniowym badaniu klinicznym z grupą kontrolną, z oceną zamiany produktu leczniczego ztabletki o natychmiastowym uwalnianiu na tabletkę o przedłużonym uwalnianiu, pierwszorzędowympunktem końcowym badania był odsetek pacjentów, u których obserwowano brak skuteczności, np.którzy przerwali udział w badaniu z powodu braku skuteczności lub dla których całościowa ocena wskali PANSS zwiększyła się o 20% lub więcej od wizyty randomizacyjnej w porównaniu doktórejkolwiek wizyty. U pacjentów, których stan ustabilizowano stosując produkt leczniczykwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach od 400 do 800 mg,skuteczność leczenia była utrzymana po zmianie na równorzędną dawkę dobową produktuleczniczego Kwetaplex XR stosowaną raz na dobę.

W długotrwałym badaniu klinicznym z udziałem ustabilizowanych pacjentów ze schizofreniąpozostających przez 16 tygodni na terapii podtrzymującej produktem leczniczym Kwetaplex XR, tenprodukt leczniczy wykazał większą skuteczność w zapobieganiu nawrotom niż placebo. Szacowaneryzyko nawrotu po 6 miesiącach leczenia wynosiło 14,3% w grupie leczonej produktem leczniczymKwetaplex XR w porównaniu do 68,2% w grupie otrzymującej placebo. Średnia dawka lekustosowana w badaniu wynosiła 669 mg. Podczas leczenia produktem leczniczym Kwetaplex XR przezokres do 9 miesięcy (mediana 7 miesięcy) nie zaobserwowano żadnych nowych działańniepożądanych. Szczególnie podczas długotrwałego stosowania produktu leczniczego Kwetaplex XRnie wzrosła liczba zgłaszanych działań niepożądanych dotyczących zespołu pozapiramidowego izwiększenia masy ciała.

Zaburzenie afektywne dwubiegunowe

W dwóch badaniach klinicznych, w których stosowano kwetiapinę w monoterapii w leczeniuepizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, wykazała ona większą skutecznośćniż placebo w łagodzeniu objawów maniakalnych w trzecim i dwunastym tygodniu leczenia. Znaczącąskuteczność produktu leczniczego Kwetaplex XR w porównaniu z placebo wykazano w kolejnymtrzytygodniowym badaniu. Kwetaplex XR podawany był w dawkach z zakresu od 400 do 800 mg nadobę, a średnia dawka wynosiła 600 mg na dobę. Dane dotyczące stosowania kwetiapiny zwalproinianem sodu lub litem w leczeniu ostrych, umiarkowanych do ciężkich epizodówmaniakalnych przez 3 i 6 tygodni są ograniczone, jednak takie leczenie skojarzone było dobrzetolerowane przez pacjentów. Dane z badań klinicznych wykazały, iż w 3. tygodniu występuje efektaddycyjny. Kolejne badanie kliniczne nie wykazało efektu addycyjnego w szóstym tygodniu leczenia.

W badaniu klinicznym, u pacjentów z epizodami depresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowymtypu I lub II, Kwetaplex XR w dawce 300 mg na dobę wykazał większą skuteczność niż placebo wobniżeniu wartości w skali MADRS.

16

W dodatkowych czterech badaniach klinicznych dotyczących stosowania kwetiapiny, podczas 8-tygodniowej terapii u pacjentów z epizodami depresji o umiarkowanym i ciężkim nasileniu, wprzebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I i II, stosowanie kwetiapiny w postacitabletek o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 300 mg i 600 mg, było znacząco skuteczniejsze niżplacebo w odniesieniu do odpowiednich wartości: średnia poprawa według skali MADRS i odpowiedźzdefiniowana jako przynajmniej 50% poprawa całkowitego wyniku według skali MADRS wporównaniu do wartości wyjściowych. Nie stwierdzono różnicy odpowiedzi pomiędzy grupąpacjentów otrzymujących kwetiapinę IR w dawce 300 mg i 600 mg.

W przedłużonej obserwacji dwóch powyższych badań, wykazano, że długotrwałe leczenie pacjentów,u których wystąpiła reakcja na stosowanie kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiuw dawce 300 mg i 600 mg było skuteczniejsze w porównaniu z placebo, w odniesieniu do objawówdepresji, ale nie w odniesieniu do objawów maniakalnych.

W dwóch badaniach klinicznych dotyczących przeciwdziałania nawrotom, z oceną kwetiapiny wpołączeniu z lekami stabilizującymi nastrój u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lubmieszanymi, połączenie z kwetiapiną wykazało większą skuteczność niż leki stabilizujące nastrójstosowane w monoterapii w wydłużaniu czasu do nawrotu zmienionego nastroju (maniakalnego,mieszanego lub depresyjnego). Kwetiapinę podawano w dawce od 400 mg do 800 mg na dobę wdwóch dawkach podzielonych w połączeniu z litem lub walproinianem.

W sześciotygodniowym badaniu randomizowanym u dorosłych pacjentów z ostrą manią,z zastosowaniem litu z kwetiapiną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu zplacebo z kwetiapiną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, różnica w YMRS wskazujepoprawę o 2.8 punkta w grupie pacjentów z dodatkiem litu w stosunku do grupy stosującej dodatekplacebo, a różnica w % respondentów (50% określono jako poprawę od wartości wyjściowych naYMRS) wyniosła 11% (79% w grupie pacjentów stosujących dodatek litu w porównaniu z pacjentamistosującymi dodatek placebo).

W jednym długotrwałym badaniu (do 2 lat stosowania) oceniającym przeciwdziałanie nawrotom upacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi, kwetiapina wykazała większąskuteczność w porównaniu z placebo w wydłużaniu czasu do nawrotu zmiennego nastroju(maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego) u pacjentów z zaburzeniem afektywnymdwubiegunowym I typu. Zmiany nastrojów obserwowano u 91 pacjentów (22,5%) w grupie stosującejkwetiapinę, u 208 pacjentów (51,5%) w grupie placebo i u 95 (26,1%) w grupie leczonej litem. Upacjentów, u których wystąpiła reakcja na terapię kwetiapiną, porównując dalsze leczenie kwetiapinądo zmiany terapii z kwetiapiny na lit, nie wydaje się by tej zmianie terapii towarzyszyło wydłużenieczasu do nawrotu zmienionego nastroju.

Ciężkie epizody depresyjne w dużej depresji (ang. major depressive disorder, MDD)Dwa krótkotrwałe (6-tygodniowe) badania obejmowały pacjentów, u których wystąpiła nieadekwatnaodpowiedź na przynajmniej jeden lek przeciwdepresyjny. Kwetaplex XR w dawkach 150 mg i 300 mgna dobę, podawany jako leczenie wspomagające do stosowanej terapii przeciwdepresyjnej(amitryptylina, bupropion, cytalopram, duloksetyna, escytalopram, fluoksetyna, paroksetyna, sertralinalub wenlafaksyna) wykazał przewagę nad monoterapią lekiem przeciwdepresyjnym w łagodzeniuobjawów depresyjnych, ocenioną przez poprawę ogólnych wyników w skali MADRS (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale) (średnia zmiana w statystyce metodą najmniejszych kwadratów [LS}względem placebo: 2–3,3 punktu).

Nie oceniono długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa leczenia skojarzonego u pacjentówz ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi. Jednakże, u pacjentów dorosłych ustalono długoterminowąskuteczność oraz bezpieczeństwo monoterapii (patrz poniżej)..

Opisane poniżej badania prowadzono przy użyciu produktu leczniczego Kwetaplex XR wmonoterapii, jednak należy podkreślić, że Kwetaplex XR jest wskazany wyłącznie do stosowania wleczeniu skojarzonym.

17

W trzech z czterech krótkoterminowych (do 8 tygodni) badań dotyczących stosowania kwetiapiny wmonoterapii u pacjentów z dużą depresją, Kwetaplex XR stosowany w dawkach 50 mg, 150 mg i 300mg na dobę wykazał lepszą skuteczność niż placebo w łagodzeniu objawów depresyjnych, ocenionąprzez obniżenie punktacji ogólnej w skali MADRS (średnia zmiana w statystyce metodąnajmniejszych kwadratów [LS] względem placebo 2–4 punktów).

W badaniach dotyczących zapobiegania nawrotom w monoterapii pacjenci z epizodami depresyjnymiustabilizowani w fazie terapii otwartej produktem leczniczym Kwetaplex XR przez przynajmniej 12tygodni, zostali losowo przydzieleni do grupy stosującej Kwetaplex XR raz na dobę lub grupy placeboprzez okres do 52 tygodni. Średnia dawka produktu leczniczego Kwetaplex XR podczas fazy zrandomizacją wynosiła 177 mg na dobę. Częstość nawrotów wynosiła 14,2% w grupie stosującejKwetaplex XR oraz 34,4% w grupie placebo.

W krótkotrwałym (9 tygodni) badaniu przeprowadzonym wśród pacjentów w podeszłym wieku (66 –89 lat) bez choroby otępiennej, ale z dużą depresją, Kwetaplex XR podawany w zmiennej dawce, wzakresie od 50 mg do 300 mg na dobę wykazał większą skuteczność niż placebo w ograniczaniuobjawów depresyjnych, co wykazano przez poprawę ogólnych wyników w skali MADRS (średniazmiana w statystyce metodą najmniejszych kwadratów [ang. lowest square, LS] względem placebo -7,54). W tym badaniu pacjenci przydzieleni losowo do grupy aktywnego leczenia otrzymywaliKwetaplex XR w dawkach 50 mg na dobę w dniach 1.-3.; dawka mogła być zwiększona do 100 mg nadobę w dniu 4. oraz do 150 mg na dobę w dniu 8. Następnie dawka mogła być zwiększana do 300 mgna dobę, zależnie od indywidualnej skuteczności i tolerancji u pacjenta. Średnia dawka dobowaproduktu leczniczego Kwetaplex XR wynosiła 160 mg. Tolerancja na produkt leczniczy KwetaplexXR stosowany raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku, z pominięciem objawówpozapiramidowych (patrz punkt 4.8 i „Bezpieczeństwo kliniczne”), była porównywalna do tejobserwowanej u osób dorosłych (18–65 lat). Odsetek pacjentów randomizowanych powyżej 75 rokużycia wynosił 19%.

Bezpieczeństwo stosowania

W krótkotrwałych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo u pacjentów ze schizofrenią iepizodami maniakalnymi w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego, skumulowanaczęstość objawów pozapiramidowych była podobna do częstości w grupie placebo (schizofrenia: 7,8%w grupie kwetiapiny i 8,0% w grupie placebo; epizody manii w zaburzeniu afektywnymdwubiegunowym: 11,2% w grupie kwetiapiny i 11,4% w grupie placebo). W krótkotrwałychbadaniach z grupą kontrolną placebo przeprowadzanych wśród pacjentów z dużą depresją i epizodamidepresyjnymi w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego większy odsetek objawówpozapiramidowych był obserwowany u pacjentów leczonych kwetiapiną niż u pacjentówotrzymujących placebo. W krótkotrwałych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo wśródpacjentów z epizodami depresyjnymi w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego,skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 8,9% w grupie stosującej kwetiapinę wporównaniu do 3,8% w grupie placebo. W krótkotrwałych badaniach klinicznych z grupą kontrolnąplacebo dotyczących monoterapii w dużej depresji, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 5,4% przy stosowaniu produktu leczniczego Kwetaplex XR i 3,2% wgrupie placebo. W krótkotrwałym badaniu klinicznym z grupą kontrolną placebo dotyczącymmonoterapii u pacjentów podeszłym wieku z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi, skumulowanaczęstość objawów pozapiramidowych wynosiła 9,0% w grupie przyjmującej produkt leczniczyKwetaplex XR i 2,3% w grupie z placebo. W przypadku zarówno epizodów depresyjnych w przebieguzaburzenia afektywnego dwubiegunowego, jak i dużej depresji, częstość pojedynczych działańniepożądanych (np. akatyzji, zaburzeń pozapiramidowych, drżeń, dyskinezji, dystonii, niepokoju,mimowolnych skurczów mięśni, nadaktywności psychoruchowej i sztywności mięśni) nie byławiększa niż 4% w żadnej z badanych grup.

W krótkoterminowych badaniach z grupa kontrolną placebo (trwających od 3 do 8 tygodni) zustalonymi dawkami (50 mg na dobę do 800 mg na dobę) zaobserwowano średnie zwiększenie masyciała u pacjentów leczonych kwetiapiną w zakresie od 0,8 kg dla dawki dobowej 50 mg do 1,4 kg dladawki dobowej 600 mg (z mniejszym wzrostem dla dawki dobowej 800 mg), w porównaniu z 0,2 kg u

18

pacjentów leczonych placebo. Odsetek pacjentów leczonych kwetiapiną, których masa ciałazwiększyła się o ≥7% wyniósł od 5,3% dla dawki dobowej 50 mg do 15,5% dla dawki dobowej 400mg (z mniejszym wzrostem dla dawki dobowej 600 i 800 mg), w porównaniu z 3,7% u pacjentówleczonych placebo.

Sześciotygodniowe badania z randomizacją z zastosowaniem litu i Kwetaplex XR w odniesieniu doplacebo i Kwetaplex XR u dorosłych pacjentów cierpiących na ciężką manię wykazały, iż jednoczesnestosowanie litu i produktu leczniczego Kwetaplex XR prowadziło do zwiększenia liczby działańniepożądanych (63% Kwetaplex XR i lit, 48% Kwetaplex XR i placebo).Wyniki dotyczącebezpieczeństwa wskazały większą częstość występowania objawów pozapiramidowych u pacjentówprzyjmujących Kwetaplex XR i lit, 16,8% w porównaniu z pacjentami zażywającymi Kwetaplex XR zplacebo, 6,6%. Objawy te to głównie drżenie, raportowane u 15,6% pacjentów stosującychkombinację z litem, a u pacjentów stosujących skojarzenie z placebo 4.9%. Zgłoszenia dotyczącesenności notowano częściej wśród pacjentów stosujących Kwetaplex XR z litem (12,7%) wporównaniu z pacjentami zażywającymi Kwetaplex XR z placebo (5,5%). Dodatkowo u większegoodsetka pacjentów (8,0%) leczonych z zastosowaniem Kwetaplex XR i litu nastąpiło zwiększeniemasy ciała (≥7%) na zakończenie badania w odniesieniu do grupy kontrolnej stosującej Kwetaplex XRi placebo (4,7%).

Dłuższe badania kliniczne dotyczące zapobiegania nawrotom miały okres otwarty (trwający od 4 do36 tygodni), kiedy pacjenci byli leczeni kwetiapiną, następnie okres odstawienia, podczas któregopacjenci byli losowo przydzielani do grupy stosującej kwetiapinę lub grupy placebo. U pacjentówstosujących kwetiapinę średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartym wynosiło 2,56 kg, a do 48tygodnia okresu randomizacji średnie zwiększenie masy ciała wynosiło 3,22 kg w porównaniu zwyjściowym okresem otwartym. U pacjentów randomizowanych do stosowania placebo średniezwiększenie masy ciała w okresie otwartym wynosiło 2,39 kg, a przed upływem 48 tygodnia okresu zrandomizacją - 0,89 kg w porównaniu z wyjściowym okresem otwartym.

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo wśród pacjentów w podeszłym wieku z objawamipsychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych, częstość działań niepożądanych w postaci zaburzeńkrążenia mózgowego na 100 pacjento-lat nie była większa w grupie stosującej kwetiapinę niż w grupieplacebo.

We wszystkich krótkoterminowych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo, zzastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5x109/l,częstość występowania przynajmniej raz zmiany liczby neutrofilów <1,5x109/l wynosiła 1,9% upacjentów otrzymujących kwetiapinę w porównaniu do 1,3% u pacjentów otrzymujących placebo.Częstość występowania zmian do >0,5-<1,0 x 109/l była taka sama (0,2%) u pacjentów otrzymującychkwetiapinę w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. We wszystkich badaniachklinicznych (z grupą kontrolną placebo, otwartych, z grupą kontrolną przyjmującą inny produktleczniczy) u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5x109/l częstość wystąpienia przynajmniejraz zmiany liczby neutrofilów <1,5x109/l wynosiła 2,9% a do <0,5x109/l wynosiła 0,21% u pacjentówleczonych kwetiapiną.

Leczenie kwetiapiną było związane z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hormonów tarczycy.Częstość występowania zmian TSH wynosiła 3,2% w grupie kwetiapiny w porównaniu z 2,7% wgrupie placebo. Częstość występowania odwrotności, potencjalnie istotnego klinicznie przesunięciazmian T3 i T4 jak i TSH w tych badaniach była rzadka, a obserwowane zmiany stężeń hormonówtarczycy nie były związane z klinicznie istotną niedoczynnością tarczycy. Zmniejszenie całkowitego iwolnego T4 było maksymalne w ciągu pierwszych sześciu tygodni leczenia kwetiapiną, bez dalszegozmniejszania podczas długotrwałego leczenia. W około 2/3 wszystkich przypadkach, przerwanieterapii kwetiapiny było związane z odwrócenia wpływu na całkowity i wolny T4, niezależnie od czasutrwania leczenia.

Zaćma (zmętnienie soczewki)

W badaniu klinicznym z oceną ryzyka tworzenia się zaćmy u pacjentów stosujących kwetiapinę (200– 800 mg na dobę) względem rysperydonu (2–8 mg) w leczeniu schizofrenii lub zaburzeń

19

schizoafektywnych, odsetek pacjentów ze zwiększeniem zmętnienia soczewki po co najmniej 21 miesiącach ekspozycji był w grupie kwetiapiny nie mniejszy (4%) niż w grupie rysperydonu (10%).

Dzieci i młodzież (10-17 lat)

Skuteczność kliniczna

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwetiapiny w leczeniu zaburzeń maniakalnych oceniano w3-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo (n=284 pacjentów z USA, w wieku 10–17 lat).Około 45% populacji pacjentów miało dodatkowo zdiagnozowane ADHD. Ponadto, przeprowadzono6-tygodniowe badanie z grupą kontrolną placebo dotyczące leczenia schizofrenii (n=222 pacjentów, wwieku 13–17 lat). W obydwu badaniach wykluczono pacjentów ze znanym brakiem reakcji nastosowanie kwetiapiny. Stosowanie kwetiapiny rozpoczęto od 50 mg na dobę i 2. dnia zwiększono do100 mg na dobę; następnie dawka była zwiększana o 100 mg na dobę, do dawki docelowej(zaburzenia maniakalne – 400–600 mg na dobę; schizofrenia – 400–800 mg na dobę) podawanej wdawkach podzielonych 2 lub 3 razy na dobę.

W badaniach dotyczących zaburzeń maniakalnych, różnica w średniej zmianie w statystyce metodąnajmniejszych kwadratów (LS) w odniesieniu do wartości wyjściowej w skali Young Mania RatingScale (YMRS) (substancja czynna minus placebo) wynosiła -5,31 dla kwetiapiny w dawce 400 mg nadobę i -6.56 dla kwetiapiny w dawce 600 mg na dobę. Odsetek odpowiedzi (poprawa według skaliYMRS ≥50%) wynosił 64% w grupie stosującej kwetiapinę w dawce 400 mg na dobę, 58% w grupiestosującej kwetiapinę w dawce 600 mg na dobę i 37% w grupie z grupą kontrolną placebo.

W badaniu dotyczącym schizofrenii, różnica średniej zmiany w statystyce metodą najmniejszychkwadratów (LS) w odniesieniu do wartości wyjściowej w skali Positive and Negative Syndrome Scale(PANSS) (substancja czynna minus placebo) wynosiła -8,16 dla kwetiapiny w dawce 400 mg na dobęi -9,29 dla kwetiapiny w dawce 800 mg na dobę. Ani małe (400 mg na dobę) ani duże (800 mg nadobę) dawki kwetiapiny nie wykazały lepszej skuteczności niż placebo pod względem odsetkapacjentów osiągających odpowiedź, zdefiniowaną jako ≥30% obniżenie w odniesieniu do wartościwyjściowych w skali PANSS. Zarówno w zaburzeniach maniakalnych, jak i schizofrenii stosowaniewiększych dawek skutkowało liczbowo mniejszym odsetkiem odpowiedzi.

W trzecim krótkoterminowym badaniu klinicznym z grupą kontrolną placebo w monoterapiikwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu, nie wykazano skuteczności u dzieci i młodzieży (w wieku od10 do 17 roku życia) z epizodami depresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym.

Brak dostępnych danych dotyczących podtrzymania działania lub zapobiegania nawrotom w tej grupie wiekowej.

Bezpieczeństwo stosowania

W opisanych powyżej krótkotrwałych badaniach klinicznych dotyczących stosowania kwetiapiny zudziałem dzieci i młodzieży, częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 12,9% w ramieniuaktywnym i 5,3% w grupie z placebo w badaniu dotyczącym schizofrenii, 3,6% w ramieniu aktywnymi 1,1% w grupie z placebo w badaniu dotyczącym epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzeniaafektywnego dwubiegunowego i 1,1% w ramieniu aktywnym i 0% w grupie z placebo w badaniudotyczącym epizodów depresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym. Częstość objawówzwiększenia masy ciała ≥7% w stosunku do masy wyjściowej wynosiła 17% w ramieniu aktywnym i2,5% w grupie z placebo w badaniu dotyczącym schizofrenii i epizodów maniakalnych w przebieguzaburzenia afektywnego dwubiegunowego oraz 13,7% w ramieniu aktywnym i 6,8% w grupie zplacebo w badaniu dotyczącym epizodów depresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym.Częstość zdarzeń związanych z samobójstwem wynosiła 1,4% w ramieniu aktywnym i 1,3% w grupiez placebo w badaniu dotyczącym schizofrenii, 1,0% w ramieniu aktywnym i 0% w grupie z placebo wbadaniu dotyczącym epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowegooraz 1,1% w ramieniu aktywnym i 0% w grupie z placebo w badaniu dotyczącym epizodów depresjiw zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym. Podczas przedłużonego badania obserwacyjnegoprzeprowadzonego po leczeniu w badaniu dotyczącym depresji w zaburzeniu afektywnym

20

dwubiegunowym, zgłoszono dwa dodatkowe zdarzenia związane z samobójstwem u dwóch pacjentów; jeden z pacjentów stosował kwetiapinę gdy wystąpiło zdarzenie.

Bezpieczeństwo długoterminowe

26-tygodniowe, otwarte, przedłużone fazy badań klinicznych dotyczących stosowaniakrótkoterminowego (n=380 pacjentów), w których kwetiapina podawana była w zmiennych dawkachw zakresie od 400 do 800 mg na dobę, dostarczyły dodatkowych danych dotyczących bezpieczeństwastosowania. U dzieci i młodzieży obserwowano wysokie ciśnienie tętnicze oraz zwiększony apetyt,częściej niż u pacjentów dorosłych donoszono też o objawach pozapiramidowe i zwiększeniu stężeniaprolaktyny (patrz punkty 4.4 i 4.8).

W odniesieniu do zwiększenia masy ciała, skorygowany o wartości związane z normalnym rozwojemw dłuższym okresie czasu, wzrost standardowego odchylenia o minimum 0,5 w odniesieniu dowartości wyjściowych według skali BMI był używany jako miara zmian klinicznie istotnych; 18,3%pacjentów stosujących kwetiapinę przez co najmniej 26 tygodni spełniło powyższe kryterium.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Kwetiapina po podaniu doustnym jest dobrze wchłaniana. Maksymalne stężenie kwetiapiny inorkwetiapiny w osoczu jest osiągane po około 6 godzinach od przyjęcia kwetiapiny (Tmax).Maksymalne stężenie molowe aktywnego metabolitu, norkwetiapiny, w stanie stacjonarnym wynosiokoło 35% wartości uzyskiwanych dla kwetiapiny.

Farmakokinetyka kwetiapiny i norkwetiapiny jest liniowa i proporcjonalna do dawek aż do dawki 800mg podawanej raz na dobę. Powierzchnia pola pod krzywą AUC dla kwetiapiny w postaci oprzedłużonym uwalnianiu podawanej raz na dobę i takiej samej dawki dobowej kwetiapiny fumaranuw postaci o natychmiastowym uwalnianiu ( kwetiapina w postaci tabletki o natychmiastowymuwalnianiu) podawanej dwa razy na dobę jest porównywalna, ale maksymalne stężenie w osoczu(Cmax) jest o 13% mniejsze w stanie stacjonarnym. Porównując kwetiapinę o przedłużonymuwalnianiu do kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu, pole pod krzywą (AUC) metabolitu –norkwetiapiny jest mniejsze o 18%.

W badaniu z oceną wpływu pokarmu na biodostępność kwetiapiny stwierdzono, że pokarm bogaty wtłuszcze powodował znaczące statystycznie zwiększenie Cmax i AUC kwetiapiny w postaci oprzedłużonym uwalnianiu o odpowiednio 50% i 20%. Nie można wykluczyć, że wpływ posiłkówwysokotłuszczowych na produkt leczniczy może być większy. Porównując, lekki posiłek nie wywierałznaczącego wpływu na Cmax lub AUC kwetiapiny. Zaleca się, żeby kwetiapina w postaci oprzedłużonym uwalnianiu przyjmowana była raz na dobę bez pokarmu.

Dystrybucja

Kwetiapina wiąże się w około 83% z białkami osocza.

Metabolizm

Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Substancja macierzysta stanowimniej niż 5% niezmienionego materiału związanego z lekiem wykrywanego w moczu lub w stolcu,po podaniu kwetiapiny znakowanej promieniotwórczo,

Badania in vitro wykazały, że głównym izoenzymem układu enzymatycznego cytochromu P450biorącym udział w metabolizmie kwetiapiny jest izoenzym CYP 3A4. Norkwetiapina jest formowana ieliminowana głównie przez izoenzym CYP 3A4.

Ustalono, że kwetiapina i poszczególne metabolity (w tym norkwetiapina) są słabymi inhibitoramiaktywności in vitro ludzkiego cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Zahamowanie in vitrocytochromu CYP obserwowane było jedynie w stężeniach około 5 do 50 razy większych niżobserwowane u ludzi w zakresie dawek od 300 mg do 800 mg na dobę. Na podstawie wyników badańin vitro, mało prawdopodobne jest, aby jednoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi lekamipowodowało klinicznie istotne zahamowanie metabolizmu innego leku za pośrednictwem cytochromu

21

P450. Z badań przeprowadzonych na zwierzętach wynika, że kwetiapina może pobudzać enzymycytochromu P450. Jednak w specyficznym badaniu interakcji u pacjentów z zaburzeniamipsychotycznymi nie obserwowano zwiększenia aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny.

Eliminacja

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny i norkwetiapiny wynosi odpowiednio około 7 i12 godzin. Około 73% znakowanego radioaktywnie leku było wydalane w moczu, a 21% w kale.Mniej niż 5% całkowitej radioaktywności pochodziło z niezmienionego leku. Średnia wartość molowawolnej frakcji kwetiapiny i aktywnego metabolitu norkwetiapiny w osoczu krwi wynosi <5% ilościwydalanej w moczu.

Specjalne grupy pacjentów

Płeć

Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny nie różnią się u mężczyzn i kobiet.

Pacjenci w podeszłym wieku

Średni klirens kwetiapiny u pacjentów w podeszłym wieku jest mniejszy o 30% do 50% w porównaniu z obserwowanym u osób dorosłych w wieku od 18 do 65 lat.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25% u pacjentów z ciężkąniewydolnością nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m2), jednak poszczególnewartości klirensu mieściły się w zakresie właściwym dla pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25% u pacjentów ze stwierdzonymzaburzeniem czynności wątroby (stabilna marskość poalkoholowa). Ponieważ kwetiapina jest główniemetabolizowana w wątrobie, u osób z zaburzeniami czynności wątroby należy się spodziewaćzwiększonego stężenia w osoczu. W tej grupie pacjentów może być konieczne dostosowanie dawki(patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne zebrano u 9 dzieci w wieku od 10 do 12 lat oraz u 12 młodych osób, którepoddane były terapii stałą dawką 400 mg kwetiapiny stosowanej dwa razy na dobę. W staniestacjonarnym, zależne od dawki stężenie w osoczu związku macierzystego, kwetiapiny, u dzieci imłodzieży (10–17 lat) było zbliżone do obserwowanego u pacjentów dorosłych, jednakże Cmax udzieci obserwowane było na poziomie wyższego końca zakresu obserwowanego u dorosłych. AUC iCmax aktywnego metabolitu, norkwetiapiny, były wyższe i wynosiły odpowiednio około 62% i 49% udzieci (10–12 lat) i około 28% i 14% u młodzieży (13–17 lat), w porównaniu z dorosłymi.

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonymuwalnianiu u dzieci i młodzieży.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W przeprowadzonych in vivo i in vitro badaniach dotyczących genotoksyczności nie obserwowanodziałania genotoksycznego. U zwierząt laboratoryjnych przy poziomie ekspozycji mającym znaczeniekliniczne obserwowano poniższe zaburzenia, które dotychczas nie zostały potwierdzone wdługotrwałych badaniach klinicznych:

U szczurów obserwowano zmianę pigmentacji tarczycy; u małp Cynomolgus hipertrofię komórekpęcherzykowych gruczołu tarczowego, zmniejszenie stężenia T3, zmniejszenie stężenia hemoglobiny izmniejszenie liczby białych i czerwonych krwinek; u psów zmętnienie rogówki i zaćmę (patrz teżpunkt 5.1).

22

W badaniu embriotoksyczności na królikach odnotowano zwiększoną częstotliwość występowaniaprzypadków zgięcia nadgarstka/stawu skokowego u płodów. Ten efekt wystąpił w połączeniu zjawnymi efektami u matki, jak np. zmniejszenie przyrostu masy ciała. Efekty te były widoczne przyekspozycji matki na dawki podobne lub nieco większe niż maksymalna dawka terapeutyczna u ludzi.Znaczenie tej obserwacji dla ludzi nie jest znane.

W badaniu wpływu na płodność szczurów zaobserwowano nieznaczne obniżenie płodności samców izmniejszenie liczby ciąży rzekomej, przedłużający się okres międzyrujowy (diestrus), zwiększoneodstępy pomiędzy kolejnymi kopulacjami i obniżona liczba ciąż. Zaobserwowane działania związanesą z podwyższeniem stężenia prolaktyny i nie mają bezpośredniego przełożenie na ludzi, ze względuna różnice gatunkowe w hormonalnej kontroli rozrodu.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń: Hypromeloza 2910 Hypromeloza 2208

Celuloza mikrokrystalicznaSodu cytrynian, bezwodnyMagnezu stearynian

Otoczka:

Tytanu dwutlenek (E 171)Hypromeloza 2910Makrogol Polisorbat 80

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Produkt pakowany w blistry:3 lata

Produkt pakowany w pojemnik z HDPE:2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry PVC/Aclar/Aluminium

Biały pojemnik z HDPE o poj. 50 ml lub 75 ml, z zamknięciem z PP zawierającym środek pochłaniający wilgoć.

- Blistry PVC/Aclar/Aluminium w tekturowym pudełku zawierające 10, 20, 30, 30x1 (blisterperforowany z pojedynczymi dawkami), 50, 56 (opakowanie kalendarzowe), 60, 60x1 (blisterperforowany z pojedynczymi dawkami), 90 lub 100 tabletek powlekanych.- pojemnik z HDPE zawierający 60 tabletek

23

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych zaleceń.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Adamed Pharma S.A.

Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A 05-152 Czosnów

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr: 22542

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26.06.2015

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

31.07.2018

24