CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Methotrexat-Ebewe, 2,5 mg, tabletki Methotrexat-Ebewe, 5 mg, tabletkiMethotrexat-Ebewe, 10 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Tabletki 2,5 mg

Każda tabletka zawiera 2,5 mg metotreksatu (Methotrexatum).

Tabletki 5 mg

Każda tabletka zawiera 5 mg metotreksatu (Methotrexatum). Tabletki można podzielić na połowy.

Tabletki 10 mg

Każda tabletka zawiera 10 mg metotreksatu (Methotrexatum). Tabletki można podzielić na połowy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Jasnożółte tabletki, które mogą mieć żółte lub czerwone nakrapianie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Najcięższa, oporna na leczenie postać uogólnionej łuszczycy pospolitej (psoriasis vulgaris), włącznie z łuszczycowym zapaleniem stawów (łuszczyca stawowa).

Choroby autoimmunologiczne, np. reumatoidalne zapalenie stawów.

Skojarzone leczenie wielolekowe nowotworów złośliwych i ostrych białaczek, kiedy występują wskazania do leczenia doustnego.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Oporna na leczenie uogólniona postać łuszczycy pospolitej, łuszczycowego zapalenia stawów oraz inne choroby autoimmunologiczne

Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu leczniczego Methotrexat-Ebewe (metotreksat)

W leczeniu opornej na leczenie uogólnionej postaci łuszczycy pospolitej, łuszczycowego zapaleniastawów i innych chorób autoimmunologicznych Methotrexat-Ebewe (metotreksat) należy

1 UR.DZL.ZLN.4020.02329.2018

przyjmować tylko raz na tydzień. Błędy dawkowania podczas stosowania produktu leczniczegoMethotrexat-Ebewe (metotreksat) mogą spowodować wystąpienie ciężkich działań niepożądanych,w tym zgonu. Należy bardzo uważnie zapoznać się z treścią tego punktu Charakterystyki ProduktuLeczniczego.

Lekarz przepisujący lek powinien określić na recepcie dzień jego przyjmowania.

Dawkowanie i czas trwania terapii zależy od stopnia zaawansowania choroby i tolerancji pacjenta na metotreksat (MTX).

Dawka tygodniowa wynosi zazwyczaj od 10 do 25 mg metotreksatu podawanego doustnie. Dawkowanie powinno być uzależnione od wyników terapii i występowania działań niepożądanych leku. Leczenie rozpoczyna się najczęściej od dawki 2,5–5 mg/tydzień. Dawka taka może zostaćzwiększona do 7,5–25 mg/tydzień.

Tygodniową dawkę metotreksatu można podać jednorazowo, na czczo, bezpośrednio przed posiłkiem.

Alternatywnie, produkt leczniczy można podać na początku tygodnia w dwóch lub trzech dawkach pojedynczych, z zachowaniem 12-godzinnych odstępów. Przykładowo: pacjent otrzymuje Methotrexat-Ebewe w poniedziałek rano i wieczorem oraz we wtorek rano, a później, do końcatygodnia, następuje przerwa w leczeniu.

Nowotwory złośliwe i ostre białaczki

Dawkowanie metotreksatu zależy od wskazania, stanu chorego oraz morfologii krwi. Stosowane najczęściej dawki metotreksatu zależą od prowadzonego schematu wielolekowej chemioterapii: mała dawka pojedyncza nie przekracza 100 mg/m² pc., średnia dawka pojedyncza wynosi od 100 do1000 mg/m² pc., duża dawka pojedyncza jest większa niż 1000 mg/m² pc.

Doustna postać metotreksatu stanowi najczęściej uzupełnienie leczenia pozajelitowego i stosowanajest tylko w terapii małymi dawkami leku.

Szczegóły dotyczące stosowania średnich i dużych dawek metotreksatu, a także wskazówki dotycząceleczenia ochronnego folinianem wapnia, znajdują się w charakterystyce produktów leczniczychMethotrexat-Ebewe, 10 mg/ml i Methotrexat-Ebewe, 100 mg/ml.

Sposób podawania

Tabletki przyjmuje się na czczo, popijając małą ilością wody.

4.3 Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

 Ciężkie i (lub) czynne zakażenia.

 Zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie przewodu pokarmowego.  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby [stężenie bilirubiny >5 mg/dl [85,5 µmol/l]).  Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <20 ml/min). Zaburzenia układu krwiotwórczego (np. po wcześniejszej radioterapii lub chemioterapii), zaburzenia czynności szpiku kostnego (leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość). Niedobory odporności.

 Nadużywanie alkoholu, poalkoholowa choroba wątroby i inne przewlekłe choroby wątroby.  Istniejące zmiany w obrazie krwi.

 Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

 Ciąża (we wskazaniach nieonkologicznych, patrz punkt 4.6) Świeże rany chirurgiczne.

2 UR.DZL.ZLN.4020.02329.2018

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wskazania nieonkologiczne

Lekarz przepisujący lek powinien określić na recepcie dzień jego przyjmowania.

Lekarz przepisujący lek powinien się upewnić, że pacjent rozumie, że produkt leczniczy Methotrexat- Ebewe (metotreksat) należy przyjmować tylko raz w tygodniu.

Pacjenta należy pouczyć, że bardzo ważne jest przestrzeganie zalecenia przyjmowania leku raz natydzień.

Metotreksat może być podawany jedynie pod nadzorem lekarza specjalisty z doświadczeniem w prowadzeniu chemioterapii przeciwnowotworowej oraz leczenia immunosupresyjnego.

Notowano przypadki zakończonego zgonem działania toksycznego metotreksatu przyjmowanegoomyłkowo codziennie zamiast raz w tygodniu przez pacjentów (zwłaszcza w podeszłym wieku). Ze względu na możliwość ciężkich reakcji toksycznych (również groźnych dla życia) metotreksat, zwłaszcza w średnich i dużych dawkach, należy stosować tylko u pacjentów z zagrażającą życiu chorobą nowotworową lub u pacjentów z łuszczycą w ciężkiej, upośledzającej postaci, niepoddających się innym metodom leczenia.

Należy uważnie kontrolować stan pacjentów leczonych metotreksatem w celu możliwie szybkiegowykrycia ewentualnych objawów działania toksycznego lub działań niepożądanych.

Pacjentów należy poinformować o korzyściach z leczenia metotreksatem i możliwym ryzyku (w tymo wczesnych przedmiotowych i podmiotowych objawach działania toksycznego). Należy ich teżpoinformować o konieczności natychmiastowego skonsultowania się z lekarzem w razie wystąpieniaobjawów zatrucia oraz o konieczności dalszego ich monitorowania (w tym poddawania się regularnymbadaniom laboratoryjnym).

Przerwanie stosowania metotreksatu nie zawsze prowadziło do całkowitego ustąpienia działańniepożądanych.

Podczas leczenia konieczne jest oznaczanie stężenia metotreksatu w surowicy.

U pacjentów z patologiczną kumulacją płynu w jamach ciała („trzeciej przestrzeni”), tj. wysiękopłucnowy lub wodobrzusze, okres półtrwania metotreksatu w fazie eliminacji z osocza jestwydłużony. Jeśli to możliwe, przed rozpoczęciem leczenia nadmiar płynu należy usunąć, stosującpunkcję lub drenaż.

Objawy toksycznego działania na układ pokarmowy z takimi objawami, jak zapalenie jamy ustnej lubbiegunka, krwawe wymioty, czarne zabarwienie stolca lub obecność krwi w stolcu, stanowiąwskazanie do przerwania leczenia. Kontynuacja leczenia stwarza ryzyko krwotocznego zapalenia jeliti zgonu z powodu ich perforacji.

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z cukrzycą insulinozależną, gdyż podczasleczenia metotreksatem notowano pojedyncze przypadki marskości wątroby bez wcześniejszegozwiększenia aktywności aminotransferaz.

Tak jak inne produkty lecznicze o działaniu cytotoksycznym, metotreksat może powodować zespółrozpadu guza u pacjentów z szybko rozwijającymi się guzami. Powikłaniu temu można zapobiec lubje złagodzić przez wdrożenie odpowiedniego podtrzymującego i farmakologicznego postępowania.

Należy pamiętać, że stosowanie produktów leczniczych o działaniu mielotoksycznym, a takżenapromienianie obejmujące szpik kostny, może spowodować zmniejszenie rezerwy szpikowej.Skutkiem tego możliwe jest zwiększenie wrażliwości szpiku na działanie metotreksatu i nasilone

3 UR.DZL.ZLN.4020.02329.2018

hamowanie czynności układu krwiotwórczego. W razie konieczności podczas długotrwałego leczeniametotreksatem należy wykonywać badanie szpiku.

Metotreksat stosowany jednocześnie z radioterapią może zwiększyć ryzyko martwicy tkanek miękkichi kości.

Podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu i cytarabiny notowano (głównie u dzieci i młodzieży)przypadki ciężkich neurologicznych działań niepożądanych o nasileniu od bólu głowy do porażenia,śpiączki i epizodów przypominających udar.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu (zwłaszcza w dużychdawkach) i niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) ze względu na ryzyko ciężkich działańniepożądanych, włącznie z wyjątkowo ciężkim zahamowaniem czynności szpiku kostnego,niedokrwistością aplastyczną, toksycznym działaniem na przewód pokarmowy i zgonem.

Ze względu na możliwość uszkodzenia wątroby, podczas leczenia metotreksatem nie należy stosowaćinnych leków, które działają lub mogą działać hepatotoksycznie. W trakcie leczenia należy równieżunikać spożywania alkoholu.

Metotreksat może zwiększyć ryzyko ostrego zapalenia wątroby i przewlekłej, zagrażającej życiuhepatotoksyczności (zwłóknienie i marskość), notowanej zazwyczaj tylko po długotrwałymstosowaniu. Często obserwuje się znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych,zazwyczaj przemijające i bezobjawowe, bez przedmiotowych objawów rozwijających się choróbwątroby. Przewlekła hepatotoksyczność występuje zwykle po długotrwałym stosowaniu (na ogół poco najmniej 2 latach) i przyjęciu całkowitej dawki skumulowanej większej niż 1,5 g. W badaniachz udziałem pacjentów z łuszczycą wykazano, że toksyczne działanie na wątrobę wiąże się z wielkościącałkowitej dawki skumulowanej i zwiększa ją nadużywanie alkoholu, otyłość, cukrzyca orazzaawansowany wiek pacjenta. Biopsje wątroby pacjentów długotrwale leczonych metotreksatem często wykazywały zmiany histologiczne, również zwłóknienie i marskość.

Metotreksat powodował uaktywnienie wirusowego zapalenia wątroby typu B i zaostrzenie zakażeniawątroby typu C, również zakończone zgonem. Niektóre przypadki uaktywnienia wirusowego zapalenia wątroby typu B miały miejsce już po odstawieniu metotreksatu. Do oceny istniejącej wcześniej choroby wątroby u pacjentów z zapaleniem wątroby typu B lub C konieczne jest przeprowadzenie badań klinicznych i laboratoryjnych. Na postawie ich wyników można wnioskować, czy metotreksat jest odpowiednim lekiem dla danego pacjenta.

Przewlekła leukoencefalopatia występowała u pacjentów otrzymujących wielokrotne duże dawkimetotreksatu razem z folinianem wapnia, bez napromieniania czaszki. Dotyczy to również pacjentów otrzymujących metotreksat doustnie.

U pacjentów z ciężką białaczką limfatyczną metotreksat może powodować ból w lewym nadbrzuszu(zapalenie torebki śledziony w wyniku rozpadu komórek białaczkowych).

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności płuc.

Objawy płucne wymagają szybkiej diagnostyki i zaprzestania terapii metotreksatem. Powikłaniapłucne (wysięk płucny, zapalenie pęcherzyków płucnych lub zapalenie płuc z takimi objawami, jakkaszel (również suchy), gorączka, ból w klatce piersiowej, duszność, niedotlenienie i nacieki widocznew badaniu radiologicznym) lub niespecyficzne zapalenie tkanki płucnej występujące podczas leczeniametotreksatem mogą wskazywać na potencjalnie groźne zmiany, które mogą prowadzić do zgonui wymagają przerwania leczenia oraz przeprowadzenia dokładnych badań. W badaniach wycinkówtkanki płucnej stwierdzano różne zmiany (np. obrzęk śródmiąższowy, nacieki komórekjednojądrzastych lub ziarniniaki nieserowaciejące). Jeśli istnieje podejrzenie takich powikłań, leczenie metotreksatem należy niezwłocznie przerwać i rozpocząć dokładne badania w celu wykluczenia podłoża zapalnego i nowotworowego.

Wywołana działaniem metotreksatu choroba płuc może rozwinąć się w dowolnym czasie leczenia, nie

4 UR.DZL.ZLN.4020.02329.2018

zawsze jest odwracalna i opisywano jej przypadki po zastosowaniu małej dawki 7,5 mg na tydzień.

Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić zagrażające życiu zakażenia oportunistyczne, w tym zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii. Takie rozpoznanie należy rozważyć u pacjentówz objawami płucnymi.

Dodatkowo zgłaszano przypadki krwawienia pęcherzykowego podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach. To zdarzenie może być równieżzwiązane z zapaleniem naczyń krwionośnych oraz innymi współistniejącymi chorobami. Jeślipodejrzewa się krwawienie pęcherzykowe, należy rozważyć niezwłoczne przeprowadzenie badańdiagnostycznych w celu potwierdzenia rozpoznania.

Jednorazowe lub wielokrotne podawanie metotreksatu powodowało ciężkie i czasami zakończonezgonem reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie sięnaskórka (zespół Lyella).

Stosowanie cytostatyków u osób poddawanych szczepieniu żywymi szczepionkami wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju zakażenia. Dlatego u pacjentów leczonych metotreksatem należy unikać stosowania żywych szczepionek. Istnieją doniesienia o przypadkach ospy krowiej u leczonychmetotreksatem pacjentów szczepionych przeciwko ospie.

Cytostatyki mogą zaburzać powstawanie przeciwciał po szczepieniu przeciwko grypie.

Ze względu na działanie na układ odpornościowy metotreksat może osłabiać odpowiedź naszczepienie i zaburzać wyniki badań immunologicznych.

Szczepienia wykonywane w trakcie stosowania metotreksatu mogą okazać się nieskuteczne.

Metotreksat należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów z czynnymi zakażeniami. Jegostosowanie jest przeciwwskazane u pacjentów z rozpoznanym lub potwierdzonym laboratoryjniezespołem niedoboru odporności.

Podczas stosowania małych dawek metotreksatu niezbyt często notowano rozwój chłoniakówzłośliwych, które ustępowały w niektórych przypadkach po przerwaniu leczenia metotreksatem i niewymagały w związku z tym stosowania cytostatyku. Jeśli u pacjenta rozwinie się chłoniak, należyprzede wszystkim przerwać stosowanie metotreksatu i tylko w razie jego nieustąpienia wdrożyćodpowiednie leczenie.

Zalecane badania i środki bezpieczeństwa (zwłaszcza podczas stosowania dużych dawek

metotreksatu)

Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem lub przed ponownym zastosowaniem po okresie przerwy: - pełna morfologia krwi z rozmazem i oznaczeniem liczby płytek krwi; - aktywność enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa); - stężenie bilirubiny i albuminy w surowicy;

- zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej;

- badania czynności nerek (jeśli to konieczne, z oznaczeniem klirensu kreatyniny);- serologiczna diagnostyka zapalenia wątroby (typu A, B, C). Jeżeli jest to wskazane klinicznie, należy wykluczyć gruźlicę i wykonać badanie radiologiczne klatki piersiowej.

Wskazane może być badanie czynności płuc, jeśli u pacjenta podejrzewa się chorobę płuc lub jeśli dostępne są odpowiednie odniesieniowe wyniki pierwszego badania.

Konieczne jest regularne kontrolowanie stężenia metotreksatu w surowicy, zależnie do stosowanejdawki lub protokołu leczenia, zwłaszcza w trakcie i po zakończeniu terapii metotreksatem w dużejdawce (patrz także punkt 4.9). Można w ten sposób znacząco zmniejszyć działanie toksycznei śmiertelność związaną z leczeniem metotreksatem.

Stan pacjentów z wysiękiem opłucnowym, wodobrzuszem, niedrożnością przewodu pokarmowego, po

5 UR.DZL.ZLN.4020.02329.2018

wcześniejszej terapii cisplatyną, odwodnionych, ze zmniejszonym pH moczu lub zaburzeniami czynności nerek należy ściśle kontrolować, gdyż istnieje u nich ryzyko zwiększonego stężenia metotreksatu lub stężenie to zmniejsza się z opóźnieniem. U niektórych pacjentów stwierdza się również opóźnione wydalanie metotreksatu nawet bez zauważalnych przyczyn. Ważne, aby zidentyfikować pacjentów, u których stężenie metotreksatu mogło zwiększyć się w ciągu 48 godzin po rozpoczęciu leczenia metotreksatem, w przeciwnym razie jego toksyczne działanie może byćnieodwracalne.

Po terapii metotreksatem (w dawce od 100 mg/m2 pc.) należy przeprowadzić ochronne (ratunkowe) leczenie folinianem wapnia. Zależnie od podawanej dawki metotreksatu i czasu trwania infuzji,konieczne mogą być różne dawki folinianu wapnia w celu zapobiegania ciężkim toksycznymdziałaniom niepożądanym po zastosowaniu metotreksatu.

Ratunkowe podawanie folinianu wapnia należy rozpocząć w ciągu 42 do 48 godzin po podaniu metotreksatu. Stężenie metotreksatu w surowicy należy skontrolować co najmniej po 24, 48 i 72godzinach i, w razie konieczności, kontynuować oznaczenia w celu ustalenia, jak długo trzebapodawać folinian wapnia.

Podczas leczenia metotreksatem należy stale (od kontroli codziennej do jednego oznaczenia w tygodniu) kontrolować morfologię krwi, włącznie z liczba płytek krwi i leukocytów. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego z zastosowaniem dużej dawki metotreksatu liczba leukocytów i płytek krwi powinna być powyżej minimalnych wartości określonych w odpowiednim protokole leczenia (leukocytów od 1000 do 1500/µl, zaś płytek krwi od 50 000 do 100 000/ µl). Leukopeniai małopłytkowość występują na ogół od 4 do 14 dni po podaniu metotreksatu. Druga faza leukopenii występuje rzadko w ciągu 12 do 21 dni po zastosowaniu metotreksatu. W leczeniu choroby nowotworowej podawanie metotreksatu należy kontynuować tylko wtedy, gdy możliwa korzyść przeważa nad ryzykiem ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego.

Pierwszymi objawami zagrażających życiu powikłań mogą być: gorączka, ból gardła, owrzodzeniebłony śluzowej jamy ustnej, dolegliwości grypopodobne, silne wyczerpanie, krwawienie z nosai w obrębie skóry.

Długotrwałe leczenie może spowodować niedokrwistość megaloblastyczną, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku.

Należy regularnie kontrolować czynność wątroby i nerek oraz wykonywać badanie moczu.

U 13-20% pacjentów leczonych metotreksatem stwierdza się przemijające, 2-3-krotne zwiększenieaktywności aminotransferaz, które zazwyczaj nie jest podstawą do zmiany schematu leczenia. Jednak utrzymująca się nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych i (lub) zmniejszenie stężenia albumin w surowicy może być objawem ciężkiego toksycznego działania na wątrobę. Jeśli zwiększona aktywność enzymów wątrobowych utrzymuje się, należy rozważyć zmniejszenie dawki metotreksatu lub przerwanie leczenia. U pacjentów z długotrwałymi zaburzeniami czynności wątroby należy odstawić metotreksat. Ocena aktywności enzymów nie pozwala na wiarygodne prognozowanie morfologicznych zmian w wątrobie, tzn. nawet przy prawidłowej aktywności aminotransferaz może rozwinąć się zwłóknienie lub (rzadziej) marskość wątroby, wykrywane w badaniu histologicznym.

Ciężkie postacie łuszczycy – patrz „Badania – biopsja wątroby”.

Metotreksat może spowodować pogorszenie czynności nerek. W celu wczesnego wykrycia możliwychzaburzeń wydalania metotreksatu, zaleca się skontrolowanie stężenia kreatyniny, mocznikai elektrolitów w 2. i 3. dniu stosowania produktu leczniczego, zwłaszcza w dużej dawce. Leczeniemetotreksatem może być przyczyną ostrej niewydolności nerek ze skąpomoczem lub bezmoczemi zwiększonym stężeniem kreatyniny. Przyczyną tych zmian może być wytrącanie się metotreksatui jego metabolitów w kanalikach nerkowych.

W razie stwierdzenia zaburzeń czynności nerek (tj. znaczące działania niepożądane po poprzednim

6 UR.DZL.ZLN.4020.02329.2018

leczeniu metotreksatem lub zatrzymanie moczu), należy oznaczyć klirens kreatyniny. Zastosowaniedużych dawek metotreksatu jest możliwe tylko przy prawidłowej wartości klirensu. Ponieważmetotreksat wydalany jest głównie przez nerki, opóźnienie wydalania (którego można spodziewać się przy zmniejszonym klirensie kreatyniny) może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych. Jeśli wartość klirensu kreatyniny jest zwiększona, dawkę metotreksatu należy zmniejszyć, a jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest większe niż 2 mg/dl, leczenia metotreksatem nie należy rozpoczynać. Podejrzenie zaburzeń czynności nerek (np. u pacjentów w podeszłym wieku) wymaga częstszego badania, zwłaszcza wtedy, gdy jednocześnie z metotreksatem stosowane są inne produkty lecznicze, które mogą zaburzać jego wydalanie, powodować uszkodzenie nerek (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub mogą szkodliwie działać na układ krwiotwórczy.

Zaburzenia prowadzące do odwodnienia (tj. wymioty, biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej) mogą spowodować zwiększenie stężenia metotreksatu we krwi i nasilić w ten sposób jego działanie toksyczne. W takim wypadku należy przerwać podawanie metotreksatu do czasu ustąpienia objawów.

Należy codziennie badać jamę ustną i gardło w celu wykluczenia zmian na błonach śluzowych.

Zachowanie szczególnej ostrożności jest konieczne u pacjentów poddawanych uprzednio intensywnym naświetlaniom, w gorszym stanie ogólnym, a także w młodym lub podeszłym wieku.

Częstsze kontrole mogą być konieczne: - na początku leczenia

- po zmianie dawki metotreksatu

- w sytuacjach zwiększonego ryzyka podwyższonego stężenia metotreksatu we krwi (tj. odwodnienie, zaburzenia czynności nerek, podawanie dodatkowych leków lub zwiększenie dawki innych leków jednocześnie stosowanych, np. niesteroidowych leków przeciwzapalnych).

U pacjentów z łuszczycą lub łuszczycowym zapaleniem stawów wymienione wyżej badania należy przeprowadzać: co tydzień przez pierwsze dwa tygodnie leczenia, co dwa tygodnie przez następny miesiąc, a potem w odstępie około miesiąca, w zależności od liczby leukocytów i stabilności stanupacjenta.

Biopsja wątroby

Ze względu na możliwość toksycznego działania metotreksatu na wątrobę, podczas długotrwałego leczenia najcięższych postaci łuszczycy (włącznie z łuszczycowym zapaleniem stawów) należywykonać biopsję wątroby. Wyniki badań czynności wątroby często są prawidłowe mimo rozwoju zwłóknienia lub marskości wątroby, a zmiany te są wykrywane tylko w materiale z biopsji.

a) Pacjenci bez czynników ryzyka

Zgodnie z aktualnymi standardami medycznymi, biopsja wątroby nie jest konieczna przed uzyskaniem dawek skumulowanych wynoszących 1,0 do 1,5 g.

b) Pacjenci z czynnikami ryzyka

Główne kryteria:

- nadużywanie alkoholu w wywiadzie

- utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

- choroba wątroby w wywiadzie, w tym przewlekłe zapalenie wątroby typu B lub C - obciążony wywiad rodzinny w kierunku dziedzicznych zaburzeń wątroby

Wtórne kryteria (o możliwym mniejszym znaczeniu): - cukrzyca

- otyłość

- wcześniejsza ekspozycja na produkty lecznicze lub substancje chemiczne o toksycznym

działaniu na wątrobę

U tych pacjentów zaleca się wykonanie biopsji na początku leczenia metotreksatem lub wkrótce

potem. Niewielki odsetek pacjentów przerywa leczenie z różnych przyczyn po 2-4 miesiącach, dlatego

7 UR.DZL.ZLN.4020.02329.2018

pierwszą biopsję można opóźnić do czasu zakończenia tej wstępnej fazy. Biopsję należy wykonać,gdy planowane jest dłuższe leczenie.

Powtarzane biopsje wątroby są zalecane po uzyskaniu dawki skumulowanej 1,0 do 1,5 g

Biopsja wątroby nie jest konieczna u pacjentów: - w podeszłym wieku

- z ostrą chorobą

- z przeciwwskazaniami do wykonania biopsji (np. niestabilnych krążeniowo, z zaburzeniami

krzepnięcia)

- ze złym rokowaniem.

Jeśli wyniki biopsji wskazują na niewielkie zmiany (stopień I, II lub IIIa w klasyfikacji Roenigka),leczenie metotreksatem można kontynuować pod warunkiem odpowiedniego monitorowania stanupacjenta. Metotreksat należy odstawić u każdego pacjenta, u którego stwierdzono utrzymujące sięnieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, który odmawia zgody na biopsję lub u któregobiopsja wykazała zmiany o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim (stopień IIIb lub IV w klasyfikacjiRoenigka).

W razie stwierdzenia umiarkowanego zwłóknienia lub marskości, stosowanie metotreksatu należy przerwać, a nieznaczne zwłóknienie jest wskazaniem do powtórzenia biopsji po 6 miesiącach.Względnie często przed rozpoczęciem leczenia stwierdza się lżejsze zmiany, takie jak stłuszczenie lubnieznaczny stan zapalny w obrębie żyły wrotnej. Wprawdzie ich wykrycie nie prowadzi doniewdrażania lub do przerwania leczenia metotreksatem, ale produkt leczniczy należy stosowaćostrożnie.

Stosowanie u dzieci

Leczenie metotreksatem dzieci wymaga szczególnej ostrożności i powinno przebiegać wedługprotokołów opracowanych dla tej grupy pacjentów.

Stosowanie u osób w podeszłym wieku

Stosowanie metotreksatu u osób w podeszłym wieku również wymaga ostrożności. Należy częstobadać, czy nie występują u nich wczesne objawy toksyczności. Nie oceniono w pełni farmakologiiklinicznej metotreksatu u osób w podeszłym wieku. Dawkę metotreksatu należy dostosować doosłabionej na skutek wieku pacjenta czynności wątroby i nerek. Dla pacjentów w starszym wieku (od55 r.ż.) opracowano częściowo zmodyfikowane protokoły leczenia, np. ostrej białaczkilimfoblastycznej.

W literaturze opisano przypadki postaci płucnej reumatoidalnego zapalenia stawów. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lekarz powinien zwrócić szczególną uwagę na możliwość indukowania przez metotreksat działań niepożądanych w układzie oddechowym. Pacjentom należy zalecić, by wystąpienie kaszlu lub duszności zgłaszali natychmiast lekarzowi.

Podczas leczenia możliwe jest wytrącanie się metotreksatu lub jego metabolitów w kanalikachnerkowych. Zapobiegawczo zaleca się podawanie znacznych ilości płynów oraz alkalizację moczu dopH 6,5 - 7,0, co można uzyskać podając pacjentowi doustnie lub dożylnie wodorowęglan sodu (5 tabletek x 625 mg co trzy godziny) lub acetazolamid (doustnie 500 mg cztery razy na dobę). Podczas stosowania produktu Methotrexat-Ebewe konieczne jest przestrzeganie zasad dotyczących postępowania z substancjami cytotoksycznymi.

Płodność

Informowano, że w czasie leczenia i przez krótki okres po jego zaprzestaniu metotreksat powodujezaburzenie płodności, oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki u ludzi, wpływającw okresie podawania na spermatogenezę i oogenezę– wydaje się, że objawy te ustępują po zakończeniu leczenia.

8 UR.DZL.ZLN.4020.02329.2018

Działanie teratogenne - ryzyko zaburzeń rozrodczości

U ludzi metotreksat jest embriotoksyczny, powoduje poronienia i wady rozwojowe płodu. Z tego względu z pacjentkami w wieku rozrodczym należy omówić możliwy wpływ na rozrodczość, utratę ciąży i wady wrodzone (patrz punkt 4.6). Przed zastosowaniem leku Methotrexat-Ebewe wewskazaniach nieonkologicznych należy potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży. Jeśli kobieta jestdojrzała płciowo, w czasie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu powinnabezwzględnie stosować skuteczną antykoncepcję.

Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn - patrz punkt 4.6.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wiele produktów leczniczych wchodzi w interakcje (zwłaszcza farmakokinetyczne) z metotreksatem.

Leki znieczulające zawierające tlenek azotu zwiększają wpływ metotreksatu na metabolizm kwasufoliowego i powodują ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego o trudnym do przewidzenianasileniu oraz zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Działanie to można zmniejszyć podając folinianwapnia.

L-asparaginaza działa antagonistycznie w stosunku do jednocześnie podawanego metotreksatu.

Kolestyramina może zwiększyć pozanerkową eliminację metotreksatu w wyniku zakłócenia krążeniawątrobowego.

Jednoczesne podawanie produktów leczniczych, które powodują niedobór kwasu foliowego i (lub) zmniejszają wydzielanie kanalikowe (tj. sulfonamidy, trymetoprym z sulfametoksazolem), może w rzadkich przypadkach zwiększyć toksyczność metotreksatu (zahamowanie czynności szpiku kostnego). Dlatego zaleca się ostrożność u pacjentów z niedoborem kwasu foliowego, gdyż zaburzenie to może zwiększyć toksyczność metotreksatu.

Z drugiej strony jednoczesne stosowanie preparatów witaminowych zawierających kwas foliowy lub jego pochodne może osłabić skuteczność metotreksatu.

Regularne spożywanie alkoholu lub przyjmowanie produktów leczniczych o działaniu toksycznym nawątrobę (tj. azatiopryna, leflunomid, sulfasalazyna i retinoidy) zwiększa ryzyko hepatotoksycznegodziałania metotreksatu. Należy ściśle kontrolować stan pacjentów, którzy muszą przyjmować podczasleczenia metotreksatem produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym. Podczas leczeniaproduktem Methotrexat-Ebewe należy unikać spożywania alkoholu.

W pojedynczych przypadkach podanie kortykosteroidów otrzymującym metotreksat pacjentom z półpaścem lub neuralgią popółpaścową prowadziło do rozwoju rozsianej postaci półpaśca.

Leczenie skojarzone metotreksatem i leflunomidem może zwiększyć ryzyko pancytopenii.

Metotreksat może zwiększyć stężenie merkaptopuryn w osoczu, prawdopodobnie na skutek zahamowania ich metabolizmu. Dlatego jednoczesne stosowanie może wymagać dostosowania dawki.

W doświadczeniu na zwierzętach wykazano, że niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tymkwas salicylowy, zmniejszają kanalikowe wydzielanie metotreksatu i zwiększając jego stężenienasilają działanie toksyczne. Dlatego można stosować NLPZ z metotreksatem w małych dawkachz zachowaniem ostrożności.

Doustne antybiotyki, takie jak tetracykliny i niewchłanialne antybiotyki o szerokim zakresie działania, mogą ograniczać jelitowe wchłanianie metotreksatu lub zaburzać krążenie jelitowo-wątrobowe przezniszczenie flory bakteryjnej jelit i hamowanie metabolizmu metotreksatu z udziałem bakterii.

Penicyliny i sulfonamidy mogą w pojedynczych przypadkach zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu, powodując w ten sposób zwiększenie jego stężenia w surowicy i toksyczne działanie na

9 UR.DZL.ZLN.4020.02329.2018

układ krwiotwórczy i pokarmowy.

Cyprofloksacyna zmniejsza kanalikowe wydzielanie metotreksatu, dlatego przebieg skojarzonego leczenia należy uważnie monitorować.

U pacjentów z ostrą białaczką limfocytową obserwowano zmniejszone stężenie fenytoiny w osoczupodczas indukcji leczenia obejmującego (oprócz prednizonu) winkrystynę, 6-merkaptopurynę i dużą dawkę metotreksatu z folinianem wapnia.

Jednoczesne stosowanie pirymetaminy lub kotrimoksazolu z metotreksatem może spowodowaćpancytopenię, prawdopodobnie w wyniku dodatkowego hamowania aktywności reduktazy kwasudihydrofoliowego (patrz wyżej interakcje między sulfonamidami a metotreksatem).

Jednoczesne stosowanie metotreksatu i inhibitorów pompy protonowej (omeprazolu, pantoprazolu, lanzoprazolu) może spowodować opóźnienie nerkowej eliminacji metotreksatu i zwiększać w ten sposób jego stężenie w osoczu z klinicznymi przedmiotowymi i podmiotowymi objawami działaniatoksycznego. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

U pacjentów otrzymujących jednocześnie retinoidy (np. etretynian) i metotreksat należy uważnie kontrolować, czy nie występują objawy nasilonego szkodliwego działania na wątrobę.

Radioterapia w trakcie leczenia metotreksatem może zwiększyć ryzyko martwicy tkanek miękkich i kości.

Jednoczesne stosowanie metotreksatu i cytarabiny może zwiększyć ryzyko ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, takich jak ból głowy, porażenie, śpiączka i epizody przypominające udar.

Metotreksat może zmniejszać klirens jednocześnie stosowanej teofiliny. Dlatego należy regularnie kontrolować stężenie teofiliny we krwi.

Następujące leki mogą zwiększyć toksyczność metotreksatu w wyniku wypierania go z miejsc wiązania z białkami osocza: pochodne aminofenazonu, kwas p-aminobenzoesowy, barbiturany,doksorubicyna, doustne środki antykoncepcyjne, fenylobutazon, fenytoina, probenecyd, salicylany,sulfonamidy, tetracykliny i leki uspokajające. Leki te zwiększają dostępność biologiczną metotreksatu(pośrednie zwiększenie dawki) i mogą nasilić jego toksyczność. Przebieg skojarzonego leczenianależy uważnie monitorować.

Następujące produkty lecznicze mogą zmniejszać wydzielanie kanalikowe i nasilać w ten sposóbtoksyczność metotreksatu (zwłaszcza w zakresie małych dawek): kwas p-aminohipurowy,niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), probenecyd, salicylany, sulfonamidy i inne słabe kwasyorganiczne. Należy uważnie kontrolować przebieg skojarzonego leczenia z metotreksatem.

U pacjentów otrzymujących małe dawki metotreksatu (zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniamiczynności nerek) należy brać pod uwagę ryzyko interakcji z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, należy kontrolować morfologię krwii czynność nerek pacjenta. Należy zachować ostrożność, gdy metotreksat i NLPZ podawane sąw ciągu 24 godzin, ze względu na możliwość zwiększenia stężenia metotreksatu i jego toksyczności.

Podczas jednoczesnego stosowania z probenecydem dawkę metotreksatu należy zmniejszyć.

Wcześniejsze lub jednoczesne podawanie leków, które mogą mieć niekorzystne działanie na szpikkostny lub powodować niedobór kwasu foliowego (tj. pochodne aminofenazonu, chloramfenikol,fenytoina, pirymetamina, sulfonamidy, trimetoprym z sulfametoksazolem, leki cytostatyczne), możezwiększyć toksyczność metotreksatu i prowadzić do znaczących zaburzeń układu krwiotwórczego.Zaleca się ostrożność podczas stosowania metotreksatu u pacjentów ze współistniejącym niedoboremkwasu foliowego.

10 UR.DZL.ZLN.4020.02329.2018

Alkohol, fenytoina, środki uspokajające, doustne środki antykoncepcyjne i penicyliny mogązmniejszać klirens nerkowy metotreksatu, powodując zwiększenie stężenia leku w surowicy i nasilenie toksyczności wobec układu krwiotwórczego i pokarmowego.

Alkaloidy Vinca mogą zwiększać wewnątrzkomórkowe stężenie metotreksatu i poliglutaminianów

metotreksatu.

Należy unikać jednoczesnego stosowania metotreksatu i leków o działaniu nefrotoksycznymi hepatotoksycznym (z alkoholem włącznie).

Preparaty wielowitaminowe lub doustne preparaty żelaza zawierające kwas foliowy mogą zmieniaćskuteczność metotreksatu.

Jednoczesne stosowanie metotreksatu i kwasu folinowego może zmniejszyć skuteczność leczenia.Jednoczesne podawanie innych antagonistów kwasu foliowego, takich jak trimetoprym z sulfametoksazolem, rzadko powodowało wystąpienie ostrej pancytopenii.

Zastosowanie podtlenku azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, zwiększającich toksyczność i powodując np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresję, zapalenie jamy ustnej czyneurotoksyczność po podaniu dooponowym. Pomimo że działanie to można osłabić podając folinianwapnia, należy unikać ich jednoczesnego stosowania.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym - antykoncepcja u kobiet

Ważne jest, aby w okresie leczenia metotreksatem pacjentka nie zaszła w ciążę, więc konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie przyjmowania metotreksatu i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należy przed rozpoczęciem leczenia poinformować ją o ryzyku wad rozwojowych związanychz metotreksatem i definitywnie potwierdzić, że nie jest ona w ciąży, podejmując odpowiedniedziałania, np. wykonując test ciążowy. W czasie leczenia należy powtarzać wykonywanie testówciążowych, jeśli jest to uzasadnione klinicznie (np. po przerwie w stosowaniu antykoncepcji).Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić w sprawie zapobiegania i planowania ciąży.

Antykoncepcja u mężczyzn

Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu. W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat ma działanie genotoksyczne, a więc nie można całkowicie wykluczyć genotoksycznegodziałania na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wadrozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień).W przypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowania ryzyka wadrozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek.

W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerkistosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 6 miesięcyod zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasieprzyjmowania metotreksatu i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Ciąża

Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane

(patrz punkt 4.3). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu sześciu miesięcy po jego zakończeniu, należy udzielić jej porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwegowpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzeniaprawidłowego rozwoju płodu.

W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ metotreksatu na rozrodczość, zwłaszczaw pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 5.3). Wykazano, że metotreksat ma działanie teratogenne u ludzi; notowano przypadki śmierci płodu, poronień i (lub) wad wrodzonych (np. dotyczących twarzoczaszki, układu krążenia, ośrodkowego układu nerwowego lub kończyn).

11 UR.DZL.ZLN.4020.02329.2018

U ludzi metotreksat ma silne działanie teratogenne i narażenie na jego wpływ w czasie ciąży powoduje zwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu i wad wrodzonych.

 Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat.

 Poważne wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu z około 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat.

Nie ma wystarczających danych dotyczących narażenia w okresie ciąży na metotreksat w dawkachpowyżej 30 mg/tydzień, ale przewiduje się większy wskaźnik poronień samoistnych i wadwrodzonych, zwłaszcza w przypadku typowych dawek stosowanych we wskazaniach onkologicznych.

Notowano przypadki prawidłowej ciąży, jeśli zaprzestano stosowania metotreksatu przed zapłodnieniem.

Jeśli metotreksat stosuje się we wskazaniach onkologicznych, nie należy go podawać w okresie ciąży,

zwłaszcza w czasie pierwszego trymestru. W każdym przypadku należy rozważyć stosunek korzyściz leczenia do możliwego ryzyka dla płodu. Jeżeli lek jest stosowany w okresie ciąży lub jeżelipacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania metotreksatu, należy poinformować pacjentkęo możliwym ryzyku dla płodu.

Karmienie piersią

Metotreksat przenika do mleka kobiecego, dlatego stosowanie produktu leczniczego w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli stosowanie metotreksatu w okresielaktacji jest konieczne, przed rozpoczęciem leczenia należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność. Informowano, żeu ludzi metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydajesię, że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia.

Przed zastosowaniem we wskazaniach onkologicznych kobietom planującym zajście w ciążę zaleca

się w miarę możliwości zgłoszenie się przed rozpoczęciem leczenia na konsultację do poradni genetycznej, a mężczyźni powinni skorzystać z porady dotyczącej możliwości przechowania nasieniapobranego przed rozpoczęciem terapii, ponieważ metotreksat w większych dawkach może miećdziałanie genotoksyczne (patrz punkt 4.4).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Po zastosowaniu metotreksatu mogą wystąpić objawy niepożądanego działania na ośrodkowy układ nerwowy, takie jak uczucie zmęczenia i zawroty głowy, zaburzające w pojedynczych przypadkachzdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Dotyczy to zwłaszcza picia alkoholuw trakcie leczenia metotreksatem.

4.8 Działania niepożądane

Uważa się, że występowanie i nasilenie działań niepożądanych mają związek z wielkością dawki, sposobem i częstością podawania produktu leczniczego. Ciężkie działania niepożądane mogą występować jednak nawet po podaniu małych dawek metotreksatu, dlatego podczas leczeniakonieczne jest regularne monitorowanie stanu pacjenta w krótkich odstępach czasu.

Większość działań niepożądanych jest odwracalna, jeśli zostaną wcześnie rozpoznane. Jednak niektóreciężkie, wymienione niżej działania niepożądane, mogą w bardzo rzadkich przypadkach prowadzić donagłego zgonu.

12 UR.DZL.ZLN.4020.02329.2018

W razie wystąpienia działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę lub przerwać stosowanie metotreksatu i wdrożyć odpowiednie postępowanie (patrz punkt 4.9). Leczenie metotreksatem możnawznowić wyłącznie z zachowaniem ostrożności, po dokonaniu wnikliwej oceny koniecznościdalszego leczenia oraz ze świadomością możliwego nawrotu działań toksycznych.

Zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie błon śluzowych są zazwyczaj działaniamitoksycznymi ograniczającymi dawkę metotreksatu. Ich nasilenie zależy od zastosowanej dawki,sposobu stosowania i czasu trwania leczenia. Zapalenie błon śluzowych występuje po około 3 do7 dniach od podania metotreksatu, a leukopenia i małopłytkowość po upływie od 4 do 14 dni.Zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie błon śluzowych są na ogół odwracalnei u pacjentów, u których nie stwierdza się bez zaburzeń mechanizmów eliminacji, ustępują w ciągu14 dni.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są małopłytkowość, leukopenia, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, ból brzucha, jadłowstręt, nudności i wymioty (zwłaszcza w ciągu pierwszych 24-48 godzin po podaniu metotreksatu), zmniejszony klirens kreatyniny, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT), fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny.

Wymienione niżej działania niepożądane były zgłaszane głównie po zastosowaniu dużych dawekmetotreksatu w chemioterapii. Działania te występują rzadziej i są mniej nasilone po zastosowaniumałych dawek metotreksatu w leczeniu łuszczycy i chorób autoimmunologicznych.

Częstość działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do<1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko(<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Bardzo często: zmniejszona odporność na zakażenia, zapalenie gardła Często: półpasiec

Niezbyt często: zakażenia oportunistyczne (w niektórych przypadkach mogą prowadzić do zgonu),w tym zapalenie płuc, zakażenia o różnej lokalizacji

Rzadko: posocznica

Bardzo rzadko: nokardioza, histoplazmoza, kryptokokoza, zapalenie wątroby wywołane przez wirusa opryszczki zwykłej oraz rozsiane zakażenie wirusem opryszczki zwykłej, zakończona zgonemposocznica, zakażenia wywołane wirusem cytomegalii (tj. zapalenie płuc)

Częstość nieznana: reaktywacja zapalenia wątroby typu B, zaostrzenie zapalenia wątroby typu C

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Niezbyt często: chłoniak złośliwy (patrz także punkt 4.4)

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często: małopłytkowość, leukopenia

Często: niedokrwistość aż do pancytopenii, zahamowanie czynności szpiku kostnego postępujące doagranulocytozy. Każdy z tych objawów może występować w postaci izolowanej lub łącznie. Niezbyt często: zaburzenia krwiotworzenia Rzadko: niedokrwistość megaloblastyczna

Bardzo rzadko: niedokrwistość aplastyczna, eozynofilia, neutropenia, limfadenopatia, zaburzenia limfoproliferacyjne (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia układu immunologicznego

Niezbyt często: reakcje alergiczne, wstrząs anafilaktyczny, alergiczne zapalenie naczyń, gorączka, immunosupresja

Bardzo rzadko: hipogammaglobulinemia, reakcje anafilaktyczne, zwiększenie liczby guzków

dnawych

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Niezbyt często: cukrzyca

13 UR.DZL.ZLN.4020.02329.2018

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: depresja

Rzadko: zmiany nastroju, przemijające zaburzenia funkcji poznawczych

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: zawroty głowy

Często: ból głowy, uczucie zmęczenia, senność, parestezje

Niezbyt często: niedowład połowiczy, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, splątanieRzadko: niedowład, zaburzenia mowy, w tym dyzartria i afazja, leukoencefalopatia, zwiększenieciśnienia śródczaszkowego po podaniu małych dawek metotreksatu

Bardzo rzadko: nietypowe odbieranie bodźców, miastenia, ból w kończynach, zaburzenia smaku(metaliczny posmak), ostre jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych z odczynem oponowym (porażenie, wymioty)

Zaburzenia oka

Często: nieostre widzenie

Niezbyt często: podrażnienie oczu

Rzadko: zaburzenia widzenia (niewyraźne widzenie, zamglony obraz), ciężka dystopia o nieznanym podłożu

Bardzo rzadko: obrzęk okołooczodołowy, zapalenie brzegów powiek, nadmierne wytwarzanie łezi światłowstręt, zapalenie spojówek, przemijająca ślepota, utrata wzroku

Zaburzenia serca

Rzadko: niedociśnienie tętnicze

Bardzo rzadko: wysięk osierdziowy, tamponada osierdzia, zapalenie osierdzia

Zaburzenia naczyniowe

Często: krwawienia w różnych częściach ciała

Niezbyt często: zapalenie naczyń krwionośnych (jako ciężki objaw działania toksycznego) Rzadko: zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym zakrzepica tętnic i naczyń mózgu, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica żył głębokich, zakrzepica naczyń siatkówki, zatorowość płucna)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często: powikłania płucne spowodowane śródmiąższowym zapaleniem pęcherzyków płucnych lubzapaleniem tkanki płucnej oraz zgon związany z tymi powikłaniami (patrz punkt 4.4). Po podaniu doustnym i dokanałowym zgłaszano ostry obrzęk płuc.

Niezbyt często: krwawienie z nosa, zwłóknienie płuc, zapalenie płuc, wysięk opłucnowy, astma oskrzelowa

Rzadko: zapalenie gardła

Bardzo rzadko: przewlekła obturacyjna choroba płuc, reakcje przypominające astmę oskrzelowąz kaszlem i zmianami patologicznymi w badaniach czynności płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii, zespół bólu opłucnej i zgrubienia opłucnej po podaniu dużych dawek Częstość nieznana: krwawienie pęcherzykowe*

* notowane podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych

i w powiązanych wskazaniach

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, ból brzucha, jadłowstręt, nudności, wymioty, (zwłaszcza w pierwszych 24-48 godzinach po podaniu metotreksatu) Często: biegunka

Niezbyt często: owrzodzenie błony śluzowej żołądka i jelit, krwawienie, zapalenie trzustki Rzadko: zapalenie jelit, zapalenie dziąseł, smoliste stolce Bardzo rzadko: krwawe wymioty

Częstość nieznana: niezakaźne zapalenie otrzewnej

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT), fosfatazy zasadowej

14 UR.DZL.ZLN.4020.02329.2018

i stężenia bilirubiny

Niezbyt często: stłuszczenie wątroby, przewlekłe zwłóknienie i marskość wątroby (występuje często, mimo regularnego monitorowania i prawidłowych aktywności enzymów wątrobowych); zmniejszenie stężenia albumin w surowicy

Rzadko: toksyczne działanie na wątrobę, ostre zapalenie wątrobyBardzo rzadko: reaktywacja przewlekłego zapalenia wątroby, ostra martwica wątroby, ostrezwyrodnienie wątroby, niewydolność wątroby

Ponadto obserwowano zapalenie wątroby wywołane przez Herpes simplex z niewydolnością wątroby (patrz także uwagi dotyczące biopsji wątroby w punkcie 4.4).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często: wysypka, rumień, świąd

Niezbyt często: łysienie, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka(zespół Lyella), opryszczkopodobne wykwity na skórze, wrażliwość na światło, pokrzywka, zwiększona pigmentacja skóry, zaburzenia gojenia się ran

Rzadko: trądzik, owrzodzenia skóry, wybroczyny, rumień wielopostaciowy, guzki pometotreksatowe,bolesność zmian łuszczycowych, nasilenie zmian pigmentacyjnych paznokci, oddzielanie się płytkipaznokciowej, powiększenie guzków reumatycznych

Bardzo rzadko: czyraczność, teleangiektazja, ostra zanokcica

Częstość nieznana: owrzodzenia skóry u pacjentów z łuszczycą

Zmiany łuszczycowe mogą zaostrzyć się na skutek naświetlania promieniami UV podczas leczenia metotreksatem. Stosowanie metotreksatu może być przyczyną nawrotu zapalenia skóry i poparzenia skóry spowodowanego przez napromienianie (tzw. reakcje przypomnienia).

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości

Niezbyt często: bóle stawów, ból mięśni, osteoporozaRzadko: złamania z przeciążenia

Częstość nieznana: martwica kości szczęki (w przebiegu zaburzeń limfoproliferacyjnych)

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Bardzo często: zmniejszenie klirensu kreatyniny Często: mocznica

Niezbyt często: ciężka nefropatia, niewydolność nerek, zapalenie i owrzodzenie błony śluzowej pęcherza moczowego (może być z krwiomoczem), zaburzenia oddawania moczu, bolesne oddawaniemoczu, skąpomocz, bezmocz

Rzadko: hiperurykemia, zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny w surowicyBardzo rzadko: azotemia, krwiomocz, białkomocz

Ciąża, połóg i okres okołoporodowy

Niezbyt często: wady wrodzone u płoduRzadko: poronienie

Bardzo rzadko: śmierć płodu

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Niezbyt często: zapalenie i owrzodzenia błony śluzowej pochwyRzadko: zaburzenia miesiączkowania.

Bardzo rzadko: zaburzenia oogenezy/spermatogenezy, impotencja, niepłodność, utrata libido, przemijająca oligospermia, upławy, zaburzenia cyklu miesiączkowego, ginekomastia

Opis wybranych działań niepożądanych

Chłoniak i zaburzenia limfoproliferacyjne

Notowano pojedyncze przypadki chłoniaka i innych zaburzeń limfoproliferacyjnych, które w kilku przypadkach ustąpiły po zaprzestaniu leczenia metotreksatem.

15 UR.DZL.ZLN.4020.02329.2018

W czasie leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów

Choroba płuc wywołana stosowaniem metotreksatu może stanowić ciężkie działanie niepożądane, które występuje nagle i niezależnie od czasu terapii. Choroba ta nie zawsze jest w pełni odwracalna.Ze względu na objawy płucne (zwłaszcza suchy kaszel, bez odkrztuszania) konieczne bywa czasem przerwanie podawania produktu leczniczego i przeprowadzenie dodatkowych badań.

Rakotwórczość, genotoksyczność i zaburzenia płodności

Wykazano, że metotreksat powodował uszkodzenia chromosomów w somatycznych komórkach zwierząt i komórkach szpiku kostnego człowieka, a działanie to było przemijające i odwracalne. Obserwacje te mogą wskazywać na większe ryzyko rozwoju tzw. wtórnych nowotworów (zwykle nieziarnicze chłoniaki złośliwe) u pacjentów leczonych metotreksatem, jednak nie ma wystarczających dowodów na sformułowanie ostatecznych wniosków. Stwierdzono, że zarówno w okresie leczenia, jak i przez krótki czas potem, metotreksat powoduje u ludzi zaburzenia płodności,oligospermię, zaburzenia miesiączkowania oraz brak miesiączki.

Ponadto metotreksat wywiera szkodliwe działanie na zarodek, prowadzi do poronień i występowaniawad u płodów. Dlatego pacjentów w wieku rozrodczym poddawanych leczeniu metotreksatem należypoinformować o ryzyku szkodliwego działania leku na procesy rozrodu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawatel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy przedawkowania

Doświadczenie po wprowadzeniu metotreksatu do obrotu wskazuje, że przypadki przedawkowaniawystępują zazwyczaj po doustnym podaniu leku, ale również po podaniu dożylnym lubdomięśniowym.

Notowano przypadki przedawkowania, w tym śmiertelne, w wyniku omyłkowego przyjmowania doustnie metotreksatu codziennie zamiast raz na tydzień. W tych przypadkach często zgłaszanymi objawami były reakcje hematologiczne i żołądkowo-jelitowe, np. leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość, pancytopenia, neutropenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, nudności, wymioty, owrzodzenie oraz krwawienie w obrębie przewodu pokarmowego. U niektórych pacjentów po przedawkowaniu niewystąpiły objawy zatrucia.

Po przedawkowaniu metotreksatu stwierdzono też jednak posocznicę, wstrząs septyczny, zahamowanie czynności nerek, niedokrwistość aplastyczną oraz przypadki zgonu.

Postępowanie w przypadku przedawkowania

Folinian wapnia stanowi swoistą odtrutkę stosowana w celu zapobiegania i leczenia skutków

toksycznego działania metotreksatu.

a) Zapobieganie

Jeśli metotreksatu stosowany jest w dawkach od 100 mg/m2 pc., należy następnie podać folinianwapnia. Dawka folinianu wapnia jako odtrutki oraz czas jego podawania opisane są w fachowejliteraturze.

b) Leczenie

Leczenie objawów zatrucia po zastosowaniu metotreksatu w małych dawkach (dawka pojedyncza

16 UR.DZL.ZLN.4020.02329.2018

<100 mg/m2 pc.), co można przypisać niedoborowi kwasu tetrahydrofoliowego:niezwłocznie podać dożylnie lub domięśniowo w bolusie folinian wapnia w dawce 6 - 12 mg i powtarzać ten zabieg kilkakrotnie (co najmniej 4 razy) w odstępach 3 do 6 godzin.

Nasilone działanie folinianu wapnia przy opóźnionym wydalaniu metotreksatu stosowanegow średnich i dużych dawkach przedstawiono w fachowej literaturze.

Skuteczność folinianu wapnia zmniejsza się wraz z wydłużeniem czasu, jaki upłynął od podaniametotreksatu. Do określenia optymalnej dawki i czasu podawania folinianu wapnia konieczne jestmonitorowanie stężenia metotreksatu w surowicy.

W razie znacznego przedawkowania może być konieczne nawodnienie i alkalizacja moczu w celuzapobiegania wytrącaniu się metotreksatu i (lub) jego metabolitów w kanalikach nerkowych.

Jeśli przyczyną zatrucia jest znacząco opóźniona eliminacja metotreksatu (stężenie w surowicy!),np. w wyniku ostrej niewydolności nerek, można rozważyć zastosowanie hemodializy i (lub)hemoperfuzji.

Ani standardowa hemodializa, ani dializa otrzewnowa nie zwiększają eliminacji metotreksatu.

Skuteczne usunięcie metotreksatu uzyskuje się stosując intensywną, przerywaną hemodializęwysokoprzepływową. Konieczne może być zastosowanie innych środków wspomagających leczenie.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, cytostatyki,

antymetabolity, analogi kwasu foliowego. Kod ATC: L01BA01

Metotreksat jest pochodną kwasu foliowego, należy do związków cytotoksycznych zwanych antymetabolitami. Działa głównie w fazie S cyklu komórkowego przez kompetycyjne hamowanie enzymu reduktazy dihydrofolianowej, odpowiedzialnej za redukcję dihydrofolianu do czynnej postaci kwasu foliowego – tetrahydrofolianu. Powstanie tetrahydrofolianu stanowi ważny etap w procesiesyntezy DNA. Komórki szybko proliferujące, takie jak komórki nowotworowe, szpik kostny, komórkipłodu, błona śluzowa jamy ustnej i jelit lub komórki pęcherza moczowego, są najbardziej wrażliwe nadziałanie metotreksatu. Jeżeli proliferacja komórek w tkance nowotworowej następuje szybciej niżw tkankach prawidłowych, metotreksat może wywierać działanie przeciwnowotworowe bezszkodliwego działania na tkanki prawidłowe.

Mechanizm działania metotreksatu w reumatoidalnym zapaleniu stawów nie jest jednoznaczniewyjaśniony; najprawdopodobniej związany jest z immunosupresyjnym działaniem leku. Wyjaśnieniewpływu metotreksatu na układ immunologiczny i jego korzystnego działania w grupie schorzeńautoimmunologicznych wymaga dalszych badań.

W łuszczycy odnowa komórek naskórka jest znacznie szybsza niż w skórze prawidłowej. Ta właśnieróżnica aktywności proliferacyjnej komórek prawidłowych naskórka i pobudzonych w płytcełuszczycowej stanowi podstawę dla zastosowania metotreksatu w terapii różnych, w tymi najcięższych postaci łuszczycy.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Po doustnym podaniu produktu Methotrexat-Ebewe w dawce 5 mg metotreksat jest szybko wchłaniany. Średnie stężenie w surowicy wynosi 170 ng/ml.

17 UR.DZL.ZLN.4020.02329.2018

Metotreksat podany pozajelitowo wchłania się zwykle całkowicie. Maksymalne stężenie po podaniudomięśniowym uzyskuje się po upływie 30–60 minut. Po podaniu dożylnym początkowa objętośćdystrybucji wynosi w przybliżeniu 0,18 l/kg (18% masy ciała). Po osiągnięciu stanu stacjonarnegowartość ta wynosi od 0,4 do 0,8 l/kg (40-80% masy ciała). Metotreksat współzawodniczy z folinianami o pojedynczy nośnik aktywny w czynnym transporcie przez błonę komórkową. Przy stężeniu w surowicy powyżej 100 mikromoli metotreksat biernie dyfunduje do wnętrza komórki. W surowicy metotreksat wiąże się z białkami w 50%.

Metotreksat podany doustnie lub pozajelitowo nie osiąga terapeutycznego stężenia w płyniemózgowo-rdzeniowym. Duże stężenia leku w płynie mózgowo-rdzeniowym można uzyskać po podaniu dokanałowym.

Metotreksat kumuluje się w płynach wysiękowych w opłucnej i otrzewnej, co powoduje opóźnionąeliminację leku z organizmu (patrz także punkt 4.4).

Metotreksat metabolizowany jest w większości do trzech związków pochodnych. Metabolitem o największym znaczeniu, szczególnie po podaniu dożylnym w dużych dawkach, jest7-hydroksymetotreksat wytwarzany w wątrobie przy udziale oksydazy aldehydowej. Chociażwykazuje on 200-krotnie słabsze powinowactwo do reduktazy dihydrofolianowej, może wpływać nakomórkowy wychwyt metotreksatu, jego poliglutamylację i zdolność hamowania syntezy DNA. Kwas2,4-diamino-N-metylopterowy (DAMPA) wytwarzany jest z udziałem karbopeptydazy bakterii jelitowych. Po dożylnym podaniu metotreksatu DAMPA stanowi tylko 6% spośród metabolitówwykrywanych w moczu.

Wynikiem poliglutamylacji metotreksatu jest wewnątrzkomórkowa kumulacja leku. Ponieważmetotreksat i naturalne foliany współzawodniczą o dostęp do enzymu syntetazy poliglutamylowej,duże stężenie wewnątrzkomórkowego metotreksatu prowadzi do zwiększonej syntezy poliglutamylo-metotreksatu, nasilając cytotoksyczne działanie leku.

Okres półtrwania metotreksatu w końcowej fazie eliminacji wynosi od 3 do 10 godzin u pacjentów leczonych z powodu łuszczycy lub reumatoidalnego zapalenia stawów oraz leczonych z powodu nowotworów małymi dawkami metotreksatu (poniżej 30 mg/m2 pc.). U pacjentów otrzymującychduże dawki metotreksatu okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi od 8 do 15 godzin.Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, a proces ten jest zależny od zastosowanej dawkii drogi podania. Po podaniu dożylnym od 80% do 90% dawki wydalone zostaje w ciągu 24 godzinw postaci niezmienionej. Nie więcej niż 10% dawki wydalane jest z żółcią. Rozpatruje się takżemożliwość jelitowo-wątrobowego krążenia leku.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Metotreksat działa głównie na tkanki proliferujące.

Metotreksat ma toksyczny wpływ na reprodukcję: u różnych gatunków zwierząt w dawkach nietoksycznych dla matek wykazuje działanie teratogenne i powoduje wystąpienie letalnych wad płodów.

Metotreksat nie wykazywał działania rakotwórczego w długotrwałych badaniach na szczurach, myszach i chomikach.

Chociaż w czasie leczenia metotreksatem stwierdzano uszkodzenia chromatyny w komórkachsomatycznych zwierząt i komórkach szpiku kostnego ludzi, działanie rakotwórcze było przemijające i odwracalne. Nie uzyskano jednoznacznych dowodów potwierdzających zwiększone ryzyko nowotworów w grupie chorych leczonych metotreksatem.

Mutagenność: genotoksyczność wywoływaną przez metotreksat potwierdzono w wielu badaniach prowadzonych in vitro i in vivo w hodowlanych modelach zwierzęcych.

18 UR.DZL.ZLN.4020.02329.2018

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana

Celuloza mikrokrystalicznaMagnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Polipropylenowy pojemnik zamknięty polietylenowym korkiem, w tekturowym pudełku. Opakowania zawierają 30 lub 50 tabletek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Podczas stosowania produktu Methotrexat-Ebewe konieczne jest przestrzeganie zasad dotyczących postępowania z substancjami cytotoksycznymi.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KGMondseestrasse 11

A-4866 Unterach, Austria

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Tabletki 2,5 mg Pozwolenie nr 4537Tabletki 5 mg Pozwolenie nr 4538Tabletki 10 mg Pozwolenie nr 4539

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 10.11.1999 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 4.04.2013 r.

19 UR.DZL.ZLN.4020.02329.2018

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

20 UR.DZL.ZLN.4020.02329.2018