CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Lambrinex, 10 mg, tabletki powlekaneLambrinex, 20 mg, tabletki powlekaneLambrinex, 40 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg atorwastatyny (w postaci atorwastatyny wapniowej).Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg atorwastatyny (w postaci atorwastatyny wapniowej).Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg atorwastatyny (w postaci atorwastatyny wapniowej).

Substancje pomocnicze:

Każda 10 mg tabletka powlekana zawiera 41,42 - 43,64 mg laktozy jednowodnej.Każda 20 mg tabletka powlekana zawiera 82,83 - 87,27 mg laktozy jednowodnej.Każda 40 mg tabletka powlekana zawiera 165,66 - 174,54 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane.

Lambrinex, 10 mg, tabletki powlekane to białe, owalne, dwustronnie wypukłe tabletki o wymiarach10,1 ± 0,1 mm x 5,6 ± 0,1 mm i 3,7 ± 0,2 mm grubości.

Lambrinex, 20 mg, tabletki powlekane to białe, owalne tabletki wypukłe, z rowkiem dzielącym pojednej stronie i wymiarach 12,7 ± 0,1 mm x 6,7 ± 0,1 mm i 4,6 ± 0,2 mm grubości.Lambrinex, 40 mg, tabletki powlekane to białe, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki o wymiarach19,4 x 7,8 ± 0,1 mm ± 0,1 mm i 4,7 ± 0,2 mm grubości.

Linia podziału na tabletce tylko ułatwia rozkruszenie w celu ułatwienia połknięcia, a nie podział narówne dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia:

Lambrinex jest stosowany jako uzupełnienie leczenia dietetycznego w celu obniżenia podwyższonegostężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B i triglicerydów u dorosłych,młodzieży oraz dzieci w wieku 10 lat lub starszych z hipercholesterolemią pierwotną, w tymheterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub z hiperlipidemią złożoną (mieszaną)(odpowiadającą hiperlipidemii typu IIa i IIb wg klasyfikacji Fredrickson’a) w przypadkuniewystarczającej odpowiedzi na stosowanie diety i innych niefarmakologicznych metod leczenia.

Lambrinex jest również stosowany w celu obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu-LDL u dorosłych z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii jako terapia dodana do

innych sposobów terapii hipolipemizującej (np. afereza cholesterolu LDL) lub wtedy, gdy taka terapia jest niedostępna.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym:

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów dorosłych, u których ryzykopierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniane jest jako duże, wraz z działaniami mającymina celu redukcję innych czynników ryzyka (patrz punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Lambrinex pacjent powinien stosowaćstandardową dietę ubogocholesterolową, którą należy kontynuować podczas leczenia produktemLambrinex.

Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od stężenia cholesterolu LDL (LDL-C) przed rozpoczęciem leczenia oraz założonego celu terapeutycznego i reakcji pacjenta na leczenie.

Zwykle stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę. Modyfikacji dawek należy dokonywaćco 4 tygodnie lub rzadziej. Dawka maksymalna wynosi 80 mg raz na dobę.

Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia

U większości pacjentów wystarcza dawka 10 mg Lambrinex raz na dobę. Skuteczność terapeutycznąobserwuje się w ciągu 2 tygodni, a maksymalną odpowiedź osiąga się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni.Utrzymuje się ona podczas długotrwałego leczenia.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Zalecana początkowa dawka produktu leczniczego Lambrinex wynosi 10 mg na dobę. Dawki należyustalać indywidualnie, a zmiany dawki należy dokonywać co 4 tygodnie, do osiągnięcia dawki 40 mgna dobę. Następnie można albo zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 80 mg na dobę albopodawać atorwastatynę w dawce 40 mg na dobę w skojarzeniu z lekami wiążącymi kwasy żółciowe.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dostępne są tylko ograniczone dane (patrz punkt 5.1).

Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej wynosiod 10 mg do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatynę należy stosować u tych pacjentów jakoleczenie wspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. aferezę LDL-C) lub wtedy, gdytakie sposoby leczenia są niedostępne.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

W badaniach nad prewencją pierwotną, dawka podawanej atorwastatyny wynosiła 10 mg/dobę. Abyuzyskać stężenie LDL-C, odpowiadające aktualnym wytycznym konieczne może być stosowaniewiększych dawek leku.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Lambrinex należy stosować ostrożnie u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby (patrz punkt

4.4 i 5.2). Stosowanie Lambrinex jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrzpunkt 4.3).

Osoby w podeszłym wieku

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność zalecanych dawek atorwastatyny u pacjentów w wieku powyżej 70 lat są podobne do występujących w populacji ogólnej.

Dzieci i młodzież

Hipercholesterolemia:

Stosowanie leku u dzieci powinno odbywać się pod kontrolą lekarzy specjalistów doświadczonych wleczeniu hiperlipidemii u dzieci. Należy regularnie dokonywać oceny stanu zdrowia pacjentów podkątem skuteczności leczenia.

W populacji pacjentów w wieku 10 lat lub starszych, zalecana dawka początkowa atorwastatynywynosi 10 mg na dobę. Dawka może być zwiększona do 20 mg na dobę w zależności od reakcji naleczenie i tolerancji leku u dzieci. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci przyjmującychdawki wyższe niż 20 mg, co odpowiada około 0,5 mg/kg, są ograniczone.

Dane dotyczące stosowania produktu leczniczego u dzieci w wieku 6–10 lat są ograniczone. (patrz punkt 5.1) Nie należy stosować atorwastatyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.

Stosowanie innych postaci farmaceutycznych/mocy tego produktu leczniczego może być bardziejodpowiednie w tej grupie pacjentów.

Sposób podawania

Lambrinex podawany jest doustnie. Dawkę dobową atorwastatyny podaje się w całości jednorazowo odowolnej porze, z posiłkiem lub bez.

4.3 Przeciwskazania

Lambrinex jest przeciwwskazany u pacjentów:

- z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

- z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferazw surowicy przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy,

- w ciąży, podczas karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na wątrobę

Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas podawania leku, należy wykonaćokresowe badanie kontrolne czynności wątroby. Pacjenci u których wystąpią objawy przedmiotowe ipodmiotowe uszkodzenia wątroby powinni być poddani badaniom czynności wątroby. Pacjenci, uktórych stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni być monitorowani aż doustąpienia zaburzeń. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz,większego niż trzykrotna wartość górnej granicy normy (GGN) zalecane jest zmniejszenie dawki lubodstawienie Lambrinex (patrz punkt 4.8).

Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Lambrinex pacjentom spożywającymznaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.

Zapobieganie udarom poprzez agresywne obniżenie poziomu cholesterolu (Stroke Prevention by

Agressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL)

W dokonanej analizie post-hoc typów udarów u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca wwywiadzie, którzy w ostatnim czasie przebyli udar mózgowy lub epizod TIA (przejściowy atakniedokrwienny), stwierdzono częstsze występowanie udarów krwotocznych w grupie pacjentówleczonych atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Wzrost ryzykabył szczególnie zauważalny u pacjentów, którzy w momencie rozpoczęcia badania mieli w wywiadziewcześniejszy udar krwotoczny bądź zawał lakunarny. W przypadku pacjentów z wcześniejszymudarem niedokrwiennym lub udarem krwotocznym w wywiadzie, stosunek ryzyka i korzyści dlastosowania atorwastatyny w dawce 80 mg nie jest jednoznaczny; w takich przypadkach przedrozpoczęciem leczenia należy wnikliwie rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia udarukrwotocznego (patrz punkt 5.1).

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkachwpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, któramoże prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się onznacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) (> 10 razy GGN), mioglobinemią imioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek.

Przed leczeniem

Atorwastatyna powinna być przepisywana z ostrożnością pacjentom, u których występują czynnikipredysponujące do rabdomiolizy. Przed włączeniem leczenia statynami należy zbadać aktywność CKw następujących przypadkach:

- niewydolność nerek

- niedoczynność tarczycy

- choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym- wcześniejsze wystąpienie działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów- choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu

- u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań powinna byćrozpatrywana w kontekście innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy- w sytuacjach, w których stężenie w osoczu może być zwiększone, np. interakcje (patrz punkt

4.5) oraz specjalne grupy pacjentów, w tym podgrupy genetyczne (patrz punkt 5.2)

W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko rozpoczęcia leczenia względem możliwych korzyści, zaleca się także kontrolowanie objawów klinicznych.

Jeśli aktywność CK jest w oznaczeniu początkowym istotnie podwyższona (> 5 razy GGN) nie należyrozpoczynać leczenia.

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz wprzypadku występowania innych przyczyn zwiększających jej aktywność, ponieważ wówczaswłaściwa interpretacja wyników jest bardzo trudna. Jeśli podczas pierwszego oznaczania aktywnośćCK jest istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), pomiaru należy dokonać ponownie po 5-7 dniach wcelu potwierdzenia wyników.

Podczas leczenia

- Należy nakazać pacjentowi niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych, kurczówlub osłabienia mięśni zwłaszcza, jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka.- Jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmującego atorwastatynę, należy oznaczyć aktywnośćCK. Jeśli jest ona istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), lek należy odstawić.

- Jeśli objawy ze strony mięśni są znacznie nasilone i na co dzień wywołują dyskomfort upacjenta, to wówczas nawet gdy aktywność CK jest 5 razy GGN, należy rozważyć przerwanieterapii.

- Jeśli objawy kliniczne ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponownewłączenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i przy ścisłej kontroli klinicznej.- Leczenie atorwastatyną musi być przerwane, jeśli wystąpi istotne podwyższenie aktywności CK(> 10 razy GGN) lub gdy wystąpi, bądź podejrzewa się wystąpienie rabdomiolizy.

Jednoczesne leczenie z innymi produktami leczniczymi

Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy rośnie podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z lekami,które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu takimi jak silne inhibitory CYP3A4 lubinhibitory białek transportujących (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna,styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol oraz inhibitory proteazy HIV, w tymrytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, itd.). Ryzyko miopatii może być równieżzwiększone podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasufibrynowego, boceprewiru, erytromycyny, niacyny, ezetymibu, telaprewiru lub typranawiru wpołączeniu z rytonawirem. W miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków(nie wchodzących w interakcje) zamiast wymienionych powyżej.

W przypadkach konieczności jednoczesnego stosowania wymienionych leków z atorwastatyną należystarannie rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem. Jeśli pacjent otrzymuje leki zwiększającestężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawki maksymalnejatorwastatyny. W przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszejdawki początkowej atorwastatyny i zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt

4.5).

Atorwastatyny nie należy podawać jednocześnie z preparatami zawierającymi kwas fusydowy lub wterminie 7 dni od zaprzestania leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowestosowanie kwasu fusydowego uważane jest za niezbędne, leczenie statynami należy przerwać przezcały czas trwania leczenia kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o rabdomiolizie (w tym równieżprzypadki śmiertelne) u pacjentów otrzymujących równocześnie kwas fusydowy i statyny (patrz punkt

4.5). Należy poinformować pacjenta, aby niezwłocznie zasięgnął porady lekarza, jeśli wystąpiąjakiekolwiek objawy takie jak: osłabienie mięśni, bóle lub tkliwość.

Leczenie statynami może być ponownie wprowadzone po siedmiu dniach od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych okolicznościach, w których konieczne jest długotrwałe ogólnoustrojowe stosowaniekwasu fusydowego, na przykład w leczeniu ciężkich zakażeń, konieczność jednoczesnego podawanialeku Lambrinex i kwasu fusydowego powinna być rozpatrywana tylko na podstawie analizy każdegoprzypadku i pod ścisłym nadzorem lekarza.

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na rozwój dzieci (patrz punkt 4.8).

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i uniektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować

hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiemprzeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem niepowinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, uktórych stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, ze zwiększonymstężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej ibiochemicznej zgodnie z wytycznymi.

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc w trakcie leczenia niektórymistatynami, szczególnie w terapii długoterminowej (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmowaćduszność, nieproduktywny kaszel i ogólne pogorszenie stanu zdrowia (zmęczenie, utratę masy ciała igorączkę). W razie podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc u pacjenta należy przerwać leczeniestatynami.

Immunozależna miopatia martwicza (IMNM)

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. immune -mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechykliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywnośćkinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.

Substancje pomocnicze

Lambrinex zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującądziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłanianiaglukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ jednocześnie stosowanych leków na atorwastatynę

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P-450 3A4 (CYP3A4) i jest substratemtransportera białek, np.: transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1. Jednoczesne stosowanieproduktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub transporterami białek może prowadzić dozwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększyć ryzyko wystąpienia miopatii. Ryzyko tomoże być również zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z innymi produktami leczniczymi,które mogą powodować miopatię, np. pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib.

Inhibitory CYP3A4

Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego podwyższeniastężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 i szczegółowe informacje poniżej). O ile to możliwe, powinnosię unikać równoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny,klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolui inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru,etc.). W przypadku gdy nie można uniknąć jednoczesnego podawania powyższych produktówleczniczych z atorwastatyną, powinno się rozważyć użycie mniejszej dawki początkowej imaksymalnej atorwastatyny oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta (patrzTabela 1).

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogąpodwyższać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Zwiększone ryzyko miopatiizaobserwowano w przypadku równoczesnego stosowania erytromycyny i statyn. Nie zostałyprzeprowadzone badania interakcji lekowych oceniające wpływ amiodaronu lub werapamilu na

atorwastatynę. Zarówno amiodaron, jak i werapamil są znanymi inhibitorami aktywności CYP3A4 iich równoczesne podawanie z atorwastatyną może doprowadzać do zwiększonej ekspozycji naatorwastatynę. Dlatego też powinno się rozważyć stosowanie niższej maksymalnej dawkiatorwastatyny i zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie pacjenta w przypadku jednoczesnegostosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Odpowiednie monitorowanie kliniczne jestzalecane po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki inhibitora.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A (np. efawirenz,ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić w zmiennym stopniu do zmniejszenia stężeniaatorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji wykazywany przezryfampicynę (indukcja cytochromu P450 3A i zahamowanie aktywności transportera OATP1B1 whepatocytach) zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnionepodawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężeniaatorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach jest jednaknieznany i w przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy uważnie kontrolowaćskuteczność działania tych produktów u pacjenta.

Inhibitory białek transportujących

Inhibitory białek transportujących (np. cyklosporyna) mogą zwiększać wpływ atorwastatyny naorganizm (patrz Tabela 1). Wpływ hamowania transporterów wychwytu wątrobowego na stężenieatorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. W przypadku gdy nie można uniknąć jednoczesnegostosowania, zaleca się zmniejszenie dawki i właściwe monitorowanie pod względem skuteczności(patrz Tabela 1).

Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego

Stosowanie fibratów w monoterapii może być związane w wystąpieniem działań niepożądanych zestrony mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnegostosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. W przypadku gdy jednoczesnestosowanie jest konieczne, należy stosować najniższe dawki atorwastatyny w celu osiągnięcia efektuterapeutycznego oraz kontrolować stan pacjenta (patrz punkt 4.4).

Ezetymib

Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych zestrony mięśni, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnegostosowania ezetymibu i atorwastatyny. Pacjenci przyjmujący ezetymib i atorwastatynę powinni byćwłaściwie monitorowani.

Kolestypol

Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu było mniejsze (o około 25%), gdykolestypol był podawany jednocześnie z produktem Lambrinex. Jednakże wpływ na lipidy byłwiększy, kiedy produkt Lambrinex i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż kiedy stosowanotylko jeden lek.

Kwas fusydowy

Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnegoogólnoustrojowego stosowania kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm tej interakcji(farmakodynamicznej, farmakokinetycznej lub równocześnie obu) nie jest jeszcze znany. Istniejądoniesienia o rabdomiolizie (w tym również o przypadkach zgonu) u pacjentów otrzymujących leki wtakim skojarzeniu. Jeśli leczenie ogólnoustrojowe kwasem fusydowym jest konieczne, leczenieatorwastatyną powinno być przerwane na cały czas trwania leczenia kwasem fusydowym. Patrzrównież punkt 4.4.

Kolchicyna

Chociaż badania interakcji atorwastatyny z kolchicyną nie zostały przeprowadzone, zgłaszanoprzypadki wystąpienia miopatii, kiedy atorwastatyna była stosowana w skojarzeniu z kolchicyną.Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu atorwastatyny i kolchicyny.

Wpływ atorwastatyny na inne leki stosowane jednocześnie

Digoksyna

Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężeniedigoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie zwiększyło się. Pacjenci przyjmującydigoksynę powinni być właściwie monitorowani.

Doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne podawanie produktu Lambrinex i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększastężenie noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu.

Warfaryna

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących długotrwałą terapię warfarynąjednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę i warfaryny powodowało niewielkieskrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekund podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obutych leków. Czas ten powrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny.Chociaż odnotowano tylko bardzo rzadkie przypadki klinicznie znaczących interakcji ze środkamiprzeciwzakrzepowymi, czas protrombinowy należy oznaczyć przed zastosowaniem atorwastatyny upacjentów stosujących kumarynę i odpowiednio często podczas leczenia początkowego, aby upewnićsię, że czas protrombinowy nie ulegnie znaczącej zmianie. Kiedy czas protrombinowy zostanieustabilizowany, może on być kontrolowany w odstępach czasowych zazwyczaj zalecanych pacjentomstosującym kumarynę. Jeśli dawkowanie atorwastatyny zostanie zmienione lub całkowicie przerwane,należy zastosować taką samą procedurę. Stosowanie atorwastatyny u pacjentów nie przyjmującychśrodków przeciwzakrzepowych nie jest związane z wystąpieniem krwotoków lub ze zmianą czasuprotrombinowego.

Tabela 1: Wpływ równoczesnego stosowania produktów leczniczych na farmakokinetykę

atorwastatyny

Równocześnie stosowany

produkt leczniczy i sposób

dawkowania

Atorwastatyna

Dawka (mg) Zmiana AUC& Zalecenia kliniczne#

Telaprewir 750 mg q8h, 10 dni 20 mg, SD ↑7,9-krotna W przypadku gdy równoczesneTypranawir 500 mg BID/ 40 mg w dniu 1, ↑ 9,4-krotna stosowanie atorwastatyny jestRytonawir 200 mg BID, 8 dni 10 mg w dniu 20 niezbędne, nie należy(od 14 do 21 dnia) przekraczać 10 mg atorwastatyny na dobę. Zaleca

się kliniczne monitorowanie takich pacjentów.

Cyklosporyna 5,2 mg/kg/dobę, 10 mg, OD przez ↑ 8,7-krotnastała dawka 28 dni

Lopinawir 400 mg BID/ 20 mg, OD przez 4 ↑ 5,9- krotna W przypadku gdy równoczesneRytonawir 100 mg BID, 14 dni dni stosowanie atorwastatyny jest niezbędne, zaleca się stosowanie

jej mniejszych dawek podtrzymujących. W przypadku

dawek atorwastatyny

przekraczających 20 mg, zalecasię monitorowanie kliniczne pacjentów.

Klarytromycyna 500 mg BID, 9 80 mg, OD przez ↑ 4,4-krotna dni 8 dni

Sakwinawir 400 mg BID/ 40 mg, OD przez ↑ 3,9-krotna W przypadku gdy równoczesneRytonawir (300 mg BID od 5-7 4 dni stosowanie atorwastatyny jestdnia, zwiększone do 400 mg niezbędne, zaleca się stosowanieBID 8 dnia), w dniach 5-18, 30 jej mniejszych dawekmin po podaniu atorwastatyny podtrzymujących. W przypadku dawek atorwastatyny

przekraczających 40 mg, zaleca się monitorowanie kliniczne pacjentów.

Darunawir 300 mg BID/ 10 mg, OD przez 4 ↑ 3,3-krotna Rytonawir 100 mg BID, 9 dni dni

Itrakonazol 200 mg OD, 4 dni 40 mg, SD ↑ 3,3-krotna

Fosamprenawir 700 mg BID/ 10 mg, OD przez 4 ↑ 2,5-krotna Rytonawir 100 mg BID, 14 dni dni

Fosamprenawir 1400 mg BID, 10 mg, OD przez 4 ↑ 2,3- krotna 14 dni dni

Nelfinawir 1250 mg BID, 14 dni 10 mg, OD przez ↑ 1,7-krotnaA Brak specjalnych zaleceń

28 dni

Sok grejpfrutowy, 240 mL OD* 40 mg, SD ↑ 37% Jednoczesne spożywanie dużych

ilości soku grejpfrutowego i przyjmowanie atorwastatyny nie

jest zalecane.Diltiazem 240 mg OD, 28 dni 40 mg, SD ↑ 51% Po włączeniu leczenia diltiazemem lub dostosowaniu

jego dawki zalecane jest odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta.

Erytromycyna 500 mg QID, 7 10 mg, SD ↑ 33%A Zalecana jest mniejsza dawkadni maksymalna i monitorowanie kliniczne pacjentów.

Amlodypina 10 mg, pojedyncza 80 mg, SD ↑ 18% Brak specjalnych zaleceń dawka

Cymetydyna 300 mg QID, 2 10 mg, OD przez 2 ↓ mniej niż Brak specjalnych zaleceń tygodnie tygodnie 1%A

Zobojętniająca kwas zawiesina 10 mg, OD przez 4 ↓ 35%A Brak specjalnych zaleceńwodorotlenków magnezu i glinu, tygodnie

30 mL QID, 2 tygodnie

Efawirenz 600 mg OD, 14 dni 10 mg, przez 3 dni ↓ 41% Brak specjalnych zaleceńRyfampicyna 600 mg OD, 7 dni 40 mg, SD ↑ 30% W przypadku, gdy nie można(równoczesne podawanie) uniknąć skojarzonego stosowania atorwastatyny i

ryfampicyny, zaleca się jednoczesne podawanie tych leków oraz monitorowanie kliniczne.

Ryfampicyna 600 mg OD, 5 dni 40 mg, SD ↓80% (rozdzielone dawki)

Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 40 mg, SD ↑ 35% Zalecana jest mniejsza dni początkowa dawka i

monitorowanie kliniczne pacjentów.

Fenofibrat 160 mg OD, 7 dni 40 mg, SD ↑ 3% Zalecana jest mniejsza

początkowa dawka i monitorowanie kliniczne pacjentów.

Boceprewir 800 mg TID, 7 dni 40 mg, SD ↑ 2,3- krotna Zalecana jest mniejsza

początkowa dawka i monitorowanie kliniczne pacjentów. Dawka atorwastatyny nie powinnaprzekraczać dawki dobowej 20mg podczas jednoczesnegostosowania z boceprewirem

& Dane przedstawione w postaci x-krotnej zmiany obrazują prosty stosunek pomiędzy wartościąuzyskaną w przypadku leków podawanych równocześnie i wartością uzyskaną dla samejatorwastatyny (np. zmiana 1-krotna = brak zmiany). Dane podane w postaci procentowej (%) zmianyprzedstawiają % różnice względem samej atorwastatyny (np. 0% = brak zmiany).# Znaczenie kliniczne - patrz punkty 4.4 i 4.5.

* Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują CYP3A4 i mogą zwiększać osoczowe stężeniaproduktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4. Spożywanie jednej 240 ml szklanki sokugrejpfrutowego także powodowało obniżenie AUC aktywnego ortohydroksylowego metabolitu o20,4%. Duże ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l dziennie przez 5 dni) zwiększały 2,5-krotnieAUC dla atorwastatyny oraz AUC składników aktywnych (atorwastatyny i metabolitów).A Ekwiwalent aktywności całkowitej atorwastatyny Wzrost przedstawiony jest jako „↑”, spadek jako „↓”

OD = raz na dobę; SD = dawka jednorazowa; BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę; QID = cztery razy na dobę

Tabela 2: Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę produktów leczniczych podawanych równocześnie

Atorwastatyna i Produkt leczniczy podawany równocześnie sposób dawkowania

Produkt leczniczy/Dawka (mg) Zmiana Zalecenia kliniczne

AUC*80 mg OD przez Digoksyna 0,25 mg OD, 20 dni ↑ 15% Pacjenci otrzymujący digoksynę10 dni powinni być odpowiednio monitorowani.

40 mg OD przez Doustna antykoncepcja OD, 2 ↑ 28% Brak specjalnych zaleceń22 dni miesiące ↑ 19% - noretyndron 1 mg

- etynyloestradiol 35 ug

80 mg OD przez ** Fenazon, 600 mg SD ↑ 3% Brak specjalnych zaleceń 15 dni

10 mg, SD Typranawir 500 mg BID z Bez zmian Brak specjalnych zaleceń

rytonawirem 200 mg BID, 7 dni

10 mg, OD przez Fosamprenawir 1400 mg BID, 14 ↓ 27% Brak specjalnych zaleceń 4 dni dni

10 mg OD przez Fosamprenawir 700 mg BID z Bez zmian Brak specjalnych zaleceń 4 dni rytonawirem w dawce 100 mg

BID, 14 dni

* Dane podane w postaci procentowej (%) zmiany przedstawiają % różnice względem samej atorwastatyny (np. 0% = brak zmiany).

** Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek atorwastatyny i fenazonu wpływało w stopniuniewielkim lub żadnym na klirens fenazonu. Wzrost przedstawiono jako „↑”, spadek jako „↓” OD = raz dziennie; SD = dawka jednorazowa

Dzieci i młodzież

Badania interakcji lekowych zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych. Zakres interakcji udzieci jest nieznany. W przypadku stosowania produktu u dzieci należy uwzględnić powyższeinterakcje występujące u pacjentów dorosłych oraz ostrzeżenia podane w punkcie 4.4.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym podczas leczenia powinny stosować skuteczne metody zapobiegająceciąży (patrz punkt 4.3).

Ciąża

Lambrinex jest przeciwwskazany podczas ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalono bezpieczeństwastosowania u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych nadatorwastatyną z udziałem kobiet w ciąży. Odnotowano rzadkie przypadki wad wrodzonych powewnątrzmacicznym narażeniu na kontakt z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Badania nazwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Leczenie kobiet ciężarnych atorwastatyną może zredukować u płodu poziom mewalonianu, który jestprekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym i zwykłe zaprzestaniestosowania w trakcie ciąży produktów leczniczych obniżających stężenie lipidów powinno miećniewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.Dlatego też Lambrinex nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży i kobiet, które próbują zajść wciążę lub podejrzewają, że są w ciąży. Leczenie produktem Lambrinex powinno zostać przerwane naczas trwania ciąży lub do momentu ustalenia, że pacjentka nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurówstężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu są podobne do tych w mleku (patrzpunkt 5.3). Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, kobiety stosująceLambrinex nie powinny karmić niemowląt piersią (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna jestprzeciwwskazana podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

W badaniach na zwierzętach, nie wykazano wpływu atorwastatyny na płodność mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Lambrinex nie wywiera istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych iobsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

4.8 Działania niepożądane

W bazie danych kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących atorwastatyny spośród 16066 pacjentów leczonych przez średnio 53 tygodnie (8755 atorwastatyną vs.7311 placebo), 5,2%pacjentów w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 4,0% w grupie otrzymującej placeboprzerwało leczenie z powodu działań niepożądanych.

W oparciu o dane z badań klinicznych i licznych doświadczeń po wprowadzeniu leku na rynek, poniżej przedstawiono profil działań niepożądanych produktu Lambrinex.

Częstość występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą zasadą: często (>1/100,

<1/10); niezbyt często (>1/1000, <1/100); rzadko (>1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000),

nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Często: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko: małopłytkowość.

Zaburzenia układu immunologicznego

Często: reakcje alergiczne. Bardzo rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często: hiperglikemia.

Niezbyt często: hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, anoreksja.

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: koszmary senne, bezsenność.

Zaburzenia układu nerwowego

Często: ból głowy.

Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, amnezja. Rzadko: neuropatia obwodowa.

Zaburzenia oka

Niezbyt często: nieostre widzenie. Rzadko: zaburzenia widzenia.

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często: szumy uszne.Bardzo rzadko: utrata słuchu.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często: bóle gardła i krtani, krwawienie z nosa.

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: zaparcia, wzdęcia, niestrawność, nudności, biegunka.Niezbyt często: wymioty, ból w górnej i dolnej części brzucha, odbijanie się ze zwracaniem treściżołądkowej, zapalenie trzustki.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często: zapalenie wątroby.Rzadko: cholestaza.

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często: pokrzywka, wysypka, świąd, łysienie.

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często: bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów, ból pleców. Niezbytczęsto: ból szyi, zmęczenie mięśni.

Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, problemy dotyczące ścięgien czasami powikłanezerwaniem ścięgna.

Nieznana: immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Bardzo rzadko: ginekomastia.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często: złe samopoczucie, osłabienie, bóle w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe,zmęczenie, gorączka.

Działania niepożądane charakterystyczne dla grupy leków:

• Zaburzenia seksualne

• Depresja

• Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w trakcie długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.4)

• Cukrzyca: częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (glikemia na czczo ≥ 5,6 mmol / l, BMI> 30 kg/m2, podniesiony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Badania diagnostyczne

Często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie stężenia kinazy kreatynowej we krwi.

Niezbyt często: obecność białych krwinek w moczu.

Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA w trakcie stosowania atorwastatynyobserwowano podwyższenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te były przeważniemiernie nasilone, przemijające i niewymagające przerwania terapii. Istotne klinicznie (> 3 razy GGN)zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,8% pacjentów przyjmującychatorwastatynę. Było ono zależne od wielkości dawki leku i odwracalne u wszystkich pacjentów.

Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy (> 3 razy GGN) zanotowano u 2,5%pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Wyniki te są podobne do otrzymanych w badaniachklinicznych dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie aktywności CK (> 10 razyGGN) wystąpiło u 0,4% pacjentów otrzymujących atorwastatynę (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Baza danych bezpieczeństwa klinicznego zawiera dane dotyczące 249 dzieci leczonych atorwastatyną,spośród których 7 pacjentów było w wieku < 6 lat, 14 pacjentów w wieku 6–9 lat, a 228 pacjentów wwieku 10–17 lat.

Zaburzenia układu nerwowegoCzęsto: ból głowy.

Zaburzenia żołądka i jelitCzęsto: ból brzucha.

Badania diagnostyczne

Często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi.

Na podstawie dostępnych danych można się spodziewać, że częstość, rodzaj i nasilenie działańniepożądanych u dzieci będą takie same jak u pacjentów dorosłych. Dane dotyczącedługoterminowego bezpieczeństwa u dzieci są ograniczone.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.:(22) 49 21 301, faks: (22) 49 21 309, e-mail: [email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Nie jest określone specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania atorwastatyny. W przypadkuprzedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i jeśli zachodzi konieczność, zastosowaćśrodki podtrzymujące czynności życiowe. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność kinazykreatynowej (CK). Hemodializa nie zwiększy w znaczącym stopniu klirensu atorwastatyny, gdyż lekwiąże się w dużym stopniu z białkami osocza.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA Kod ATC: C10AA05.

Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA - enzymuograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu. Wwątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) iprzenoszone w osoczu do tkanek obwodowych. Powstające z VLDL lipoproteiny niskiej gęstości(LDL), są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL(receptorów LDL).

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowaniereduktazy HMG-CoA, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie i prowadzi dozwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów nasilając w tensposób wychwyt i katabolizm LDL.

Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna prowadzi donasilonego i utrzymującego się wzrostu aktywności receptora LDL i jednocześnie do korzystnychzmian jakościowych krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skutecznie zmniejsza LDL-C upacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczeniezmniejszające stężenie lipidów we krwi.

W badaniu nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejszastężenie całkowitego cholesterolu (30-46%), LDL-C (41-61%), apolipoproteiny B (34-50%) itriglicerydów (14-33%). Powoduje też różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteinyA1. Wyniki te potwierdzają się w przypadku pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemiąrodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, wtym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.

Udowodniono, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejszaryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Do wieloośrodkowego, 8-tygodniowego otwartego badania prowadzonego z wykorzystaniemprocedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, włączono 335pacjentów, z których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemiąrodzinną. U tych 89 pacjentów średnia procentowa redukcja poziomu LDL-C wyniosła około 20%.Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg/dobę.

Miażdżyca

W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study)wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu zestandardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnicwieńcowych oceniano za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS), u pacjentów zchorobą wieńcową podczas angiografii. W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniukontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, IVUS wykonywano podczas pierwszejwizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) niestwierdzono progresji miażdżycy.

Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartościwyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła -0,4% (p=0,98) w grupie leczonejatorwastatyną i +2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Kiedy skutecznośćatorwastatyny porównano do skuteczności prawastatyny, różnica okazała się statystycznie znamienna(p=0,02). W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego nakrążeniowe punkty końcowe (takie jak konieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśniasercowego niezakończony zgonem, zgon wieńcowy).

W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowejwynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną - z wartości wyjściowej wynoszącejśrednio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ±26 mg/dl) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężeniacałkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20%(prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o2,9% (po prawastatynie o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie). W grupie leczonejatorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy wgrupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p<0,0001).

Ponieważ opisane wyniki uzyskano po dawce 80 mg, nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki. Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne.

W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na głównekrążeniowe punkty końcowe. Dlatego też, znaczenie kliniczne tych wyników z uwzględnieniempierwotnej oraz wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych nie jest znane.

Ostry zespół wieńcowy

W badaniu MIRACL poddano ocenie stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów(atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego

bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu doszpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni. Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobęwydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się: zgonbez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji sercazakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwieniamięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji, co wskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16%(p=0,048). Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownychhospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). Wprzypadku żadnego z pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomuznamienności statystycznej (łącznie -placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%).

Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilem opisanym w punkcie 4.8.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową oceniano wrandomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próbyASCOT-LLA (ang. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). W badaniuuczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40 - 79 lat, z ujemnym wywiadem wkierunku zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej oraz ze stężeniem cholesterolucałkowitego wynoszącym < 6,5 mmol/l (251 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzonoprzynajmniej 3 spośród wcześniej ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męską,wiek > 55 lat, palenie tytoniu, cukrzycę, dodatni wywiad w kierunku występowania chorobywieńcowej u krewnego pierwszego stopnia, TC:HDL-C > 6, chorobę naczyń obwodowych, przerostlewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lubalbuminurię. Nie u wszystkich pacjentów włączonych do badania ryzyko pierwszego zdarzeniasercowo-naczyniowego oceniano na wysokie.

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).

Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatynyprzedstawiał się następująco:

Zdarzenie Redukcja

względnego

ryzyka (%)

Liczba zdarzeń

(atorwastatyna

vs placebo)

Redukcja

bezwzględnego

ryzyka1 (%)

Wartość p

Zakończona zgonem choroba

wieńcowa i zawał mięśnia

sercowego niezakończony

zgonem

36% 100 vs 154 1,1% 0,0005

Zdarzenia sercowo-

naczyniowe i zabiegi

rewaskularyzacji łącznie

20% 389 vs 483 1,9% 0,0008

Zdarzenia wieńcowe łącznie 29% 178 vs 247 1,4% 0,0006

W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresie obserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 roku

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemuzmniejszeniu (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 w grupieplacebo, p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie leczonej atorwastatyną i82 w grupie placebo, p=0,51). W analizie w podgrupach wydzielonych ze względu na płeć (81%mężczyzn, 19% kobiet) stwierdzono korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn, lecz nie u kobiet -

prawdopodobnie ze względu na niską częstość incydentów w podgrupie kobiet. Choć śmiertelnośćcałkowita i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowo wyższe u kobiet(śmiertelność całkowita: 38 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 30 w grupie placebo;śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 17 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 12 w grupieplacebo), różnice nie były statystycznie znamienne. Stwierdzono natomiast znamienną zależnośćskuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego. Ryzyko wystąpienia głównegopunktu końcowego (zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowegoniezakończony zgonem) uległo bowiem znamiennej redukcji w wyniku stosowania atorwastatyny upacjentów leczonych amlodypiną [HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], czego nie obserwowano wprzypadku pacjentów leczonych atenololem [HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287].

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego oceniano też w badaniu CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study),które było randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym wwarunkach podwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku od 40 do 75 lat, zujemnym wywiadem w kierunku chorób układu krążenia oraz stężeniem LDL-C wynoszącym < 4,14mmol/l (< 160 mg/dl) i stężeniem TG wynoszącym < 6,78 mmol/l (< 600 mg/dl). U wszystkichpacjentów stwierdzano przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze,aktualne palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię.

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428), albo placebo (n=1410) przezokres obserwacyjny, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.

Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatynyprzedstawiał się następująco:

Zdarzenie Redukcja

względnego

ryzyka (%)

Liczba zdarzeń

(atorwastatyna

vs placebo)

Redukcja

bezwzględnego

ryzyka1(%)

Wartość

Duże zdarzenia sercowo-

naczyniowe (zakończony

lub niezakończony zgonem

ostry zawał mięśnia

sercowego, niemy zawał

mięśnia sercowego, zgon z

powodu ostrej postaci

choroby wieńcowej,

niestabilna dławica

piersiowa, CABG, PTCA,

rewaskularyzacja, udar

mózgu)

Zawał mięśnia sercowego

(zakończony lub

niezakończony zgonem

ostry zawał mięśnia

sercowego, niemy zawał

mięśnia sercowego)

Udary mózgu (zakończone i

niezakończone zgonem)

37% 83 vs 127 3,2% 0,0010

42% 38 vs 64 1,9% 0,0070

48% 21 vs 39 1,3% 0,0163

W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresie obserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.

CABG = pomostowanie aortalno-wieńcowe, PTCA = przezskórna angioplastyka wieńcowa.

Nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku ani wyjściowegostężenia LDL-C. Stwierdzono korzystną tendencję, jeżeli chodzi o wskaźnik śmiertelności (82 zgonyw grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592).

Ponowny udar mózgu

W badaniu Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) ocenianowpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udaru mózguu 4731 pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA) przebytymi wciągu ostatnich 6 miesięcy, bez choroby niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie. Pacjenci byli w60% płci męskiej, w wieku 21-92 lata (średni wiek: 63 lata). Średnie wyjściowe stężenie LDLwynosiło u nich 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l) wtrakcie leczenia atorwastatyną i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) w trakcie stosowania placebo. Mediana okresuobserwacji wynosiła 4,9 roku.

Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia ryzyka wystąpieniapodstawowego punktu końcowego w postaci udaru mózgu prowadzącego lub nieprowadzącego dozgonu o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po korekcieuwzględniającej czynniki wyjściowe) w porównaniu do placebo. Umieralność ze wszystkich przyczynwyniosła 9,1% (216/2365) w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 8,9% (211/2366) wgrupie otrzymującej placebo.

Analiza post hoc wykazała, że stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszeniaczęstości występowania udarów niedokrwiennych (218/2365, 9,2% wobec 274/2366, 11,6%, p=0,01) ido zwiększenia częstości występowania udarów krwotocznych (55/2365, 2,3% wobec 33/2366, 1,4%,p=0,02) w porównaniu do placebo.

 Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udaremtego typu w momencie włączenia do badania (7/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 wgrupie otrzymującej placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), przy czym w obu grupach obserwowanopodobne ryzyko udaru niedokrwiennego (3/45 dla grupy leczonej atorwastatyną w porównaniu do2/48 dla grupy otrzymującej placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).

 Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udaremlakunarnym w momencie włączenia do badania (20/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 4/701w grupie otrzymującej placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), jednak równocześnie u osób tychobserwowano obniżenie ryzyka udaru niedokrwiennego (79/708 w grupie leczonej atorwastatynąwobec 102/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Możliwe, że upacjentów z przebytym udarem lakunarnym, którzy otrzymują atorwastatynę w dawce 80 mg/dobę,stwierdza się zwiększenie ryzyka udaru „netto”.

W podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym umieralność ogólna wynosiła 15,6%(7/45) w populacji leczonej atorwastatyną wobec 10,4% (5/48) w populacji placebo. W podgrupiepacjentów z przebytym udarem lakunarnym umieralność ze wszystkich przyczyn wynosiła 10,9%(77/708) po leczeniu atorwastatyną wobec 9,1% (64/701) po zastosowaniu placebo.

Dzieci i młodzież

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 6-17 lat

W 8-tygodniowym, otwartym badaniu dokonano oceny właściwości farmakokinetycznych,farmakodynamicznych oraz profilu bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieży zgenetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniemLDL-C ≥4 mmol/l. Do badania włączono w sumie 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat.Kohorta A liczyła 15 dzieci w wieku 6–12 lat w stadium 1 w skali Tannera. Kohorta B liczyła 24dzieci w wieku 10–17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera.

Początkowa dawka atorwastatyny w Kohorcie A wynosiła 5 mg w postaci tabletki do rozgryzania iżucia na dobę, a w Kohorcie B 10 mg w postaci tabletki na dobę. Dawka atorwastatyny byłapodwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w tygodniu 4oraz jeśli lek był dobrze tolerowany.

W tygodniu 2 u wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC,VLDL-C i Apo B. U pacjentów, którym podawano dawkę podwójną, obserwowano dodatkowezmniejszenie już po 2 tygodniach, podczas pierwszej oceny po zwiększeniu dawki.

Średnie procentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidów było podobne w obu kohortach,niezależnie od tego czy pacjenci przyjmowali dawkę początkową czy dawkę podwójną. W tygodniu 8średnia procentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiedniookoło 40% i 30% w całym zakresie dawkowania.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 10–17 lat

W podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo, po którym nastąpiła otwarta faza obserwacji,wzięło udział 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku 10–17 lat (średni wiek 14,1 lat) zheterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią. Uczestnikówprzydzielono losowo do grupy przyjmującej atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47) przez okres 26tygodni. Przez kolejne 26 tygodni wszyscy uczestnicy przyjmowali atorwastatynę. Przez pierwsze 4tygodnie podawano dawkę 10 mg atorwastatyny raz na dobę. Jeśli stężenie LDL-C wynosiło >3,36mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg. Podczas trwającej 26 tygodni podwójnie ślepej fazy badaniaatorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydówi apolipoproteiny B w osoczu.

Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81 – 6,26 mmol/l) wgrupie przyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupieplacebo podczas 26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania.

W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10–18 lat zhipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężeniaLDL-C w 26 tygodniu (p<0,05) w porównaniu do kolestypolu (N=31).

W badaniu dotyczącym stosowania leku w wyjątkowych przypadkach (ang. compassionate use) upacjentów z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną) wzięło udział46 dzieci leczonych atorwastatyną w dawce zależnej od reakcji na lek (niektórzy pacjenci otrzymywali80 mg atorwastatyny na dobę). Badanie było prowadzone przez 3 lata: stężenie cholesterolu LDLzmniejszyło się o 36%.

Nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym, skutkującejzmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności u dorosłych.

Europejska Agencja ds. Produktów Leczniczych zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nadatorwastatyną u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii i u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznejhipercholesterolemii rodzinnej, hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej orazprewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.2 Stosowanie u dzieci).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Atorwastatyna po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając największe stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkości dawki

atorwastatyny. Biodostępność atorwastatyny w postaci podawanych doustnie tabletek powlekanychwynosi 95% do 99% biodostępności atorwastatyny podanej w postaci roztworu. Całkowitabiodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazęHMG-CoA wynosi około 30%. Mała ogólnoustrojowa dostępność jest przypisywana usuwaniu lekuprzez komórki błony śluzowej żołądka i jelit zanim dostanie się on do krążenia i (lub) szybkiemumetabolizmowi w wątrobie (efekt pierwszego przejścia).

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna wiąże się z białkami osocza > 98%.

Metabolizm

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 do orto- i para-hydroksylowychpochodnych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Niezależnie od innych szlaków, produkty te sądalej metabolizowane na drodze glukuronidacji. W badaniach in vitro hamowanie reduktazy HMG-CoA przez orto- i parahydroksylowe metabolity jest równoważne z tym obserwowanym w przypadkuatorwastatyny. W przybliżeniu 70% stwierdzanej w krwi krążącej aktywności hamującej reduktazęHMG-CoA przypisuje się aktywnym metabolitom.

Wydalanie

Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i (lub) poza nią, natomiast wydalana jest głównie zżółcią. Atorwastatyna nie podlega w sposób istotny wątrobowo-jelitowej recyrkulacji. Średni okrespółtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania działania hamującegoreduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin ze względu na wpływ aktywnych metabolitów.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest większe u zdrowych osób wpodeszłym wieku niż u młodych dorosłych, zaś działanie zmniejszające stężenie lipidów byłoporównywalne w obu grupach.

Dzieci i młodzież

W otwartym, 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci (w wieku 6–17 lat) w stadium 1 w skaliTannera (N=15) i stadium ≥2 w skali Tannera (N=24) z heterozygotyczną hipercholesterolemiąrodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l, podawano odpowiednio 5 lub 10 mgatorwastatyny w tabletkach do rozgryzania i żucia albo 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkachpowlekanych raz na dobę. Jedyną istotną współzmienną w populacyjnej analizie farmakokinetycznejatorwastatyny była masa ciała. Klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny doobserwowanego u pacjentów dorosłych po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniemmasy ciała. Obserwowano spójne spadki stężenia LDL-C i TC w całym zakresie dawek atorwastatynyi o-hydroksyatorwastatyny.

Płeć

Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów różnią się u kobiet i u mężczyzn (u kobiet Cmax jestokoło 20% większe niż u mężczyzn, natomiast AUC jest o 10% mniejsze niż u mężczyzn). Różnice tenie miały istotnego znaczenia klinicznego, nie wystąpiły znaczące klinicznie różnice we wpływie nastężenie lipidów u kobiet i mężczyzn.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu ani na jej skuteczność działania na gospodarkę lipidową.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest znacznie zwiększone (Cmax około16 razy i AUC około 11 razy) u pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby(Child-Pugh B).

Polimorfizm SLOC1B1:

W wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tymatorwastatyny, bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do podwyższonegoryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm w genie kodującym OATP1B1 (SLCO1B1c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż u osób niebędących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U takich pacjentów możliwe jest takżewystąpienie genetycznie upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Możliwy wpływ naskuteczność leku jest nieznany.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitro i 1badaniu in vivo. Nie stwierdzono działania karcynogennego atorwastatyny u szczurów, jednakże wprzypadku stosowania wyższych dawek u myszy (uzyskano AUC 0-24h 6-11 razy wyższe niż u ludziprzy zastosowaniu najwyższej zalecanej dawki) stwierdzono występowanie gruczolakówwątrobowokomórkowych u samców i raków wątrobowokomórkowych u samic.

Dowody uzyskane z badań na zwierzętach wskazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogąwpływać na rozwój zarodków i płodu. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływała napłodność i nie była teratogenna, jednak w przypadku stosowania toksycznych dawek u samicciężarnych, u szczurów i królików zaobserwowano toksyczność dla płodu. W przypadku zastosowaniau ciężarnych samic wysokich dawek atorwastatyny odnotowano opóźniony rozwój potomstwaszczurów oraz obniżoną przeżywalność poporodową. U szczurów istnieją dowody na przenikanie lekuprzez łożysko. Osoczowe stężenia atorwastatyny u szczurów są zbliżone do tych w mleku. Niewiadomo jednak czy atorwastatyna lub jej metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki Atapulgit

aktywny Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna

Skrobia kukurydziana żelowana (Starch 1500)Hydroksypropyloceluloza (HPC-L)Magnezu stearynian

Krzemionka koloidalna bezwodna

Otoczka Opadry OY-LS-28908 (white II)

Tytanu dwutlenek (E 171) Laktoza jednowodna Makrogol 4000 Hypromeloza 15cP (E 464)Hypromeloza 3cP (E 464)Hypromeloza 50cP (E 464)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30˚C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Βlistry PA/ALL/PVC/Aluminium

Lambrinex jest dostępny w następujących opakowaniach: 10, 14, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 96, 98, 100

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

S-LAB Sp. z o.o.ul. Kiełczowska 255-095 Mirków

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

10 mg – 1869220 mg – 1869340 mg - 18694

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU /DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

2011-09-13

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO