ANEKS I

CHARAKTERYS TYKA PRODUKTU LECZNICZEG O

1

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEG O

Leflunomide medac 10 mg tabletki powlekane

2. S KŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚ CIO W Y

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg leflunomidu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda tabletka powlekana zawiera 78 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej) i 0,06 mg lecytyny sojowej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUT YCZ NA

Tabletka powlekana.

Tabletka powlekana barwy białej lub prawie białej, okrągła, o średnicy około 6 mm.

4. SZCZEGÓ ŁO W E DANE KLINI CZNE

4.1 Wskazania do s tos owani a

Leflunomid wskazany jest w leczeniu u dorosłych pacjentów z:

• czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów jako produkt leczniczy należący do grupy leków przeciwreu matyc znych, modyfikujących przebieg choroby (ang. DMARD – Disease-Modifying Antirheumatic Drug).

• aktywną postacią artropatii łuszczycowej.

Niedawne lub równoczesne leczenie pacjenta produktami leczniczy mi z grupy DMARD (np.metotreksat), wykazującymi hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie mo że zwiększaćzagrożenie wystąpienia ciężkich działań niepożądanych; dlatego też decyzję o rozpoczęciu stosowanialeflunomidu należy poprzedzić wnikliwą analizą spodziewanych korzyści w stosunku do możliwychzagrożeń.

Co więcej, zastąpienie leflunomidu innym produktem leczniczy m z grupy DMARD bez przeprowadzenia procedury wymywania (patrz punkt 4.4), mo że zwiększać ryzyko wystąpieniadziałań niepożądanych nawet po długim czasie od momentu zmiany produktu leczniczego.

4.2 Dawk owanie i s pos ób podawani a

Leczenie powinno być prowadzone i nadzorowane przez specjalistów mających doświadczenie wleczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i artropatii łuszczycowej.

Należy kontrolować aktywność aminotransferazy alaninowej - AlAT (transferazy glutaminowopirogrono we j surowicy - SGPT) oraz morfologię krwi, w tym obraz białych krwinek i liczbę płytek, równocześnie i z jednakową częstością:

• przed rozpoczęciem leczenia leflunomide m

• co dwa tygodnie przez pierwszych sześć mies ięcy terapii • a następnie co 8 tygodni (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

• W reumatoidalny m zapaleniu stawów: leczenie leflunomide m rozpoczyna się zwykle od dawki początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Pominięcie

2

dawki początkowej mo że zmniejs zyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrzpunkt 5.1).

Zalecana dawka podtrzymująca w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów wynosi 10 do20 mg jeden raz na dobę, w zależności od ciężkości (aktywności) choroby.

• W artropatii łuszczycowej: leczenie leflunomide m rozpoczyna się od podania dawki początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 20 mg jeden raz na dobę (patrz punkt 5.1).

Działanie terapeutyczne widoczne jest zwykle po 4 do 6 tygodniach i stan pacjenta mo że ulegaćdalszej poprawie przez 4 do 6 mies ięcy.

Nieznaczna niewydolność nerek nie powoduje konieczności dostosowania dawki.

Dostosowanie dawki nie jest również konieczne u pacjentów powyżej 65. roku życia.

Populacja dzieci i młodzieży

Produkt leczniczy Leflunomide medac nie jest zalecany do leczenia pacjentów poniżej 18 lat, ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci z młodzieńc zy m reumatoidalnym zapaleniem stawów (ang. JRA - Juvenile Rheumatoid Arthritis) nie były badane (patrz punkt 5.1 i 5.2).

Sposób podawania

Tabletki produktu leczniczego Leflunomide medac należy połykać w całości, popijając tabletkę odpowiednią ilością płynu. Przyjmo wanie produktu leczniczego Leflunomide medac w trakcie posiłku nie wpływa na jego wchłanianie.

4.3 Przeciwws kazani a

• Nadwrażliwość (szczególnie pacjenci, u których wystąpiły w przes złoś ci: zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy) na substancję czynną, na główny czynny metabolit teryflunomid, orzeszki ziemne, s oję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1,

• Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby,

• Pacjenci z ciężkimi niedoborami odporności np. AIDS,

• Pacjenci ze znacznym zaburzeniem czynności s zpiku lub znaczną anemią, leukopenią, neutropenią czy trombocytopenią wywołanymi przez inne czynniki niż reumatoidalne zapalenie stawów lub artropatię łuszczycową,

• Pacjenci z ciężkimi zakażeniami (patrz punkt 4.4),

• Pacjenci z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek, ponieważ brak wystarczających danych klinicznych o stosowaniu produktu leczniczego w tej grupie pacjentów,

• Pacjenci z ciężką hipoproteinemią, np. w zespole nerczycowym,

• Kobiety ciężarne lub w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia leflunomide m i po zakończeniu leczenia tak długo, aż stężenie czynnego metabolitu w surowicy zmn iejs zy się do wartości nie większej niż 0,02 mg/l (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia leflunomide m należy wykluczyć ciążę,

• Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i ś rodki ostrożności dotycząc e s tos owania

Nie zaleca się równoczesnego podawania innych produktów leczniczych z grupy DMARD

3

wykazujących hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie (np. metotreksat).

Czynny metabolit leflunomidu A771726 ma długi biologiczny okres półtrwania, wynoszący zwykle1 do 4 tygodni. Nawet po zaprzestaniu leczenia leflunomide m mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane (np. uszkodzenie wątroby, toksyczne działanie na układ krwiotwórczy lub reakcje alergiczne, patrz poniżej). W przypadku wystąpienia takich działań lub w innych przypadkach gdy A771726 musi być s zybko usunięty z organizmu należy zastosować procedurę wymywania. Procedura mo że być powtórzona jeś li jest to uzasadnione klinicznie .

Procedura wymywania i inne zalecone działania w przypadku niezamierzone j ciąży, patrz punkt 4.6.

Reakcje dotyczące wątroby

Znane są bardzo rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, włącznie tym zgony, występującepodczas leczenia leflunomide m. Więks zoś ć przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 mies ięcy terapii. Przypadki, o których mo wa miały miejs ce często, jeś li równocześnie podawano pacjentom inne leki o działaniu hepatotoksycznym. Bardzo istotne jest przestrzeganie zaleceń dotyczących monitorowania pacjentów w trakcie leczenia.

Przed rozpoczęciem leczenia leflunomide m oraz z taką s amą częstością, jak kontrole morfologii (codwa tygodnie), należy kontrolować aktywność AlAT (SGPT) w ciągu pierwszych s ześ ciu mies ięcyterapii i następnie w odstępach 8-tygodniowych.

W przypadku, kiedy aktywność AlAT (SGPT) jest 2 do 3 razy większa niż górna granica normy należy rozważyć zmniejs zen ie dawki produktu leczniczego do 10 mg i monitorować w odstępie tygodniowym. Jeżeli aktywność AlAT (SGPT) utrzymuje się na p o zio mie 2 razy wyżs zym od górnej granicy normy lub jest więcej niż 3 razy większa od górnej granicy normy należy przerwać podawanie leflunomidu i rozpocząć procedurę wymywania. Po przerwaniu podawania leflunomidu zaleca się dals ze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych do momentu uzyskania prawidłowych wyników.

W trakcie stosowania leflunomidu nie wolno spożywać alkoholu ze względu na mo żliwo ś ćwystąpienia dodatkowego działania uszkadzającego wątrobę.

Ponieważ czynny metabolit leflunomidu A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami, jest metabolizowany przez wątrobę i wydzielany z żółcią można oczekiwać, że jego stężenie w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią będzie zwiększone. Ciężka hipoproteinemia lub zaburzenie czynności wątroby stanowi przeciwwskazanie do stosowania produktu leczniczego Leflunomide medac (patrz punkt 4.3).

Reakcje dotyczące układu krwiotwórczego

Przed rozpoczęciem leczenia leflunomide m, co 2 tygodnie przez pierwsze 6 mies ięcy stosowania produktu leczniczego, a następnie co 8 tygodni musi być przeprowadzone równoczesne badanie aktywności AlAT z badaniem morfologii krwi, w tym oznaczenia całkowitej liczby i obrazu białych krwinek oraz liczby płytek krwi.

Ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych jest większe u pacjentów, u których przed leczeniemwystępowała niedokrwistość, leukopenia i (lub) trombocytopenia, a także u pacjentów z zaburzenie mczynności s zpiku jak również u zagrożonych ryzykiem zahamowania czynności s zpiku. Jeżeli takiezaburzenia wystąpią należy rozważyć mo żliwo ś ć przeprowadzenia procesu wymywania w celuzmniejs zen ia stężenia A771726 w osoczu.

W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, konieczne jestprzerwanie podawania produktu leczniczego Leflunomide medac i innych stosowanych równocześnie leków o działaniu hamującym czynność s zpiku oraz rozpoczęcie procedury wymywania.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Nie przeprowadzono randomizowanych badań dotyczących stosowania leflunomidu z lekami

4

przeciwma la ryc zny mi stosowanymi w chorobach reumatycznych (np. chlorochina i hydroksychlorochina), preparatami złota podawanymi doustnie lub domięśniowo, D-penicylaminą,azatiopryną i innymi lekami immunos upres yjnymi w tym inhibitorami czynnika martwicy nowotworów TNF-α (z wyjątkiem metotreksatu, patrz punkt 4.5). Ryzyko związane z jednoczesnymstosowaniem powyższych produktów leczniczych jest nieznane, szczególnie w przypadkudługotrwałej terapii. Jednoczesne podawanie leflunomidu z innymi produktami leczniczy minależącymi do grupy DMARD (np. metotreksat) nie jest zalecane, ponieważ takie postępowanieterapeutyczne mo że prowadzić do wystąpienia addytywnego lub nawet synergistycznego działaniatoksycznego (np. działanie hepato- lub hematotoksyczne).

Jednoczesne podawanie teryflunomidu z leflunomide m nie jest zalecane, gdyż leflunomid jest związkie m macierzystym teryflunomidu.

Zamiana na inny produkt leczniczy

Ponieważ leflunomid przez długi czas utrzymuje się w organizmie, zamiana na inny produkt leczniczyz tej s amej grupy DMARD (np. metotreksat) bez przeprowadzenia procedury - wymywania mo że zwiększyć ryzyko wystąpienia działania addytywnego (np. interakcja kinetyczna, działanie toksyczne na narządy) nawet po długim czasie od zmiany produktu leczniczego.

Podobnie stosowane niedawno leczenie produktami leczniczy mi działający mi toksycznie na wątrobęlub układ krwiotwórczy (np. metotreksat) mo że nasilać działania niepożądane. Przed rozpoczęciemleczenia leflunomide m należy wnikliwie ocenić stosunek spodziewanych korzyści do możliwychzagrożeń i zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta w pierwszym okresie po zmianie produktuleczniczego.

Reakcje skórne

W przypadku wystąpienia wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać leczenieleflunomide m.

Znane są doniesienia o bardzo rzadko występujących przypadkach zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz reakcja polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (ang. DRESS – Drug Reaction with Eos inophilia and Sys temic Symptoms ) upacjentów leczonych leflunomide m. Wystąpienie zmian skórnych lub zmian na błonach śluzowych,które budzą obawę przekształcenia w wyżej opisane ciężkie reakcje, konieczne jest przerwanie podawania produktu Leflunomide medac oraz innych produktów leczniczych mogących mieć związek z reakcją. Natychmiast należy wdrożyć procedurę wymywania leflunomidu. W takich przypadkach istotna jest całkowita eliminacja produktu leczniczego z organizmu i przeciwwskazane jest ponowne podawanie leflunomidu (patrz punkt 4.3).

Po zastosowaniu leflunomidu odnotowano występowanie łuszczycy krostkowej oraz nasilenie sięłuszczycy. W takiej sytuacji można rozważyć przerwanie leczenia biorąc pod uwagę nasilenie chorobypacjenta występujące obecnie oraz w wywiadzie.

Zakażenia

Wiadomo, że produkty lecznicze o właściwościach immunos upres yjnych – jak leflunomid, mogązwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Infekcje te mogąmieć ciężki przebieg i powodować konieczność wczesnego i intensywnego leczenia. W przypadku wystąpienia ciężkiego, nie poddającego się leczeniu zakażenia konieczne mo że być przerwanie stosowania leflunomidu i wdrożenie procedury wymywania jak opisano poniżej.

Odnotowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang.PML-Progressive Multifocal Leukoencephalopathy), u pacjentów stosujących jednocześnie leflunomid z innymi lekami immunos upres yjnymi.

Przed rozpoczęciem leczenia, wszystkich pacjentów należy poddać ocenie, czy nie występuje u nichaktywna lub nieaktywna („utajona”) gruźlica, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Ocena ta mo że obejmować wywiad medyczny, możliwy uprzedni kontakt z gruźlicą i (lub) odpowiednie badanie

5

przesiewowe takie jak prześwietlenie płuc, próbę tuberkulinową i (lub) test uwalniania interferonu- g amma, jeś li stosowne. Przepisującym produkt leczniczy przypomina się o ryzyku fałszywie ujemnych wyników skórnej próby tuberkulinowej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub zobniżoną odpornością. Pacjenci z gruźlicą w wywiadzie powinni być uważnie monitorowani, zewzględu na możliwoś ć ponownego uaktywnienia się infekcji.

Reakcje dotyczące układu oddechowego

Istnieją doniesienia o występowaniu podczas leczenia leflunomide m ś ródmiążs zowych chorób płuc, a także rzadko przypadki nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.8). Ryzyko ich wystąpienia mo że być większe u pacjentów z ś ródmiążs zową chorobą płuc w wywiadzie.Śród mią żs zo we choroby płuc, które w trakcie terapii mogą rozwinąć się w postaci ostrej, są chorobami stanowiącymi potencjalne zagrożenie życia. Pojawienie się objawów ze strony układu oddechowego, takich jak kaszel i duszność, mo że stanowić powód odstawienia produktu leczniczego i wdrożenia odpowiedniego postępowania diagnostycznego.

Neuropatia obwodowa

Odnotowano przypadki wystąpienia neuropatii obwodowej u pacjentów przyjmujących produkt Leflunomide medac. U większości pacjentów objawy ustąpiły po zaprzestaniu podawania produktuLeflunomide medac. Jednakże obserwowano znaczną zmiennoś ć w wyniku końcowym tzn. uniektórych pacjentów objawy neuropatii ustąpiły, a u niektórych pacjentów objawy były trwałe. Wiekpowyżej 60 lat, jednoczesne przyjmowan ie leków neurotoksycznych i cukrzyca mogą zwiększać ryzyko neuropatii obwodowej. Jeśli u pacjenta przyjmującego produkt Leflunomide medac rozwija się neuropatia obwodowa, należy rozważyć odstawienie produktu Leflunomide medac i przeprowadzenie procedury wymywania produktu (patrz punkt 4.4).

Ciśnienie krwi

Przed rozpoczęciem leczenia leflunomide m u pacjenta należy kontrolować ciśnienie krwi, badaniatakie należy również wykonywać w trakcie leczenia.

Zapalenie okrężnicy

U pacjentów leczonych leflunomide m zgłaszano zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenieokrężnicy. W przypadku pacjentów leczonych leflunomide m, u których wystąpiła niewyjaśnionaprzewlekła biegunka, należy przeprowadzić odpowiednie procedury diagnostyczne.

Prokreacja (zalecenia dla mężczy zn )

Mężczyzn należy uprzedzić o możliwoś ci przenoszenia przez męs ki układ rozrodczy toksycznegodziałania leflunomidu na płód. Dlatego podczas leczenia powinni także stosować skutecznąantykoncepcję.

Brak dokładnych danych o możliwoś c i przenoszenia przez męs ki układ rozrodczy działaniatoksycznego na płód.

Nie prowadzono odnośnych badań z udziałem zwierząt. By zmniejs zyć ryzyko do minimu m,mężczy zn a planujący ojcostwo powinien przerwać przyjmowanie leflunomidu i przez co najmniej 11 dni przyjmować 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę lub 50 g sproszkowanego węgla aktywowanego 4 razy na dobę.

W obu przypadkach należy wtedy pierwszy raz oznaczyć stężenie A771726 w osoczu i powtórzyćoznaczenie po upływie co najmniej 14 dni. Jeżeli w obu oznaczeniach stężenie jest mniejs ze niż 0,02 mg/l i nie podwyższa się przez co najmniej 3 miesiące, to ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo małe.

Procedura wymywania

Podaje się 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę. Alternatywnie można podać 50 g sproszkowanego węgla aktywowanego 4 razy na dobę. Czas całkowitego usuwania produktu leczniczego wynosi zwykle 11 dni i mo że ulec zmianie w zależności od obrazu klinicznego lub wyników badań laboratoryjnych.

6

Laktoza

Leflunomide medac zawiera laktozę. U pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy - galaktozy, nie należy stosować tego produktu leczniczego.

Lecytyna sojowa

Produkt Leflunomide medac zawiera lecytynę sojową. Jeśli u pacjenta występuje nadwrażliwość naorzeszki ziemne lub soję, nie wolno stosować produktu Leflunomide medac.

Zakłócenie w określaniu stężenia jonów wapniowych

Podczas leczenia leflunomide m i (lub) teryflunomidem (czynny metabolit leflunomidu) wynikipomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejs zone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego w badaniu analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny). Dlatego też u pacjentów leczonych eflunomidem lub teryflunomidem należy kwestionować wiarygodność zaobserwowanego zmniejs zonego stężenia jonów wapniowych. Jeśli wyniki pomiarów budzą wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin.

4.5 Interakcje z innymi produk t ami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.

Nasilenie objawów niepożądanych mo że wystąpić, jeżeli produkty lecznicze działające toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy podawane były w krótkim okresie przed lub równocześnie z leflunomide m albo gdy takie produkty lecznicze zastosowano po leczeniu leflunomide m, nieprzestrzegając okresu wymywania (patrz także zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania zinnymi lekami, punkt 4.4). Dlatego też w początkowym okresie po zmianie produktów leczniczych zaleca się ś cis łe monitorowanie parametrów enzymów wątrobowych i hematologicznych.

Metotreksat

W mały m badaniu z udziałem 30 pacjentów, którym podawano równocześnie leflunomid (w dawce 10do 20 mg/dobę) i metotreksat (w dawce 10 do 25 mg/tydzień) - u 5 pacjentów wystąpiło dwu do trzykrotnego zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. U ws zys tkich 5 pacjentów aktywność enzymów wątrobowych wróciła do normy; w dwóch przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w pozostałych trzech po odstawieniu leflunomidu. U innych 5 pacjentów wystąpiło ponad trzykrotne, w stosunku do normy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Także u tych pacjentów nieprawidłowości ustąpiły, w 2 przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w 3 przypadkach po odstawieniu leflunomidu.

Nie obserwowano interakcji farmakokinetyc zne j między leflunomide m (10 do 20 mg/dobę) i metotreksatem (10 do 25 mg/tydzień) podawanych pacjentom z reumatoidalnym zapaleniem stawów.

Szczepienia

Brak danych klinicznych o skuteczności i bezpieczeństwie szczepień podczas leczenia leflunomide m. Nie zaleca się więc szczepień szczepionkami zawierającymi żywe atenuowane s zczepy drobnoustrojów. Planując podanie szczepionki zawierającej żywe atenuowane s zczepy już pozaprzestaniu stosowania produktu Leflunomid medac należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania leflunomidu.

Warfaryna i inne przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny

Podczas jednoczesnego podawania leflunomidu i warfaryny zgłaszano przypadki podwyższonegoczasu protrombinowego. W kliniczny m badaniu farmakologic zny m dla A771726 obserwowanointerakcję farmakodynamiczną z warfaryną (patrz poniżej). Dlatego, podczas jednoczesnegopodawania warfaryny lub innych przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny, zaleca się ś cis łąkontrolę międzynarodowego współczynnika znormalizo wanego (ang. INR - International normalis ed ratio) oraz monitorowanie pacjenta.

7

Leki z grupy NLPZ/Kortykosteroidy

Jeśli pacjent przyjmuje już niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i (lub) kortykosteroidy, można kontynuować ich podawanie po rozpoczęciu leczenia leflunomide m.

Wpływ innych produktów leczniczych na leflunomid:

Cholestyramina lub węgiel aktywowany

Zaleca się by chorym leczonym leflunomide m nie podawać cholestyraminy lub węgla aktywowanego,ponieważ prowadzi to do szybkiego zmniejs zen ia w osoczu stężenia A771726 (czynny metabolitleflunomidu, patrz także punkt 5). Wydaje się, że mechanizm ten polega na przerwaniu krążeniajelitowo-wątrobowego metabolitu i (lub) usuwaniu A771726 z przewodu pokarmowego.

Inhibitory i induktory CYP450

Badania in vitro nad inhibicją w ludzkich mikros omach wątrobowych sugerują, iż w metabolizmieleflunomidu uczestniczą izo en zy my cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C19 oraz 3A4. Badanie interakcji in vivo z użyciem leflunomidu i cymetydyny (niespecyficzny słaby inhibitor cytochromu P-450 [CYP]) wykazało brak istotnego wpływu na ekspozycję na A771726. Podanie pojedynczej dawki leflunomidu osobom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) spowodowało zwiększenie stężenia A771726 o blis ko 40 %, przy czym AUC nie uległo znaczącej zmianie. Mechanizm tego działania jest niejasny.

Wpływ leflunomidu na inne produkty lecznicze:

Doustne środki antykoncepcyjne

W badaniach z udziałem zdrowych ochotniczek, którym podawano jednocześnie leflunomid i doustnątrójfazową pigułkę antykoncepcyjną zawierającą 30 μg etynyloestradiolu nie stwierdzono zmniejs zen ia skuteczności pigułki antykoncepcyjnej ani zmiany parametrów farmakokinetycznych A771726. Zaobserwowano interakcję farmakokinetyczną A771726 z doustnymi ś rodkami antykoncepcyjnymi (patrz poniżej).

Przeprowadzono badania interakcji farmakokinetycznych oraz farmakodynamicznych A771726 (głównego aktywnego metabolitu leflunomidu). Ze względu na to, że dla leflunomidu w zalecanych dawkach nie można wykluczyć podobnych interakcji lek-lek, u pacjentów leczonych leflunomide mnależy rozważyć poniżs ze wyniki badań oraz zalecenia:

Wpływ na repaglinid (substrat CYP2C8)

Po wielokrotnym podaniu dawki A771726 wystąpiło zwiększenie średniego Cmax oraz AUCrepaglinidu (odpowiednio 1,7- oraz 2,4-krotne), co sugeruje że A771726 jest inhibitorem CYP2 C8 in vivo. Dlatego zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez CYP2 C 8, jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon, gdyż mo że u nich dochodzić do zwiększonej ekspozycji na te leki.

Wpływ na kofeinę (substrat CYP1A2)

Wielokrotnie podane dawki A771726 zmniejs za ło średnie Cmax oraz AUC kofeiny (substratuCYP1A 2 ) o odpowiednio 18 % oraz 55 %, co sugeruje że A771726 mo że być słabym induktorem CYP1A 2 in vivo. Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A 2 (takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) powinny być zatem stosowane z zachowaniem ostrożności podczas leczenia, gdyż mo że to prowadzić do zmniejs zen ia skuteczności tych produktów.

Wpływ na substraty transportera anionów organicznych 3 (ang. OAT3 - organic anion transporter 3) Po wielokrotnym podaniu dawki A771726 wystąpiło zwiększenie średniego Cmax oraz AUC cefakloru(odpowiednio 1,43- oraz 1,54-krotne), co sugeruje że A771726 jest inhibitorem OAT3 in vivo. Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania leku z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, benzylpenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furos emid, cymetydyna, metotreksat, zydowudyna.

8

Wpływ na substraty BCRP (ang. Breast Cancer Resistance Protein - białko oporności raka piersi) i (lub) substraty polipeptydów B1 i B3 transportujących aniony organiczne (OATP1B1/B3 - ang. organic anion transporting polypeptide B1/B3)

Po wielokrotnym podaniu dawki A771726 wystąpiło zwiększenie średniego Cmax oraz AUCrozuwastatyny (odpowiednio 2,65- oraz 2,51-krotne). Nie było jednak widocznego wpływu tej zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę w osoczu, na aktywność reduktazy HMG-CoA . Jeśli leki są stosowane jednocześnie, dawka rozuwastatyny nie powinna być większa niż 10 mg raz na dobę. Należy również ostrożnie rozpoczynać jednoczesne podawanie innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz substratów polipeptydów z rodziny OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HM G-Co A (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny). Pacjentów należy ś ciś le monitorować, czy nie występuja u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy nadmiernej ekspozycji na produkty lecznicze oraz należy rozważyć zmniejs zenie dawki tych produktów leczniczych.

Wpływ na doustny środek antykoncepcyjny (0,03 mg etynylestradiolu oraz 0,15 mg lewonorgestrelu)

Po powtarzanych dawkach A771726 dochodziło do zwiększenia średniego Cmax oraz AUC0-24 etynylestradiolu (odpowiednio 1,58- oraz 1,54-krotnego), oraz Cmax i AUC0-24 lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33- oraz 1,41-krotnego). Nie przewiduje się jednak, aby ta interakcja wpływałanegatywnie na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych; należy zwrócić uwagę na rodzaj leczenia doustnym środkiem antykoncepcyjnym.

Wpływ na warfarynę (substrat CYP2C9)

Wielokrotnie podawane dawki A771726 nie miały wpływu na farmakokinety kę S-warfaryny, co wskazuje że A771726 nie jest inhibitorem lub induktorem CYP2 C 9. Podczas jednoczesnego podawania A771726 z warfaryną, obserwowano jednak 25 % spadek szczytowego piku międzynarodowego współczynnika znormalizo wanego (INR), w odniesieniy do warfaryny podawanej osobno. Podczas jednoczesnego podawania warfaryny, zaleca się zatem ś cis łą kontrolę INR oraz monitorowanie pacjenta.

4.6 Wpływ na płodn oś ć, ciążę i laktację

Ciąża

Przypuszcza s ię, że czynny metabolit leflunomidu A771726 mo że wywoływać ciężkie wady wrodzone. Leflunomide medac jest przeciwwskazana do stosowania w ciąży (patrz punkt 4.3).

Kobiety w wieku rozrodczym mus zą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i do 2 lat po okresie leczenia (patrz „okres oczekiwania” poniżej) lub do 11 dni po okresie leczenia (patrz skrócona „procedura wymywania ” poniżej).

Pacjentce należy zalecić, by w przypadku opóźnienia mies iączki lub jakichkolwiek przesłanekwskazujących na ciążę, niezwłoczn ie zgłos iła się do lekarza i przeprowadziła test ciążowy. Wprzypadku potwierdzenia ciąży lekarz musi przedyskutować z pacjentką, jakie jest zagrożenie dlaciąży. Jest możliwe , że s zybkie zmniejs zen ie stężenia czynnego metabolitu we krwi poprzezwdrożenie opisanej poniżej procedury eliminacji, zaraz po stwierdzeniu opóźnienia mies iączk i, mo żezmniejs zyć ryzyko dla płodu.

W mały m badaniu prospektywnym u kobiet (n = 64), które nieumyś lnie zas zły w ciążę podczas stosowania lefludomidu i stosowały go przez okres nie dłużs zy niż 3 tygodnie po zapłodnieniu i zostały poddane procedurze wymywania, nie zaobserwowano znaczących różnic (p = 0,13) w całkowitym wskaźniku poważnych zaburzeń strukturalnych płodu (5,4 %) w porównaniu do dwóchgrup badanych kobiet (4,2 % w grupie ciężarnych chorych kobiet [n = 108] i 4,2 % w grupie ciężarnych, zdrowych kobiet [n = 78]).

Kobietom, które leczone są leflunomide m, a chcą zajś ć w ciążę zaleca się jedną z poniższych metodpostępowania, zapewniających nie narażenie płodu na toksyczne działanie A771726 (osiągnięciestężenia metabolitu w osoczu mniejs zego niż 0,02 mg/l).

9

Okres oczekiwania

Zmniejs zenie stężenia metabolitu A771726 w osoczu do wartości mniejs zej niż 0,02 mg/l następuje po długim czasie. Można oczekiwać osiągnięcia takiego stężenia metabolitu po około 2 latach odzakończenia leczenia leflunomide m.

Po dwuletnim okresie oczekiwania mierzy się po raz pierwszy stężenie A771726 w osoczu.Następnego takiego pomiaru dokonuje się po co najmniej 14 dniach. Jeżeli wyniki stężenia obupomiarów są mn iejs ze niż 0,02 mg/l nie ma zagrożenia teratogennym działanie m produktuleczniczego.

By uzyskać więcej informacji dotyczących wykonywania pomiaru należy skontaktować się zwytwórcą produktu lub jego miejs cowym przedstawicielem (patrz punkt 7).

Procedura wymywania

Po zaprzestaniu leczenia leflunomide m:

• Cholestyramina 8 g podawana 3 razy na dobę przez 11 dni.

• Alternatywnie 50 g węgla aktywowanego w proszku podawanego 4 razy na dobę przez 11 dni.

Oprócz postępowania przyspieszającego eliminac ję produktu leczniczego z organizmu zaleca sięprzeprowadzenie 2 pomiarów stężenia czynnego metabolitu w osoczu w odstępie 14 dni, a także okres karencji wynoszący półtora mies iąca od momentu, w którym pierwszy raz stężenie metabolitu w osoczu wynosiło nie więcej niż 0,02 mg/l i wtedy można planować zajście w ciążę.

Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o 2 letnim okresie, który musi upłynąć odzakończenia leczenia leflunomide m do planowanego zajścia w ciążę. Jeżeli 2 letni okres oczekiwania, podczas którego musi być stosowana skuteczna antykoncepcja jest zbyt długi, zaleca się przeprowadzenie postępowania przyspieszającego osiągnięcie bezpiecznego stężenia produktu leczniczego w osoczu.

Zarówno cholestyramina jak i sproszkowany węgiel aktywowany mogą wpływać na wchłanianie estrogenów oraz progestagenów, stąd stosowanie hormonalnej antykoncepcji w tym czasie mo że być zawodne. Zaleca się stosowanie w tym okresie alternatywnych metod antykoncepcji.

Karmienie piersią

Doświadczenia na zwierzętach wykazały, że leflunomid i jego metabolity przenikają do mleka matki. Kobiety karmiące nie mogą w związku z tym stosować leflunomidu.

4.7 Wpływ na zdolnoś ć prowadz eni a pojaz dów i obs ługiwani a mas zyn

W przypadku występowania takich objawów niepożądanych jak zawroty głowy, zaburzeniu mo że uleczdolność koncentracji i szybkość reakcji. Pacjenci, u których występują takie działania, nie powinniprowadzić samochodu ani obsługiwać urządzeń mechanicznych w ruchu.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Najczęściej występujące działania niepożądane po zastosowaniu leflunomidu to: łagodny wzros t ciśnienia tętniczego krwi, leukopenia, parastezja, ból głowy, zawroty głowy, biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia błony śluzowej jamy ustnej (np. aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej), ból brzucha, wypadanie włosów, wyprysk, wysypka (włączając wysypkę grudkowo -plamkową), świąd, suchość skóry, zapalenie pochewki ścięgna, wzros t kinazy kreatynowej (CK), anoreksja, spadek mas y ciała (zazwycza j nieznaczny), osłabienie, łagodne reakcje alergiczne i wzros t parametrów wątrobowych (aminotransferaz - głównie AlAT, rzadziej gamma- GT, fosfatazy zasadowej, bilirubiny).

10

Klasyfikacja spodziewanej częstości występowania:

Bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie mo że być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienionezgodnie ze zmniejs zający m się nasileniem.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Rzadko: ciężkie zakażenia w tym posocznica, które mogą prowadzić do zgonu

Podobnie jak inne środki lecznicze o właściwościach immunos upres yjnych leflunomid mo żezwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (patrz także punkt 4.4). Może się zwiększać zapadalność na różne infekcje (szczególnie nieżyt nosa, zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc).

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Ryzyko wystąpienia nowotworu łagodnego, szczególnie zaburzenia limfoproliferatywnego, zwiększasię w wyniku stosowania czynników immunosupresyjnych.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Częs to: leukopenia (leukocyty > 2 G/ l)

Niezbyt często: niedokrwistość, łagodna trombocytopenia (płytki < 100 G/ l) Rzadko: niedokrwistość aplastyczna (prawdopodobnie spowodowana mechanizme m antyproliferacyjnym), leukopenia (leukocyty < 2 G/ l), eozynofilia Bardzo rzadko: agranulocytoza

Poprzedzające, równoczesne lub następujące po podawaniu leflunomidu stosowanie produktów omożliwy m działaniu mielotoks yczny m mo że być związane z większym ryzykiem występowanianiepożądanych reakcji hematologicznych.

Zaburzenia układu immunologicznego

Częs to: łagodne reakcje alergiczne

Bardzo rzadko: ciężkie reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne, zapalenie naczyń, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Częs to: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK)Niezbyt często: hipokaliemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia Rzadko: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowe j (LDH) Częs toś ć nieznana: hipourykemia

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: niepokój

Zaburzenia układu nerwowego

Częs to: parestezja, ból głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa

Zaburzenia serca

Częs to: łagodny wzros t ciśnienia tętniczego krwiRzadko: poważny wzros t ciśnienia tętniczego krwi

Choroby układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaRzadko: ś ródmiążs zowe choroby płuc (w tym ś ródmiążs zowe zapalenie płuc), które mogą prowadzić do zgonu

Częs toś ć nieznana: nadciśnienie płucne

11

Zaburzenia żołądka i jelit

Częs to: biegunka, nudności, wymioty, jadłowstręt, choroby błony śluzówki jamy ustnej (np. aftowe zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej), bóle brzucha, zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy, takie jak limfocytowe i kolagenowe zapalenie okrężnicyNiezbyt często: zaburzenia s maku Bardzo rzadko: zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Częs to: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy, zwłaszcza AlAT, rzadziej gamma-gluta my lotrans fe ra zy, fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny)

Rzadko: zapalenie wątroby, żółtaczka/cholestazaBardzo rzadko: ciężkie uszkodzenie wątroby takie jak niewydolność wątroby i ostra martwica wątroby, które mogą prowadzić do zgonu

Zaburzenia skóry i tkanki łącznej

Częs to: nasilenie wypadania włosów, wyprysk, wysypka (w tym wysypka grudkowoplamko wa ), świąd, suchość skóry

Niezbyt często: pokrzywka

Bardzo rzadko: toksyczne martwic ze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy

Częs toś ć nieznana: postać skórna tocznia rumieniowatego, łuszczyca krostkowa lub nasilenie łuszczycy, wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS ang. Drug Reaction with Eos inophilia and Sys temic Symptoms )

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejCzęs to: zapalenie pochewek ścięgien Niezbyt często: zerwanie ścięgna

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Częs toś ć nieznana: niewydolność nerek

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Częs toś ć nieznana: minima lne (odwracalne) zmniejs zen ie stężenia plemników, całkowitej ilości i ruchliwości plemników

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Częs to: anoreksja, zmn iejs zen ie mas y ciała ( zazwyczaj nieznaczny), osłabienie

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłas zaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszaniawymienionego w

załączniku V.

4.9 Przedawk owanie

Objawy

Istnieją doniesienia o przypadkach przewlekłego przedawkowania u pacjentów przyjmujących produktLeflunomide medac w dawkach dobowych do pięć razy większych niż zalecana dawka dobowa, oraz doniesienia o ostrym przedawkowaniu u dorosłych i dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie zgłos zono występowania zdarzeń niepożądanych. Następujące zdarzenia niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa leflunomidu: bóle brzucha, nudności, biegunka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niedokrwistość, leukopenia, świąd i wysypka.

12

Postępowanie

W przypadku przedawkowania lub zatrucia zaleca się podawanie cholestyraminy lub węgla aktywowanego w celu przyspieszenia eliminacji leflunomidu. Trzem zdrowym ochotnikom podawanodoustnie cholestyraminę w dawce 8 g trzy razy na dobę. Stężenie A771726 zmn iejs zy ło się po24 godzinach o 40 % a po 48 godzinach od 49 do 65 %.

Podanie doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy węgla aktywowanego (zawiesina zrobiona z proszku; 50 g co 6 godzin przez 24 godziny) zmn iejs zy ło stężenie czynnego metabolitu A771726 o37 % w ciągu 24 godzin i o 48 % w ciągu 48 godzin.

Proces eliminacji (wymywania) można powtórzyć, jeżeli stan kliniczny pacjenta tego wymaga.

Badania z zastosowaniem hemodializy i CAPD (ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej)wykazują, że A771726, główny metabolit leflunomidu, nie poddaje się dializie.

5. WŁAŚCIWOŚ CI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właś ciwoś ci farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: selektywne leki immunos upres yjne, kod ATC: L04AA13

Farmakologia u ludzi

Leflunomid jest produktem przeciwreu matyc zny m modyfikujący m przebieg choroby, o właściwościach antyproliferacyjnych.

Farmakologia u zwierząt

Skuteczność leflunomidu potwierdzono w badaniach na zwierzęcych modelach zapalenia stawów oraz innych chorób autoimmunologicznych i transplantacji, szczególnie, gdy był podawany w fazie uwrażliw ien ia. Leflunomid ma właściwości immuno modulu jące i immunos upres yjne, działa antyproliferacyjnie i wykazuje właściwości przeciwzapalne. Leflunomid wykazuje najlepsze działanie ochronne w odniesieniu do zwierzęcego modelu choroby autoimmunologic zne j, szczególnie gdypodaje się go we wczesnej fazie choroby.

In vivo jest s zybko i prawie całkowicie metabolizowany do A771726, który jest czynny in vitro i

prawdopodobnie odpowiedzialny za działanie terapeutyczne.

Mechanizm działania

A771726 jest czynnym metabolitem leflunomidu, hamuje aktywność występującego u ludzi enzymudehydrogenazy dihydroorotanu (DHODH) i wykazuje właściwości antyproliferacyjne.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Reumatoidalne zapalenie stawów

Skuteczność działania produktu Leflunomide medac w reumatoidalny m zapaleniu stawów wykazanow 4 kontrolowanych badaniach klinicznych (1 fazy II i 3 fazy III). Randomizowane badanie fazy II -YU203, obejmujące 402 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów trwało 6 mies ięcy. Placebo otrzymywało 102 pacjentów, leflunomid w dawce 5 mg/dobę 95, leflunomid w dawce 10 mg/dobę – 101, a leflunomid w dawce 25 mg/dobę – 104 pacjentów. Czas trwania leczenia wynosił 6 mies ięcy.

Wszyscy chorzy uczestniczący w badaniach III fazy otrzymywali przez 3 doby dawkę początkowąleflunomidu wynoszącą – 100 mg/dobę.

Randomizowane badanie MN301 objęło 358 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapaleniastawów. Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 133 pacjentów, sulfasalazynę w dawce 2 g/dobę 133 pacjentów, placebo 92 pacjentów. Leczenie trwało 6 mies ięcy. Badanie MN303, prowadzone metodą ślepej próby, było kontynuacją badania MN301. W badaniu tym nie podawano pacjentom placebo. Porównywano działanie leflunomidu z sulfasalazyną stosowanych przez 12 mies ięcy.

13

Randomizowane badanie MN302 z udziałem 999 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnegozapalenia stawów. Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 501 pacjentów, metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, podwyższonej do 15 mg/ tydzień otrzymywało 498 pacjentów. Badanie trwało 12 mies ięcy. Dodatkowe podawanie s oli kwasu foliowego nie było obowiązujące i objęło 10 % uczestników badania.

Randomizowane badanie US301 z udziałem 482 pacjentów z czynną postacią reumatoidalnegozapalenia stawów prowadzono przez 12 mies ięcy. Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 182 pacjentów, metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, zwiększonej do 15 mg/tydzień 182 pacjentów, placebo 118 pacjentów. Wszyscy uczestnicy badania otrzymywali foliany w dawce 1 mg dwa razy na dobę.

We ws zys tkich 3 kontrolowanych badaniach klinicznych leflunomid w dawce dobowej co najmniej10 mg (10 do 25 mg w badaniu YU203, 20 mg w badaniach MN301 i US301) zmniejs za ł lepiej niżplacebo objawy przedmiotowe i podmiotowe reumatoidalnego zapalenia stawów w stopniu istotnymstatystycznie.Wskaźnik odpowiedzi na leczenie wg ACR (ang. American College of Rheumatology) wbadaniu YU203 wynosił 27,7 % po placebo; 31,9 % po 5 mg leflunomidu, 50,5 % po 10 mg produktu leczniczego oraz 54,5 % po 25 mg leflunomidu na dobę.W badaniach III fazy, wskaźnik odpowiedzi wg ACR dla leflunomidu w dawce 20 mg/ dobę w porównaniu z placebo wynosił odpowiednio 54,6 % i 28,6 % (badanie MN301) oraz 49,4 % w porównaniu z 26,3 % (badanie US 301).Po 12 miesiącach podawania leflunomidu wskaźnik odpowiedzi wg ACR wynosił 52,3 % (badanie MN301/303), 50,5 % (badanie MN302) i 49,4 % (badanie US 301) w porównaniu do 53,8 % (badanie MN301/302) u pacjentów leczonych sulfasalazyną, 64,8 % (badanie MN302) i 43,9 % (badanie US301) u pacjentów leczonych metotreksatem. W badaniu MN302 leflunomid był znacząco mn iej skuteczny niż metotreksat. W badaniu US301 nie obserwowano znamiennych różnic między głównymi parametrami świadczącymi o skuteczności leflunomidu i metotreksatu. Nie obserwowano różnic między leflunomide m i sulfasalazyną (badanie MN301). Działanie leflunomidu było widoczne po 1 mies iącu, stabilizowało się po 3 do 6 miesiącach i trwało przez cały czas leczenia.

Badanie randomizowane , nie dające preferencji żadnej z badanych grup, z zastosowaniem podwójnieślepej próby w ocenie grup równoległych, przeprowadzono dla porównania skuteczności dwóchróżnych dawek podtrzymujących leflunomidu, 10 mg i 20 mg. Z rezultatów można wnioskować, że wyniki skuteczności były bardziej korzystne po zastosowaniu dawki podtrzymującej 20 mg, z drugiej strony wyniki bezpieczeństwa stosowania wskazują na większe bezpieczeństwo dawki podtrzymującej 10 mg na dobę.

Dzieci i młodzież

Lefludomid badano w jednym wieloośrodkowym, randomizowany m badaniu z podwójnie ślepą próbąz grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną u 94 pacjentów (47 w każdym ramieniu) z wielostawowym młodzieńczy m reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA). Pacjenci byli w wieku od 3 do 17 lat z czynnym JRA z zajęciem wielu stawów niezależnie od rodzaju początku choroby i nie przyjmowa li wcześniej metotreksatu ani leflunomidu. W badaniu dawka początkowa i podtrzymująca zostały ustalone w trzech kategoriach wagowych < 20 kg, 20 - 40 kg i > 40 kg. Po 16 tygodniach leczenia obserwowano statystycznie znaczącą skuteczność terapii metotreksatem JRA. Definicja poprawy (ang. DOI - Definition of Improvement) ≥ 30 % (p = 0,02). U pacjentów działanie utrzymywało się przez 48 tygodni (patrz punkt 4.2).

Schemat działań niepożądanych leflunomidu i metotreksatu wydaje się być podobny ale dawkistosowane u pacjentów z mniejs zą wagą ciała powodowały relatywnie mniejs zą ekspozycję (patrz punkt 5.2). Te dane nie pozwalają na rekomendowanie skutecznej i bezpiecznej dawki.

Artropatia łuszczycowa

W jednym badaniu kliniczny m 3LO1 kontrolowanym, randomizowany m z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 188 pacjentów z artropatią łuszczycową, otrzymujących dawkę 20 mg/dobę, została wykazana skuteczność leflunomidu. Leczenie trwało 6 mies ięcy.

Leflunomid w dawce 20 mg/dobę wykazywał w porównaniu z placebo znamienne statystycznie zmniejs zen ie objawów zapalenia stawów u pacjentów z artropatią łuszczycową: wg Ps ARC (Kryteria odpowiedzi na leczenie artropatii łuszczycowej, ang. Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria)

14

reakcja na preparat podawany przez 6 mies ięcy w grupie pacjentów otrzymujących leflunomid wynosiła 59 %, a w grupie placebo 29,7 % (p< 0,0001). Leflunomid słabo wpływał na poprawęczynności i zmn iejs zen ie uszkodzeń skóry.

Badania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

W randomizowany m badaniu oceniano współczynnik odpowiedzi klinicznej u pacjentównieleczonych lekami przeciwreu matyc zny mi modyfikujący mi przebieg choroby (DMARD) (n = 121) z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali 20 mg lub 100 mg leflunomidu w dwóch równoległych grupach podczas wstępnej trzydniowej fazy podwójnie ślepej próby. Po fazie wstępnej rozpoczęła się trzymiesięczna podtrzymująca faza otwartej próby, podczas której obie grupy pacjentów otrzymywały leflunomid w dawce 20 mg na dobę. Nie zaobserwowano narastającej korzyści całkowitej w badanej populacji po zastosowaniu dawki początkowej. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania otrzymane z obu leczonych grup były zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania leflunomidu; niemniej jednak częstotliwość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych była wyżs za u pacjentów otrzymujących dawkę początkową 100 mg leflunomidu.

5.2 Właś ciwoś ci farmakokinetyczne

Leflunomid s zybko przekształca się w czynny metabolit A771726 w trakcie met ab o lizmu pierwszego przejścia (otwarcie pierścienia) zachodzącego w ścianie jelit i wątrobie. W badaniach z udziałem 3 zdrowych ochotników, którym podano znakowany radioizotopem 14C-lefluno mid nie wykryto wosoczu, mo czu czy kale niezmienionego leflunomidu. W innych badaniach wykrywano czas ami wosoczu nie zmien io n y leflunomid, ale w stężeniach rzędu ng/ml. Jedynym wykrywanym metabolitem był znakowany radioaktywnie A771726. Metabolit ten jest odpowiedzialny za ws zys tkie działania in vivo produktu Leflunomide medac.

Wchłanianie

Wyniki badań z produktem znakowanym izotopem 14C wskazują, że co najmniej 82 do 95 % dawki produktu leczniczego ulega wchłanianiu. Czas , w którym osiągane jest najwyższe stężenie metabolitu A771726 w osoczu jest różny; po podaniu pojedynczej dawki mo że on wynosić od 1 do 24 godzin. Leflunomid można podawać w czasie posiłków, ponieważ stopień wchłaniania jest podobny po podawaniu produktu leczniczego po jedzeniu i na czczo. Ze względu na bardzo długi okres półtrwania A771726 (około 2 tygodnie) w badaniach klinicznych stosowano dawkę nasycającą 100 mg leflunomidu przez 3 doby, aby s zybko osiągnąć stan równowagi metabolitu w osoczu. Ocenia s ię, że bez stosowania dawki nasycającej (uderzeniowej), stałe stężenie metabolitu w osoczu byłoby osiągane po blis ko 2 miesiącach. W badaniach klinicznych, w których podawano chorym z reumatoidalnym zapaleniem stawów wielokrotne dawki produktu leczniczego, parametry farmakokinetyczne metabolitu A771726 wykazywały liniowość w zakresie dawek 5 - 25 mg. Badania te wykazały ś cis łą zależność między wynikiem kliniczny m, a stężeniem metabolitu A771726 w osoczu i podaną dawką dobową leflunomidu. Po podawaniu dawek rzędu 20 mg/dobę, średnie stężenie A771726 w osoczu w stanie równowagi wynosiło około 35 μg/ml. W stanie równowagi stężenie metabolitu w osoczu kumulowało się około 33 - 35 razy w stosunku do podania dawki pojedynczej.

Dystrybucja

U ludzi w osoczu, A771726 intensywnie wiąże się z białkami osocza (albumina mi). Wolna frakcjametabolitu A771726 wynosi około 0,62 %. Wiązanie A771726 z białkami przebiega liniowo w zakresie terapeutycznych dawek produktu leczniczego. Wiązanie A771726 z białkami było zmniejs zone i bardziej zróżnicowane u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lubprzewlekłą niewydolnością nerek. A771726 wiąże się w dużym stopniu z białkami i mo że prowadzićdo wypierania z tych połączeń innych produktów leczniczych. Jednakże w badaniach in vitro, dotyczących wiązania produktu leczniczego z białkami osocza nie wykazano interakcji z warfaryną w stężeniach stosowanych klinicznie . W podobnych badaniach wykazano, że ibuprofen i diklofenak nie wypierają A771726 z połączeń z białkami, natomias t w obecności tolbutamidu wolna frakcja A771726 zwiększa się dwu - do trzykrotnie. Metabolit A771726 wypiera ibuprofen, diklofenak i tolbutamid, ale wolne frakcje tych produktów leczniczych zwiększają się tylko o 10 do 50 %. Nie ma danych wskazujących na kliniczne znaczenie tych działań. Mała pozorna objętość dystrybucji (około

15

11 litrów) koreluje ze znacznym stopniem wiązania A771726 z białkami. Brak preferencyjnegowychwytu produktu leczniczego przez erytrocyty.

Biotransformacja

Leflunomid jest metabolizowany do jednego głównego metabolitu A771726 i wielu o mniejs zy mznaczeniu, włączając w to TFMA (4-trifluoro mety loanilina ). Biotransformacja leflunomidu do A771726 i dals zy metabolizm A771726 nie jest kontrolowany przez jeden enzym i odbywa się w mikros omach i cytoplazmie komórek. Badania interakcji z cymetydyną (niespecyficzny inhibitor cytochromu P-450) i ryfampicyną (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) wskazują, że in vivo enzymy CYP tylko w niewielkim stopniu biorą udział w metabolizmie leflunomidu.

Eliminacja

Wydalanie A771726 jest powolne i charakteryzuje je wartość klirensu wynosząca około 31 ml/godz. Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów wynosi w przybliżeniu 2 tygodnie. Po podaniu dawki znakowanego izotopem leflunomidu, radioaktywność wydalana była równomiernie zarówno w kale, prawdopodobnie poprzez wydzielanie z żółcią, jak i w moczu. Metabolit A771726 można było wykryć w mo czu i kale po 36 dniach od podania pojedynczej dawki. Głó wn e metabolity wydalane w mo czu to glukuronidowe produkty pochodne leflunomidu (oznaczane w próbkach pobieranych od czasu 0 do 24 godzin) oraz pochodne A771726. Głównym metabolitem wydalanym z kałem był A771726.

Wykazano, że podanie człowieko wi doustnie zawiesiny węgla aktywowanego lub cholestyraminyprowadzi do szybkiego i znacznego zwiększenia wydalania A771726 oraz zmniejs zen ia jego stężeniaw osoczu (patrz punkt 4.9) Wydaje się, że jest to wywołane mechanizme m usuwania metabolitu zprzewodu pokarmowego i (lub) przerwania krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu.

Zaburzenia czynności nerek

Leflunomid podano w dawce jednorazowej 100 mg trzem chorym poddanym hemodializie i 3 pacjentom poddanym dializie otrzewnowej (ang. CAPD - Continuous Peritoneal Dialysis). Farmakokinetyka A771726 u pacjentów poddawanych CAPD była podobna, jak u ochotników. U pacjentów hemodializo wanych zaobserwowano szybszą eliminację A771726, co nie było spowodowane usuwaniem produktu leczniczego podczas dializy.

Zaburzenia czynności wątroby

Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzoną czynnościąwątroby. Czynny metabolit A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami i ulega metabolizmo wi w wątrobie, a następnie jest wydalany z żółcią. Procesy te mogą być zaburzone w przypadku zaburzeń czynności wątroby.

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne związku A771726 po podaniu lefludomidu zbadano w grupie 73 dzieci i młodzieży z młodzieńczy m reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA) z zajęciem wielu stawów, w wieku od 3 do 17 lat. Wyniki analizy parametrów farmakokinetycznych w populacji, w tych badaniach wykazały zmniewjs zen ie ekspozycji układowej ( mierzonej jako C ss)na związek A 771726 wśród dzieci i młodzie ży o mas ie ciała ≤ 40 kg, w porównaniu z doros łymi pacjentami z reumatoidalnym zapaleniem stawów (patrz punkt 4.2).

Osoby w podeszłym wieku

Dane farmakokinetyczne dotyczące osób w podeszłym wieku (> 65 lat) są ograniczone, ale zgodne z właściwościami farmakinetyc zny mi u osób dorosłych w młods zym wieku.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeńs twie

Toksyczność ostrą leflunomidu badano podając produkt leczniczy drogą doustną i dootrzewnową mys zom i s zczurom. Wielokrotne doustne podawanie leflunomidu przez 3 mies iące mys zom, przez 6 mies ięcy szczurom i psom oraz przez 1 mies iąc małpom pozwoliło na ustalenie, że narządami narażonymi na toksyczne działanie są s zpik, krew, układ pokarmowy, skóra, śledziona, grasica i węzły

16

chłonne.

Skutkami działania toksycznego były: niedokrwistość, leukopenia, zmniejs zona liczba płytek, chorobys zpiku; wynikały one z podstawowego mech an izmu działania związku (hamowanie syntezy DNA). Uszczurów i psów znaleziono ciałka Heinza i (lub) Howell-Jolly'ego. Inne działania na serce, wątrobę,rogówkę i drogi oddechowe można wytłumaczyć zakażenie m będącym wynikiem immunos upres ji.Działanie toksyczne stwierdzano u zwierząt, którym podawano dawki produktu leczniczego równedawkom terapeutycznym stosowanym u ludzi.

Nie stwierdzono by leflunomid wywierał działanie mutagenne. Jeden z metabolitów, TFMA(4-trifluoro metyloan ilina ) powodował in vitro uszkodzenia chromos omów i mutacje punktowe, brak jednak dostatecznych informacji by odnieść te dane do działania in vivo.

W badaniach na szczurach leflunomid nie wykazywał działania rakotwórczego. W badaniachrakotwórczości na mys zach zauważono zwiększenie częstości występowania chłoniaka złośliwego us amców, u których stosowano największe dawki leflunomidu. Działanie to ma prawdopodobniezwiązek z immunos upres yjnymi właściwościami leflunomidu. U s amic mys zy stwierdzono, zależnąod dawki, większą częstość występowania gruczolaka os krzeliko wo-pęche rzy kowego i raka płuca. Znaczenie wyników otrzymanych w badaniach na mys zach w klinicznym zastosowaniu leflunomidu nie jest jasne.

Leflunomid badany na zwierzęcych modelach nie wykazywał własności antygenowych.Stosowany w wielokrotnych dawkach w zakresie dawek terapeutycznych dla ludzi, leflunomidwykazywał działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów i królików oraz wywierałniekorzystny wpływ na męs kie narządy rozrodcze. Płodność nie ulegała zmniejs zen iu.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz s ubs tancji pomocnicz yc h

Rdzeń tabletki:

laktoza jednowodna

hydroksypropyloceluloza niskopodstawionakwas winowy

sodu laurylosiarczan magnezu stearynian

Otoczka tabletki:

lecytyna,sojowaalkohol poliwinylowytalk

tytanu dwutlenek (E 171) guma ksantan

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważnoś ci

3 lata.

6.4 Specjalne ś rodki ostrożności podczas przechowywani a

Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.

17

6.5 Rodzaj i zawartoś ć opak owani a

HDPE - butelka o pojemności 40 ml, z szeroką s zyjką, z zakrętką i pojemnikie m z substancją pochłaniającą wilgoć (biały żel krzemion kowy ), zawierająca 30, 60 lub 100 tabletek powlekanych w pojemniku.

Nie ws zys tkie rodzaje opakowań mus zą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne ś rodki ostrożności dotyczące us uwania

Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania.

7. PODMIO T ODPOWIEDZIALNY POSIADAJ ĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

medac

Ges ells chaft für klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6 22880 Wedel Niemcy

8. NUMER(- Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/10/637/ 001 (10 mg, 30 tabletek) EU/1/10/637/ 002 (10 mg, 60 tabletek) EU/1/10/637/ 004 (10 mg, 100 tabletek)

9. DATA WYDA N IA PIERWS ZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁ UŻ ENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 27 lipiec 2010Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 23 marzec 2015

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚ CIO W EJ ZMIA N Y TEKS TU CHARAKTERYS TYKI PRODUKTU LECZNICZE GO.

Szczegółowa informacja o tym produkcie leczniczym jest dostępna na stronie internetowejEuropejskiej Agencji Leków

http://www.ema.europa.eu.

18

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEG O

Leflunomide medac 15 mg tabletki powlekane

2. S KŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚ CIO W Y

Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg leflunomidu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda tabletka powlekana zawiera 114 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej) i 0,09 mg lecytyny sojowej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUT YCZ NA

Tabletka powlekana.

Tabletka powlekana barwy białej lub prawie białej, okrągła, o średnicy około 7 mm, z wytłoczoną na jednej stronie liczbą „15”.

4. SZCZEGÓ ŁO W E DANE KLINI CZNE

4.1 Wskazania do s tos owani a

Leflunomid wskazany jest w leczeniu u dorosłych pacjentów z:

• czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów jako produkt leczniczy należący do grupy leków przeciwreu matyc znych, modyfikujących przebieg choroby (ang. DMARD – Disease-Modifying Antirheumatic Drug).

• aktywną postacią artropatii łuszczycowej.

Niedawne lub równoczesne leczenie pacjenta produktami leczniczy mi z grupy DMARD (np.metotreksat), wykazującymi hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie mo że zwiększaćzagrożenie wystąpienia ciężkich działań niepożądanych; dlatego też decyzję o rozpoczęciu stosowanialeflunomidu należy poprzedzić wnikliwą analizą spodziewanych korzyści w stosunku do możliwychzagrożeń.

Co więcej, zastąpienie leflunomidu innym produktem leczniczy m z grupy DMARD bez przeprowadzenia procedury wymywania (patrz punkt 4.4), mo że zwiększać ryzyko wystąpieniadziałań niepożądanych nawet po długim czasie od momentu zmiany produktu leczniczego.

4.2 Dawk owanie i s pos ób podawani a

Leczenie powinno być prowadzone i nadzorowane przez specjalistów mających doświadczenie wleczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i artropatii łuszczycowej.

Należy kontrolować aktywność aminotransferazy alaninowej - AlAT (transferazy glutaminowopirogrono we j surowicy - SGPT) oraz morfologię krwi, w tym obraz białych krwinek i liczbę płytek, równocześnie i z jednakową częstością:

• przed rozpoczęciem leczenia leflunomide m

• co dwa tygodnie przez pierwszych sześć mies ięcy terapii • a następnie co 8 tygodni (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

• W reumatoidalny m zapaleniu stawów: leczenie leflunomide m rozpoczyna się zwykle od dawki

19

początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Pominięcie dawki początkowej mo że zmniejs zyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 5.1).

Zalecana dawka podtrzymująca w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów wynosi 10 do20 mg jeden raz na dobę, w zależności od ciężkości (aktywności) choroby.

• W artropatii łuszczycowej: leczenie leflunomide m rozpoczyna się od podania dawki początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 20 mg jeden raz na dobę (patrz punkt 5.1).

Działanie terapeutyczne widoczne jest zwykle po 4 do 6 tygodniach i stan pacjenta mo że ulegaćdalszej poprawie przez 4 do 6 mies ięcy.

Nieznaczna niewydolność nerek nie powoduje konieczności dostosowania dawki.

Dostosowanie dawki nie jest również konieczne u pacjentów powyżej 65. roku życia.

Populacja dzieci i młodzieży

Produkt leczniczy Leflunomide medac nie jest zalecany do leczenia pacjentów poniżej 18 lat, ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci z młodzieńc zy m reumatoidalnym zapaleniem stawów (ang. JRA - Juvenile Rheumatoid Arthritis) nie były badane (patrz punkt 5.1 i 5.2).

Sposób podawania

Tabletki produktu leczniczego Leflunomide medac należy połykać w całości, popijając tabletkęodpowiednią ilością płynu. Przyjmo wanie produktu leczniczego Leflunomide medac w trakcie posiłkunie wpływa na jego wchłanianie.

4.3 Przeciwws kazani a

• Nadwrażliwość (szczególnie pacjenci, u których wystąpiły w przes złoś ci: zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy) na substancję czynną, na główny czynny metabolit teryflunomid, orzeszki ziemne, s oję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1,

• Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby,

• Pacjenci z ciężkimi niedoborami odporności np. AIDS,

• Pacjenci ze znacznym zaburzeniem czynności s zpiku lub znaczną anemią, leukopenią, neutropenią czy trombocytopenią wywołanymi przez inne czynniki niż reumatoidalne zapalenie stawów lub artropatię łuszczycową,

• Pacjenci z ciężkimi zakażeniami (patrz punkt 4.4),

• Pacjenci z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek, ponieważ brak wystarczających danych klinicznych o stosowaniu produktu leczniczego w tej grupie pacjentów,

• Pacjenci z ciężką hipoproteinemią, np. w zespole nerczycowym,

• Kobiety ciężarne lub w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia leflunomide m i po zakończeniu leczenia tak długo, aż stężenie czynnego metabolitu w surowicy zmn iejs zy się do wartości nie większej niż 0,02 mg/l (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia leflunomide m należy wykluczyć ciążę,

• Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i ś rodki ostrożności dotycząc e s tos owania

20

Nie zaleca się równoczesnego podawania innych produktów leczniczych z grupy DMARDwykazujących hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie (np. metotreksat).

Czynny metabolit leflunomidu A771726 ma długi biologiczny okres półtrwania, wynoszący zwykle1 do 4 tygodni. Nawet po zaprzestaniu leczenia leflunomide m mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane (np. uszkodzenie wątroby, toksyczne działanie na układ krwiotwórczy lub reakcje alergiczne, patrz poniżej). W przypadku wystąpienia takich działań lub w innych przypadkach gdy A771726 musi być s zybko usunięty z organizmu należy zastosować procedurę wymywania. Procedura mo że być powtórzona jeś li jest to uzasadnione klinicznie .

Procedura wymywania i inne zalecone działania w przypadku niezamierzone j ciąży, patrz punkt 4.6.

Reakcje dotyczące wątroby

Znane są bardzo rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, włącznie tym zgony, występującepodczas leczenia leflunomide m. Więks zoś ć przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 mies ięcy terapii. Przypadki, o których mo wa miały miejs ce często, jeś li równocześnie podawano pacjentom inne leki o działaniu hepatotoksycznym. Bardzo istotne jest przestrzeganie zaleceń dotyczących monitorowania pacjentów w trakcie leczenia.

Przed rozpoczęciem leczenia leflunomide m oraz z taką s amą częstością, jak kontrole morfologii (codwa tygodnie), należy kontrolować aktywność AlAT (SGPT) w ciągu pierwszych s ześ ciu mies ięcyterapii i następnie w odstępach 8-tygodniowych.

W przypadku, kiedy aktywność AlAT (SGPT) jest 2 do 3 razy większa niż górna granica normy należy rozważyć zmniejs zen ie dawki produktu leczniczego do 10 mg i monitorować w odstępie tygodniowym. Jeżeli aktywność AlAT (SGPT) utrzymuje się na p o zio mie 2 razy wyżs zym od górnej granicy normy lub jest więcej niż 3 razy większa od górnej granicy normy należy przerwać podawanie leflunomidu i rozpocząć procedurę wymywania. Po przerwaniu podawania leflunomidu zaleca się dals ze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych do momentu uzyskania prawidłowych wyników.

W trakcie stosowania leflunomidu nie wolno spożywać alkoholu ze względu na mo żliwo ś ćwystąpienia dodatkowego działania uszkadzającego wątrobę.

Ponieważ czynny metabolit leflunomidu A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami, jestmetabolizowany przez wątrobę i wydzielany z żółcią można oczekiwać, że jego stężenie w osoczu upacjentów z hipoproteinemią będzie zwiększone. Ciężka hipoproteinemia lub zaburzenie czynnościwątroby stanowi przeciwwskazanie do stosowania produktu leczniczego Leflunomide medac (patrzpunkt 4.3).

Reakcje dotyczące układu krwiotwórczego

Przed rozpoczęciem leczenia leflunomide m, co 2 tygodnie przez pierwsze 6 mies ięcy stosowania produktu leczniczego, a następnie co 8 tygodni musi być przeprowadzone równoczesne badanie aktywności AlAT z badaniem morfologii krwi, w tym oznaczenia całkowitej liczby i obrazu białych krwinek oraz liczby płytek krwi.

Ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych jest większe u pacjentów, u których przed leczeniemwystępowała niedokrwistość, leukopenia i (lub) trombocytopenia, a także u pacjentów z zaburzenie mczynności s zpiku jak również u zagrożonych ryzykiem zahamowania czynności s zpiku. Jeżeli takiezaburzenia wystąpią należy rozważyć mo żliwo ś ć przeprowadzenia procesu wymywania w celuzmniejs zen ia stężenia A771726 w osoczu.

W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, konieczne jestprzerwanie podawania produktu leczniczego Leflunomide medac i innych stosowanych równocześnieleków o działaniu hamującym czynność s zpiku oraz rozpoczęcie procedury wymywania.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

21

Nie przeprowadzono randomizowanych badań dotyczących stosowania leflunomidu z lekami przeciwma la ryc zny mi stosowanymi w chorobach reumatycznych (np. chlorochina i hydroksychlorochina), preparatami złota podawanymi doustnie lub domięśniowo, D-penicylaminą,azatiopryną i innymi lekami immunos upres yjnymi w tym inhibitorami czynnika martwicynowotworów TNF-α (z wyjątkiem metotreksatu, patrz punkt 4.5). Ryzyko związane z jednoczesnymstosowaniem powyższych produktów leczniczych jest nieznane, szczególnie w przypadkudługotrwałej terapii. Jednoczesne podawanie leflunomidu z innymi produktami leczniczy minależącymi do grupy DMARD (np. metotreksat) nie jest zalecane, ponieważ takie postępowanieterapeutyczne mo że prowadzić do wystąpienia addytywnego lub nawet synergistycznego działaniatoksycznego (np. działanie hepato- lub hematotoksyczne).

Jednoczesne podawanie teryflunomidu z leflunomide m nie jest zalecane, gdyż leflunomid jestzwiązkie m macierzystym teryflunomidu.

Zamiana na inny produkt leczniczy

Ponieważ leflunomid przez długi czas utrzymuje się w organizmie, zamiana na inny produkt leczniczyz tej s amej grupy DMARD (np. metotreksat) bez przeprowadzenia procedury - wymywania mo że zwiększyć ryzyko wystąpienia działania addytywnego (np. interakcja kinetyczna, działanie toksyczne na narządy) nawet po długim czasie od zmiany produktu leczniczego.

Podobnie stosowane niedawno leczenie produktami leczniczy mi działający mi toksycznie na wątrobęlub układ krwiotwórczy (np. metotreksat) mo że nasilać działania niepożądane. Przed rozpoczęciemleczenia leflunomide m należy wnikliwie ocenić stosunek spodziewanych korzyści do możliwych zagrożeń i zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta w pierwszym okresie po zmianie produktu leczniczego.

Reakcje skórne

W przypadku wystąpienia wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać leczenieleflunomide m.

Znane są doniesienia o bardzo rzadko występujących przypadkach zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz reakcja polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (ang. DRESS – Drug Reaction with Eos inophilia and Sys temic Symptoms ) upacjentów leczonych leflunomide m. Wystąpienie zmian skórnych lub zmian na błonach śluzowych,które budzą obawę przekształcenia w wyżej opisane ciężkie reakcje, konieczne jest przerwaniepodawania produktu Leflunomide medac oraz innych produktów leczniczych mogących mieć związekz reakcją. Natychmiast należy wdrożyć procedurę wymywania leflunomidu. W takich przypadkachistotna jest całkowita eliminacja produktu leczniczego z organizmu i przeciwwskazane jest ponownepodawanie leflunomidu (patrz punkt 4.3).

Po zastosowaniu leflunomidu odnotowano występowanie łuszczycy krostkowej oraz nasilenie sięłuszczycy. W takiej sytuacji można rozważyć przerwanie leczenia biorąc pod uwagę nasilenie chorobypacjenta występujące obecnie oraz w wywiadzie.

Zakażenia

Wiadomo, że produkty lecznicze o właściwościach immunos upres yjnych – jak leflunomid, mogązwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Infekcje te mogąmieć ciężki przebieg i powodować konieczność wczesnego i intensywnego leczenia. W przypadku wystąpienia ciężkiego, nie poddającego się leczeniu zakażenia konieczne mo że być przerwanie stosowania leflunomidu i wdrożenie procedury wymywania jak opisano poniżej.

Odnotowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. PML-Progressive Multifocal Leukoencephalopathy), u pacjentów stosujących jednocześnieleflunomid z innymi lekami immunos upres yjnymi.

Przed rozpoczęciem leczenia, ws zys tkich pacjentów należy poddać ocenie, czy nie występuje u nichaktywna lub nieaktywna („utajona”) gruźlica, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Ocena ta mo że

22

obejmować wywiad medyczny, możliwy uprzedni kontakt z gruźlicą i (lub) odpowiednie badanie przesiewowe takie jak prześwietlenie płuc, próbę tuberkulinową i (lub) test uwalniania interferonu-g amma, jeś li stosowne. Przepisującym produkt leczniczy przypomina się o ryzyku fałszywieujemnych wyników skórnej próby tuberkulinowej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub zobniżoną odpornością. Pacjenci z gruźlicą w wywiadzie powinni być uważnie monitorowani, zewzględu na możliwoś ć ponownego uaktywnienia się infekcji.

Reakcje dotyczące układu oddechowego

Istnieją doniesienia o występowaniu podczas leczenia leflunomide m ś ródmiążs zowych chorób płuc, a także rzadko przypadki nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.8). Ryzyko ich wystąpienia mo że być większe u pacjentów z ś ródmiążs zową chorobą płuc w wywiadzie.Śród mią żs zo we choroby płuc, które w trakcie terapii mogą rozwinąć się w postaci ostrej, są chorobami stanowiącymi potencjalne zagrożenie życia. Pojawienie się objawów ze strony układu oddechowego, takich jak kaszel i duszność, mo że stanowić powód odstawienia produktu leczniczego i wdrożenia odpowiedniego postępowania diagnostycznego.

Neuropatia obwodowa

Odnotowano przypadki wystąpienia neuropatii obwodowej u pacjentów przyjmujących produkt Leflunomide medac. U większości pacjentów objawy ustąpiły po zaprzestaniu podawania produktu Leflunomide medac. Jednakże obserwowano znaczną zmiennoś ć w wyniku końcowym tzn. u niektórych pacjentów objawy neuropatii ustąpiły, a u niektórych pacjentów objawy były trwałe. Wiekpowyżej 60 lat, jednoczesne przyjmowan ie leków neurotoksycznych i cukrzyca mogą zwiększaćryzyko neuropatii obwodowej. Jeśli u pacjenta przyjmującego produkt Leflunomide medac rozwija się neuropatia obwodowa, należy rozważyć odstawienie produktu Leflunomide medac i przeprowadzenie procedury wymywania produktu (patrz punkt 4.4).

Ciśnienie krwi

Przed rozpoczęciem leczenia leflunomide m u pacjenta należy kontrolować ciśnienie krwi, badaniatakie należy również wykonywać w trakcie leczenia.

Zapalenie okrężnicy

U pacjentów leczonych leflunomide m zgłaszano zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenieokrężnicy. W przypadku pacjentów leczonych leflunomide m, u których wystąpiła niewyjaśnionaprzewlekła biegunka, należy przeprowadzić odpowiednie procedury diagnostyczne.

Prokreacja (zalecenia dla mężczy zn )

Mężczyzn należy uprzedzić o możliwoś ci przenoszenia przez męs ki układ rozrodczy toksycznegodziałania leflunomidu na płód. Dlatego podczas leczenia powinni także stosować skuteczną antykoncepcję.

Brak dokładnych danych o możliwoś c i przenoszenia przez męs ki układ rozrodczy działaniatoksycznego na płód.

Nie prowadzono odnośnych badań z udziałem zwierząt. By zmniejs zyć ryzyko do minimu m,mężczy zn a planujący ojcostwo powinien przerwać przyjmowanie leflunomidu i przez co najmniej11 dni przyjmować 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę lub 50 g sproszkowanego węgla aktywowanego 4 razy na dobę.

W obu przypadkach należy wtedy pierwszy raz oznaczyć stężenie A771726 w osoczu i powtórzyćoznaczenie po upływie co najmniej 14 dni. Jeżeli w obu oznaczeniach stężenie jest mniejs ze niż 0,02 mg/l i nie podwyższa się przez co najmniej 3 miesiące, to ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo małe.

Procedura wymywania

Podaje się 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę. Alternatywnie można podać 50 g sproszkowanego węgla aktywowanego 4 razy na dobę. Czas całkowitego usuwania produktu leczniczego wynosi zwykle 11 dni i mo że ulec zmianie w zależności od obrazu klinicznego lub wyników badań laboratoryjnych.

23

Laktoza

Leflunomide medac zawiera laktozę. U pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancjągalaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy - galaktozy, nie należy stosować tego produktu leczniczego.

Lecytyna sojowa

Produkt Leflunomide medac zawiera lecytynę sojową. Jeśli u pacjenta występuje nadwrażliwość naorzeszki ziemne lub soję, nie wolno stosować produktu Leflunomide medac.

Zakłócenie w określaniu stężenia jonów wapniowych

Podczas leczenia leflunomide m i (lub) teryflunomidem (czynny metabolit leflunomidu) wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejs zone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego w badaniu analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny).Dlatego też u pacjentów leczonych eflunomidem lub teryflunomidem należy kwestionowaćwiarygodność zaobserwowanego zmniejs zonego stężenia jonów wapniowych. Jeśli wyniki pomiarówbudzą wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego ostężenie albumin.

4.5 Interakcje z innymi produk t ami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.

Nasilenie objawów niepożądanych mo że wystąpić, jeżeli produkty lecznicze działające toksycznie nawątrobę lub układ krwiotwórczy podawane były w krótkim okresie przed lub równocześnie zleflunomide m albo gdy takie produkty lecznicze zastosowano po leczeniu leflunomide m, nieprzestrzegając okresu wymywania (patrz także zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania zinnymi lekami, punkt 4.4). Dlatego też w początkowym okresie po zmianie produktów leczniczychzaleca się ś cis łe monitorowanie parametrów enzymów wątrobowych i hematologicznych.

Metotreksat

W mały m badaniu z udziałem 30 pacjentów, którym podawano równocześnie leflunomid (w dawce 10 do 20 mg/dobę) i metotreksat (w dawce 10 do 25 mg/tydzień) - u 5 pacjentów wystąpiło dwu do trzykrotnego zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. U ws zys tkich 5 pacjentów aktywność enzymów wątrobowych wróciła do normy; w dwóch przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w pozostałych trzech po odstawieniu leflunomidu. U innych 5 pacjentów wystąpiło ponad trzykrotne, w stosunku do normy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Także u tych pacjentów nieprawidłowości ustąpiły, w 2 przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w 3 przypadkach po odstawieniu leflunomidu.

Nie obserwowano interakcji farmakokinetyc zne j między leflunomide m (10 do 20 mg/dobę) imetotreksatem (10 do 25 mg/tydzień) podawanych pacjentom z reumatoidalnym zapaleniem stawów.

Szczepienia

Brak danych klinicznych o skuteczności i bezpieczeństwie szczepień podczas leczenia leflunomide m.Nie zaleca się więc szczepień szczepionkami zawierającymi żywe atenuowane s zczepydrobnoustrojów. Planując podanie szczepionki zawierającej żywe atenuowane s zczepy już po zaprzestaniu stosowania produktu Leflunomid medac należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania leflunomidu.

Warfaryna i inne przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny

Podczas jednoczesnego podawania leflunomidu i warfaryny zgłaszano przypadki podwyższonego czasu protrombinowego. W kliniczny m badaniu farmakologic zny m dla A771726 obserwowano interakcję farmakodynamiczną z warfaryną (patrz poniżej). Dlatego, podczas jednoczesnego podawania warfaryny lub innych przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny, zaleca się ś cis łą kontrolę międzynarodowego współczynnika znormalizo wanego (ang. INR - International normalisedratio) oraz monitorowanie pacjenta.

24

Leki z grupy NLPZ/Kortykosteroidy

Jeśli pacjent przyjmuje już niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i (lub) kortykosteroidy, możnakontynuować ich podawanie po rozpoczęciu leczenia leflunomide m.

Wpływ innych produktów leczniczych na leflunomid:

Cholestyramina lub węgiel aktywowany

Zaleca się by chorym leczonym leflunomide m nie podawać cholestyraminy lub węgla aktywowanego, ponieważ prowadzi to do szybkiego zmniejs zen ia w osoczu stężenia A771726 (czynny metabolitleflunomidu, patrz także punkt 5). Wydaje się, że mechanizm ten polega na przerwaniu krążeniajelitowo-wątrobowego metabolitu i (lub) usuwaniu A771726 z przewodu pokarmowego.

Inhibitory i induktory CYP450

Badania in vitro nad inhibicją w ludzkich mikros omach wątrobowych sugerują, iż w metabolizmieleflunomidu uczestniczą izo en zy my cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C19 oraz 3A4. Badanie interakcji in vivo z użyciem leflunomidu i cymetydyny (niespecyficzny słaby inhibitor cytochromu P-450 [CYP]) wykazało brak istotnego wpływu na ekspozycję na A771726. Podanie pojedynczej dawki leflunomidu osobom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) spowodowało zwiększenie stężenia A771726 o blis ko 40 %, przy czym AUC nie uległo znaczącej zmianie. Mechanizm tego działania jest niejasny.

Wpływ leflunomidu na inne produkty lecznicze:

Doustne środki antykoncepcyjne

W badaniach z udziałem zdrowych ochotniczek, którym podawano jednocześnie leflunomid i doustnątrójfazową pigułkę antykoncepcyjną zawierającą 30 μg etynyloestradiolu nie stwierdzono zmniejs zen ia skuteczności pigułki antykoncepcyjnej ani zmiany parametrów farmakokinetycznych A771726. Zaobserwowano interakcję farmakokinetyczną A771726 z doustnymi ś rodkami antykoncepcyjnymi (patrz poniżej).

Przeprowadzono badania interakcji farmakokinetycznych oraz farmakodynamicznych A771726(głównego aktywnego metabolitu leflunomidu). Ze względu na to, że dla leflunomidu w zalecanych dawkach nie można wykluczyć podobnych interakcji lek-lek, u pacjentów leczonych leflunomide m należy rozważyć poniżs ze wyniki badań oraz zalecenia:

Wpływ na repaglinid (substrat CYP2C8)

Po wielokrotnym podaniu dawki A771726 wystąpiło zwiększenie średniego Cmax oraz AUCrepaglinidu (odpowiednio 1,7- oraz 2,4-krotne), co sugeruje że A771726 jest inhibitorem CYP2 C8 in vivo. Dlatego zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez CYP2 C 8, jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon, gdyż mo że u nich dochodzić do zwiększonej ekspozycji na te leki.

Wpływ na kofeinę (substrat CYP1A2)

Wielokrotnie podane dawki A771726 zmniejs za ło średnie Cmax oraz AUC kofeiny (substratuCYP1A 2 ) o odpowiednio 18 % oraz 55 %, co sugeruje że A771726 mo że być słabym induktorem CYP1A 2 in vivo. Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A 2 (takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) powinny być zatem stosowane z zachowaniem ostrożności podczas leczenia, gdyż mo że to prowadzić do zmniejs zen ia skuteczności tych produktów.

Wpływ na substraty transportera anionów organicznych 3 (ang. OAT3 - organic anion transporter 3) Po wielokrotnym podaniu dawki A771726 wystąpiło zwiększenie średniego Cmax oraz AUC cefakloru(odpowiednio 1,43- oraz 1,54-krotne), co sugeruje że A771726 jest inhibitorem OAT3 in vivo. Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania leku z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, benzylpenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furos emid, cymetydyna, metotreksat, zydowudyna.

25

Wpływ na substraty BCRP (ang. Breast Cancer Resistance Protein - białko oporności raka piersi) i (lub) substraty polipeptydów B1 i B3 transportujących aniony organiczne (OATP1B1/B3 - ang. organic anion transporting polypeptide B1/B3)

Po wielokrotnym podaniu dawki A771726 wystąpiło zwiększenie średniego Cmax oraz AUCrozuwastatyny (odpowiednio 2,65- oraz 2,51-krotne). Nie było jednak widocznego wpływu tej zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę w osoczu, na aktywność reduktazy HMG-CoA . Jeśli leki są stosowane jednocześnie, dawka rozuwastatyny nie powinna być większa niż 10 mg raz na dobę. Należy również ostrożnie rozpoczynać jednoczesne podawanie innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz substratów polipeptydów z rodziny OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HM G-Co A (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny). Pacjentów należy ś ciś le monitorować, czy nie występuja u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy nadmiernej ekspozycji na produkty lecznicze oraz należy rozważyć zmniejs zenie dawki tych produktów leczniczych.

Wpływ na doustny środek antykoncepcyjny (0,03 mg etynylestradiolu oraz 0,15 mg lewonorgestrelu)

Po powtarzanych dawkach A771726 dochodziło do zwiększenia średniego Cmax oraz AUC0-24 etynylestradiolu (odpowiednio 1,58- oraz 1,54-krotnego), oraz Cmax i AUC0-24 lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33- oraz 1,41-krotnego). Nie przewiduje się jednak, aby ta interakcja wpływałanegatywnie na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych; należy zwrócić uwagę na rodzaj leczenia doustnym środkiem antykoncepcyjnym.

Wpływ na warfarynę (substrat CYP2C9)

Wielokrotnie podawane dawki A771726 nie miały wpływu na farmakokinety kę S-warfaryny, co wskazuje że A771726 nie jest inhibitorem lub induktorem CYP2 C 9. Podczas jednoczesnego podawania A771726 z warfaryną, obserwowano jednak 25 % spadek szczytowego piku międzynarodowego współczynnika znormalizo wanego (INR), w odniesieniy do warfaryny podawanej osobno. Podczas jednoczesnego podawania warfaryny, zaleca się zatem ś cis łą kontrolę INR oraz monitorowanie pacjenta.

4.6 Wpływ na płodn oś ć, ciążę i laktację

Ciąża

Przypuszcza się, że czynny metabolit leflunomidu A771726 mo że wywoływać ciężkie wadywrodzone. Leflunomide medac jest przeciwwskazana do stosowania w ciąży (patrz punkt 4.3).

Kobiety w wieku rozrodczym mus zą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i do 2 lat po okresie leczenia (patrz „okres oczekiwania” poniżej) lub do 11 dni po okresie leczenia (patrz skrócona „procedura wymywania ” poniżej).

Pacjentce należy zalecić, by w przypadku opóźnienia mies iączki lub jakichkolwiek przesłanekwskazujących na ciążę, niezwłoczn ie zgłos iła się do lekarza i przeprowadziła test ciążowy. Wprzypadku potwierdzenia ciąży lekarz musi przedyskutować z pacjentką, jakie jest zagrożenie dla ciąży. Jest możliwe , że s zybkie zmniejs zen ie stężenia czynnego metabolitu we krwi poprzez wdrożenie opisanej poniżej procedury eliminacji, zaraz po stwierdzeniu opóźnienia mies iączk i, mo że zmniejs zyć ryzyko dla płodu.

W mały m badaniu prospektywnym u kobiet (n = 64), które nieumyś lnie zas zły w ciążę podczas stosowania lefludomidu i stosowały go przez okres nie dłużs zy niż 3 tygodnie po zapłodnieniu i zostały poddane procedurze wymywania, nie zaobserwowano znaczących różnic (p = 0,13) w całkowitym wskaźniku poważnych zaburzeń strukturalnych płodu (5,4 %) w porównaniu do dwóchgrup badanych kobiet (4,2 % w grupie ciężarnych chorych kobiet [n = 108] i 4,2 % w grupie ciężarnych, zdrowych kobiet [n = 78]).

Kobietom, które leczone są leflunomide m, a chcą zajś ć w ciążę zaleca się jedną z poniższych metodpostępowania, zapewniających nie narażenie płodu na toksyczne działanie A771726 (osiągnięciestężenia metabolitu w osoczu mniejs zego niż 0,02 mg/l).

26

Okres oczekiwania

Zmniejs zenie stężenia metabolitu A771726 w osoczu do wartości mniejs zej niż 0,02 mg/l następuje podługim czasie. Można oczekiwać osiągnięcia takiego stężenia metabolitu po około 2 latach odzakończenia leczenia leflunomide m.

Po dwuletnim okresie oczekiwania mierzy się po raz pierwszy stężenie A771726 w osoczu.Następnego takiego pomiaru dokonuje się po co najmniej 14 dniach. Jeżeli wyniki stężenia obu pomiarów są mniejs ze niż 0,02 mg/l nie ma zagrożenia teratogennym działanie m produktu leczniczego.

By uzyskać więcej informacji dotyczących wykonywania pomiaru należy skontaktować się zwytwórcą produktu lub jego miejs cowym przedstawicielem (patrz punkt 7).

Procedura wymywania

Po zaprzestaniu leczenia leflunomide m:

• Cholestyramina 8 g podawana 3 razy na dobę przez 11 dni.

• Alternatywnie 50 g węgla aktywowanego w proszku podawanego 4 razy na dobę przez 11 dni.

Oprócz postępowania przyspieszającego eliminac ję produktu leczniczego z organizmu zaleca się przeprowadzenie 2 pomiarów stężenia czynnego metabolitu w osoczu w odstępie 14 dni, a także okreskarencji wynoszący półtora mies iąca od momentu, w którym pierwszy raz stężenie metabolitu wosoczu wynosiło nie więcej niż 0,02 mg/l i wtedy można planować zajście w ciążę.

Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o 2 letnim okresie, który musi upłynąć odzakończenia leczenia leflunomide m do planowanego zajścia w ciążę. Jeżeli 2 letni okres oczekiwania, podczas którego musi być stosowana skuteczna antykoncepcja jest zbyt długi, zaleca się przeprowadzenie postępowania przyspieszającego osiągnięcie bezpiecznego stężenia produktu leczniczego w osoczu.

Zarówno cholestyramina jak i sproszkowany węgiel aktywowany mogą wpływać na wchłanianieestrogenów oraz progestagenów, stąd stosowanie hormonalnej antykoncepcji w tym czasie mo że być zawodne. Zaleca się stosowanie w tym okresie alternatywnych metod antykoncepcji.

Karmienie piersią

Doświadczenia na zwierzętach wykazały, że leflunomid i jego metabolity przenikają do mleka matki. Kobiety karmiące nie mogą w związku z tym stosować leflunomidu.

4.7 Wpływ na zdolnoś ć prowadz eni a pojaz dów i obs ługiwani a mas zyn

W przypadku występowania takich objawów niepożądanych jak zawroty głowy, zaburzeniu mo że uleczdolność koncentracji i szybkość reakcji. Pacjenci, u których występują takie działania, nie powinni prowadzić samochodu ani obsługiwać urządzeń mechanicznych w ruchu.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Najczęściej występujące działania niepożądane po zastosowaniu leflunomidu to: łagodny wzros tciśnienia tętniczego krwi, leukopenia, parastezja, ból głowy, zawroty głowy, biegunka, nudności,wymioty, zaburzenia błony śluzowej jamy ustnej (np. aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamyustnej), ból brzucha, wypadanie włosów, wyprysk, wysypka (włączając wysypkę grudkowo-plamkową), świąd, suchość skóry, zapalenie pochewki ścięgna, wzros t kinazy kreatynowej (CK),anoreksja, spadek mas y ciała (zazwycza j nieznaczny), osłabienie, łagodne reakcje alergiczne i wzros tparametrów wątrobowych (aminotransferaz - głównie AlAT, rzadziej gamma- GT, fosfatazy zasadowej, bilirubiny).

27

Klasyfikacja spodziewanej częstości występowania:

Bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie mo że być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienionezgodnie ze zmniejs zający m się nasileniem.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Rzadko: ciężkie zakażenia w tym posocznica, które mogą prowadzić do zgonu

Podobnie jak inne środki lecznicze o właściwościach immunos upres yjnych leflunomid mo że zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (patrz takżepunkt 4.4). Może się zwiększać zapadalność na różne infekcje (szczególnie nieżyt nosa, zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc).

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Ryzyko wystąpienia nowotworu łagodnego, szczególnie zaburzenia limfoproliferatywnego, zwiększasię w wyniku stosowania czynników immunosupresyjnych.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Częs to: leukopenia (leukocyty > 2 G/ l)

Niezbyt często: niedokrwistość, łagodna trombocytopenia (płytki < 100 G/ l) Rzadko: niedokrwistość aplastyczna (prawdopodobnie spowodowana mechanizme m antyproliferacyjnym), leukopenia (leukocyty < 2 G/ l), eozynofilia Bardzo rzadko: agranulocytoza

Poprzedzające, równoczesne lub następujące po podawaniu leflunomidu stosowanie produktów omożliwy m działaniu mielotoks yczny m mo że być związane z większym ryzykiem występowanianiepożądanych reakcji hematologicznych.

Zaburzenia układu immunologicznego

Częs to: łagodne reakcje alergiczne

Bardzo rzadko: ciężkie reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne, zapalenie naczyń, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Częs to: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK)Niezbyt często: hipokaliemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia Rzadko: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowe j (LDH) Częs toś ć nieznana: hipourykemia

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: niepokój

Zaburzenia układu nerwowego

Częs to: parestezja, ból głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa

Zaburzenia serca

Częs to: łagodny wzros t ciśnienia tętniczego krwiRzadko: poważny wzros t ciśnienia tętniczego krwi

Choroby układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaRzadko: ś ródmiążs zowe choroby płuc (w tym ś ródmiążs zowe zapalenie płuc), które mogą prowadzić do zgonu

Częs toś ć nieznana: nadciśnienie płucne

28

Zaburzenia żołądka i jelit

Częs to: biegunka, nudności, wymioty, jadłowstręt, choroby błony śluzówki jamy ustnej (np. aftowe zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej), bóle brzucha, zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy, takie jak limfocytowe i kolagenowe zapalenie okrężnicyNiezbyt często: zaburzenia s maku Bardzo rzadko: zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Częs to: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy, zwłaszcza AlAT, rzadziej gamma-gluta my lotrans fe ra zy, fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny)

Rzadko: zapalenie wątroby, żółtaczka/cholestazaBardzo rzadko: ciężkie uszkodzenie wątroby takie jak niewydolność wątroby i ostra martwica wątroby, które mogą prowadzić do zgonu

Zaburzenia skóry i tkanki łącznej

Częs to: nasilenie wypadania włosów, wyprysk, wysypka (w tym wysypka grudkowoplamko wa ), świąd, suchość skóry

Niezbyt często: pokrzywka

Bardzo rzadko: toksyczne martwic ze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy

Częs toś ć nieznana: postać skórna tocznia rumieniowatego, łuszczyca krostkowa lub nasilenie łuszczycy, wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS ang. Drug Reaction with Eos inophilia and Sys temic Symptoms )

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejCzęs to: zapalenie pochewek ścięgien Niezbyt często: zerwanie ścięgna

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Częs toś ć nieznana: niewydolność nerek

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Częs toś ć nieznana: minima lne (odwracalne) zmniejs zen ie stężenia plemników, całkowitej ilości i ruchliwości plemników

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Częs to: anoreksja, zmn iejs zen ie mas y ciała ( zazwyczaj nieznaczny), osłabienie

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłas zaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszaniawymienionego w

załączniku V.

4.9 Przedawk owanie

Objawy

Istnieją doniesienia o przypadkach przewlekłego przedawkowania u pacjentów przyjmujących produkt Leflunomide medac w dawkach dobowych do pięć razy większych niż zalecana dawka dobowa, orazdoniesienia o ostrym przedawkowaniu u dorosłych i dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie zgłos zono występowania zdarzeń niepożądanych. Następujące zdarzenianiepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa leflunomidu: bóle brzucha, nudności, biegunka,zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niedokrwistość, leukopenia, świąd i wysypka.

29

Postępowanie

W przypadku przedawkowania lub zatrucia zaleca się podawanie cholestyraminy lub węgla aktywowanego w celu przyspieszenia eliminacji leflunomidu. Trzem zdrowym ochotnikom podawanodoustnie cholestyraminę w dawce 8 g trzy razy na dobę. Stężenie A771726 zmn iejs zy ło się po24 godzinach o 40 % a po 48 godzinach od 49 do 65 %.

Podanie doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy węgla aktywowanego (zawiesina zrobiona z proszku; 50 g co 6 godzin przez 24 godziny) zmn iejs zy ło stężenie czynnego metabolitu A771726 o37 % w ciągu 24 godzin i o 48 % w ciągu 48 godzin.

Proces eliminacji (wymywania) można powtórzyć, jeżeli stan kliniczny pacjenta tego wymaga.

Badania z zastosowaniem hemodializy i CAPD (ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej)wykazują, że A771726, główny metabolit leflunomidu, nie poddaje się dializie.

5. WŁAŚCIWOŚ CI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właś ciwoś ci farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: selektywne leki immunos upres yjne, kod ATC: L04AA13

Farmakologia u ludzi

Leflunomid jest produktem przeciwreu matyc zny m modyfikujący m przebieg choroby, owłaściwościach antyproliferacyjnych.

Farmakologia u zwierząt

Skuteczność leflunomidu potwierdzono w badaniach na zwierzęcych modelach zapalenia stawów orazinnych chorób autoimmunologicznych i transplantacji, szczególnie, gdy był podawany w fazieuwrażliwien ia. Leflunomid ma właściwości immuno modulu jące i immunos upres yjne, działaantyproliferacyjnie i wykazuje właściwości przeciwzapalne. Leflunomid wykazuje najlepsze działanieochronne w odniesieniu do zwierzęcego modelu choroby autoimmunologic zne j, szczególnie gdypodaje się go we wczesnej fazie choroby.

In vivo jest s zybko i prawie całkowicie metabolizowany do A771726, który jest czynny in vitro i prawdopodobnie odpowiedzialny za działanie terapeutyczne.

Mechanizm działania

A771726 jest czynnym metabolitem leflunomidu, hamuje aktywność występującego u ludzi enzymudehydrogenazy dihydroorotanu (DHODH) i wykazuje właściwości antyproliferacyjne.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Reumatoidalne zapalenie stawów

Skuteczność działania produktu Leflunomide medac w reumatoidalny m zapaleniu stawów wykazanow 4 kontrolowanych badaniach klinicznych (1 fazy II i 3 fazy III). Randomizowane badanie fazy II -YU203, obejmujące 402 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów trwało 6 mies ięcy. Placebo otrzymywało 102 pacjentów, leflunomid w dawce 5 mg/dobę 95, leflunomid w dawce 10 mg/dobę – 101, a leflunomid w dawce 25 mg/dobę – 104 pacjentów. Czas trwania leczenia wynosił 6 mies ięcy.

Wszyscy chorzy uczestniczący w badaniach III fazy otrzymywali przez 3 doby dawkę początkowąleflunomidu wynoszącą – 100 mg/dobę.

Randomizowane badanie MN301 objęło 358 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów. Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 133 pacjentów, sulfasalazynę w dawce 2 g/dobę 133 pacjentów, placebo 92 pacjentów. Leczenie trwało 6 mies ięcy. Badanie MN303, prowadzone metodą ślepej próby, było kontynuacją badania MN301. W badaniu tym nie podawano pacjentom placebo. Porównywano działanie leflunomidu z sulfasalazyną stosowanych przez 12 mies ięcy.

30

Randomizowane badanie MN302 z udziałem 999 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów. Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 501 pacjentów, metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, podwyższonej do 15 mg/ tydzień otrzymywało 498 pacjentów. Badanie trwało 12 mies ięcy. Dodatkowe podawanie s oli kwasu foliowego nie było obowiązujące i objęło 10 % uczestników badania.

Randomizowane badanie US301 z udziałem 482 pacjentów z czynną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów prowadzono przez 12 mies ięcy. Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 182 pacjentów, metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, zwiększonej do 15 mg/tydzień 182 pacjentów, placebo 118 pacjentów. Wszyscy uczestnicy badania otrzymywali foliany w dawce 1 mg dwa razy na dobę.

We ws zys tkich 3 kontrolowanych badaniach klinicznych leflunomid w dawce dobowej co najmniej10 mg (10 do 25 mg w badaniu YU203, 20 mg w badaniach MN301 i US301) zmniejs za ł lepiej niżplacebo objawy przedmiotowe i podmiotowe reumatoidalnego zapalenia stawów w stopniu istotnymstatystycznie.Wskaźnik odpowiedzi na leczenie wg ACR (ang. American College of Rheumatology) wbadaniu YU203 wynosił 27,7 % po placebo; 31,9 % po 5 mg leflunomidu, 50,5 % po 10 mg produktu leczniczego oraz 54,5 % po 25 mg leflunomidu na dobę.W badaniach III fazy, wskaźnik odpowiedzi wg ACR dla leflunomidu w dawce 20 mg/ dobę w porównaniu z placebo wynosił odpowiednio 54,6 % i 28,6 % (badanie MN301) oraz 49,4 % w porównaniu z 26,3 % (badanie US 301).Po 12 miesiącach podawania leflunomidu wskaźnik odpowiedzi wg ACR wynosił 52,3 % (badanie MN301/303), 50,5 % (badanie MN302) i 49,4 % (badanie US 301) w porównaniu do 53,8 % (badanie MN301/302) u pacjentów leczonych sulfasalazyną, 64,8 % (badanie MN302) i 43,9 % (badanie US301) u pacjentów leczonych metotreksatem. W badaniu MN302 leflunomid był znacząco mn iej skuteczny niż metotreksat. W badaniu US301 nie obserwowano znamiennych różnic między głównymi parametrami świadczącymi o skuteczności leflunomidu i metotreksatu. Nie obserwowano różnic między leflunomide m i sulfasalazyną (badanie MN301). Działanie leflunomidu było widoczne po 1 mies iącu, stabilizowało się po 3 do 6 miesiącach i trwało przez cały czas leczenia.

Badanie randomizowane , nie dające preferencji żadnej z badanych grup, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby w ocenie grup równoległych, przeprowadzono dla porównania skuteczności dwóchróżnych dawek podtrzymujących leflunomidu, 10 mg i 20 mg. Z rezultatów można wnioskować, że wyniki skuteczności były bardziej korzystne po zastosowaniu dawki podtrzymującej 20 mg, z drugiej strony wyniki bezpieczeństwa stosowania wskazują na większe bezpieczeństwo dawki podtrzymującej 10 mg na dobę.

Dzieci i młodzież

Lefludomid badano w jednym wieloośrodkowym, randomizowany m badaniu z podwójnie ślepą próbąz grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną u 94 pacjentów (47 w każdym ramieniu) z wielostawowym młodzieńczy m reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA). Pacjenci byli w wieku od 3 do 17 lat z czynnym JRA z zajęciem wielu stawów niezależnie od rodzaju początku choroby i nie przyjmowa li wcześniej metotreksatu ani leflunomidu. W badaniu dawka początkowa i podtrzymująca zostały ustalone w trzech kategoriach wagowych < 20 kg, 20 - 40 kg i > 40 kg. Po 16 tygodniach leczenia obserwowano statystycznie znaczącą skuteczność terapii metotreksatem JRA. Definicja poprawy (ang. DOI - Definition of Improvement) ≥ 30 % (p = 0,02). U pacjentów działanie utrzymywało się przez 48 tygodni (patrz punkt 4.2).

Schemat działań niepożądanych leflunomidu i metotreksatu wydaje się być podobny ale dawki stosowane u pacjentów z mniejs zą wagą ciała powodowały relatywnie mniejs zą ekspozycję (patrzpunkt 5.2). Te dane nie pozwalają na rekomendowanie skutecznej i bezpiecznej dawki.

Artropatia łuszczycowa

W jednym badaniu kliniczny m 3LO1 kontrolowanym, randomizowany m z zastosowaniem podwójnieślepej próby, obejmującym 188 pacjentów z artropatią łuszczycową, otrzymujących dawkę 20 mg/dobę, została wykazana skuteczność leflunomidu. Leczenie trwało 6 mies ięcy.

Leflunomid w dawce 20 mg/dobę wykazywał w porównaniu z placebo znamienne statystycznie zmniejs zen ie objawów zapalenia stawów u pacjentów z artropatią łuszczycową: wg Ps ARC (Kryteria odpowiedzi na leczenie artropatii łuszczycowej, ang. Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria)

31

reakcja na preparat podawany przez 6 mies ięcy w grupie pacjentów otrzymujących leflunomid wynosiła 59 %, a w grupie placebo 29,7 % (p< 0,0001). Leflunomid słabo wpływał na poprawęczynności i zmn iejs zen ie uszkodzeń skóry.

Badania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

W randomizowany m badaniu oceniano współczynnik odpowiedzi klinicznej u pacjentównieleczonych lekami przeciwreu matyc zny mi modyfikujący mi przebieg choroby (DMARD) (n = 121) z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali 20 mg lub 100 mg leflunomidu w dwóch równoległych grupach podczas wstępnej trzydniowej fazy podwójnie ślepej próby. Po fazie wstępnej rozpoczęła się trzymiesięczna podtrzymująca faza otwartej próby, podczas której obie grupy pacjentów otrzymywały leflunomid w dawce 20 mg na dobę. Nie zaobserwowano narastającej korzyści całkowitej w badanej populacji po zastosowaniu dawki początkowej. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania otrzymane z obu leczonych grup były zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania leflunomidu; niemniej jednak częstotliwość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych była wyżs za u pacjentów otrzymujących dawkę początkową 100 mg leflunomidu.

5.2 Właś ciwoś ci farmakokinetyczne

Leflunomid s zybko przekształca się w czynny metabolit A771726 w trakcie met ab o lizmu pierwszego przejścia (otwarcie pierścienia) zachodzącego w ścianie jelit i wątrobie. W badaniach z udziałem 3 zdrowych ochotników, którym podano znakowany radioizotopem 14C-lefluno mid nie wykryto wosoczu, mo czu czy kale niezmienionego leflunomidu. W innych badaniach wykrywano czas ami wosoczu nie zmien io n y leflunomid, ale w stężeniach rzędu ng/ml. Jedynym wykrywanym metabolitembył znakowany radioaktywnie A771726. Metabolit ten jest odpowiedzialny za ws zys tkie działaniain vivo produktu Leflunomide medac.

Wchłanianie

Wyniki badań z produktem znakowanym izotopem 14C wskazują, że co najmniej 82 do 95 % dawki produktu leczniczego ulega wchłanianiu. Czas , w którym osiągane jest najwyższe stężenie metabolitu A771726 w osoczu jest różny; po podaniu pojedynczej dawki mo że on wynosić od 1 do 24 godzin. Leflunomid można podawać w czasie posiłków, ponieważ stopień wchłaniania jest podobny po podawaniu produktu leczniczego po jedzeniu i na czczo. Ze względu na bardzo długi okres półtrwania A771726 (około 2 tygodnie) w badaniach klinicznych stosowano dawkę nasycającą 100 mg leflunomidu przez 3 doby, aby s zybko osiągnąć stan równowagi metabolitu w osoczu. Ocenia się, że bez stosowania dawki nasycającej (uderzeniowej), stałe stężenie metabolitu w osoczu byłoby osiągane po blis ko 2 miesiącach. W badaniach klinicznych, w których podawano chorym z reumatoidalnym zapaleniem stawów wielokrotne dawki produktu leczniczego, parametry farmakokinetyczne metabolitu A771726 wykazywały liniowość w zakresie dawek 5 - 25 mg. Badania te wykazały ś cis łą zależność między wynikiem kliniczny m, a stężeniem metabolitu A771726 w osoczu i podaną dawką dobową leflunomidu. Po podawaniu dawek rzędu 20 mg/dobę, średnie stężenie A771726 w osoczu w stanie równowagi wynosiło około 35 μg/ml. W stanie równowagi stężenie metabolitu w osoczu kumulowało się około 33 - 35 razy w stosunku do podania dawki pojedynczej.

Dystrybucja

U ludzi w osoczu, A771726 intensywnie wiąże się z białkami osocza (albumina mi). Wolna frakcjametabolitu A771726 wynosi około 0,62 %. Wiązanie A771726 z białkami przebiega liniowo w zakresie terapeutycznych dawek produktu leczniczego. Wiązanie A771726 z białkami było zmniejs zone i bardziej zróżnicowane u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub przewlekłą niewydolnością nerek. A771726 wiąże się w dużym stopniu z białkami i mo że prowadzić do wypierania z tych połączeń innych produktów leczniczych. Jednakże w badaniach in vitro, dotyczących wiązania produktu leczniczego z białkami osocza nie wykazano interakcji z warfaryną w stężeniach stosowanych klinicznie . W podobnych badaniach wykazano, że ibuprofen i diklofenak nie wypierają A771726 z połączeń z białkami, natomias t w obecności tolbutamidu wolna frakcja A771726 zwiększa się dwu - do trzykrotnie. Metabolit A771726 wypiera ibuprofen, diklofenak i tolbutamid, ale wolne frakcje tych produktów leczniczych zwiększają się tylko o 10 do 50 %. Nie ma danych wskazujących na kliniczne znaczenie tych działań. Mała pozorna objętość dystrybucji (około

32

11 litrów) koreluje ze znacznym stopniem wiązania A771726 z białkami. Brak preferencyjnegowychwytu produktu leczniczego przez erytrocyty.

Biotransformacja

Leflunomid jest metabolizowany do jednego głównego metabolitu A771726 i wielu o mniejs zy mznaczeniu, włączając w to TFMA (4-trifluoro mety loanilina ). Biotransformacja leflunomidu do A771726 i dals zy metabolizm A771726 nie jest kontrolowany przez jeden enzym i odbywa się w mikros omach i cytoplazmie komórek. Badania interakcji z cymetydyną (niespecyficzny inhibitor cytochromu P-450) i ryfampicyną (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) wskazują, że in vivo enzymy CYP tylko w niewielkim stopniu biorą udział w metabolizmie leflunomidu.

Eliminacja

Wydalanie A771726 jest powolne i charakteryzuje je wartość klirensu wynosząca około 31 ml/godz. Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów wynosi w przybliżeniu 2 tygodnie. Po podaniu dawki znakowanego izotopem leflunomidu, radioaktywność wydalana była równomiernie zarówno w kale, prawdopodobnie poprzez wydzielanie z żółcią, jak i w moczu. Metabolit A771726 można było wykryć w mo czu i kale po 36 dniach od podania pojedynczej dawki. Głó wn e metabolity wydalane w mo czu to glukuronidowe produkty pochodne leflunomidu (oznaczane w próbkach pobieranych od czasu 0 do 24 godzin) oraz pochodne A771726. Głównym metabolitem wydalanym z kałem był A771726.

Wykazano, że podanie człowieko wi doustnie zawiesiny węgla aktywowanego lub cholestyraminyprowadzi do szybkiego i znacznego zwiększenia wydalania A771726 oraz zmniejs zen ia jego stężeniaw osoczu (patrz punkt 4.9) Wydaje się, że jest to wywołane mechanizme m usuwania metabolitu z przewodu pokarmowego i (lub) przerwania krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu.

Zaburzenia czynności nerek

Leflunomid podano w dawce jednorazowej 100 mg trzem chorym poddanym hemodializie i 3 pacjentom poddanym dializie otrzewnowej (ang. CAPD - Continuous Peritoneal Dialysis). Farmakokinetyka A771726 u pacjentów poddawanych CAPD była podobna, jak u ochotników. U pacjentów hemodializo wanych zaobserwowano szybszą eliminację A771726, co nie było spowodowane usuwaniem produktu leczniczego podczas dializy.

Zaburzenia czynności wątroby

Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzoną czynnościąwątroby. Czynny metabolit A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami i ulega metabolizmo wi wwątrobie, a następnie jest wydalany z żółcią. Procesy te mogą być zaburzone w przypadku zaburzeńczynności wątroby.

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne związku A771726 po podaniu lefludomidu zbadano w grupie 73 dzieci i młodzieży z młodzieńczy m reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA) z zajęciem wielu stawów, w wieku od 3 do 17 lat. Wyniki analizy parametrów farmakokinetycznych w populacji, w tych badaniach wykazały zmniewjs zen ie ekspozycji układowej ( mierzonej jako C ss)na związek A 771726 wśród dzieci i młodzie ży o mas ie ciała ≤ 40 kg, w porównaniu z doros łymi pacjentami zreumatoidalnym zapaleniem stawów (patrz punkt 4.2).

Osoby w podeszłym wieku

Dane farmakokinetyczne dotyczące osób w podeszłym wieku (> 65 lat) są ograniczone, ale zgodne z właściwościami farmakinetyc zny mi u osób dorosłych w młods zym wieku.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeńs twie

Toksyczność ostrą leflunomidu badano podając produkt leczniczy drogą doustną i dootrzewnowąmys zom i s zczurom. Wielokrotne doustne podawanie leflunomidu przez 3 mies iące mys zom, przez6 mies ięcy szczurom i psom oraz przez 1 mies iąc małpom pozwoliło na ustalenie, że narządami narażonymi na toksyczne działanie są s zpik, krew, układ pokarmowy, skóra, śledziona, grasica i węzły

33

chłonne.

Skutkami działania toksycznego były: niedokrwistość, leukopenia, zmniejs zona liczba płytek, chorobys zpiku; wynikały one z podstawowego mech an izmu działania związku (hamowanie syntezy DNA). Uszczurów i psów znaleziono ciałka Heinza i (lub) Howell-Jolly'ego. Inne działania na serce, wątrobę,rogówkę i drogi oddechowe można wytłumaczyć zakażenie m będącym wynikiem immunos upres ji.Działanie toksyczne stwierdzano u zwierząt, którym podawano dawki produktu leczniczego równedawkom terapeutycznym stosowanym u ludzi.

Nie stwierdzono by leflunomid wywierał działanie mutagenne. Jeden z metabolitów, TFMA(4-trifluoro metyloan ilina ) powodował in vitro uszkodzenia chromos omów i mutacje punktowe, brak jednak dostatecznych informacji by odnieść te dane do działania in vivo.

W badaniach na szczurach leflunomid nie wykazywał działania rakotwórczego. W badaniachrakotwórczości na mys zach zauważono zwiększenie częstości występowania chłoniaka złośliwego us amców, u których stosowano największe dawki leflunomidu. Działanie to ma prawdopodobniezwiązek z immunos upres yjnymi właściwościami leflunomidu. U s amic mys zy stwierdzono, zależnąod dawki, większą częstość występowania gruczolaka os krzeliko wo-pęche rzy kowego i raka płuca. Znaczenie wyników otrzymanych w badaniach na mys zach w klinicznym zastosowaniu leflunomidu nie jest jasne.

Leflunomid badany na zwierzęcych modelach nie wykazywał własności antygenowych.Stosowany w wielokrotnych dawkach w zakresie dawek terapeutycznych dla ludzi, leflunomidwykazywał działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów i królików oraz wywierałniekorzystny wpływ na męs kie narządy rozrodcze. Płodność nie ulegała zmniejs zen iu.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz s ubs tancji pomocnicz yc h

Rdzeń tabletki:

laktoza jednowodna

hydroksypropyloceluloza niskopodstawionakwas winowy

sodu laurylosiarczan magnezu stearynian

Otoczka tabletki:

lecytyna,sojowaalkohol poliwinylowytalk

tytanu dwutlenek (E 171) guma ksantan

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważnoś ci

3 lata.

6.4 Specjalne ś rodki ostrożności podczas przechowywani a

Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.

34

6.5 Rodzaj i zawartoś ć opak owani a

HDPE - butelka o pojemności 40 ml, z szeroką s zyjką, z zakrętką i pojemnikie m z substancją pochłaniającą wilgoć (biały żel krzemion kowy ), zawierająca 30, 60, 90 lub 100 tabletek powlekanych w pojemniku.

Nie ws zys tkie rodzaje opakowań mus zą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne ś rodki ostrożności dotyczące us uwania

Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania.

7. PODMIO T ODPOWIEDZIALNY POSIADAJ ĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

medac

Ges ells chaft für klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6 22880 Wedel Niemcy

8. NUMER(- Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/10/637/ 010 (15 mg, 30 tabletek) EU/1/10/637/ 011 (15 mg, 60 tabletek) EU/1/10/637/ 012 (15 mg, 90 tabletek) EU/1/10/637/ 013 (15 mg, 100 tabletek)

9. DATA WYDA N IA PIERWS ZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁ UŻ ENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25 lipiec 2013 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 23 marzec 2015

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚ CIO W EJ ZMIA N Y TEKS TU CHARAKTERYS TYKI PRODUKTU LECZNICZE GO.

Szczegółowa informacja o tym produkcie leczniczym jest dostępna na stronie internetowejEuropejskiej Agencji Leków

http://www.ema.europa.eu.

35

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEG O

Leflunomide medac 20 mg tabletki powlekane

2. S KŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚ CIO W Y

Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg leflunomidu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda tabletka powlekana zawiera 152 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej) i 0,12 mg lecytyny sojowej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUT YCZ NA

Tabletka powlekana.

Tabletka powlekana barwy białej lub prawie białej, okrągła, o średnicy 8 mm oraz z oznaczeniempodziału z jednej strony tabletki. Tabletkę można podzielić na połowy.

4. SZCZEGÓ ŁO W E DANE KLINI CZNE

4.1 Wskazania do s tos owani a

Leflunomid wskazany jest w leczeniu u dorosłych pacjentów z:

• czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów jako produkt leczniczy należący do grupy leków przeciwreu matyc znych, modyfikujących przebieg choroby (ang. DMARD – Disease-Modifying Antirheumatic Drug).

• aktywną postacią artropatii łuszczycowej.

Niedawne lub równoczesne leczenie pacjenta produktami leczniczy mi z grupy DMARD (np.metotreksat), wykazującymi hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie mo że zwiększaćzagrożenie wystąpienia ciężkich działań niepożądanych; dlatego też decyzję o rozpoczęciu stosowanialeflunomidu należy poprzedzić wnikliwą analizą spodziewanych korzyści w stosunku do możliwychzagrożeń.

Co więcej, zastąpienie leflunomidu innym produktem leczniczy m z grupy DMARD bez przeprowadzenia procedury wymywania (patrz punkt 4.4), mo że zwiększać ryzyko wystąpieniadziałań niepożądanych nawet po długim czasie od momentu zmiany produktu leczniczego.

4.2 Dawk owanie i s pos ób podawani a

Leczenie powinno być prowadzone i nadzorowane przez specjalistów mających doświadczenie wleczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i artropatii łuszczycowej.

Należy kontrolować aktywność aminotransferazy alaninowej - AlAT (transferazy glutaminowopirogrono we j surowicy - SGPT) oraz morfologię krwi, w tym obraz białych krwinek i liczbę płytek, równocześnie i z jednakową częstością:

• przed rozpoczęciem leczenia leflunomide m

• co dwa tygodnie przez pierwszych sześć mies ięcy terapii • a następnie co 8 tygodni (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

• W reumatoidalny m zapaleniu stawów: leczenie leflunomide m rozpoczyna się zwykle od dawki

36

początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Pominięcie dawki początkowej mo że zmniejs zyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 5.1).

Zalecana dawka podtrzymująca w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów wynosi 10 do20 mg jeden raz na dobę, w zależności od ciężkości (aktywności) choroby.

• W artropatii łuszczycowej: leczenie leflunomide m rozpoczyna się od podania dawki początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 20 mg jeden raz na dobę (patrz punkt 5.1).

Działanie terapeutyczne widoczne jest zwykle po 4 do 6 tygodniach i stan pacjenta mo że ulegaćdalszej poprawie przez 4 do 6 mies ięcy.

Nieznaczna niewydolność nerek nie powoduje konieczności dostosowania dawki.

Dostosowanie dawki nie jest również konieczne u pacjentów powyżej 65. roku życia.

Populacja dzieci i młodzieży

Produkt leczniczy Leflu n o mid e medac nie jest zalecany do leczenia pacjentów poniżej 18 lat,ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci z młodzieńc zy m reumatoidalnymzapaleniem stawów (ang. JRA - Juvenile Rheumatoid Arthritis) nie były badane (patrz punkt 5.1 i 5.2).

Sposób podawania

Tabletki produktu leczniczego Leflunomide medac należy połykać w całości, popijając tabletkęodpowiednią ilością płynu. Przyjmo wanie produktu leczniczego Leflunomide medac w trakcie posiłkunie wpływa na jego wchłanianie.

4.3 Przeciwws kazani a

• Nadwrażliwość (szczególnie pacjenci, u których wystąpiły w przes złoś ci: zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy) na substancję czynną, na główny czynny metabolit teryflunomid, orzeszki ziemne, s oję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1,

• Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby,

• Pacjenci z ciężkimi niedoborami odporności np. AIDS,

• Pacjenci ze znacznym zaburzeniem czynności s zpiku lub znaczną anemią, leukopenią, neutropenią czy trombocytopenią wywołanymi przez inne czynniki niż reumatoidalne zapalenie stawów lub artropatię łuszczycową,

• Pacjenci z ciężkimi zakażeniami (patrz punkt 4.4),

• Pacjenci z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek, ponieważ brak wystarczających danych klinicznych o stosowaniu produktu leczniczego w tej grupie pacjentów,

• Pacjenci z ciężką hipoproteinemią, np. w zespole nerczycowym,

• Kobiety ciężarne lub w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia leflunomide m i po zakończeniu leczenia tak długo, aż stężenie czynnego metabolitu w surowicy zmn iejs zy się do wartości nie większej niż 0,02 mg/l (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia leflunomide m należy wykluczyć ciążę,

• Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i ś rodki ostrożności dotycząc e s tos owania

37

Nie zaleca się równoczesnego podawania innych produktów leczniczych z grupy DMARDwykazujących hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie (np. metotreksat).

Czynny metabolit leflunomidu A771726 ma długi biologiczny okres półtrwania, wynoszący zwykle1 do 4 tygodni. Nawet po zaprzestaniu leczenia leflunomide m mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane (np. uszkodzenie wątroby, toksyczne działanie na układ krwiotwórczy lub reakcje alergiczne, patrz poniżej). W przypadku wystąpienia takich działań lub w innych przypadkach gdy A771726 musi być s zybko usunięty z organizmu należy zastosować procedurę wymywania. Procedura mo że być powtórzona jeś li jest to uzasadnione klinicznie .

Procedura wymywania i inne zalecone działania w przypadku niezamierzone j ciąży, patrz punkt 4.6.

Reakcje dotyczące wątroby

Znane są bardzo rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, włącznie tym zgony, występującepodczas leczenia leflunomide m. Więks zoś ć przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 mies ięcy terapii. Przypadki, o których mo wa miały miejs ce często, jeś li równocześnie podawano pacjentom inne leki o działaniu hepatotoksycznym. Bardzo istotne jest przestrzeganie zaleceń dotyczących monitorowania pacjentów w trakcie leczenia.

Przed rozpoczęciem leczenia leflunomide m oraz z taką s amą częstością, jak kontrole morfologii (codwa tygodnie), należy kontrolować aktywność AlAT (SGPT) w ciągu pierwszych s ześ ciu mies ięcyterapii i następnie w odstępach 8-tygodniowych.

W przypadku, kiedy aktywność AlAT (SGPT) jest 2 do 3 razy większa niż górna granica normy należy rozważyć zmniejs zen ie dawki produktu leczniczego do 10 mg i monitorować w odstępie tygodniowym. Jeżeli aktywność AlAT (SGPT) utrzymuje się na p o zio mie 2 razy wyżs zym od górnej granicy normy lub jest więcej niż 3 razy większa od górnej granicy normy należy przerwać podawanie leflunomidu i rozpocząć procedurę wymywania. Po przerwaniu podawania leflunomidu zaleca się dals ze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych do momentu uzyskania prawidłowych wyników.

W trakcie stosowania leflunomidu nie wolno spożywać alkoholu ze względu na mo żliwo ś ćwystąpienia dodatkowego działania uszkadzającego wątrobę.

Ponieważ czynny metabolit leflunomidu A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami, jestmetabolizowany przez wątrobę i wydzielany z żółcią można oczekiwać, że jego stężenie w osoczu upacjentów z hipoproteinemią będzie zwiększone. Ciężka hipoproteinemia lub zaburzenie czynnościwątroby stanowi przeciwwskazanie do stosowania produktu leczniczego Leflunomide medac (patrzpunkt 4.3).

Reakcje dotyczące układu krwiotwórczego

Przed rozpoczęciem leczenia leflunomide m, co 2 tygodnie przez pierwsze 6 mies ięcy stosowania produktu leczniczego, a następnie co 8 tygodni musi być przeprowadzone równoczesne badanie aktywności AlAT z badaniem morfologii krwi, w tym oznaczenia całkowitej liczby i obrazu białych krwinek oraz liczby płytek krwi.

Ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych jest większe u pacjentów, u których przed leczeniemwystępowała niedokrwistość, leukopenia i (lub) trombocytopenia, a także u pacjentów z zaburzenie mczynności s zpiku jak również u zagrożonych ryzykiem zahamowania czynności s zpiku. Jeżeli takiezaburzenia wystąpią należy rozważyć mo żliwo ś ć przeprowadzenia procesu wymywania w celu zmniejs zen ia stężenia A771726 w osoczu.

W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, konieczne jestprzerwanie podawania produktu leczniczego Leflunomide medac i innych stosowanych równocześnie leków o działaniu hamującym czynność s zpiku oraz rozpoczęcie procedury wymywania.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

38

Nie przeprowadzono randomizowanych badań dotyczących stosowania leflunomidu z lekami przeciwma la ryc zny mi stosowanymi w chorobach reumatycznych (np. chlorochina i hydroksychlorochina), preparatami złota podawanymi doustnie lub domięśniowo, D-penicylaminą,azatiopryną i innymi lekami immunos upres yjnymi w tym inhibitorami czynnika martwicy nowotworów TNF-α (z wyjątkiem metotreksatu, patrz punkt 4.5). Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem powyższych produktów leczniczych jest nieznane, szczególnie w przypadku długotrwałej terapii. Jednoczesne podawanie leflunomidu z innymi produktami leczniczy mi należącymi do grupy DMARD (np. metotreksat) nie jest zalecane, ponieważ takie postępowanie terapeutyczne mo że prowadzić do wystąpienia addytywnego lub nawet synergistycznego działania toksycznego (np. działanie hepato- lub hematotoksyczne).

Jednoczesne podawanie teryflunomidu z leflunomide m nie jest zalecane, gdyż leflunomid jest związkie m macierzystym teryflunomidu.

Zamiana na inny produkt leczniczy

Ponieważ leflunomid przez długi czas utrzymuje się w organizmie, zamiana na inny produkt leczniczyz tej s amej grupy DMARD (np. metotreksat) bez przeprowadzenia procedury - wymywania mo że zwiększyć ryzyko wystąpienia działania addytywnego (np. interakcja kinetyczna, działanie toksyczne na narządy) nawet po długim czasie od zmiany produktu leczniczego.

Podobnie stosowane niedawno leczenie produktami leczniczy mi działający mi toksycznie na wątrobęlub układ krwiotwórczy (np. metotreksat) mo że nasilać działania niepożądane. Przed rozpoczęciemleczenia leflunomide m należy wnikliwie ocenić stosunek spodziewanych korzyści do możliwychzagrożeń i zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta w pierwszym okresie po zmianie produktuleczniczego.

Reakcje skórne

W przypadku wystąpienia wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać leczenie leflunomide m.

Znane są doniesienia o bardzo rzadko występujących przypadkach zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz reakcja polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (ang. DRESS – Drug Reaction with Eos inophilia and Sys temic Symptoms ) upacjentów leczonych leflunomide m. Wystąpienie zmian skórnych lub zmian na błonach śluzowych,które budzą obawę przekształcenia w wyżej opisane ciężkie reakcje, konieczne jest przerwaniepodawania produktu Leflunomide medac oraz innych produktów leczniczych mogących mieć związek z reakcją. Natychmiast należy wdrożyć procedurę wymywania leflunomidu. W takich przypadkach istotna jest całkowita eliminacja produktu leczniczego z organizmu i przeciwwskazane jest ponowne podawanie leflunomidu (patrz punkt 4.3).

Po zastosowaniu leflunomidu odnotowano występowanie łuszczycy krostkowej oraz nasilenie sięłuszczycy. W takiej sytuacji można rozważyć przerwanie leczenia biorąc pod uwagę nasilenie chorobypacjenta występujące obecnie oraz w wywiadzie.

Zakażenia

Wiadomo, że produkty lecznicze o właściwościach immunos upres yjnych – jak leflunomid, mogązwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Infekcje te mogąmieć ciężki przebieg i powodować konieczność wczesnego i intensywnego leczenia. W przypadku wystąpienia ciężkiego, nie poddającego się leczeniu zakażenia konieczne mo że być przerwanie stosowania leflunomidu i wdrożenie procedury wymywania jak opisano poniżej.

Odnotowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. PML-Progressive Multifocal Leukoencephalopathy), u pacjentów stosujących jednocześnieleflunomid z innymi lekami immunos upres yjnymi.

Przed rozpoczęciem leczenia, ws zys tkich pacjentów należy poddać ocenie, czy nie występuje u nichaktywna lub nieaktywna („utajona”) gruźlica, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Ocena ta mo że

39

obejmować wywiad medyczny, możliwy uprzedni kontakt z gruźlicą i (lub) odpowiednie badanie przesiewowe takie jak prześwietlenie płuc, próbę tuberkulinową i (lub) test uwalniania interferonu-g amma, jeś li stosowne. Przepisującym produkt leczniczy przypomina się o ryzyku fałszywieujemnych wyników skórnej próby tuberkulinowej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub zobniżoną odpornością. Pacjenci z gruźlicą w wywiadzie powinni być uważnie monitorowani, zewzględu na możliwoś ć ponownego uaktywnienia się infekcji.

Reakcje dotyczące układu oddechowego

Istnieją doniesienia o występowaniu podczas leczenia leflunomide m ś ródmiążs zowych chorób płuc, a także rzadko przypadki nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.8). Ryzyko ich wystąpienia mo że być większe u pacjentów z ś ródmiążs zową chorobą płuc w wywiadzie.Śród mią żs zo we choroby płuc, które w trakcie terapii mogą rozwinąć się w postaci ostrej, są chorobami stanowiącymi potencjalne zagrożenie życia. Pojawienie się objawów ze strony układu oddechowego, takich jak kaszel i duszność, mo że stanowić powód odstawienia produktu leczniczego i wdrożenia odpowiedniego postępowania diagnostycznego.

Neuropatia obwodowa

Odnotowano przypadki wystąpienia neuropatii obwodowej u pacjentów przyjmujących produkt Leflunomide medac. U większości pacjentów objawy ustąpiły po zaprzestaniu podawania produktuLeflunomide medac. Jednakże obserwowano znaczną zmiennoś ć w wyniku końcowym tzn. u niektórych pacjentów objawy neuropatii ustąpiły, a u niektórych pacjentów objawy były trwałe. Wiek powyżej 60 lat, jednoczesne przyjmowan ie leków neurotoksycznych i cukrzyca mogą zwiększać ryzyko neuropatii obwodowej. Jeśli u pacjenta przyjmującego produkt Leflunomide medac rozwija się neuropatia obwodowa, należy rozważyć odstawienie produktu Leflunomide medac i przeprowadzenie procedury wymywania produktu (patrz punkt 4.4).

Ciśnienie krwi

Przed rozpoczęciem leczenia leflunomide m u pacjenta należy kontrolować ciśnienie krwi, badaniatakie należy również wykonywać w trakcie leczenia.

Zapalenie okrężnicy

U pacjentów leczonych leflunomide m zgłaszano zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenieokrężnicy. W przypadku pacjentów leczonych leflunomide m, u których wystąpiła niewyjaśnionaprzewlekła biegunka, należy przeprowadzić odpowiednie procedury diagnostyczne.

Prokreacja (zalecenia dla mężczy zn )

Mężczyzn należy uprzedzić o możliwoś ci przenoszenia przez męs ki układ rozrodczy toksycznego działania leflunomidu na płód. Dlatego podczas leczenia powinni także stosować skuteczną antykoncepcję.

Brak dokładnych danych o możliwoś c i przenoszenia przez męs ki układ rozrodczy działaniatoksycznego na płód.

Nie prowadzono odnośnych badań z udziałem zwierząt. By zmniejs zyć ryzyko do minimu m,mężczy zn a planujący ojcostwo powinien przerwać przyjmowanie leflunomidu i przez co najmniej11 dni przyjmować 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę lub 50 g sproszkowanego węgla aktywowanego 4 razy na dobę.

W obu przypadkach należy wtedy pierwszy raz oznaczyć stężenie A771726 w osoczu i powtórzyćoznaczenie po upływie co najmniej 14 dni. Jeżeli w obu oznaczeniach stężenie jest mniejs ze niż 0,02 mg/l i nie podwyższa się przez co najmniej 3 miesiące, to ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo małe.

Procedura wymywania

Podaje się 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę. Alternatywnie można podać 50 g sproszkowanego węgla aktywowanego 4 razy na dobę. Czas całkowitego usuwania produktu leczniczego wynosi zwykle 11 dni i mo że ulec zmianie w zależności od obrazu klinicznego lub wyników badań laboratoryjnych.

40

Laktoza

Leflunomide medac zawiera laktozę. U pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancjągalaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy - galaktozy, nie należy stosować tego produktu leczniczego.

Lecytyna sojowa

Produkt Leflunomide medac zawiera lecytynę sojową. Jeśli u pacjenta występuje nadwrażliwość naorzeszki ziemne lub soję, nie wolno stosować produktu Leflu n o mid e medac.

Zakłócenie w określaniu stężenia jonów wapniowych

Podczas leczenia leflunomide m i (lub) teryflunomidem (czynny metabolit leflunomidu) wynikipomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejs zone, w zależności od rodzajuwykorzystywanego w badaniu analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny).Dlatego też u pacjentów leczonych eflunomidem lub teryflunomidem należy kwestionowaćwiarygodność zaobserwowanego zmniejs zonego stężenia jonów wapniowych. Jeśli wyniki pomiarów budzą wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin.

4.5 Interakcje z innymi produk t ami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.

Nasilenie objawów niepożądanych mo że wystąpić, jeżeli produkty lecznicze działające toksycznie nawątrobę lub układ krwiotwórczy podawane były w krótkim okresie przed lub równocześnie zleflunomide m albo gdy takie produkty lecznicze zastosowano po leczeniu leflunomide m, nie przestrzegając okresu wymywania (patrz także zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z innymi lekami, punkt 4.4). Dlatego też w początkowym okresie po zmianie produktów leczniczych zaleca się ś cis łe monitorowanie parametrów enzymów wątrobowych i hematologicznych.

Metotreksat

W mały m badaniu z udziałem 30 pacjentów, którym podawano równocześnie leflunomid (w dawce 10do 20 mg/dobę) i metotreksat (w dawce 10 do 25 mg/tydzień) - u 5 pacjentów wystąpiło dwu do trzykrotnego zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. U ws zys tkich 5 pacjentów aktywność enzymów wątrobowych wróciła do normy; w dwóch przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w pozostałych trzech po odstawieniu leflunomidu. U innych 5 pacjentów wystąpiło ponad trzykrotne, w stosunku do normy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Także u tych pacjentów nieprawidłowości ustąpiły, w 2 przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w 3 przypadkach po odstawieniu leflunomidu.

Nie obserwowano interakcji farmakokinetyc zne j między leflunomide m (10 do 20 mg/dobę) i metotreksatem (10 do 25 mg/tydzień) podawanych pacjentom z reumatoidalnym zapaleniem stawów.

Szczepienia

Brak danych klinicznych o skuteczności i bezpieczeństwie szczepień podczas leczenia leflunomide m.Nie zaleca się więc szczepień szczepionkami zawierającymi żywe atenuowane s zczepydrobnoustrojów. Planując podanie szczepionki zawierającej żywe atenuowane s zczepy już po zaprzestaniu stosowania produktu Leflu n o mid medac należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania leflunomidu.

Warfaryna i inne przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny

Podczas jednoczesnego podawania leflunomidu i warfaryny zgłaszano przypadki podwyższonego czasu protrombinowego. W kliniczny m badaniu farmakologic zny m dla A771726 obserwowano interakcję farmakodynamiczną z warfaryną (patrz poniżej). Dlatego, podczas jednoczesnego podawania warfaryny lub innych przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny, zaleca się ś cis łą kontrolę międzynarodowego współczynnika znormalizo wanego (ang. INR - International normalis edratio) oraz monitorowanie pacjenta.

41

Leki z grupy NLPZ/Kortykosteroidy

Jeśli pacjent przyjmuje już niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i (lub) kortykosteroidy, możnakontynuować ich podawanie po rozpoczęciu leczenia leflunomide m.

Wpływ innych produktów leczniczych na leflunomid:

Cholestyramina lub węgiel aktywowany

Zaleca się by chorym leczonym leflunomide m nie podawać cholestyraminy lub węgla aktywowanego,ponieważ prowadzi to do szybkiego zmniejs zen ia w osoczu stężenia A771726 (czynny metabolitleflunomidu, patrz także punkt 5). Wydaje się, że mechanizm ten polega na przerwaniu krążeniajelitowo-wątrobowego metabolitu i (lub) usuwaniu A771726 z przewodu pokarmowego.

Inhibitory i induktory CYP450

Badania in vitro nad inhibicją w ludzkich mikros omach wątrobowych sugerują, iż w metabolizmieleflunomidu uczestniczą izo en zy my cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C19 oraz 3A4. Badanie interakcji in vivo z użyciem leflunomidu i cymetydyny (niespecyficzny słaby inhibitor cytochromu P-450 [CYP]) wykazało brak istotnego wpływu na ekspozycję na A771726. Podanie pojedynczej dawki leflunomidu osobom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) spowodowało zwiększenie stężenia A771726 o blis ko 40 %, przy czym AUC nie uległo znaczącej zmianie. Mechanizm tego działania jest niejasny.

Wpływ leflunomidu na inne produkty lecznicze:

Doustne środki antykoncepcyjne

W badaniach z udziałem zdrowych ochotniczek, którym podawano jednocześnie leflunomid i doustną trójfazową pigułkę antykoncepcyjną zawierającą 30 μg etynyloestradiolu nie stwierdzono zmniejs zen ia skuteczności pigułki antykoncepcyjnej ani zmiany parametrów farmakokinetycznych A771726. Zaobserwowano interakcję farmakokinetyczną A771726 z doustnymi ś rodkamiantykoncepcyjnymi (patrz poniżej).

Przeprowadzono badania interakcji farmakokinetycznych oraz farmakodynamicznych A771726 (głównego aktywnego metabolitu leflunomidu). Ze względu na to, że dla leflunomidu w zalecanych dawkach nie można wykluczyć podobnych interakcji lek-lek, u pacjentów leczonych leflunomide mnależy rozważyć poniżs ze wyniki badań oraz zalecenia:

Wpływ na repaglinid (substrat CYP2C8)

Po wielokrotnym podaniu dawki A771726 wystąpiło zwiększenie średniego Cmax oraz AUC repaglinidu (odpowiednio 1,7- oraz 2,4-krotne), co sugeruje że A771726 jest inhibitorem CYP2 C8 in vivo. Dlatego zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez CYP2 C 8, jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon, gdyż mo że u nich dochodzić do zwiększonej ekspozycji na te leki.

Wpływ na kofeinę (substrat CYP1A2)

Wielokrotnie podane dawki A771726 zmniejs za ło średnie Cmax oraz AUC kofeiny (substratuCYP1A 2 ) o odpowiednio 18 % oraz 55 %, co sugeruje że A771726 mo że być słabym induktorem CYP1A 2 in vivo. Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A 2 (takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) powinny być zatem stosowane z zachowaniem ostrożności podczas leczenia, gdyż mo że to prowadzić do zmniejs zen ia skuteczności tych produktów.

Wpływ na substraty transportera anionów organicznych 3 (ang. OAT3 - organic anion transporter 3) Po wielokrotnym podaniu dawki A771726 wystąpiło zwiększenie średniego Cmax oraz AUC cefakloru(odpowiednio 1,43- oraz 1,54-krotne), co sugeruje że A771726 jest inhibitorem OAT3 in vivo. Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania leku z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, benzylpenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furos emid, cymetydyna, metotreksat, zydowudyna.

42

Wpływ na substraty BCRP (ang. Breast Cancer Resistance Protein - białko oporności raka piersi) i (lub) substraty polipeptydów B1 i B3 transportujących aniony organiczne (OATP1B1/B3 - ang. organic anion transporting polypeptide B1/B3)

Po wielokrotnym podaniu dawki A771726 wystąpiło zwiększenie średniego Cmax oraz AUCrozuwastatyny (odpowiednio 2,65- oraz 2,51-krotne). Nie było jednak widocznego wpływu tej zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę w osoczu, na aktywność reduktazy HMG-Co A . Jeśli leki są stosowane jednocześnie, dawka rozuwastatyny nie powinna być większa niż 10 mg raz na dobę. Należy również ostrożnie rozpoczynać jednoczesne podawanie innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz substratów polipeptydów z rodziny OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HM G-Co A (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny). Pacjentów należy ś ciś le monitorować, czy nie występuja u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy nadmiernej ekspozycji na produkty lecznicze oraz należy rozważyć zmniejs zenie dawki tych produktów leczniczych.

Wpływ na doustny środek antykoncepcyjny (0,03 mg etynylestradiolu oraz 0,15 mg lewonorgestrelu)

Po powtarzanych dawkach A771726 dochodziło do zwiększenia średniego Cmax oraz AUC0-24 etynylestradiolu (odpowiednio 1,58- oraz 1,54-krotnego), oraz Cmax i AUC0-24 lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33- oraz 1,41-krotnego). Nie przewiduje się jednak, aby ta interakcja wpływałanegatywnie na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych; należy zwrócić uwagę na rodzaj leczenia doustnym środkiem antykoncepcyjnym.

Wpływ na warfarynę (substrat CYP2C9)

Wielokrotnie podawane dawki A771726 nie miały wpływu na farmakokinety kę S-warfaryny, co wskazuje że A771726 nie jest inhibitorem lub induktorem CYP2 C 9. Podczas jednoczesnego podawania A771726 z warfaryną, obserwowano jednak 25 % spadek szczytowego piku międzynarodowego współczynnika znormalizo wanego (INR), w odniesieniy do warfaryny podawanej osobno. Podczas jednoczesnego podawania warfaryny, zaleca się zatem ś cis łą kontrolę INR oraz monitorowanie pacjenta.

4.6 Wpływ na płodn oś ć, ciążę i laktację

Ciąża

Przypuszcza się, że czynny metabolit leflunomidu A771726 mo że wywoływać ciężkie wady wrodzone. Leflunomide medac jest przeciwwskazana do stosowania w ciąży (patrz punkt 4.3).

Kobiety w wieku rozrodczym mus zą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i do 2 lat po okresie leczenia (patrz „okres oczekiwania” poniżej) lub do 11 dni po okresie leczenia (patrz skrócona „procedura wymywania ” poniżej).

Pacjentce należy zalecić, by w przypadku opóźnienia mies iączki lub jakichkolwiek przesłanekwskazujących na ciążę, niezwłoczn ie zgłos iła się do lekarza i przeprowadziła test ciążowy. Wprzypadku potwierdzenia ciąży lekarz musi przedyskutować z pacjentką, jakie jest zagrożenie dlaciąży. Jest możliwe , że s zybkie zmniejs zen ie stężenia czynnego metabolitu we krwi poprzezwdrożenie opisanej poniżej procedury eliminacji, zaraz po stwierdzeniu opóźnienia mies iączk i, mo żezmniejs zyć ryzyko dla płodu.

W mały m badaniu prospektywnym u kobiet (n = 64), które nieumyś lnie zas zły w ciążę podczasstosowania lefludomidu i stosowały go przez okres nie dłużs zy niż 3 tygodnie po zapłodnieniu i zostały poddane procedurze wymywania, nie zaobserwowano znaczących różnic (p = 0,13) w całkowitym wskaźniku poważnych zaburzeń strukturalnych płodu (5,4 %) w porównaniu do dwóchgrup badanych kobiet (4,2 % w grupie ciężarnych chorych kobiet [n = 108] i 4,2 % w grupie ciężarnych, zdrowych kobiet [n = 78]).

Kobietom, które leczone są leflunomide m, a chcą zajś ć w ciążę zaleca się jedną z poniższych metodpostępowania, zapewniających nie narażenie płodu na toksyczne działanie A771726 (osiągnięciestężenia metabolitu w osoczu mniejs zego niż 0,02 mg/l).

43

Okres oczekiwania

Zmniejs zenie stężenia metabolitu A771726 w osoczu do wartości mniejs zej niż 0,02 mg/l następuje podługim czasie. Można oczekiwać osiągnięcia takiego stężenia metabolitu po około 2 latach odzakończenia leczenia leflunomide m.

Po dwuletnim okresie oczekiwania mierzy się po raz pierwszy stężenie A771726 w osoczu.Następnego takiego pomiaru dokonuje się po co najmniej 14 dniach. Jeżeli wyniki stężenia obupomiarów są mniejs ze niż 0,02 mg/l nie ma zagrożenia teratogennym działanie m produktu leczniczego.

By uzyskać więcej informacji dotyczących wykonywania pomiaru należy skontaktować się zwytwórcą produktu lub jego miejs cowym przedstawicielem (patrz punkt 7).

Procedura wymywania

Po zaprzestaniu leczenia leflunomide m:

• Cholestyramina 8 g podawana 3 razy na dobę przez 11 dni.

• Alternatywnie 50 g węgla aktywowanego w proszku podawanego 4 razy na dobę przez 11 dni.

Oprócz postępowania przyspieszającego eliminac ję produktu leczniczego z organizmu zaleca sięprzeprowadzenie 2 pomiarów stężenia czynnego metabolitu w osoczu w odstępie 14 dni, a także okres karencji wynoszący półtora mies iąca od momentu, w którym pierwszy raz stężenie metabolitu w osoczu wynosiło nie więcej niż 0,02 mg/l i wtedy można planować zajście w ciążę.

Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o 2 letnim okresie, który musi upłynąć odzakończenia leczenia leflunomide m do planowanego zajścia w ciążę. Jeżeli 2 letni okres oczekiwania, podczas którego musi być stosowana skuteczna antykoncepcja jest zbyt długi, zaleca się przeprowadzenie postępowania przyspieszającego osiągnięcie bezpiecznego stężenia produktu leczniczego w osoczu.

Zarówno cholestyramina jak i sproszkowany węgiel aktywowany mogą wpływać na wchłanianieestrogenów oraz progestagenów, stąd stosowanie hormonalnej antykoncepcji w tym czasie mo że byćzawodne. Zaleca się stosowanie w tym okresie alternatywnych metod antykoncepcji.

Karmienie piersią

Doświadczenia na zwierzętach wykazały, że leflunomid i jego metabolity przenikają do mleka matki. Kobiety karmiące nie mogą w związku z tym stosować leflunomidu.

4.7 Wpływ na zdolnoś ć prowadz eni a pojaz dów i obs ługiwani a mas zyn

W przypadku występowania takich objawów niepożądanych jak zawroty głowy, zaburzeniu mo że uleczdolność koncentracji i szybkość reakcji. Pacjenci, u których występują takie działania, nie powinniprowadzić samochodu ani obsługiwać urządzeń mechanicznych w ruchu.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Najczęściej występujące działania niepożądane po zastosowaniu leflunomidu to: łagodny wzros tciśnienia tętniczego krwi, leukopenia, parastezja, ból głowy, zawroty głowy, biegunka, nudności,wymioty, zaburzenia błony śluzowej jamy ustnej (np. aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamyustnej), ból brzucha, wypadanie włosów, wyprysk, wysypka (włączając wysypkę grudkowo -plamkową), świąd, suchość skóry, zapalenie pochewki ścięgna, wzros t kinazy kreatynowej (CK), anoreksja, spadek mas y ciała (zazwycza j nieznaczny), osłabienie, łagodne reakcje alergiczne i wzros t parametrów wątrobowych (aminotransferaz - głównie AlAT, rzadziej gamma- GT, fosfatazy zasadowej, bilirubiny).

44

Klasyfikacja spodziewanej częstości występowania:

Bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie mo że być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienionezgodnie ze zmniejs zający m się nasileniem.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Rzadko: ciężkie zakażenia w tym posocznica, które mogą prowadzić do zgonu

Podobnie jak inne środki lecznicze o właściwościach immunos upres yjnych leflunomid mo żezwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (patrz także punkt 4.4). Może się zwiększać zapadalność na różne infekcje (szczególnie nieżyt nosa, zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc).

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Ryzyko wystąpienia nowotworu łagodnego, szczególnie zaburzenia limfoproliferatywnego, zwiększasię w wyniku stosowania czynników immunosupresyjnych.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Częs to: leukopenia (leukocyty > 2 G/ l)

Niezbyt często: niedokrwistość, łagodna trombocytopenia (płytki < 100 G/ l) Rzadko: niedokrwistość aplastyczna (prawdopodobnie spowodowana mechanizme m antyproliferacyjnym), leukopenia (leukocyty < 2 G/ l), eozynofilia Bardzo rzadko: agranulocytoza

Poprzedzające, równoczesne lub następujące po podawaniu leflunomidu stosowanie produktów omożliwy m działaniu mielotoks yczny m mo że być związane z większym ryzykiem występowanianiepożądanych reakcji hematologicznych.

Zaburzenia układu immunologicznego

Częs to: łagodne reakcje alergiczne

Bardzo rzadko: ciężkie reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne, zapalenie naczyń, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Częs to: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK)Niezbyt często: hipokaliemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia Rzadko: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowe j (LDH) Częs toś ć nieznana: hipourykemia

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: niepokój

Zaburzenia układu nerwowego

Częs to: parestezja, ból głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa

Zaburzenia serca

Częs to: łagodny wzros t ciśnienia tętniczego krwiRzadko: poważny wzros t ciśnienia tętniczego krwi

Choroby układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaRzadko: ś ródmiążs zowe choroby płuc (w tym ś ródmiążs zowe zapalenie płuc), które mogą prowadzić do zgonu

Częs toś ć nieznana: nadciśnienie płucne

45

Zaburzenia żołądka i jelit

Częs to: biegunka, nudności, wymioty, jadłowstręt, choroby błony śluzówki jamy ustnej (np. aftowe zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej), bóle brzucha, zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy, takie jak limfocytowe i kolagenowe zapalenie okrężnicyNiezbyt często: zaburzenia s maku Bardzo rzadko: zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Częs to: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy, zwłaszcza AlAT, rzadziej gamma-gluta my lotrans fe ra zy, fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny)

Rzadko: zapalenie wątroby, żółtaczka/cholestazaBardzo rzadko: ciężkie uszkodzenie wątroby takie jak niewydolność wątroby i ostra martwica wątroby, które mogą prowadzić do zgonu

Zaburzenia skóry i tkanki łącznej

Częs to: nasilenie wypadania włosów, wyprysk, wysypka (w tym wysypka grudkowoplamko wa ), świąd, suchość skóry

Niezbyt często: pokrzywka

Bardzo rzadko: toksyczne martwic ze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy

Częs toś ć nieznana: postać skórna tocznia rumieniowatego, łuszczyca krostkowa lub nasilenie łuszczycy, wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS ang. Drug Reaction with Eos inophilia and Sys temic Symptoms )

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejCzęs to: zapalenie pochewek ścięgien Niezbyt często: zerwanie ścięgna

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Częs toś ć nieznana: niewydolność nerek

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Częs toś ć nieznana: minima lne (odwracalne) zmniejs zen ie stężenia plemników, całkowitej ilości i ruchliwości plemników

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Częs to: anoreksja, zmn iejs zen ie mas y ciała ( zazwyczaj nieznaczny), osłabienie

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłas zaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszaniawymienionego w

załączniku V.

4.9 Przedawk owanie

Objawy

Istnieją doniesienia o przypadkach przewlekłego przedawkowania u pacjentów przyjmujących produktLeflunomide medac w dawkach dobowych do pięć razy większych niż zalecana dawka dobowa, oraz doniesienia o ostrym przedawkowaniu u dorosłych i dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie zgłos zono występowania zdarzeń niepożądanych. Następujące zdarzenianiepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa leflunomidu: bóle brzucha, nudności, biegunka,zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niedokrwistość, leukopenia, świąd i wysypka.

46

Postępowanie

W przypadku przedawkowania lub zatrucia zaleca się podawanie cholestyraminy lub węgla aktywowanego w celu przyspieszenia eliminacji leflunomidu. Trzem zdrowym ochotnikom podawano doustnie cholestyraminę w dawce 8 g trzy razy na dobę. Stężenie A771726 zmn iejs zy ło się po 24 godzinach o 40 % a po 48 godzinach od 49 do 65 %.

Podanie doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy węgla aktywowanego (zawiesina zrobiona zproszku; 50 g co 6 godzin przez 24 godziny) zmn iejs zy ło stężenie czynnego metabolitu A771726 o37 % w ciągu 24 godzin i o 48 % w ciągu 48 godzin.

Proces eliminacji (wymywania) można powtórzyć, jeżeli stan kliniczny pacjenta tego wymaga.

Badania z zastosowaniem hemodializy i CAPD (ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej)wykazują, że A771726, główny metabolit leflunomidu, nie poddaje się dializie.

5. WŁAŚCIWOŚ CI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właś ciwoś ci farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: selektywne leki immunos upres yjne, kod ATC: L04AA13

Farmakologia u ludzi

Leflunomid jest produktem przeciwreu matyc zny m modyfikujący m przebieg choroby, owłaściwościach antyproliferacyjnych.

Farmakologia u zwierząt

Skuteczność leflunomidu potwierdzono w badaniach na zwierzęcych modelach zapalenia stawów orazinnych chorób autoimmunologicznych i transplantacji, szczególnie, gdy był podawany w fazieuwrażliwien ia. Leflunomid ma właściwości immuno modulu jące i immunos upres yjne, działaantyproliferacyjnie i wykazuje właściwości przeciwzapalne. Leflunomid wykazuje najlepsze działanieochronne w odniesieniu do zwierzęcego modelu choroby autoimmunologic zne j, szczególnie gdypodaje się go we wczesnej fazie choroby.

In vivo jest s zybko i prawie całkowicie metabolizowany do A771726, który jest czynny in vitro i

prawdopodobnie odpowiedzialny za działanie terapeutyczne.

Mechanizm działania

A771726 jest czynnym metabolitem leflunomidu, hamuje aktywność występującego u ludzi enzymudehydrogenazy dihydroorotanu (DHODH) i wykazuje właściwości antyproliferacyjne.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Reumatoidalne zapalenie stawów

Skuteczność działania produktu Leflunomide medac w reumatoidalny m zapaleniu stawów wykazanow 4 kontrolowanych badaniach klinicznych (1 fazy II i 3 fazy III). Randomizowane badanie fazy II -YU203, obejmujące 402 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów trwało 6 mies ięcy. Placebo otrzymywało 102 pacjentów, leflunomid w dawce 5 mg/dobę 95, leflunomid w dawce 10 mg/dobę – 101, a leflunomid w dawce 25 mg/dobę – 104 pacjentów. Czas trwania leczenia wynosił 6 mies ięcy.

Wszyscy chorzy uczestniczący w badaniach III fazy otrzymywali przez 3 doby dawkę początkową leflunomidu wynoszącą – 100 mg/dobę.

Randomizowane badanie MN301 objęło 358 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów. Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 133 pacjentów, sulfasalazynę w dawce 2 g/dobę 133 pacjentów, placebo 92 pacjentów. Leczenie trwało 6 mies ięcy. Badanie MN303, prowadzone metodą ślepej próby, było kontynuacją badania MN301. W badaniu tym nie podawano pacjentom placebo. Porównywano działanie leflunomidu z sulfasalazyną stosowanych przez 12 mies ięcy.

47

Randomizowane badanie MN302 z udziałem 999 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnegozapalenia stawów. Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 501 pacjentów, metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, podwyższonej do 15 mg/ tydzień otrzymywało 498 pacjentów. Badanie trwało 12 mies ięcy. Dodatkowe podawanie s oli kwasu foliowego nie było obowiązujące i objęło 10 % uczestników badania.

Randomizowane badanie US301 z udziałem 482 pacjentów z czynną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów prowadzono przez 12 mies ięcy. Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 182 pacjentów, metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, zwiększonej do 15 mg/tydzień 182 pacjentów, placebo 118 pacjentów. Wszyscy uczestnicy badania otrzymywali foliany w dawce 1 mg dwa razy na dobę.

We ws zys tkich 3 kontrolowanych badaniach klinicznych leflunomid w dawce dobowej co najmniej10 mg (10 do 25 mg w badaniu YU203, 20 mg w badaniach MN301 i US301) zmniejs za ł lepiej niżplacebo objawy przedmiotowe i podmiotowe reumatoidalnego zapalenia stawów w stopniu istotnymstatystycznie.Wskaźnik odpowiedzi na leczenie wg ACR (ang. American College of Rheumatology) wbadaniu YU203 wynosił 27,7 % po placebo; 31,9 % po 5 mg leflunomidu, 50,5 % po 10 mg produktu leczniczego oraz 54,5 % po 25 mg leflunomidu na dobę.W badaniach III fazy, wskaźnik odpowiedzi wg ACR dla leflunomidu w dawce 20 mg/ dobę w porównaniu z placebo wynosił odpowiednio 54,6 % i 28,6 % (badanie MN301) oraz 49,4 % w porównaniu z 26,3 % (badanie US 301).Po 12 miesiącach podawania leflunomidu wskaźnik odpowiedzi wg ACR wynosił 52,3 % (badanie MN301/303), 50,5 % (badanie MN302) i 49,4 % (badanie US 301) w porównaniu do 53,8 % (badanie MN301/302) u pacjentów leczonych sulfasalazyną, 64,8 % (badanie MN302) i 43,9 % (badanie US301) u pacjentów leczonych metotreksatem. W badaniu MN302 leflunomid był znacząco mn iej skuteczny niż metotreksat. W badaniu US301 nie obserwowano znamiennych różnic między głównymi parametrami świadczącymi o skuteczności leflunomidu i metotreksatu. Nie obserwowano różnic między leflunomide m i sulfasalazyną (badanie MN301). Działanie leflunomidu było widoczne po 1 mies iącu, stabilizowało się po 3 do 6 miesiącach i trwało przez cały czas leczenia.

Badanie randomizowane , nie dające preferencji żadnej z badanych grup, z zastosowaniem podwójnieślepej próby w ocenie grup równoległych, przeprowadzono dla porównania skuteczności dwóchróżnych dawek podtrzymujących leflunomidu, 10 mg i 20 mg. Z rezultatów można wnioskować, że wyniki skuteczności były bardziej korzystne po zastosowaniu dawki podtrzymującej 20 mg, z drugiej strony wyniki bezpieczeństwa stosowania wskazują na większe bezpieczeństwo dawki podtrzymującej 10 mg na dobę.

Dzieci i młodzież

Lefludomid badano w jednym wieloośrodkowym, randomizowany m badaniu z podwójnie ślepą próbąz grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną u 94 pacjentów (47 w każdym ramieniu) zwielostawowym młodzieńczy m reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA). Pacjenci byli w wieku od3 do 17 lat z czynnym JRA z zajęciem wielu stawów niezależnie od rodzaju początku choroby i nie przyjmowa li wcześniej metotreksatu ani leflunomidu. W badaniu dawka początkowa i podtrzymująca zostały ustalone w trzech kategoriach wagowych < 20 kg, 20 - 40 kg i > 40 kg. Po 16 tygodniach leczenia obserwowano statystycznie znaczącą skuteczność terapii metotreksatem JRA. Definicja poprawy (ang. DOI - Definition of Improvement) ≥ 30 % (p = 0,02). U pacjentów działanie utrzymywało się przez 48 tygodni (patrz punkt 4.2).

Schemat działań niepożądanych leflunomidu i metotreksatu wydaje się być podobny ale dawkistosowane u pacjentów z mniejs zą wagą ciała powodowały relatywnie mniejs zą ekspozycję (patrzpunkt 5.2). Te dane nie pozwalają na rekomendowanie skutecznej i bezpiecznej dawki.

Artropatia łuszczycowa

W jednym badaniu kliniczny m 3LO1 kontrolowanym, randomizowany m z zastosowaniem podwójnieślepej próby, obejmującym 188 pacjentów z artropatią łuszczycową, otrzymujących dawkę 20 mg/dobę, została wykazana skuteczność leflunomidu. Leczenie trwało 6 mies ięcy.

Leflunomid w dawce 20 mg/dobę wykazywał w porównaniu z placebo znamienne statystycznie zmniejs zen ie objawów zapalenia stawów u pacjentów z artropatią łuszczycową: wg Ps ARC (Kryteria odpowiedzi na leczenie artropatii łuszczycowej, ang. Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria)

48

reakcja na preparat podawany przez 6 mies ięcy w grupie pacjentów otrzymujących leflunomid wynosiła 59 %, a w grupie placebo 29,7 % (p< 0,0001). Leflunomid słabo wpływał na poprawęczynności i zmn iejs zen ie uszkodzeń skóry.

Badania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

W randomizowany m badaniu oceniano współczynnik odpowiedzi klinicznej u pacjentównieleczonych lekami przeciwreu matyc zny mi modyfikujący mi przebieg choroby (DMARD) (n = 121) z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali 20 mg lub 100 mg leflunomidu w dwóch równoległych grupach podczas wstępnej trzydniowej fazy podwójnie ślepej próby. Po fazie wstępnej rozpoczęła się trzymiesięczna podtrzymująca faza otwartej próby, podczas której obie grupy pacjentów otrzymywały leflunomid w dawce 20 mg na dobę. Nie zaobserwowano narastającej korzyści całkowitej w badanej populacji po zastosowaniu dawki początkowej. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania otrzymane z obu leczonych grup były zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania leflunomidu; niemniej jednak częstotliwość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych była wyżs za u pacjentów otrzymujących dawkę początkową 100 mg leflunomidu.

5.2 Właś ciwoś ci farmakokinetyczne

Leflunomid s zybko przekształca się w czynny metabolit A771726 w trakcie met ab o lizmu pierwszego przejścia (otwarcie pierścienia) zachodzącego w ścianie jelit i wątrobie. W badaniach z udziałem 3 zdrowych ochotników, którym podano znakowany radioizotopem 14C-lefluno mid nie wykryto wosoczu, mo czu czy kale niezmienionego leflunomidu. W innych badaniach wykrywano czas ami wosoczu nie zmien io n y leflunomid, ale w stężeniach rzędu ng/ml. Jedynym wykrywanym metabolitembył znakowany radioaktywnie A771726. Metabolit ten jest odpowiedzialny za ws zys tkie działaniain vivo produktu Leflunomide medac.

Wchłanianie

Wyniki badań z produktem znakowanym izotopem 14C wskazują, że co najmniej 82 do 95 % dawki produktu leczniczego ulega wchłanianiu. Czas , w którym osiągane jes t najwyższe stężenie metabolitu A771726 w osoczu jest różny; po podaniu pojedynczej dawki mo że on wynosić od 1 do 24 godzin. Leflunomid można podawać w czasie posiłków, ponieważ stopień wchłaniania jest podobny po podawaniu produktu leczniczego po jedzeniu i na czczo. Ze względu na bardzo długi okres półtrwania A771726 (około 2 tygodnie) w badaniach klinicznych stosowano dawkę nasycającą 100 mg leflunomidu przez 3 doby, aby s zybko osiągnąć stan równowagi metabolitu w osoczu. Ocenia się, że bez stosowania dawki nasycającej (uderzeniowej), stałe stężenie metabolitu w osoczu byłoby osiągane po blis ko 2 miesiącach. W badaniach klinicznych, w których podawano chorym z reumatoidalnym zapaleniem stawów wielokrotne dawki produktu leczniczego, parametry farmakokinetyczne metabolitu A771726 wykazywały liniowość w zakresie dawek 5 - 25 mg. Badania te wykazały ś cis łą zależność między wynikiem kliniczny m, a stężeniem metabolitu A771726 w osoczu i podaną dawką dobową leflunomidu. Po podawaniu dawek rzędu 20 mg/dobę, średnie stężenie A771726 w osoczu w stanie równowagi wynosiło około 35 μg/ml. W stanie równowagi stężenie metabolitu w osoczu kumulowało się około 33 - 35 razy w stosunku do podania dawki pojedynczej.

Dystrybucja

U ludzi w osoczu, A771726 intensywnie wiąże się z białkami osocza (albumina mi). Wolna frakcjametabolitu A771726 wynosi około 0,62 %. Wiązanie A771726 z białkami przebiega liniowo wzakresie terapeutycznych dawek produktu leczniczego. Wiązanie A771726 z białkami byłozmniejs zone i bardziej zróżnicowane u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lubprzewlekłą niewydolnością nerek. A771726 wiąże się w dużym stopniu z białkami i mo że prowadzićdo wypierania z tych połączeń innych produktów leczniczych. Jednakże w badaniach in vitro, dotyczących wiązania produktu leczniczego z białkami osocza nie wykazano interakcji z warfaryną w stężeniach stosowanych klinicznie . W podobnych badaniach wykazano, że ibuprofen i diklofenak nie wypierają A771726 z połączeń z białkami, natomias t w obecności tolbutamidu wolna frakcja A771726 zwiększa się dwu - do trzykrotnie. Metabolit A771726 wypiera ibuprofen, diklofenak i tolbutamid, ale wolne frakcje tych produktów leczniczych zwiększają się tylko o 10 do 50 %. Nie ma danych wskazujących na kliniczne znaczenie tych działań. Mała pozorna objętość dystrybucji (około

49

11 litrów) koreluje ze znacznym stopniem wiązania A771726 z białkami. Brak preferencyjnegowychwytu produktu leczniczego przez erytrocyty.

Biotransformacja

Leflunomid jest metabolizowany do jednego głównego metabolitu A771726 i wielu o mniejs zy m znaczeniu, włączając w to TFMA (4-trifluoro mety loanilina ). Biotransformacja leflunomidu do A771726 i dals zy metabolizm A771726 nie jest kontrolowany przez jeden enzym i odbywa się w mikros omach i cytoplazmie komórek. Badania interakcji z cymetydyną (niespecyficzny inhibitor cytochromu P-450) i ryfampicyną (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) wskazują, że in vivo enzymy CYP tylko w niewielkim stopniu biorą udział w metabolizmie leflunomidu.

Eliminacja

Wydalanie A771726 jest powolne i charakteryzuje je wartość klirensu wynosząca około 31 ml/godz. Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów wynosi w przybliżeniu 2 tygodnie. Po podaniu dawki znakowanego izotopem leflunomidu, radioaktywność wydalana była równomiernie zarówno w kale, prawdopodobnie poprzez wydzielanie z żółcią, jak i w moczu. Metabolit A771726 można było wykryć w mo czu i kale po 36 dniach od podania pojedynczej dawki. Głó wn e metabolity wydalane w mo czu to glukuronidowe produkty pochodne leflunomidu (oznaczane w próbkach pobieranych od czasu 0 do 24 godzin) oraz pochodne A771726. Głównym metabolitem wydalanym z kałem był A771726.

Wykazano, że podanie człowieko wi doustnie zawiesiny węgla aktywowanego lub cholestyraminyprowadzi do szybkiego i znacznego zwiększenia wydalania A771726 oraz zmniejs zen ia jego stężenia w osoczu (patrz punkt 4.9) Wydaje się, że jest to wywołane mechanizme m usuwania metabolitu z przewodu pokarmowego i (lub) przerwania krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu.

Zaburzenia czynności nerek

Leflunomid podano w dawce jednorazowej 100 mg trzem chorym poddanym hemodializie i 3 pacjentom poddanym dializie otrzewnowej (ang. CAPD - Continuous Peritoneal Dialysis). Farmakokinetyka A771726 u pacjentów poddawanych CAPD była podobna, jak u ochotników. U pacjentów hemodializo wanych zaobserwowano szybszą eliminację A771726, co nie było spowodowane usuwaniem produktu leczniczego podczas dializy.

Zaburzenia czynności wątroby

Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzoną czynnościąwątroby. Czynny metabolit A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami i ulega metabolizmo wi wwątrobie, a następnie jest wydalany z żółcią. Procesy te mogą być zaburzone w przypadku zaburzeńczynności wątroby.

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne związku A771726 po podaniu lefludomidu zbadano w grupie 73 dzieci i młodzieży z młodzieńczy m reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA) z zajęciem wielu stawów, w wieku od 3 do 17 lat. Wyniki analizy parametrów farmakokinetycznych w populacji, w tych badaniach wykazały zmniewjs zen ie ekspozycji układowej ( mierzonej jako C ss)na związek A 771726 wśród dzieci i młodzie ży o mas ie ciała ≤ 40 kg, w porównaniu z doros łymi pacjentami z reumatoidalnym zapaleniem stawów (patrz punkt 4.2).

Osoby w podeszłym wieku

Dane farmakokinetyczne dotyczące osób w podeszłym wieku (> 65 lat) są ograniczone, ale zgodne z właściwościami farmakinetyc zny mi u osób dorosłych w młods zym wieku.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeńs twie

Toksyczność ostrą leflunomidu badano podając produkt leczniczy drogą doustną i dootrzewnowąmys zom i s zczurom. Wielokrotne doustne podawanie leflunomidu przez 3 mies iące mys zom, przez 6 mies ięcy szczurom i psom oraz przez 1 mies iąc małpom pozwoliło na ustalenie, że narządami narażonymi na toksyczne działanie są s zpik, krew, układ pokarmowy, skóra, śledziona, grasica i węzły

50

chłonne.

Skutkami działania toksycznego były: niedokrwistość, leukopenia, zmniejs zona liczba płytek, chorobys zpiku; wynikały one z podstawowego mech an izmu działania związku (hamowanie syntezy DNA). Uszczurów i psów znaleziono ciałka Heinza i (lub) Howell-Jolly'ego. Inne działania na serce, wątrobę,rogówkę i drogi oddechowe można wytłumaczyć zakażenie m będącym wynikiem immunos upres ji.Działanie toksyczne stwierdzano u zwierząt, którym podawano dawki produktu leczniczego równedawkom terapeutycznym stosowanym u ludzi.

Nie stwierdzono by leflunomid wywierał działanie mutagenne. Jeden z metabolitów, TFMA (4-trifluoro metyloan ilina ) powodował in vitro uszkodzenia chromos omów i mutacje punktowe, brakjednak dostatecznych informacji by odnieść te dane do działania in vivo.

W badaniach na szczurach leflunomid nie wykazywał działania rakotwórczego. W badaniachrakotwórczości na mys zach zauważono zwiększenie częstości występowania chłoniaka złośliwego us amców, u których stosowano największe dawki leflunomidu. Działanie to ma prawdopodobniezwiązek z immunos upres yjnymi właściwościami leflunomidu. U s amic mys zy stwierdzono, zależnąod dawki, większą częstość występowania gruczolaka os krzeliko wo-pęche rzy kowego i raka płuca. Znaczenie wyników otrzymanych w badaniach na mys zach w klinicznym zastosowaniu leflunomidu nie jest jasne.

Leflunomid badany na zwierzęcych modelach nie wykazywał własności antygenowych.Stosowany w wielokrotnych dawkach w zakresie dawek terapeutycznych dla ludzi, leflunomid wykazywał działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów i królików oraz wywierał niekorzystny wpływ na męs kie narządy rozrodcze. Płodność nie ulegała zmniejs zen iu.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz s ubs tancji pomocnicz yc h

Rdzeń tabletki:

laktoza jednowodna

hydroksypropyloceluloza niskopodstawionakwas winowy

sodu laurylosiarczan magnezu stearynian

Otoczka tabletki:

lecytyna,sojowaalkohol poliwinylowytalk

tytanu dwutlenek (E 171) guma ksantan

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważnoś ci

3 lata.

6.4 Specjalne ś rodki ostrożności podczas przechowywani a

Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.

51

6.5 Rodzaj i zawartoś ć opak owani a

HDPE - butelka o pojemności 40 ml, z szeroką s zyjką, z zakrętką i pojemnikie m z substancjąpochłaniającą wilgoć (biały żel krzemion kowy ), zawierająca 15, 30, 60 lub 100 tabletek powlekanych w pojemniku.

Nie ws zys tkie rodzaje opakowań mus zą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne ś rodki ostrożności dotyczące us uwania

Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania.

7. PODMIO T ODPOWIEDZIALNY POSIADAJ ĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

medac

Ges ells chaft für klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6 22880 Wedel Niemcy

8. NUMER(- Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/10/637/ 005 (20 mg, 15 tabletek) EU/1/10/637/ 006 (20 mg, 30 tabletek) EU/1/10/637/ 007 (20 mg, 60 tabletek) EU/1/10/637/ 009 (20 mg, 100 tabletek)

9. DATA WYDA N IA PIERWS ZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁ UŻ ENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 27 lipiec 2010Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 23 marzec 2015

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚ CIO W EJ ZMIA N Y TEKS TU CHARAKTERYS TYKI PRODUKTU LECZNICZE GO.

Szczegółowa informacja o tym produkcie leczniczym jest dostępna na stronie internetowejEuropejskiej Agencji Leków

http://www.ema.europa.eu.

52

ANEKS II

A. WYTWÓ RCA(Y) ODPOWIEDZIALNY(I) ZA ZWOLNIENIE S ERII

B. WARUNK I LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

C. INNE WARUNK I I WYMAG ANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZ ENIA DO OBROTU

D. WARUNK I LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZP IECZNEGO I S KUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNI CZEGO

53

A. WYTWÓ RCA(Y) ODPOWIEDZIALNY(I) ZA ZWOLNIENIE S ERII

Nazwa i adres wytwórcy(ów) odpowiedzialnego(ych) za zwolnienie serii

Haupt Pharma Münster Gmb HSchleebrüggenkamp 15 48159 Münster

Niemcy

medac

Ges ells chaft für klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6 22880 Wedel Niemcy

Wydrukowana ulotka dla pacjenta musi zawierać nazwę i adres wytwórcy odpowiedzialnego zazwolnienie danej serii produktu leczniczego.

B. WARUNK I LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

Produkt leczniczy wydawany na receptę do zastrzeżonego stosowania (patrz aneks I: Charakterystyka Produktu Leczniczego, punkt 4.2).

C. INNE WARUNK I I WYMAG ANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZANI A DO OBROTU

• Okres owy raport o bezpieczeńs twie s tos owania

Podmiot odpowiedzialny przedłoży okresowe raporty o bezpieczeństwie stosowania tych produktów zgodnie z wymogami określonymi w wykazie unijnych dat referencyjnych, o którym mo wa w art. 107c ust.7 dyrektywy 2001/83/W E i który jest ogłaszany na europejskiej stronie internetowej dotyczącej leków.

D. WARUNK I LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZP IECZNEGO I S KUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNI CZEGO

• Plan zarządzania ryzykiem (ang. Risk Manage me nt Plan, RMP)

Podmiot odpowiedzialny podejmie wymagane działania i interwencje z zakresu nadzoru nadbezpieczeństwem farmakoterapii wyszczególnione w RMP, przedstawionym w module 1.8.2 dokumentacji do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, i wszelkich jego kolejnych aktualizacjach.

Uaktualniony RMP należy przedstawiać:

• na żądanie Europejskiej Agencji Leków;

• w razie zmiany systemu zarządzania ryzykiem, zwłaszcza w wyniku uzyskania nowych informacji, które mogą istotnie wpłynąć na stosunek ryzyka do korzyści, lub w wyniku uzyskania istotnych informacji, dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego lub odnoszących się do minima lizac ji ryzyka.

Jeśli data złożenia okresowego raportu o bezpieczeństwie stosowania (PSUR) jest zbieżna zaktualizacją RMP, dokumenty te mogą być złożone w tym s amym czasie.

• Dodatkowe działania w celu minimalizacji ryzyka

Podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu powinien zapewnić

54

pracownikom opieki zdrowotnej przepisującym Leflunomide medac dostępność do: • ChPL

• Karty informującej

Karta informująca powinna zawierać następujące kluczowe informacje:

• Występuje ryzyko ciężkiego uszkodzenia wątroby i regularne monitorowanie wartości ALAT, w tym wypadku jest bardzo ważne. Informacja zawarta w ulotce dla lekarza powinna zapewnić informacje dotyczące zmniejs zen ia dawki, zaprzestania dawkowania i procedury wymywania.• Zidentyfikowane ryzyko synergistycznego działania hepato- i (lub) hematotoksycznego związanego z terapią skojarzoną z innym przeciwreu matyc zny m lekiem modyfikujący m przebieg choroby (np. metotreksatem).

• Występuje ryzyko działania teratogennego dlatego należy unikać zajścia w ciążę dopóki stężenie leflunomidu w osoczu nie osiągnie odpowiedniego stężenia. Lekarze i pacjenci powinni być ś wiadomi, że jest dostępna doraźna usługa doradcza zapewniająca informacje na temat laboratoryjnych badań stężenia leflunomidu w osoczu.

• Ryzyko infekcji, włączając w to infekcje oportunistyczne i przeciwws ka zan ia dotyczące pacjentów z obniżoną odpornością.

• Potrzeba uświadomienia pacjentów o ważnych zagrożeniach związanych z leczeniem leflunomide m i odpowiednich środkach ostrożności w trakcie stosowania leku.

55

ANEKS III

OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTK A DLA PACJENTA

56

A. OZNAKOWANIE OPAKO W AŃ

57

INFORMACJ E ZAMIES ZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘT RZNYCH

OPAKOWANIE ZEWNĘTRZNE/B UT ELKA

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEG O

Leflunomide medac 10 mg tabletki powlekaneLeflunomide medac 15 mg tabletki powlekaneLeflunomide medac 20 mg tabletki powlekane

leflunomid

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJ I CZYNNEJ(YCH)

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg leflunomidu.Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg leflunomidu.Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg leflunomidu.

3. WYKA Z SUBSTANCJ I POMOCNICZYCH

Produkt leczniczy zawiera laktozę i lecytynę sojową (inne informacje, patrz ulotka).

4. POSTAĆ FARMACEUT YCZ NA I ZAWARTOŚ Ć OPAKOW ANI A

tabletka powlekana

<Leflunomide medac 10 mg :>30 tabletek powlekanych60 tabletek powlekanych100 tabletek powlekanych

<Leflunomide medac 15 mg :>30 tabletek powlekanych60 tabletek powlekanych90 tabletek powlekanych100 tabletek powlekanych

<Leflunomide medac 20 mg :>15 tabletek powlekanych30 tabletek powlekanych60 tabletek powlekanych100 tabletek powlekanych

5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. Podanie doustne.

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEG O

58

W MIEJS CU NIEW IDOCZNYM I NIEW IDOCZNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejs cu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA S PECJALNE, JEŚ LI KONIECZNE

8. TERMI N WAŻNOŚCI

Termin ważności

9. WARUNK I PRZECHOWYWANIA

Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.

10. S PECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚ CI DOTYCZĄCE US UWANIA NIEZUŻ YT EGO PRODUKTU LECZNI CZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚ LI WŁAŚ CIW E

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

medac Gmb HTheaterstr. 6 22880 Wedel Niemcy

12. NUMER ( Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZE NIE DO OBROTU

EU/1/10/637/ 001 (10 mg, 30 tabletek) EU/1/10/637/ 002 (10 mg, 60 tabletek) EU/1/10/637/ 004 (10 mg, 100 tabletek)

EU/1/10/637/ 005 (20 mg, 15 tabletek)EU/1/10/637/ 006 (20 mg, 30 tabletek)EU/1/10/637/ 007 (20 mg, 60 tabletek)EU/1/10/637/ 009 (20 mg, 100 tabletek)

EU/1/10/637/ 010 (15 mg, 30 tabletek)EU/1/10/637/ 011 (15 mg, 60 tabletek)EU/1/10/637/ 012 (15 mg, 90 tabletek)EU/1/10/637/ 013 (15 mg, 100 tabletek)

13. NUMER S ERII

Nr serii

14. KATEGO RI A DOSTĘP NOŚCI

59

Lek wydawany na receptę.

15. INS TRUK CJA UŻYC IA

16. INFORMACJ A PODANA BRAJLEM

Leflunomide medac 10 mgLeflunomide medac 15 mgLeflunomide medac 20 mg

17. NIEPOWTARZAL NY IDENTYF IKATOR – KOD 2D

<Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.>

18. NIEPOWTARZAL NY IDENTYF IKATOR – DANE CZYTELN E DLA CZŁOWIEKA

PC:SN:NN:

60

INFORMACJ E ZAMIES ZCZANE NA OPAKOWANIACH BEZPOŚRE DNICH

BUTEL KA

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEG O

Leflunomide medac 10 mg tabletki powlekaneLeflunomide medac 15 mg tabletki powlekaneLeflunomide medac 20 mg tabletki powlekane

leflunomid

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJ I CZYNNEJ(YCH)

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg leflunomidu.Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg leflunomidu.Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg leflunomidu.

3. WYKA Z SUBSTANCJ I POMOCNICZYCH

Produkt leczniczy zawiera laktozę i lecytynę sojową (inne informacje, patrz ulotka).

4. POSTAĆ FARMACEUT YCZ NA I ZAWARTOŚ Ć OPAKOW ANI A

tabletka powlekana

<Leflunomide medac 10 mg :>30 tabletek powlekanych60 tabletek powlekanych100 tabletek powlekanych

<Leflunomide medac 15 mg :>30 tabletek powlekanych60 tabletek powlekanych90 tabletek powlekanych100 tabletek powlekanych

<Leflunomide medac 20 mg :>15 tabletek powlekanych30 tabletek powlekanych60 tabletek powlekanych100 tabletek powlekanych

5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. Podanie doustne.

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEG O

61

W MIEJS CU NIEW IDOCZNYM I NIEW IDOCZNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejs cu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA S PECJALNE, JEŚ LI KONIECZNE

8. TERMI N WAŻNOŚCI

Termin ważności

9. WARUNK I PRZECHOWYWANIA

Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.

10. S PECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚ CI DOTYCZĄCE US UWANIA NIEZUŻ YT EGO PRODUKTU LECZNI CZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚ LI WŁAŚ CIW E

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

medac Gmb HTheaterstr. 6 22880 Wedel Niemcy

12. NUMER ( Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZE NIE DO OBROTU

EU/1/10/637/ 001 (10 mg, 30 tabletek) EU/1/10/637/ 002 (10 mg, 60 tabletek) EU/1/10/637/ 004 (10 mg, 100 tabletek)

EU/1/10/637/ 005 (20 mg, 15 tabletek)EU/1/10/637/ 006 (20 mg, 30 tabletek)EU/1/10/637/ 007 (20 mg, 60 tabletek)EU/1/10/637/ 009 (20 mg, 100 tabletek)

EU/1/10/637/ 010 (15 mg, 30 tabletek)EU/1/10/637/ 011 (15 mg, 60 tabletek)EU/1/10/637/ 012 (15 mg, 90 tabletek)EU/1/10/637/ 013 (15 mg, 100 tabletek)

13. NUMER S ERII

Nr serii

14. KATEGO RI A DOSTĘP NOŚCI

62

Lek wydawany na receptę.

15. INS TRUK CJA UŻYC IA

16. INFORMACJ A PODANA BRAJLEM

63

B. ULOTK A DLA PACJEN TA

64

Ulotk a dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta

Leflunomide medac 10 mg tabletki powlek ane

leflunomid

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zas tos owanie m leku, ponieważ zawiera ona informacjeważne dla pacjenta.

• Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. • Należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty, lub pielęgniarki, w razie jakichkolwiek wątpliwości. • Lek ten został przepisany ś ciś le określonej osobie, Nie należy go przekazywać innym. Lek mo że zas zkodzić innej osobie, nawet jeś li objawy jej choroby są takie s ame. • Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Leflunomide medac i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Leflunomide medac

3. Jak stosować lek Leflunomide medac

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Leflunomide medac

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Leflunomide medac i w jakim celu się go stosuje

Lek Leflunomide medac zawiera substancję czynną leflunomid, który należy do grupy lekówprzeciwreu matyc znych.

Lek Leflunomide medac stosuje się u dorosłych pacjentów w leczeniu czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów lub czynnej postaci artropatii łuszczycowej.

Objawy reumatoidalnego zapalenia stawów obejmują zapalenie stawów, obrzęki, trudności w ruszaniuoraz ból. Inne objawy, które atakują całe ciało to utrata apetytu, gorączka, utrata energii orazniedokrwistość (utrata czerwonych krwinek).

Objawy artropatii łuszczycowej obejmują zapalenie stawów, obrzęki, trudności w ruszaniu, ból orazzaczerwienienie i złuszczanie skóry (zmiany skóry).

2. Informacje ważne przed zas tos owanie m leku Leflunomide medac

Ki edy nie s tos ować leku Leflunomi de medac

• jeś li pacjent kiedykolwiek miał uczulenie na leflunomid (szczególnie ciężkie reakcje skórne, często z towarzyszącą gorączką, bólem stawu, czerwonymi plamami skóry lub pęcherzami (np. zespól Stevensa--Johnsona), orzeszki ziemne lub s oję lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienione w punkcie 6),

• jeś li u pacjenta występują zaburzenia czynności wątro by,

• jeś li u pacjenta występują umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności nerek, • jeś li u pacjenta występuje znaczne zmniejs zenie stężenia białk a we krwi (hipoproteinemia),• jeś li u pacjenta współistnieją choroby zmniejszające odporn oś ć organizmu takie jak niektóre zakażenia (np. AIDS),

• jeś li u pacjenta występują zaburzenia czynności szpiku lub gdy liczba krwinek czerwonych,

białych albo płytek krwi jest znacznie zmniejs zona, • jeś li u pacjenta występują ciężkie zakażenia,

• jeś li pacjentka jest w ciąży lub w przypadku podejrzenia, że pacjentka jest w ciąży, lub w

okresie karmienia piersią.

65

Ostrzeżenia i ś rodki ostrożności

Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Leflunomide medac należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki

• jeś li pacjent kiedykolwiek chorował na ś ródmiążs zową chorobę płuc. • jeś li pacjent kiedykolwiek chorował na gruźlicę lub jeś li miał kontakt z osobą chorą lub chorującą na gruźlicę w przes złoś ci. Lekarz mo że zalecić badania przesiewowe w celu sprawdzenia czy pacjent jest chory na gruźlicę.

• jeś li pacjent jest mężczyzną, który planuje ojcostwo. Nie można wykluczyć, że Leflunomide medac przenika do nasienia i mo że wpływać na płód, pacjenci przyjmujący lek Leflunomide medac powinni stosować skuteczną antykoncepcję. Mężczyzna planujący ojcostwo powinien skontaktować się z lekarze m, który mo że doradzić przerwanie stosowania Leflunomide medac i zalecić leki przyspieszające wydalenie leku Leflunomide medac z organizmu. Skuteczne wydalenie leku Leflunomide medac musi być potwierdzone odpowiednimi badaniami krwi, a decyzję o ojcostwie można podjąć nie wcześniej niż po 3 miesiącach od tego momentu. • jeś li pacjent ma mieć wykonane specyficzne badanie krwi (oznaczenie stężenia wapnia). Wyniki badania stężenia wapnia mogą być fałszywie zaniżone.

Należy powiadomić lekarza, jeś li wystąpi niewyjaśniona przewlekła biegunka. Lekarz mo żeprzeprowadzić dodatkowe testy w celu rozpoznania różnicowego.

Leflunomide medac mo że powodować zaburzenia obrazu krwinek, czynności wątroby i płuc lub wystąpią problemy z nerwami rąk lub nóg. Może także wywołać poważne reakcje alergiczne (włączając wysypkę polekową z eozynofilią oraz objawami ogólnymi - DRESS - ang. Drug Reaction with Eos inophilia and Sys temic Symptoms ) lub zwiększyć ryzyko wystąpienia poważnego zakażenia. Więcej informacji na ten temat patrz punkt 4 (Możliwe działania niepożądane).

Zespół DRESS objawia się początkowo w postaci objawów grypopodobnych i wysypki na twarzy, anastępnie wysypki obejmującej inne obszary ciała oraz wysokiej temperatury, zwiększonej aktywnościenzymów wątrobowych widocznej w badaniach krwi i zwiększenia liczby pewnych białych krwinek(eozynofilia) oraz powiększonych węzłów chłonnych.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Leflunomide medac, a także podczas jego stosowania, lekarzprowadzący powinien zlecić w regularnych odstępach czasu bada ni e krwi w celu kontrolowania obrazu krwinek oraz czynności wątroby. Należy również kontrolować regularnie ciśnienie krwi, ponieważ lek Leflunomide medac mo że powodować jego podwyższenie.

Dzieci i młodzież

Leku Leflunomide medac nie stosuje się u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia.

Inne leki i Leflunomi de medac

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o ws zys tkich lekach przyjmowanych obecnie lubostatnio a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Dotyczy to również leków wydawanychbez recepty.

Jest to szczególnie istotne gdy zażywane są:

• inne leki stosowane w reumatoi dal nym zapaleniu stawów, takie jak leki przeciwma la ryc zne (np. chlorochina i hydroksychlorochina), leki zawierające złoto stosowane domięś niowo lub doustnie, D-penicylamina, azatiopryna i inne leki immunos upres yjne (np. metotreksat); • warfaryna i inne leki doustne stosowane w celu zmniejs zen ia lepkości krwi, gdyż jest konieczna obserwacja pacjenta jest konieczna w celu zmniejs zen ia ryzyka działań niepożądanych tego leku;

• teriflunomid stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego;

• repaglinid, pioglitazon, nateglinid, lub rozyglitazon stosowane w leczeniu cukrzycy; • daunorubicyna, doksorubicyna, paklitaksel, lub topotekan stosowane w leczeniu raka; • duloksetyna stosowana w leczeniu depresji, nietrzymania mo czu lub chorób nerek u chorych na cukrzycę;

66

• alosetron stosowany w leczeniu ostrej biegunki;

• teofilina stosowana w leczeniu as tmy;

• tizanidyna, lek zwiotczający mięś nie;

• doustne środki antykoncepcyjne (zawierające etinylestradiol i lewonogestrel); • cefaklor, benzylpenicylina (penicylina G), cyprofloksacyna stosowane w leczeniu zakażeń;• indometacyna, ketoprofen stosowane w leczeniu bólu lub zapaleń; • furos emid stosowany w leczeniu chorób serca (lek moczopędny); • zydowudyna stosowana w leczeniu zakażeń HIV;

• rozuwastatyna, symwastatyna, atorwastatyna, prawastatyna stosowane w leczeniu hipercholesterolemii (dużego stężenia cholesterolu);

• sulfasalazyna stosowana w leczeniu zapalnej choroby jelit i reumatoidalnego zapalenia stawów; • cholestyramina (stosowana w leczeniu zwiększonego stężenia lipidów) i węgiel aktywowany, wymienione leki mogą zmniejs za ć wiązania leku Leflunomide medac przez organizm.

Pacjent stosujący niesteroidowe leki przeciwzapal ne (NLPZ) i (lub) kortykosteroidy mo że po

rozpoczęciu przyjmowania leku Leflunomide medac kontynuować leczenie tymi lekami.

Szczepienia

W przypadku planowania szczepień należy poradzić się lekarza. Jeżeli stosuje się lek Leflunomidemedac, a także przez pewien czas po zakończeniu terapii tym lekiem, nie należy poddawać sięs zczepieniom.

Leflunomide medac z jedzeniem piciem i alkoholem

Leflunomide medac mo że być stosowana z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Podczas leczenia lekiem Leflunomide medac zalecane jest powstrzymanie się od spożywania napojów alkoholowych, gdyż mogą spowodować uszkodzenie wątroby.

Ciąża i karmienie piers ią

Nie s tos ować leku Leflunomide medac w ciąży lub gdy istnieje podejrzenie, że kobieta jes t w ciąży. Jeśli podczas stosowania leku Leflunomide medac kobieta jest w ciąży lub planuje zajście w ciążę wzrasta ryzyko wystąpienia ciężkich wad wrodzonych u dziecka. U kobiet w wieku rozrodczym nie wolno stosować leku Leflunomide medac, jeś li nie stosują skutecznej antykoncepcji.

Jeżeli kobieta planuje zajście w ciążę po zakończeniu leczenia lekiem Leflunomide medac, powinnawcześniej poinformować o tym lekarza prowadzącego. Po zakończeniu terapii lekiem Leflunomidemedac należy odczekać 2 lata, czas ten można jednak skrócić do kilku tygodni, przyjmując leki przyspieszające wydalanie leku Leflunomide medac z organizmu.

W każdym przypadku należy przeprowadzić odpowiednie badania krwi, by upewnić się, czy eliminacja leku była wystarczająco skuteczna. Po uzyskaniu prawidłowego wyniku badania krwi i pomies ięczny m okresie karencji można planować ciążę.

By uzyskać więcej informacji na temat testu laboratoryjnego należy zwrócić się do lekarzaprowadzącego.

Zaleca się natychmi as towe poinformowanie lekarza i wykonanie badań ciążowych w przypadkupodejrzewania ciąży u kobiety leczonej lekiem Leflunomide medac lub, gdy nie minęły 2 lata od zakończenia terapii. Jeżeli wyniki badań potwierdzą ciążę, pacjentka musi przedyskutować z lekarze m problem zagrożenia jakie leczenie lekiem Leflunomide medac stanowi dla płodu. Lekarz mo że zalecić zastosowanie leków, które s zybko i skutecznie wydalą lek Leflunomide medac z organizmu.

Nie s tos ować w okresie karmienia piers ią leku Leflunomide medac gdyż leflunomid przenika

do mleka matki.

Prowadze nie pojaz dów i obs ługiwanie mas zyn

Leflunomide medac mo że powodować zawroty głowy, które mogą upośledzać zdolność koncentracji iszybkość reakcji. Pacjentowi nie wolno prowadzić pojazdów ani obsługiwać mas zyn, jeś li występują uniego takie objawy.

67

Leflunomide medac zawiera laktozę

Leflunomide medac zawiera laktozę. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych

cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarze m przed przyjęciem leku.

Leflunomide medac zawiera lecytynę s ojową

Nie stosować w razie stwierdzonej nadwrażliwości na orzeszki ziemne albo soję.

3. Jak s tos ować lek Leflunomi de medac

Lek ten należy zaws ze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W przypadkuwątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Zazwyczaj stosowana początkowa dawka leku Leflunomide medac to 100 mg raz na dobę podawana przez pierwsze trzy doby. Następnie u większości pacjentów stosuje się dawki: • w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów: 10 do 20 mg leku Leflunomide medac na dobę, w zależności od ciężkości choroby.

• w leczeniu czynnej postaci artropatii łuszczycowej: 20 mg leku Leflunomide medac na dobę.

Tabletkę należy poł yk ać w całości, popijając dużą ilością wody.

Odczuwalna poprawa stanu zdrowia mo że nastąpić po 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Niektórzy pacjenci odczuwają dals zą poprawę po 4 do 6 miesiącach leczenia. Lek Leflunomide medac przeznaczony jest do podawania przez długi czas.

Zastosowanie więks zej niż zalecana dawk i leku Leflunomide medac

W przypadku omyłkowego zażycia większej niż zalecana dawki leku Leflunomide medac należyskontaktować się z lekarze m lub postarać się uzyskać inną medyczną poradę. Jeżeli jest to możliwe ,wskazane byłoby zabranie ze sobą opakowania z lekiem, by pokazać je lekarzowi.

Pominięcie zas tos owani a leku Leflunomide medac

W przypadku pominięcia jednej dawki leku należy przyjąć ją zaraz po uświadomieniu sobie tegofaktu, o ile nie zbliża się pora następnej dawki. Nie należy stosować dawki podwójnej w celuuzupełnienia pominiętej dawki.

W razie wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten mo że powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Powiadom niezwłocznie lekarza i przerwij stosowanie leku Leflunomide medac gdy:• wystąpi osłabienie, łagodne bóle i zawroty głowy lub proble my z oddych anie m, które mogą oznaczać wystąpienie poważnej reakcji alergicznej,

• pojawi się wys ypk a skórna lub owrzodze nie jamy ustnej, co mo że być początkiem poważnych objawów chorobowych (np. zespół Stevens-Johnson, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy, wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi - DRESS - ang. Drug Reaction with Eos inophilia and Sys temic Symptoms ), patrz punkt 2.

Powiadom niezwłocznie lekarza w przypadku gdy:

• wystąpią objawy takie jak bladoś ć, uczucie zmęczenia, zwiększona skłonność do zakażeń lub s iniak ów, co mo że być sygnałem występowania zaburzeń w obrazie krwi,

• wystąpią objawy takie jak uczucie zmęczenia, ból e brzucha lub żółtaczka (wystąpienie

68

żółtego zabarwienia skóry lub oczu), które mogą prowadzić do zgonu,• wystąpią objawy infekcji takie jak gorączka, ból gardła lub kaszel, ponieważ lek ten mo że zwiększać ryzyko pojawienia się poważnych infekcji, które mogą zagrażać życiu, • kaszel lub proble my z oddyc hanie m, ponieważ mogą one wskazywać na chorobę płuc (ś ródmiążs zowe zapalenie płuc lub nadciśnienie płucne),

• wystąpią nietypowe mrowienia, osłabienie lub ból w rękach lub stopach, które mogą świadczyć o problemach z nerwami (neuropatia obwodowa).

Często (mogą dotycz yć 1 na 10 pacjentów) • niewielkie zmn iejs zen ie liczby białych krwinek (leukopenia),• łagodne reakcje alergiczne,

• utrata łaknienia, zmniejs zen ie mas y ciała (zwykle nieznaczne), • osłabienie (astenia),

• bóle i zawroty głowy,

• nietypowe wrażenia czuciowe takie jak mrowienie (parestezje),• łagodny wzros t ciśnienia tętniczego, • zapalenie okrężnicy,

• biegunka,

• nudności, wymioty,

• zapalenie jamy ustnej lub owrzodzenie jamy ustnej, • bóle brzucha,

• wzros t niektórych parametrów czynności wątroby, • zwiększone wypadanie włosów,

• wyprysk, suchość skóry, rumień i świąd skóry,

• zapalenie ścięgna (ból spowodowany zapaleniem błony otaczającej ścięgna zwykle w okolicy stóp i rąk),

• zwiększenie aktywności niektórych enzymów we krwi (kinaza kreatynowa),• problemy z nerwami ramion lub nóg (neuropatia obwodowa).

Niezbyt często (mogą dotyczyć 1 na 100 pacjentów)• zmniejs zen ie liczby krwinek czerwonych (niedokrwistość) i zmn iejs zen ie liczby płytek krwi (trombocytopenia),

• zmniejs zen ie stężenia potasu we krwii, • niepokój,

• zaburzenia s maku,

• pokrzywka (wysypka pokrzywkowa),• zerwanie ścięgna,

• zwiększenie stężenia lipidów we krwi (cholesterol, triglicerydy), • zmniejs zen ie stężenia fosforanów.

Rzadk o (mogą dotyczyć 1 na 1 000 pacjentów)

• zwiększenie liczby eozynofilów we krwi nazywane eozynofila (eosinophilia), łagodne zmniejs zen ie liczby białych krwinek (leukopenia) oraz zmn iejs zen ie liczby ws zys tkich rodzajów krwinek (pancytopenia),

• poważny wzros t ciśnienia tętniczego,

• zapalenie płuc (ś ródmiążs zo wa choroba płuc),

• poważne zwiększenie niektórych parametrów czynności wątroby, mogących prowadzić do ciężkich zaburzeń czynności wątroby takich jak zapalenie wątroby i żółtaczka, • ciężkie infekcje zwane posocznicą, zagrażające życiu,

• wzros t niektórych enzymów we krwi (dehydrogenaza moczanowa).

Bardzo rzadk o (mogą dotyczyć mniej niż 1 na 10 000 pacjentów) • zmiejs zen ie ilości białych krwinek (agranulocytoza),

• ciężkie i potencjalnie groźne reakcje alergiczne,

• zapalenie drobnych naczyń (vasculitis, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry), • zaburzenia w obrębie nerwów kończyn górnych i dolnych (neuropatia obwodowa), • zapalenie trzustki (pancreatitis),

69

• poważne nieprawidłowości w niektórych parametrach czynności wątroby, mogące prowadzić do ciężkich uszkodzeń wątroby lub martwicy, które mogą zakończyć się zgonem, • ciężkie, czasem zagrażające życiu reakcje skórne (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy).

Inne działania niepożądane takie jak niewydolności nerek, zmn iejs zen ie poziomu kwasu moczowego we krwi, nadciśnienie płucne i niepłodność u mężczyzn (przemija jąca po zaprzestaniu leczenia tymlekiem) postać skórna tocznia rumieniowatego (charakteryzująca się wysypką/rumieniem naobszarach skóry, które są eksponowane na światło), łuszczyca (nowo zdiagnozowana lub nasilenie objawów) i DRESS mogą także pojawiać z nieznaną częstością występowania.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłas zać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w

załączniku V.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na tematbezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Leflunomi de medac

Lek należy przechowywać w miejs cu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamies zc zonego na opakowaniu po: Terminważności. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji lub domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronićśrodowisko.

6. Zawar toś ć opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Leflunomi de medac

• Substancją czynną jest Leflunomid.

1 tabletka Leflunomide medac 10 mg tabletki powlekane zawiera 10 mg leflunomidu.• Inne składniki leku to: w skład rdzenia tabletki wchodzą: laktoza jednowodna, hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona, kwas winowy, sodu laurylosiarczan i magnezu stearynian, w skład otoczki wchodzą: lecytyna (sojowa), alkohol poliwinylowy, talk, tytanu dwutlenek (E 171) i guma ksantan.

Jak wyg l ąda lek Leflunomide medac i co zawiera opakowanie

Leflunomide medac 10 mg tabletki powlekane są barwy białej lub prawie białej i są okrągłe, o średnicy około 6 mm.

Tabletki pakowane są w butelki.

Leflunomide medac 10 mg tabletki powlekane: Dostępne są opakowania zawierające 30, 60 lub 100 tabletek powlekanych w butelce.

Nie ws zys tkie wielkości opakowań mogą być w obrocie.

70

Podmi o t odpowie dzial ny

medac

Ges ells chaft für klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6 22880 Wedel Niemcy

Wytwórc a

Haupt Pharma Münster Gmb HSchleebrüggenkamp 1548159 Münster

Niemcy

medac

Ges ells chaft für klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6 22880 Wedel Niemcy

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:

België/Belgique/Belgien

Lamepro B.V.

Tél/Tel: +31 162 51 49 04

Leflunomide @ meda c.eu

Κύπρος

Gid amed Medical Supplies Ltd.

Τηλ: +357-257 510 30

Leflunomide @ meda c.eu

България

medac Gmb H

Teл.:+49 4103 8006-0

Leflunomide @ meda c.eu

Luxembourg/Luxemburg

medac Gmb H

Tél/Tel: +49 4103 8006-0

Leflunomide @ meda c.eu

Česká republik a / Slovens ká republik a

medac Gmb H organizacni s lozka

Tel: +420 543 233 857

Leflunomid @ medac .eu

Magyarország

medac Gmb H

Tel: +49 4103 8006-0

Leflunomide @ meda c.eu

Danmark / Norge / Sverige

medac

Tlf: +46 340 64 54 70

Leflunomid @ medac .eu

Malta

medac Gmb H

Tel: +49 4103 8006-0

Leflunomide @ meda c.eu

Deutschland

medac Gmb H

Tel: +49 4103 8006-0

Leflunomid @ medac .eu

Nederland

medac Gmb H

Tel: +49 4103 8006-0

Leflunomide @ meda c.eu

Ees ti / Latvija / Li etuva

ViaSan a

Tel: +370 5 2788 414

Leflunomide @ meda c.eu

Österreich

EVER Valinject Gmb H

Tel: +43 7665 20555

Leflunomide @ meda c.eu

Ελλάδ α

medac Gmb H

Polska

medac Gmb H Sp. z.o.o.

71

Τηλ: +49 4103 8006-0

Leflunomide @ meda c.eu

Tel: +48 22 430 00 30

Leflunomid @ medac .eu

Es pañ a

Laboratorios Geb ro Pharma, S.A.

Tel: +34 93 205 86 86

Leflunomida @ meda c.eu

Portugal

medac Gmb H - Sucursal em Portugal

Tel: +351 21 410 75 83

Leflunomida @ meda c.eu

France

medac s.a.s.

Tél: +33 437 66 14 70

Leflunomide @ meda c.eu

România

medac Gmb H

Tel: +49 4103 8006-0

Leflunomide @ meda c.eu

Hrvats k a

Medis Adria d.o.o.

Tel: +385 (0) 1 230 34 46

Leflunomid @ medac .eu

S lovenija

medac Gmb H

Tel: +49 4103 8006-0

Leflunomid @ medac .eu

Ireland

medac Gmb H

Tel: +49 4103 8006-0

Leflunomide @ meda c.eu

Suomi/Finland

medac Gmb H sivuliike suomessa

Puh/Tel: +358 10 420 4000

Leflunomide @ meda c.eu

Ís land

Williams & Halls ehf.

Sími: +354 499 01 68

Leflunomide @ meda c.eu

Uni ted Kingdom

medac Pharma LLP

Tel: +44 (0)1786458086

Leflunomide @ meda c.eu

Italia

medac Pharma S.r.l.Tel: +39 06 515912 1Leflunomide @ meda c.eu

Data ostatniej aktualizacji ulotki {MM/RRRR}

Inne źródła informacji

Szczegółowa informacja o tym leku jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków

http://www.ema.europa.eu.

72

Ulotk a dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta

Leflunomide medac 15 mg tabletki powlek ane

leflunomid

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zas tos owanie m leku, ponieważ zawiera ona informacjeważne dla pacjenta.

• Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. • Należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty, lub pielęgniarki, w razie jakichkolwiek wątpliwości. • Lek ten został przepisany ś ciś le określonej osobie, Nie należy go przekazywać innym. Lek mo że zas zkodzić innej osobie, nawet jeś li objawy jej choroby są takie s ame. • Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Leflunomide medac i w jakim celu się go stosuje 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Leflunomide medac

3. Jak stosować lek Leflunomide medac

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Leflunomide medac

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Leflunomide medac i w jakim celu się go stosuje

Lek Leflunomide medac zawiera substancję czynną leflunomid, który należy do grupy lekówprzeciwreu matyc znych.

Lek Leflunomide medac stosuje się u dorosłych pacjentów w leczeniu czynnego reumatoidalnegozapalenia stawów lub czynnej postaci artropatii łuszczycowej.

Objawy reumatoidalnego zapalenia stawów obejmują zapalenie stawów, obrzęki, trudności w ruszaniuoraz ból. Inne objawy, które atakują całe ciało to utrata apetytu, gorączka, utrata energii orazniedokrwistość (utrata czerwonych krwinek).

Objawy artropatii łuszczycowej obejmują zapalenie stawów, obrzęki, trudności w ruszaniu, ból orazzaczerwienienie i złuszczanie skóry (zmiany skóry).

2. Informacje ważne przed zas tos owanie m leku Leflunomide medac

Ki edy nie s tos ować leku Leflunomi de medac

• jeś li pacjent kiedykolwiek miał uczulenie na leflunomid (szczególnie ciężkie reakcje skórne, często z towarzyszącą gorączką, bólem stawu, czerwonymi plamami skóry lub pęcherzami (np. zespól Stevensa-Johnsona), orzeszki ziemne lub s oję lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienione w punkcie 6),

• jeś li u pacjenta występują zaburzenia czynności wątro by,

• jeś li u pacjenta występują umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności nerek,• jeś li u pacjenta występuje znaczne zmniejs zenie stężenia białk a we krwi (hipoproteinemia),• jeś li u pacjenta współistnieją choroby zmniejszające odporn oś ć organizmu takie jak niektóre zakażenia (np. AIDS),

• jeś li u pacjenta występują zaburzenia czynności szpiku lub gdy liczba krwinek czerwonych,

białych albo płytek krwi jest znacznie zmniejs zona, • jeś li u pacjenta występują ciężkie zakażenia,

• jeś li pacjentka jest w ciąży lub w przypadku podejrzenia, że pacjentka jest w ciąży, lub w

okresie karmienia piersią.

73

Ostrzeżenia i ś rodki ostrożności

Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Leflunomide medac należy zwrócić się do lekarza,farmaceuty lub pielęgniarki

• jeś li pacjent kiedykolwiek chorował na ś ródmiążs zową chorobę pł uc. • jeś li pacjent kiedykolwiek chorował na gruźlicę lub jeś li miał kontakt z osobą chorą lub chorującą na gruźlicę w przes złoś ci. Lekarz mo że zalecić badania przesiewowe w celu sprawdzenia czy pacjent jest chory na gruźlicę.

• jeś li pacjent jest mężczyzną, który planuje ojcostwo. Nie można wykluczyć, że Leflunomide medac przenika do nasienia i mo że wpływać na płód, pacjenci przyjmujący lek Leflunomide medac powinni stosować skuteczną antykoncepcję. Mężczyzna planujący ojcostwo powinien skontaktować się z lekarze m, który mo że doradzić przerwanie stosowania Leflunomide medac i zalecić leki przyspieszające wydalenie leku Leflunomide medac z organizmu. Skuteczne wydalenie leku Leflunomide medac musi być potwierdzone odpowiednimi badaniami krwi, a decyzję o ojcostwie można podjąć nie wcześniej niż po 3 miesiącach od tego momentu. • jeś li pacjent ma mieć wykonane specyficzne badanie krwi (oznaczenie stężenia wapnia). Wyniki badania stężenia wapnia mogą być fałszywie zaniżone.

Należy powiadomić lekarza, jeś li wystąpi niewyjaśniona przewlekła biegunka. Lekarz mo żeprzeprowadzić dodatkowe testy w celu rozpoznania różnicowego.

Leflunomide medac mo że powodować zaburzenia obrazu krwinek, czynności wątroby i płuc lubwystąpią problemy z nerwami rąk lub nóg. Może także wywołać poważne reakcje alergiczne(włączając wysypkę polekową z eozynofilią oraz objawami ogólnymi - DRESS - ang. Drug Reaction with Eos inophilia and Sys temic Symptoms ) lub zwiększyć ryzyko wystąpienia poważnego zakażenia. Więcej informacji na ten temat patrz punkt 4 (Możliwe działania niepożądane).

Zespół DRESS objawia się początkowo w postaci objawów grypopodobnych i wysypki na twarzy, anastępnie wysypki obejmującej inne obszary ciała oraz wysokiej temperatury, zwiększonej aktywnościenzymów wątrobowych widocznej w badaniach krwi i zwiększenia liczby pewnych białych krwinek(eozynofilia) oraz powiększonych węzłów chłonnych.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Leflunomide medac, a także podczas jego stosowania, lekarzprowadzący powinien zlecić w regularnych odstępach czasu bada ni e krwi w celu kontrolowania obrazu krwinek oraz czynności wątroby. Należy również kontrolować regularnie ciśnienie krwi, ponieważ lek Leflunomide medac mo że powodować jego podwyższenie.

Dzieci i młodzież

Leku Leflunomide medac nie stosuje się u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia.

Inne leki i Leflunomi de medac

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o ws zys tkich lekach przyjmowanych obecnie lubostatnio a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Dotyczy to również leków wydawanychbez recepty.

Jest to szczególnie istotne gdy zażywane są:

• inne leki stosowane w reumatoi dal nym zapaleniu stawów, takie jak leki przeciwma la ryc zne (np. chlorochina i hydroksychlorochina), leki zawierające złoto stosowane domięś niowo lub doustnie, D-penicylamina, azatiopryna i inne leki immunos upres yjne (np. metotreksat); • warfaryna i inne leki doustne stosowane w celu zmniejs zen ia lepkości krwi, gdyż jest konieczna obserwacja pacjenta jest konieczna w celu zmniejs zen ia ryzyka działań niepożądanych tego leku;

• teriflunomid stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego;

• repaglinid, pioglitazon, nateglinid, lub rozyglitazon stosowane w leczeniu cukrzycy; • daunorubicyna, doksorubicyna, paklitaksel, lub topotekan stosowane w leczeniu raka; • duloksetyna stosowana w leczeniu depresji, nietrzymania mo czu lub chorób nerek u chorych na cukrzycę;

74

• alosetron stosowany w leczeniu ostrej biegunki;

• teofilina stosowana w leczeniu as tmy;

• tizanidyna, lek zwiotczający mięś nie;

• doustne środki antykoncepcyjne (zawierające etinylestradiol i lewonogestrel); • cefaklor, benzylpenicylina (penicylina G), cyprofloksacyna stosowane w leczeniu zakażeń;• indometacyna, ketoprofen stosowane w leczeniu bólu lub zapaleń; • furos emid stosowany w leczeniu chorób serca (lek moczopędny); • zydowudyna stosowana w leczeniu zakażeń HIV;

• rozuwastatyna, symwastatyna, atorwastatyna, prawastatyna stosowane w leczeniu hipercholesterolemii (dużego stężenia cholesterolu);

• sulfasalazyna stosowana w leczeniu zapalnej choroby jelit i reumatoidalnego zapalenia stawów; • cholestyramina (stosowana w leczeniu zwiększonego stężenia lipidów) i węgiel aktywowany, wymienione leki mogą zmniejs za ć wiązania leku Leflunomide medac przez organizm.

Pacjent stosujący niesteroidowe leki przeciwzapal ne (NLPZ) i (lub) kortykosteroidy mo że po

rozpoczęciu przyjmowania leku Leflunomide medac kontynuować leczenie tymi lekami.

Szczepienia

W przypadku planowania szczepień należy poradzić się lekarza. Jeżeli stosuje się lek Leflunomidemedac, a także przez pewien czas po zakończeniu terapii tym lekiem, nie należy poddawać sięs zczepieniom.

Leflunomide medac z jedzeniem piciem i alkoholem

Leflunomide medac mo że być stosowana z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Podczas leczenia lekiem Leflunomide medac zalecane jest powstrzymanie się od spożywania napojów alkoholowych, gdyż mogą spowodować uszkodzenie wątroby.

Ciąża i karmienie piers ią

Nie s tos ować leku Leflunomide medac w ciąży lub gdy istnieje podejrzenie, że kobieta jest w ciąży. Jeśli podczas stosowania leku Leflunomide medac kobieta jest w ciąży lub planuje zajście w ciążę wzrasta ryzyko wystąpienia ciężkich wad wrodzonych u dziecka. U kobiet w wieku rozrodczym nie wolno stosować leku Leflunomide medac, jeś li nie stosują skutecznej antykoncepcji.

Jeżeli kobieta planuje zajście w ciążę po zakończeniu leczenia lekiem Leflu n o mid e medac, powinnawcześniej poinformować o tym lekarza prowadzącego. Po zakończeniu terapii lekiem Leflunomidemedac należy odczekać 2 lata, czas ten można jednak skrócić do kilku tygodni, przyjmując leki przyspieszające wydalanie leku Leflunomide medac z organizmu.

W każdym przypadku należy przeprowadzić odpowiednie badania krwi, by upewnić się, czy eliminacja leku była wystarczająco skuteczna. Po uzyskaniu prawidłowego wyniku badania krwi i pomies ięczny m okresie karencji można planować ciążę.

By uzyskać więcej informacji na temat testu laboratoryjnego należy zwrócić się do lekarzaprowadzącego.

Zaleca się natychmi as towe poinformowanie lekarza i wykonanie badań ciążowych w przypadkupodejrzewania ciąży u kobiety leczonej lekiem Leflunomide medac lub, gdy nie minęły 2 lata od zakończenia terapii. Jeżeli wyniki badań potwierdzą ciążę, pacjentka musi przedyskutować z lekarze m problem zagrożenia jakie leczenie lekiem Leflunomide medac stanowi dla płodu. Lekarz mo że zalecić zastosowanie leków, które s zybko i skutecznie wydalą lek Leflunomide medac z organizmu.

Nie s tos ować w okresie karmienia piers ią leku Leflunomide medac gdyż leflunomid przenika

do mleka matki.

Prowadze nie pojaz dów i obs ługiwanie mas zyn

Leflunomide medac mo że powodować zawroty głowy, które mogą upośledzać zdolność koncentracji iszybkość reakcji. Pacjentowi nie wolno prowadzić pojazdów ani obsługiwać mas zyn, jeś li występują uniego takie objawy.

75

Leflunomide medac zawiera laktozę

Leflunomide medac zawiera laktozę. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych

cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarze m przed przyjęciem leku.

Leflunomide medac zawiera lecytynę s ojową

Nie stosować w razie stwierdzonej nadwrażliwości na orzeszki ziemne albo soję.

3. Jak s tos ować lek Leflunomi de medac

Lek ten należy zaws ze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W przypadku wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Zazwyczaj stosowana początkowa dawka leku Leflunomide medac to 100 mg raz na dobę podawana przez pierwsze trzy doby. Następnie u większości pacjentów stosuje się dawki: • w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów: 10 do 20 mg leku Leflunomide medac na dobę, w zależności od ciężkości choroby.

• w leczeniu czynnej postaci artropatii łuszczycowej: 20 mg leku Leflunomide medac na dobę.

Tabletkę należy poł yk ać w całości, popijając dużą ilością wody.

Odczuwalna poprawa stanu zdrowia mo że nastąpić po 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia.Niektórzy pacjenci odczuwają dals zą poprawę po 4 do 6 miesiącach leczenia. Lek Leflunomide medac przeznaczony jest do podawania przez długi czas.

Zastosowanie więks zej niż zalecana dawk i leku Leflunomide medac

W przypadku omyłkowego zażycia większej niż zalecana dawki leku Leflunomide medac należyskontaktować się z lekarze m lub postarać się uzyskać inną medyczną poradę. Jeżeli jest to możliwe ,wskazane byłoby zabranie ze sobą opakowania z lekiem, by pokazać je lekarzowi.

Pominięcie zas tos owani a leku Leflunomide medac

W przypadku pominięcia jednej dawki leku należy przyjąć ją zaraz po uświadomieniu sobie tegofaktu, o ile nie zbliża się pora następnej dawki. Nie należy stosować dawki podwójnej w celuuzupełnienia pominiętej dawki.

W razie wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza, farmaceutylub pielęgniarki.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten mo że powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Powiadom niezwłocznie lekarza i przerwij stosowanie leku Leflunomide medac gdy:• wystąpi osłabienie, łagodne bóle i zawroty głowy lub proble my z oddych anie m, które mogą oznaczać wystąpienie poważnej reakcji alergicznej,

• pojawi się wys ypk a skórna lub owrzodze nie jamy ustnej, co mo że być początkiem poważnych objawów chorobowych (np. zespół Stevens-Johnson, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy, wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi - DRESS - ang. Drug Reaction with Eos inophilia and Sys temic Symptoms ), patrz punkt 2.

Powiadom niezwłocznie lekarza w przypadku gdy:

• wystąpią objawy takie jak bladoś ć, uczucie zmęczenia, zwiększona skłonność do zakażeń lub s iniak ów, co mo że być sygnałem występowania zaburzeń w obrazie krwi,

• wystąpią objawy takie jak uczucie zmęczenia, ból e brzucha lub żółtaczka (wystąpienie

76

żółtego zabarwienia skóry lub oczu), które mogą prowadzić do zgonu,• wystąpią objawy infekcji takie jak gorączka, ból gardła lub kaszel, ponieważ lek ten mo że zwiększać ryzyko pojawienia się poważnych infekcji, które mogą zagrażać życiu, • kaszel lub proble my z oddyc hanie m, ponieważ mogą one wskazywać na chorobę płuc (ś ródmiążs zowe zapalenie płuc lub nadciśnienie płucne),

• wystąpią nietypowe mrowienia, osłabienie lub ból w rękach lub stopach, które mogą świadczyć o problemach z nerwami (neuropatia obwodowa).

Często (mogą dotycz yć 1 na 10 pacjentów) • niewielkie zmn iejs zen ie liczby białych krwinek (leukopenia), • łagodne reakcje alergiczne,

• utrata łaknienia, zmniejs zen ie mas y ciała (zwykle nieznaczne), • osłabienie (astenia),

• bóle i zawroty głowy,

• nietypowe wrażenia czuciowe takie jak mrowienie (parestezje), • łagodny wzros t ciśnienia tętniczego, • zapalenie okrężnicy,

• biegunka,

• nudności, wymioty,

• zapalenie jamy ustnej lub owrzodzenie jamy ustnej, • bóle brzucha,

• wzros t niektórych parametrów czynności wątroby, • zwiększone wypadanie włosów,

• wyprysk, suchość skóry, rumień i świąd skóry,

• zapalenie ścięgna (ból spowodowany zapaleniem błony otaczającej ścięgna zwykle w okolicy stóp i rąk),

• zwiększenie aktywności niektórych enzymów we krwi (kinaza kreatynowa), • problemy z nerwami ramion lub nóg (neuropatia obwodowa).

Niezbyt często (mogą dotyczyć 1 na 100 pacjentów)• zmniejs zen ie liczby krwinek czerwonych (niedokrwistość) i zmn iejs zen ie liczby płytek krwi (trombocytopenia),

• zmniejs zen ie stężenia potasu we krwii, • niepokój,

• zaburzenia s maku,

• pokrzywka (wysypka pokrzywkowa),• zerwanie ścięgna,

• zwiększenie stężenia lipidów we krwi (cholesterol, triglicerydy), • zmniejs zen ie stężenia fosforanów.

Rzadk o (mogą dotyczyć 1 na 1 000 pacjentów)

• zwiększenie liczby eozynofilów we krwi nazywane eozynofila (eosinophilia), łagodne zmniejs zen ie liczby białych krwinek (leukopenia) oraz zmn iejs zen ie liczby ws zys tkich rodzajów krwinek (pancytopenia),

• poważny wzros t ciśnienia tętniczego,

• zapalenie płuc (ś ródmiążs zo wa choroba płuc),

• poważne zwiększenie niektórych parametrów czynności wątroby, mogących prowadzić do ciężkich zaburzeń czynności wątroby takich jak zapalenie wątroby i żółtaczka, • ciężkie infekcje zwane posocznicą, zagrażające życiu,

• wzros t niektórych enzymów we krwi (dehydrogenaza moczanowa).

Bardzo rzadk o (mogą dotyczyć mniej niż 1 na 10 000 pacjentów) • zmiejs zen ie ilości białych krwinek (agranulocytoza),

• ciężkie i potencjalnie groźne reakcje alergiczne,

• zapalenie drobnych naczyń (vasculitis, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry), • zaburzenia w obrębie nerwów kończyn górnych i dolnych (neuropatia obwodowa), • zapalenie trzustki (pancreatitis),

77

• poważne nieprawidłowości w niektórych parametrach czynności wątroby, mogące prowadzić do ciężkich uszkodzeń wątroby lub martwicy, które mogą zakończyć się zgonem, • ciężkie, czasem zagrażające życiu reakcje skórne (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy).

Inne działania niepożądane takie jak niewydolności nerek, zmn iejs zen ie poziomu kwasu moczowego we krwi, nadciśnienie płucne i niepłodność u mężczyzn (przemija jąca po zaprzestaniu leczenia tymlekiem) postać skórna tocznia rumieniowatego (charakteryzująca się wysypką/rumieniem naobszarach skóry, które są eksponowane na światło), łuszczyca (nowo zdiagnozowana lub nasilenie objawów) i DRESS mogą także pojawiać z nieznaną częstością występowania.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienionew ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądanemożna zgłas zać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w

załączniku V.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na tematbezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Leflunomi de medac

Lek należy przechowywać w miejs cu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamies zc zonego na opakowaniu po: Termin ważności. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji lub domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronićśrodowisko.

6. Zawar toś ć opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Leflunomi de medac

• Substancją czynną jest Leflunomid.

1 tabletka Leflunomide medac 15 mg tabletki powlekane zawiera 15 mg leflunomidu.• Inne składniki leku to: w skład rdzenia tabletki wchodzą: laktoza jednowodna, hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona, kwas winowy, sodu laurylosiarczan i magnezu stearynian, w skład otoczki wchodzą: lecytyna (sojowa), alkohol poliwinylowy, talk, tytanu dwutlenek (E 171) i guma ksantan.

Jak wyg l ąda lek Leflunomide medac i co zawiera opakowanie

Leflunomide medac 15 mg tabletki powlekane są barwy białej lub prawie białej i są okrągłe, o średnicy około 7 mm. Na jednej stronie tabletki jest wytłoczona liczba „15”.

Tabletki pakowane są w butelki.

Leflunomide medac 15 mg tabletki powlekane: Dostępne są opakowania zawierające 30, 60, 90 lub100 tabletek powlekanych w butelce.

Nie ws zys tkie wielkości opakowań mogą być w obrocie.

78

Podmi o t odpowie dzial ny

medac

Ges ells chaft für klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6 22880 Wedel Niemcy

Wytwórc a

Haupt Pharma Münster Gmb HSchleebrüggenkamp 1548159 Münster

Niemcy

medac

Ges ells chaft für klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6 22880 Wedel Niemcy

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:

België/Belgique/Belgien

Lamepro B.V.

Tél/Tel: +31 162 51 49 04

Leflunomide @ meda c.eu

Κύπρος

Gid amed Medical Supplies Ltd.

Τηλ: +357-257 510 30

Leflunomide @ meda c.eu

България

medac Gmb H

Teл.:+49 4103 8006-0

Leflunomide @ meda c.eu

Luxembourg/Luxemburg

medac Gmb H

Tél/Tel: +49 4103 8006-0

Leflunomide @ meda c.eu

Česká republik a / Slovens ká republik a

medac Gmb H organizacni s lozka

Tel: +420 543 233 857

Leflunomid @ medac .eu

Magyarország

medac Gmb H

Tel: +49 4103 8006-0

Leflunomide @ meda c.eu

Danmark / Norge / Sverige

medac

Tlf: +46 340 64 54 70

Leflunomid @ medac .eu

Malta

medac Gmb H

Tel: +49 4103 8006-0

Leflunomide @ meda c.eu

Deutschland

medac Gmb H

Tel: +49 4103 8006-0

Leflunomid @ medac .eu

Nederland

medac Gmb H

Tel: +49 4103 8006-0

Leflunomide @ meda c.eu

Ees ti / Latvija / Li etuva

ViaSan a

Tel: +370 5 2788 414

Leflunomide @ meda c.eu

Österreich

EVER Valinject Gmb H

Tel: +43 7665 20555

Leflunomide @ meda c.eu

Ελλάδ α

medac Gmb H

Polska

medac Gmb H Sp. z.o.o.

79

Τηλ: +49 4103 8006-0

Leflunomide @ meda c.eu

Tel: +48 22 430 00 30

Leflunomid @ medac .eu

Es pañ a

Laboratorios Geb ro Pharma, S.A.

Tel: +34 93 205 86 86

Leflunomida @ meda c.eu

Portugal

medac Gmb H - Sucursal em Portugal

Tel: +351 21 410 75 83

Leflunomida @ meda c.eu

France

medac s.a.s.

Tél: +33 437 66 14 70

Leflunomide @ meda c.eu

România

medac Gmb H

Tel: +49 4103 8006-0

Leflunomide @ meda c.eu

Hrvats k a

Medis Adria d.o.o.

Tel: +385 (0) 1 230 34 46

Leflunomid @ medac .eu

S lovenija

medac Gmb H

Tel: +49 4103 8006-0

Leflunomid @ medac .eu

Ireland

medac Gmb H

Tel: +49 4103 8006-0

Leflunomide @ meda c.eu

Suomi/Finland

medac Gmb H sivuliike suomessa

Puh/Tel: +358 10 420 4000

Leflunomide @ meda c.eu

Ís land

Williams & Halls ehf.

Sími: +354 499 01 68

Leflunomide @ meda c.eu

Uni ted Kingdom

medac Pharma LLP

Tel: +44 (0)1786458086

Leflunomide @ meda c.eu

Italia

medac Pharma S.r.l.Tel: +39 06 515912 1Leflunomide @ meda c.eu

Data ostatniej aktualizacji ulotki {MM/RRRR}

Inne źródła informacji

Szczegółowa informacja o tym leku jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków

http://www.ema.europa.eu.

80

Ulotk a dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta

Leflunomide medac 20 mg tabletki powlek ane

leflunomid

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zas tos owanie m leku, ponieważ zawiera ona informacjeważne dla pacjenta.

• Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. • Należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty, lub pielęgniarki, w razie jakichkolwiek wątpliwości. • Lek ten został przepisany ś ciś le określonej osobie, Nie należy go przekazywać innym. Lek mo że zas zkodzić innej osobie, nawet jeś li objawy jej choroby są takie s ame. • Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Leflunomide medac i w jakim celu się go stosuje 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Leflunomide medac

3. Jak stosować lek Leflunomide medac

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Leflunomide medac

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Leflunomide medac i w jakim celu się go stosuje

Lek Leflunomide medac zawiera substancję czynną leflunomid, który należy do grupy lekówprzeciwreu matyc znych.

Lek Leflunomide medac stosuje się u dorosłych pacjentów w leczeniu czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów lub czynnej postaci artropatii łuszczycowej.

Objawy reumatoidalnego zapalenia stawów obejmują zapalenie stawów, obrzęki, trudności w ruszaniuoraz ból. Inne objawy, które atakują całe ciało to utrata apetytu, gorączka, utrata energii orazniedokrwistość (utrata czerwonych krwinek).

Objawy artropatii łuszczycowej obejmują zapalenie stawów, obrzęki, trudności w ruszaniu, ból orazzaczerwienienie i złuszczanie skóry (zmiany skóry).

2. Informacje ważne przed zas tos owanie m leku Leflunomide medac

Ki edy nie s tos ować leku Leflunomi de medac

• jeś li pacjent kiedykolwiek miał uczulenie na leflunomid (szczególnie ciężkie reakcje skórne, często z towarzyszącą gorączką, bólem stawu, czerwonymi plamami skóry lub pęcherzami (np. zespól Stevensa-Johnsona), orzeszki ziemne lub s oję lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienione w punkcie 6),

• jeś li u pacjenta występują zaburzenia czynności wątro by,

• jeś li u pacjenta występują umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności nerek, • jeś li u pacjenta występuje znaczne zmniejs zenie stężenia białk a we krwi (hipoproteinemia),• jeś li u pacjenta współistnieją choroby zmniejszające odporn oś ć organizmu takie jak niektóre zakażenia (np. AIDS),

• jeś li u pacjenta występują zaburzenia czynności szpiku lub gdy liczba krwinek czerwonych,

białych albo płytek krwi jest znacznie zmniejs zona, • jeś li u pacjenta występują ciężkie zakażenia,

• jeś li pacjentka jest w ciąży lub w przypadku podejrzenia, że pacjentka jest w ciąży, lub w

okresie karmienia piersią.

81

Ostrzeżenia i ś rodki ostrożności

Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Leflunomide medac należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki

• jeś li pacjent kiedykolwiek chorował na ś ródmiążs zową chorobę pł uc. • jeś li pacjent kiedykolwiek chorował na gruźlicę lub jeś li miał kontakt z osobą chorą lub chorującą na gruźlicę w przes złoś ci. Lekarz mo że zalecić badania przesiewowe w celu sprawdzenia czy pacjent jest chory na gruźlicę.

• jeś li pacjent jest mężczyzną, który planuje ojcostwo. Nie można wykluczyć, że Leflunomide medac przenika do nasienia i mo że wpływać na płód, pacjenci przyjmujący lek Leflunomide medac powinni stosować skuteczną antykoncepcję. Mężczyzna planujący ojcostwo powinien skontaktować się z lekarze m, który mo że doradzić przerwanie stosowania Leflunomide medac i zalecić leki przyspieszające wydalenie leku Leflu n o mid e medac z organizmu. Skuteczne wydalenie leku Leflunomide medac musi być potwierdzone odpowiednimi badaniami krwi, a decyzję o ojcostwie można podjąć nie wcześniej niż po 3 miesiącach od tego momentu. • jeś li pacjent ma mieć wykonane specyficzne badanie krwi (oznaczenie stężenia wapnia). Wyniki badania stężenia wapnia mogą być fałszywie zaniżone.

Należy powiadomić lekarza, jeś li wystąpi niewyjaśniona przewlekła biegunka. Lekarz mo żeprzeprowadzić dodatkowe testy w celu rozpoznania różnicowego.

Leflunomide medac mo że powodować zaburzenia obrazu krwinek, czynności wątroby i płuc lubwystąpią problemy z nerwami rąk lub nóg. Może także wywołać poważne reakcje alergiczne (włączając wysypkę polekową z eozynofilią oraz objawami ogólnymi - DRESS - ang. Drug Reaction with Eos inophilia and Sys temic Symptoms ) lub zwiększyć ryzyko wystąpienia poważnego zakażenia. Więcej informacji na ten temat patrz punkt 4 (Możliwe działania niepożądane).

Zespół DRESS objawia się początkowo w postaci objawów grypopodobnych i wysypki na twarzy, anastępnie wysypki obejmującej inne obszary ciała oraz wysokiej temperatury, zwiększonej aktywnościenzymów wątrobowych widocznej w badaniach krwi i zwiększenia liczby pewnych białych krwinek(eozynofilia) oraz powiększonych węzłów chłonnych.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Leflunomide medac, a także podczas jego stosowania, lekarzprowadzący powinien zlecić w regularnych odstępach czasu bada ni e krwi w celu kontrolowania obrazu krwinek oraz czynności wątroby. Należy również kontrolować regularnie ciśnienie krwi, ponieważ lek Leflunomide medac mo że powodować jego podwyższenie.

Dzieci i młodzież

Leku Leflunomide medac nie stosuje się u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia.

Inne leki i Leflunomi de medac

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o ws zys tkich lekach przyjmowanych obecnie lubostatnio a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Dotyczy to również leków wydawanych bez recepty.

Jest to szczególnie istotne gdy zażywane są:

• inne leki stosowane w reumatoi dal nym zapaleniu stawów, takie jak leki przeciwma la ryc zne (np. chlorochina i hydroksychlorochina), leki zawierające złoto stosowane domięś niowo lub doustnie, D-penicylamina, azatiopryna i inne leki immunos upres yjne (np. metotreksat);• warfaryna i inne leki doustne stosowane w celu zmniejs zen ia lepkości krwi, gdyż jest konieczna obserwacja pacjenta jest konieczna w celu zmniejs zen ia ryzyka działań niepożądanych tego leku;

• teriflunomid stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego;

• repaglinid, pioglitazon, nateglinid, lub rozyglitazon stosowane w leczeniu cukrzycy; • daunorubicyna, doksorubicyna, paklitaksel, lub topotekan stosowane w leczeniu raka; • duloksetyna stosowana w leczeniu depresji, nietrzymania mo czu lub chorób nerek u chorych na cukrzycę;

82

• alosetron stosowany w leczeniu ostrej biegunki;

• teofilina stosowana w leczeniu as tmy;

• tizanidyna, lek zwiotczający mięś nie;

• doustne środki antykoncepcyjne (zawierające etinylestradiol i lewonogestrel);• cefaklor, benzylpenicylina (penicylina G), cyprofloksacyna stosowane w leczeniu zakażeń;• indometacyna, ketoprofen stosowane w leczeniu bólu lub zapaleń; • furos emid stosowany w leczeniu chorób serca (lek moczopędny); • zydowudyna stosowana w leczeniu zakażeń HIV;

• rozuwastatyna, symwastatyna, atorwastatyna, prawastatyna stosowane w leczeniu hipercholesterolemii (dużego stężenia cholesterolu);

• sulfasalazyna stosowana w leczeniu zapalnej choroby jelit i reumatoidalnego zapalenia stawów; • cholestyramina (stosowana w leczeniu zwiększonego stężenia lipidów) i węgiel aktywowany, wymienione leki mogą zmniejs za ć wiązania leku Leflunomide medac przez organizm.

Pacjent stosujący niesteroidowe leki przeciwzapal ne (NLPZ) i (lub) kortykosteroidy mo że po

rozpoczęciu przyjmowania leku Leflunomide medac kontynuować leczenie tymi lekami.

Szczepienia

W przypadku planowania szczepień należy poradzić się lekarza. Jeżeli stosuje się lek Leflunomidemedac, a także przez pewien czas po zakończeniu terapii tym lekiem, nie należy poddawać sięs zczepieniom.

Leflunomide medac z jedzeniem piciem i alkoholem

Leflunomide medac mo że być stosowana z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Podczas leczenia lekiem Leflunomide medac zalecane jest powstrzymanie się od spożywania napojów alkoholowych, gdyż mogą spowodować uszkodzenie wątroby.

Ciąża i karmienie piers ią

Nie s tos ować leku Leflunomide medac w ciąży lub gdy istnieje podejrzenie, że kobieta jest w ciąży. Jeśli podczas stosowania leku Leflunomide medac kobieta jest w ciąży lub planuje zajście w ciążę wzrasta ryzyko wystąpienia ciężkich wad wrodzonych u dziecka. U kobiet w wieku rozrodczym nie wolno stosować leku Leflunomide medac, jeś li nie stosują skutecznej antykoncepcji.

Jeżeli kobieta planuje zajście w ciążę po zakończeniu leczenia lekiem Leflunomide medac, powinnawcześniej poinformować o tym lekarza prowadzącego. Po zakończeniu terapii lekiem Leflunomidemedac należy odczekać 2 lata, czas ten można jednak skrócić do kilku tygodni, przyjmując leki przyspieszające wydalanie leku Leflunomide medac z organizmu.

W każdym przypadku należy przeprowadzić odpowiednie badania krwi, by upewnić się, czyeliminacja leku była wystarczająco skuteczna. Po uzyskaniu prawidłowego wyniku badania krwi i pomies ięczny m okresie karencji można planować ciążę.

By uzyskać więcej informacji na temat testu laboratoryjnego należy zwrócić się do lekarza prowadzącego.

Zaleca się natychmi as towe poinformowanie lekarza i wykonanie badań ciążowych w przypadku podejrzewania ciąży u kobiety leczonej lekiem Leflunomide medac lub, gdy nie minęły 2 lata od zakończenia terapii. Jeżeli wyniki badań potwierdzą ciążę, pacjentka musi przedyskutować z lekarze mproblem zagrożenia jakie leczenie lekiem Leflunomide medac stanowi dla płodu. Lekarz mo że zalecić zastosowanie leków, które s zybko i skutecznie wydalą lek Leflunomide medac z organizmu.

Nie s tos ować w okresie karmienia piers ią leku Leflunomide medac gdyż leflunomid przenika

do mleka matki.

Prowadze nie pojaz dów i obs ługiwanie mas zyn

Leflunomide medac mo że powodować zawroty głowy, które mogą upośledzać zdolność koncentracji iszybkość reakcji. Pacjentowi nie wolno prowadzić pojazdów ani obsługiwać mas zyn, jeś li występują uniego takie objawy.

83

Leflunomide medac zawiera laktozę

Leflunomide medac zawiera laktozę. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarze m przed przyjęciem leku.

Leflunomide medac zawiera lecytynę s ojową

Nie stosować w razie stwierdzonej nadwrażliwości na orzeszki ziemne albo soję.

3. Jak s tos ować lek Leflunomi de medac

Lek ten należy zaws ze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W przypadkuwątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Zazwyczaj stosowana początkowa dawka leku Leflunomide medac to 100 mg raz na dobę podawana przez pierwsze trzy doby. Następnie u większości pacjentów stosuje się dawki: • w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów: 10 do 20 mg leku Leflunomide medac na dobę, w zależności od ciężkości choroby.

• w leczeniu czynnej postaci artropatii łuszczycowej: 20 mg leku Leflunomide medac na dobę.

Tabletkę należy poł yk ać w całości, popijając dużą ilością wody.

Odczuwalna poprawa stanu zdrowia mo że nastąpić po 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia.Niektórzy pacjenci odczuwają dals zą poprawę po 4 do 6 miesiącach leczenia. Lek Leflunomide medac przeznaczony jest do podawania przez długi czas.

Zastosowanie więks zej niż zalecana dawk i leku Leflunomide medac

W przypadku omyłkowego zażycia większej niż zalecana dawki leku Leflunomide medac należyskontaktować się z lekarze m lub postarać się uzyskać inną medyczną poradę. Jeżeli jest to możliwe ,wskazane byłoby zabranie ze sobą opakowania z lekiem, by pokazać je lekarzowi.

Pominięcie zas tos owani a leku Leflunomide medac

W przypadku pominięcia jednej dawki leku należy przyjąć ją zaraz po uś wiadomieniu sobie tegofaktu, o ile nie zbliża się pora następnej dawki. Nie należy stosować dawki podwójnej w celuuzupełnienia pominiętej dawki.

W razie wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza, farmaceutylub pielęgniarki.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten mo że powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Powiadom niezwłocznie lekarza i przerwij stosowanie leku Leflunomide medac gdy:• wystąpi osłabienie, łagodne bóle i zawroty głowy lub proble my z oddych anie m, które mogą oznaczać wystąpienie poważnej reakcji alergicznej,

• pojawi się wys ypk a skórna lub owrzodze nie jamy ustnej, co mo że być początkiem poważnych objawów chorobowych (np. zespół Stevens-Johnson, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy, wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi - DRESS - ang. Drug Reaction with Eos inophilia and Sys temic Symptoms ), patrz punkt 2.

Powiadom niezwłocznie lekarza w przypadku gdy:

• wystąpią objawy takie jak bladoś ć, uczucie zmęczenia, zwiększona skłonność do zakażeń lub s iniak ów, co mo że być sygnałem występowania zaburzeń w obrazie krwi,

• wystąpią objawy takie jak uczucie zmęczenia, ból e brzucha lub żółtaczka (wystąpienie

84

żółtego zabarwienia skóry lub oczu), które mogą prowadzić do zgonu,• wystąpią objawy infekcji takie jak gorączka, ból gardła lub kaszel, ponieważ lek ten mo że zwiększać ryzyko pojawienia się poważnych infekcji, które mogą zagrażać życiu,• kaszel lub proble my z oddyc hanie m, ponieważ mogą one wskazywać na chorobę płuc (ś ródmiążs zowe zapalenie płuc lub nadciśnienie płucne),

• wystąpią nietypowe mrowienia, osłabienie lub ból w rękach lub stopach, które mogą świadczyć o problemach z nerwami (neuropatia obwodowa).

Często (mogą dotycz yć 1 na 10 pacjentów) • niewielkie zmn iejs zen ie liczby białych krwinek (leukopenia), • łagodne reakcje alergiczne,

• utrata łaknienia, zmniejs zen ie mas y ciała (zwykle nieznaczne), • osłabienie (astenia),

• bóle i zawroty głowy,

• nietypowe wrażenia czuciowe takie jak mrowienie (parestezje), • łagodny wzros t ciśnienia tętniczego, • zapalenie okrężnicy,

• biegunka,

• nudności, wymioty,

• zapalenie jamy ustnej lub owrzodzenie jamy ustnej, • bóle brzucha,

• wzros t niektórych parametrów czynności wątroby, • zwiększone wypadanie włosów,

• wyprysk, suchość skóry, rumień i świąd skóry,

• zapalenie ścięgna (ból spowodowany zapaleniem błony otaczającej ścięgna zwykle w okolicy stóp i rąk),

• zwiększenie aktywności niektórych enzymów we krwi (kinaza kreatynowa),• problemy z nerwami ramion lub nóg (neuropatia obwodowa).

Niezbyt często (mogą dotyczyć 1 na 100 pacjentów)• zmniejs zen ie liczby krwinek czerwonych (niedokrwistość) i zmn iejs zen ie liczby płytek krwi (trombocytopenia),

• zmniejs zen ie stężenia potasu we krwii, • niepokój,

• zaburzenia s maku,

• pokrzywka (wysypka pokrzywkowa),• zerwanie ścięgna,

• zwiększenie stężenia lipidów we krwi (cholesterol, triglicerydy), • zmniejs zen ie stężenia fosforanów.

Rzadk o (mogą dotyczyć 1 na 1 000 pacjentów)

• zwiększenie liczby eozynofilów we krwi nazywane eozynofila (eosinophilia), łagodne zmniejs zen ie liczby białych krwinek (leukopenia) oraz zmn iejs zen ie liczby ws zys tkich rodzajów krwinek (pancytopenia),

• poważny wzros t ciśnienia tętniczego,

• zapalenie płuc (ś ródmiążs zo wa choroba płuc),

• poważne zwiększenie niektórych parametrów czynności wątroby, mogących prowadzić do ciężkich zaburzeń czynności wątroby takich jak zapalenie wątroby i żółtaczka, • ciężkie infekcje zwane posocznicą, zagrażające życiu,

• wzros t niektórych enzymów we krwi (dehydrogenaza moczanowa).

Bardzo rzadk o (mogą dotyczyć mniej niż 1 na 10 000 pacjentów) • zmiejs zen ie ilości białych krwinek (agranulocytoza),

• ciężkie i potencjalnie groźne reakcje alergiczne,

• zapalenie drobnych naczyń (vasculitis, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry), • zaburzenia w obrębie nerwów kończyn górnych i dolnych (neuropatia obwodowa), • zapalenie trzustki (pancreatitis),

85

• poważne nieprawidłowości w niektórych parametrach czynności wątroby, mogące prowadzić do ciężkich uszkodzeń wątroby lub martwicy, które mogą zakończyć się zgonem, • ciężkie, czasem zagrażające życiu reakcje skórne (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy).

Inne działania niepożądane takie jak niewydolności nerek, zmn iejs zen ie poziomu kwasu moczowego we krwi, nadciśnienie płucne i niepłodność u mężczyzn (przemija jąca po zaprzestaniu leczenia tymlekiem) postać skórna tocznia rumieniowatego (charakteryzująca się wysypką/rumieniem naobszarach skóry, które są eksponowane na światło), łuszczyca (nowo zdiagnozowana lub nasilenie objawów) i DRESS mogą także pojawiać z nieznaną częstością występowania.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienionew ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądanemożna zgłas zać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w

załączniku V.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na tematbezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Leflunomi de medac

Lek należy przechowywać w miejs cu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamies zc zonego na opakowaniu po: Termin ważności. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji lub domowych pojemników na odpadki. Należy zapytaćfarmaceutę jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawar toś ć opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Leflunomi de medac

• Substancją czynną jest Leflunomid.

1 tabletka Leflunomide medac 20 mg tabletki powlekane zawiera 20 mg leflunomidu.• Inne składniki leku to: w skład rdzenia tabletki wchodzą: laktoza jednowodna, hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona, kwas winowy, sodu laurylosiarczan i magnezu stearynian, w skład otoczki wchodzą: lecytyna (sojowa), alkohol poliwinylowy, talk, tytanu dwutlenek (E 171) i guma ksantan.

Jak wyg l ąda lek Leflunomide medac i co zawiera opakowanie

Leflunomide medac 20 mg tabletki powlekane są barwy białej lub białawej i okrągłe, o średnicy około 8 mm, z oznaczeniem podziału z jednej strony tabletki. Tabletkę można podzielić na połowy.

Tabletki pakowane są w butelki.

Leflunomide medac 20 mg tabletki powlekane: Dostępne są opakowania zawierające 15, 30, 60 lub100 tabletek powlekanych w butelce.

Nie ws zys tkie wielkości opakowań mogą być w obrocie.

86

Podmi o t odpowie dzial ny

medac

Ges ells chaft für klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6 22880 Wedel Niemcy

Wytwórc a

Haupt Pharma Münster Gmb HSchleebrüggenkamp 1548159 Münster

Niemcy

medac

Ges ells chaft für klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6 22880 Wedel Niemcy

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:

België/Belgique/Belgien

Lamepro B.V.

Tél/Tel: +31 162 51 49 04

Leflunomide @ meda c.eu

Κύπρος

Gid amed Medical Supplies Ltd.

Τηλ: +357-257 510 30

Leflunomide @ meda c.eu

България

medac Gmb H

Teл.:+49 4103 8006-0

Leflunomide @ meda c.eu

Luxembourg/Luxemburg

medac Gmb H

Tél/Tel: +49 4103 8006-0

Leflunomide @ meda c.eu

Česká republik a / Slovens ká republik a

medac Gmb H organizacni s lozka

Tel: +420 543 233 857

Leflunomid @ medac .eu

Magyarország

medac Gmb H

Tel: +49 4103 8006-0

Leflunomide @ meda c.eu

Danmark / Norge / Sverige

medac

Tlf: +46 340 64 54 70

Leflunomid @ medac .eu

Malta

medac Gmb H

Tel: +49 4103 8006-0

Leflunomide @ meda c.eu

Deutschland

medac Gmb H

Tel: +49 4103 8006-0

Leflunomid @ medac .eu

Nederland

medac Gmb H

Tel: +49 4103 8006-0

Leflunomide @ meda c.eu

Ees ti / Latvija / Li etuva

ViaSan a

Tel: +370 5 2788 414

Leflunomide @ meda c.eu

Österreich

EVER Valinject Gmb H

Tel: +43 7665 20555

Leflunomide @ meda c.eu

Ελλάδ α

medac Gmb H

Polska

medac Gmb H Sp. z.o.o.

87

Τηλ: +49 4103 8006-0

Leflunomide @ meda c.eu

Tel: +48 22 430 00 30

Leflunomid @ medac .eu

Es pañ a

Laboratorios Geb ro Pharma, S.A.

Tel: +34 93 205 86 86

Leflunomida @ meda c.eu

Portugal

medac Gmb H - Sucursal em Portugal

Tel: +351 21 410 75 83

Leflunomida @ meda c.eu

France

medac s.a.s.

Tél: +33 437 66 14 70

Leflunomide @ meda c.eu

România

medac Gmb H

Tel: +49 4103 8006-0

Leflunomide @ meda c.eu

Hrvats k a

Medis Adria d.o.o.

Tel: +385 (0) 1 230 34 46

Leflunomid @ medac .eu

S lovenija

medac Gmb H

Tel: +49 4103 8006-0

Leflunomid @ medac .eu

Ireland

medac Gmb H

Tel: +49 4103 8006-0

Leflunomide @ meda c.eu

Suomi/Finland

medac Gmb H sivuliike suomessa

Puh/Tel: +358 10 420 4000

Leflunomide @ meda c.eu

Ís land

Williams & Halls ehf.

Sími: +354 499 01 68

Leflunomide @ meda c.eu

Uni ted Kingdom

medac Pharma LLP

Tel: +44 (0)1786458086

Leflunomide @ meda c.eu

Italia

medac Pharma S.r.l.Tel: +39 06 515912 1Leflunomide @ meda c.eu

Data ostatniej aktualizacji ulotki {MM/RRRR}

Inne źródła informacji

Szczegółowa informacja o tym leku jest dostępna na stronie internetowej Europejs kiej Agencji Leków

http://www.ema.europa.eu.

88