CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Orizon, 0,5 mg, tabletki powlekaneOrizon, 1 mg, tabletki powlekaneOrizon, 2 mg, tabletki powlekaneOrizon, 3 mg, tabletki powlekaneOrizon, 4 mg, tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka powlekana zawiera 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg lub 4 mg rysperydonu (Risperidonum).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu:
Tabletka powlekana 0,5 mg: laktoza jednowodna 23,75 mg Tabletka powlekana 1 mg: laktoza jednowodna 47,5 mgTabletka powlekana 2 mg: laktoza jednowodna 95 mg oraz żółcień pomarańczowa FCF (E 110) 0,024 mg
Tabletka powlekana 3 mg: laktoza jednowodna 142,5 mgTabletka powlekana 4 mg: laktoza jednowodna 190 mg
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana
Tabletka powlekana 0,5 mg: Brązowawoczerwona, okrągła tabletka powlekana. Tabletka powlekana 1 mg: Biała, obustronnie wypukła, podłużna tabletka powlekana z linią podziału po jednej stronie. Tabletkę można dzielić na równe dawki.
Tabletka powlekana 2 mg: Bladopomarańczowa, obustronnie wypukła, podłużna tabletka powlekana z linią podziału po jednej stronie. Tabletkę można dzielić na równe dawki.
Tabletka powlekana 3 mg: Jasnożółta, obustronnie wypukła, podłużna tabletka powlekana z liniąpodziału po jednej stronie. Tabletkę można dzielić na równe dawki.
Tabletka powlekana 4 mg: Zielona, obustronnie wypukła, podłużna tabletka powlekana z linią podziału po jednej stronie. Tabletkę można dzielić na równe dawki.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Orizon jest wskazany w leczeniu schizofrenii.
Produkt leczniczy Orizon jest wskazany w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych.
Produkt leczniczy Orizon jest wskazany w krótkotrwałym leczeniu (do 6 tygodni) uporczywej agresjiu pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego w stopniu umiarkowanym do ciężkiego, nie reagujących na metody niefarmakologiczne oraz gdy istnieje ryzyko, że pacjent będzie stanowiłzagrożenie dla samego siebie lub innych osób.
1(25)
Produkt leczniczy Orizon jest wskazany w krótkotrwałym objawowym (do 6 tygodni) leczeniuuporczywej agresji w przebiegu zaburzeń zachowania u dzieci w wieku od 5 lat i młodzieży ze sprawnością intelektualną poniżej przeciętnej bądź upośledzonych umysłowo, zdiagnozowanych według kryteriów DSM – IV, u których nasilenie agresji i innych zachowań destrukcyjnych wymaga leczenia farmakologicznego. Farmakoterapia powinna stanowić integralną część wszechstronnego programu terapeutycznego, obejmującego działania psychospołeczne i edukacyjne. Zaleca się, aby rysperydon był przepisywany przez lekarza specjalistę w dziedzinie neurologii dziecięcej oraz psychiatrii dziecięcej i młodzieżowej lub lekarza specjalizującego się w leczeniu zaburzeń zachowania u dzieci i młodzieży.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Schizofrenia
Dorośli
Produkt leczniczy Orizon może być podawany raz lub dwa razy na dobę.
Leczenie należy rozpocząć od dawki 2 mg rysperydonu na dobę. Dawka może być zwiększona drugiego dnia do 4 mg na dobę. Od tego momentu dawka może pozostać niezmieniona albo, jeśli zaistnieje taka konieczność, indywidualnie dostosowywana. Przeciętna, optymalna dawka terapeutyczna wynosi od 4 mg do 6 mg na dobę. U niektórych pacjentów może być wskazanewolniejsze dostosowywanie dawki oraz mniejsza dawka początkowa i podtrzymująca.
Dawki większe niż 10 mg na dobę nie wykazują większej skuteczności niż mniejsze dawki, mogą natomiast powodować zwiększenie częstości występowania objawów pozapiramidowych. Nie zbadano bezpieczeństwa stosowania dawek większych niż 16 mg na dobę, a zatem nie należy ich stosować.
Pacjenci w wieku podeszłym
Zalecana dawka początkowa wynosi 0,5 mg dwa razy na dobę. Dawka może być indywidualnie dostosowywana i zwiększana o 0,5 mg dwa razy na dobę do dawki 1 mg do 2 mg dwa razy na dobę.
Dzieci i młodzież
Produkt leczniczy Orizon nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat zeschizofrenią ze względu na brak wystarczających danych dotyczących skuteczności.
Epizody maniakalne w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych
Dorośli
Produkt leczniczy Orizon powinien być podawany raz na dobę, dawka początkowa to 2 mg. W razie konieczności, dawkę można zwiększać o 1 mg raz na dobę, nie częściej niż co 24 godziny. Dawkę rysperydonu można dostosowywać indywidualnie w zakresie od 1 mg do 6 mg na dobę w zależności od skuteczności i tolerancji u każdego pacjenta. Nie zbadano bezpieczeństwa stosowania dawek większych niż 6 mg na dobę w leczeniu epizodów maniakalnych.
Podobnie jak w przypadku innych leków stosowanych objawowo, kontynuacja leczenia produktem leczniczym Orizon powinna być weryfikowana i uzasadniona aktualnym stanem pacjenta.
Pacjenci w wieku podeszłym
Zalecana dawka początkowa wynosi 0,5 mg dwa razy na dobę. Dawka może być indywidualnie dostosowywana i zwiększana o 0,5 mg dwa razy na dobę do dawki 1 mg do 2 mg dwa razy na dobę. Należy zachować ostrożność ze względu na niewystarczającą liczbę danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u osób w podeszłym wieku.
2(25)
Dzieci i młodzież
Produkt leczniczy Orizon nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat z epizodamimaniakalnymi w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych ze względu na brak wystarczających danych dotyczących skuteczności.
Uporczywa agresja u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego w stopniu umiarkowanym do
ciężkiego
Zalecana dawka początkowa wynosi 0,25 mg dwa razy na dobę. W razie konieczności, dawka możebyć indywidualnie zwiększana o 0,25 mg dwa razy na dobę, nie częściej, niż co drugi dzień. Optymalna dawka dla większości pacjentów wynosi 0,5 mg dwa razy na dobę. U niektórych pacjentów może jednak być konieczne stosowanie dawek do 1 mg dwa razy na dobę.
Nie należy stosować produktu leczniczego Orizon dłużej niż 6 tygodni w leczeniu uporczywej agresjiu pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego.
Pacjentów należy poddawać regularnej i częstej ocenie rozważając potrzebę kontynuacji leczenia.
Zaburzenia zachowania
Dzieci i młodzież w wieku od 5 do 18 lat
U osób o masie ciała 50 kg lub powyżej, zalecana dawka początkowa wynosi 0,5 mg raz na dobę. W razie konieczności, dawkowanie może być indywidualnie dostosowywane poprzez zwiększanie dawki o 0,5 mg raz na dobę, nie częściej, niż co drugi dzień. Optymalna dawka dla większości pacjentów wynosi 1 mg raz na dobę. Niemniej, w leczeniu niektórych pacjentów produkt leczniczy jest skuteczny w dawce 0,5 mg raz na dobę, natomiast u innych najlepsze wyniki uzyskuje się podczas stosowania leku w dawce 1,5 mg raz na dobę.
U osób o masie ciała poniżej 50 kg, zalecana dawka początkowa wynosi 0,25 mg raz na dobę. W razie konieczności, dawkowanie może być indywidualnie dostosowywane poprzez zwiększanie dawki o 0,25 mg na dobę, nie częściej, niż co drugi dzień. Optymalna dawka dla większości pacjentów wynosi 0,5 mg raz na dobę. Niemniej, w leczeniu niektórych pacjentów lek jest skuteczny w dawce0,25 mg raz na dobę, natomiast u innych najlepsze wyniki uzyskuje się podczas stosowania leku w dawce 0,75 mg raz na dobę.
Podobnie jak w przypadku innych leków stosowanych objawowo, kontynuacja leczenia rysperydonem powinna być weryfikowana i uzasadniona aktualnym stanem pacjenta.
Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Orizon u dzieci w wieku poniżej 5 lat, ze względu na niewystarczającą liczbę danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania rysperydonu w tym wskazaniu u dzieci w wieku poniżej 5 lat.
Zaburzenia czynności nerek i wątroby
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek eliminacja czynnej frakcji przeciwpsychotycznej następuje wolniej niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby występuje zwiększone stężenie wolnej frakcji rysperydonu w osoczu.
Bez względu na rodzaj wskazania terapeutycznego, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, powinno się zmniejszyć o połowę dawkę początkową i kolejne dawki rysperydonu orazstosować wolniejsze zwiększanie dawek.
W tej grupie pacjentów produkt leczniczy Orizon powinien być stosowany z ostrożnością.
3(25)
Sposób podawania
Produkt leczniczy Orizon przeznaczony jest do stosowania doustnego. Pokarm nie wpływa na wchłanianie rysperydonu.
W przypadku przerwania stosowania produktu leczniczego, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki. Po nagłym odstawieniu leków przeciwpsychotycznych stosowanych w dużych dawkach, bardzo rzadko opisywano objawy wynikające z ich odstawienia, w tym: nudności, wymioty, nadmierne pocenie się i bezsenność (patrz punkt 4.8). Mogą także ponownie wystąpić objawy psychotyczne iruchy mimowolne (takie jak akatyzje, dystonie i dyskinezy).
Zamiana innych leków przeciwpsychotycznych na rysperydon
Jeśli ma to uzasadnienie medyczne, zaleca się stopniowe wycofywanie stosowanego poprzednio leczenia podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Orizon. Również, jeżeli ma to uzasadnienie medyczne, zamianę leków przeciwpsychotycznych w postaci depot na terapię produktem leczniczym Orizon, należy rozpocząć od zastąpienia nim następnej planowanej iniekcji. Okresowo,należy rozważać konieczność kontynuacji podawania leków przeciw parkinsonizmowi.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na rysperydon lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Pacjenci w podeszłym wieku z otępieniem
Zwiększona umieralność u osób w podeszłym wieku z otępieniem
W metaanalizie 17 kontrolowanych badań klinicznych z zastosowaniem atypowych leków przeciwpsychotycznych, w tym również rysperydonu, u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, którzy otrzymywali atypowe leki przeciwpsychotyczne, występowała zwiększona śmiertelność w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. W kontrolowanych placebo badaniach z podawanym doustnie rysperydonem, w tej populacji pacjentów, śmiertelność wynosiła 4,0% wśród pacjentów leczonych rysperydonem i 3,1% wśród pacjentów otrzymujących placebo. Iloraz szans przy 95% przedziale ufności wynosił 1,21 (0,7: 2,1). Średni wiek zmarłych pacjentów wynosił 86 lat (w przedziale od 67 do 100 lat). Dane z dwóch dużych badań obserwacyjnych, wykazały że u osób w podeszłym wieku z otępieniem leczonych klasycznymi lekami przeciwpsychotycznymi występuje również nieznacznie zwiększone ryzyko zgonu w porównaniu do osób nieleczonych. Brak wystarczających danych, aby dokładnie ocenić wielkość ryzyka. Nie jest też znana przyczyna zwiększonego ryzyka. Nie wiadomo na ile zwiększenie umieralności w tych badaniachobserwacyjnych można przypisać stosowaniu leków przeciwpsychotycznych, a na ile niektórym cechom samych pacjentów.
Jednoczesne stosowanie furosemidu
W badaniach klinicznych rysperydonu, kontrolowanych placebo, przeprowadzanych z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, w grupie otrzymującej rysperydon i furosemid, stwierdzono większą śmiertelność (7,3%; średni wiek pacjentów 89 lat, w przedziale od 75 do 97 lat) w porównaniu do pacjentów leczonych samym rysperydonem (3,1%; średni wiek pacjentów 84 lata, w przedziale od 70 do 96 lat) lub otrzymujących sam furosemid (4,1%; średni wiek pacjentów 80 lat, w przedziale od 67 do 90 lat). Zwiększoną śmiertelność u pacjentów leczonych rysperydonem oraz furosemidem stwierdzono w dwóch z czterech badań klinicznych. Jednoczesne podawanierysperydonu z innymi diuretykami (głównie tiazydowymi w małych dawkach) nie powodowało podobnych skutków.
4(25)
Nie znaleziono dotąd jednoznacznego patofizjologicznego mechanizmu, który mógłby tłumaczyć te obserwacje, ani czynnika powodującego zgon. Należy jednak zachować szczególną ostrożność irozważyć ryzyko i korzyści przed podjęciem decyzji o jednoczesnym podawaniu tych leków oraz podawaniu rysperydonu z innymi diuretykami o silnym działaniu. Zwiększona śmiertelność nie występuje u pacjentów leczonych równocześnie rysperydonem i innymi diuretykami. Niezależnie od stosowanego leczenia, odwodnienie jest ogólnym czynnikiem ryzyka wpływającym na śmiertelność idlatego u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem nie powinno się do niego dopuszczać.
Zdarzenia niepożądane dotyczące krążenia mózgowego (ang. Cerebrovascular Adverse Events,
CVAE)
W randomizowanych badaniach klinicznych z kontrolą placebo przeprowadzonych u pacjentów zotępieniem stosujących niektóre atypowe leki przeciwpsychotyczne, stwierdzono około trzykrotny wzrost ryzyka zdarzeń niepożądanych dotyczących krążenia mózgowego. Połączone dane z sześciu kontrolowanych placebo badań z rysperydonem przeprowadzonych na grupach głównie osób w podeszłym wieku (wiek >65 lat) z demencją, wykazały, że działania niepożądane dotyczące układu mózgowo-naczyniowego (poważne i nie, łącznie) wystąpiły u 3,3% (33/1009) pacjentów leczonych rysperydonem, oraz u 1,2% (8/712) pacjentów, którym podawano placebo. Iloraz szans (przy 95% przedziale ufności) wynosił 2,96 (1,34; 7,50). Mechanizm tego zwiększonego ryzyka nie jest znany. Zwiększone ryzyko nie może być wykluczone dla innych leków przeciwpsychotycznych ani innych populacji. Produkt leczniczy Orizon należy stosować z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia udaru mózgu.
Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych dotyczących krążenia mózgowego było znacząco większe u pacjentów z otępieniem typu mieszanego czy naczyniowego niż u pacjentów z otępieniem typualzheimerowskiego. Dlatego pacjenci z innymi typami otępienia niż otępienie typu alzheimerowskiego nie powinni być leczeni rysperydonem.
Lekarzom zaleca się wnikliwe przeprowadzanie oceny ryzyka i korzyści ze stosowania produktu leczniczego Orizon u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, z uwzględnieniem indywidualnych czynników ryzyka wystąpienia udaru mózgu, a także u wszystkich pacjentów z wywiadem wskazującym na występowanie udarów mózgu. Pacjentom lub opiekunom należy polecić natychmiastowe zgłaszanie objawów przedmiotowych i podmiotowych potencjalnych działań niepożądanych dotyczących krążenia mózgowego, takich jak nagłe osłabienie lub zdrętwienie twarzy, rąk lub nóg oraz zaburzenia mowy lub widzenia. Bezzwłocznie należy wtedy rozważyć wszelkie opcje terapeutyczne, włącznie z przerwaniem leczenia rysperydonem.
Produkt leczniczy Orizon należy stosować wyłącznie w krótkotrwałym leczeniu uporczywej agresji u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego wspierając metody niefarmakologiczne wykazujące ograniczoną skuteczność lub jej brak oraz gdy istnieje ryzyko, że pacjent będzie stanowił zagrożenie dla samego siebie lub innych.
Pacjentów należy poddawać regularnej ocenie z rozważeniem potrzeby kontynuacji leczenia.
Niedociśnienie ortostatyczne
W związku z tym, że rysperydon blokuje receptory alfa, może wystąpić niedociśnienie (niedociśnienie ortostatyczne), zwłaszcza podczas początkowej fazy dostosowywania dawki. Obserwowano klinicznie istotne niedociśnienie po wprowadzeniu leku do obrotu, gdy jednocześnie stosowano leki przeciwnadciśnieniowe. Produkt leczniczy Orizon należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami układu krążenia (np. niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, zaburzeniaprzewodzenia, odwodnienie, hipowolemia, zaburzenia krążenia mózgowego) i zgodnie z zaleceniami, zwiększać dawkę stopniowo (patrz punkt 4.2.). Jeśli wystąpi niedociśnienie, należy rozważyć zmniejszenie dawki.
5(25)
Leukopenia, neutropenia i agranulocytoza
Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych, w tym rysperydonu, stwierdzano wystąpienieleukopenii, neutropenii i agranulocytozy. Agranulocytozę po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano bardzo rzadko (<1/10 000 pacjentów).
Pacjentów z istotną klinicznie leukopenią lub polekową leukopenią i (lub) neutropenią w wywiadzienależy monitorować przez pierwsze kilka miesięcy leczenia. Należy rozważyć zaprzestanie stosowania rysperydonu po pierwszym objawie istotnego klinicznie zmniejszenia liczby leukocytów, jeśli brak innych czynników przyczynowych.
Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów ze znaczącą klinicznie neutropenią nie występuje gorączka lub inne objawy przedmiotowe lub podmiotowe infekcji, oraz podjąć natychmiastowe leczenie w razie wystąpienia takich objawów. U pacjentów z ciężką neutropenią (bezwzględna liczba neutrofilów <1 x 109/l) należy zaprzestać stosowania rysperydonu i badać liczbę leukocytów, doczasu, gdy wynik będzie prawidłowy.
Późne dyskinezy/objawy pozapiramidowe
Działanie leków wykazujących właściwości antagonistyczne w stosunku do receptorów dopaminowych związane jest z występowaniem późnych dyskinez, charakteryzujących się rytmicznymi, mimowolnymi ruchami, zwłaszcza mięśni języka i (lub) mięśni twarzy. Wystąpienie objawów pozapiramidowych jest czynnikiem ryzyka wystąpienia późnych dyskinez. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe późnych dyskinez, należy rozważyć przerwanie leczeniawszelkimi lekami przeciwpsychotycznymi.
Należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki psychostymulujące (np. metylofenidat) i rysperydon, ponieważ podczas dostosowania dawki jednego lub obu produktów leczniczych objawy pozapiramidowe mogą nasilić się. Zaleca się stopniowe wycofywanie leku psychostymulującego (patrz punkt 4.5).
Złośliwy zespół neuroleptyczny
Donoszono o występowaniu podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych złośliwego zespołu neuroleptycznego, charakteryzującego się: podwyższeniem temperatury ciała, sztywnością mięśni, niestabilnością układu autonomicznego, zaburzeniami świadomości i zwiększeniem aktywnościfosfokinazy kreatynowej w surowicy. Ponadto, może wystąpić mioglobinuria (rabdomioliza) i ostraniewydolność nerek. W takim wypadku należy przerwać stosowanie wszystkich leków przeciwpsychotycznych, w tym produktu leczniczego Orizon.
Choroba Parkinsona i otępienie z obecnością ciał Lewy’ego
Przed przepisaniem leków przeciwpsychotycznych, w tym produktu leczniczego Orizon tabletki powlekane, pacjentom z chorobą Parkinsona lub otępieniem z obecnością ciał Lewy’ego, lekarze powinni rozważyć stosunek ryzyka do korzyści. Rysperydon może zaostrzyć przebieg choroby Parkinsona. W obu grupach ryzyko wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego i wrażliwość na leki przeciwpsychotyczne mogą być zwiększone; ci pacjenci zostali wyłączeni z badań klinicznych. Do objawów zwiększonej wrażliwości na leki przeciwpsychotyczne należą: splątanie, zaburzenie świadomości, niestabilność postawy z częstymi upadkami, które towarzyszą objawompozapiramidowym.
Hiperglikemia i cukrzyca
Podczas leczenia rysperydonem, stwierdzano wystąpienie hiperglikemii, cukrzycy i zaostrzenie przebiegu wcześniej występującej cukrzycy. W niektórych przypadkach zgłaszano uprzedniezwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym. Kwasicę ketonową zgłaszano
6(25)
bardzo rzadko, a śpiączkę cukrzycową rzadko. Zaleca się prowadzenie odpowiedniej obserwacjiklinicznej zgodnie z wytycznymi terapii przeciwpsychotycznej. U pacjentów leczonych jakimkolwiekatypowym lekiem przeciwpsychotycznym, w tym rysperydonem, należy obserwować objawy hiperglikemii (takie jak: polidypsja, poliuria, nadmierne łaknienie i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą należy regularnie badać, czy nie pogarsza się u nich kontrola glikemii.
Zwiększenie masy ciała
Podczas stosowania rysperydonu stwierdzano przypadki znacznego zwiększenia masy ciała. Należy regularnie kontrolować masę ciała.
Hiperprolaktynemia
Hiperprolaktynemia jest częstym działaniem niepożądanym występującym podczas leczeniarysperydonem. Zaleca się badanie stężenia prolaktyny w osoczu u osób z działaniami niepożądanymi prawdopodobnie związanymi z prolaktyną (np. ginekomastia, zaburzenia miesiączkowania, brak owulacji, zaburzenia płodności, zmniejszone libido, zaburzenia wzwodu i mlekotok).
Badania hodowli tkankowych wskazują, że rozwój ludzkich nowotworów piersi może być stymulowany przez prolaktynę. Chociaż nie stwierdzono do tej pory w badaniach klinicznychi epidemiologicznych wyraźnego związku z podawanymi lekami przeciwpsychotycznymi, należy zachować ostrożność u pacjentów z wywiadem w tym kierunku.
Produkt leczniczy Orizon należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze stwierdzonymi wcześniej:hiperprolaktynemią lub guzami prolaktynozależnymi.
Wydłużenie odstępu QT
Wydłużenie odstępu QT było bardzo rzadko zgłaszane po wprowadzeniu rysperydonu do obrotu. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność przepisując rysperydon pacjentom z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową, wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym, bradykardią lub zaburzeniem równowagi elektrolitowej (niedoborem potasu lub magnezu), ponieważ lek może zwiększać ryzyko wystąpienia arytmii. Ostrożność należy także zachować w wypadku stosowania rysperydonu jednocześnie z innymi lekami mogącymi wydłużać odstęp QT.
Drgawki
Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Orizon u pacjentów z drgawkami w wywiadzie lub z innymi stanami, które mogą obniżać próg drgawkowy.
Priapizm
W związku z działaniem blokującym receptor alfa-adrenergiczny, podczas leczenia produktem leczniczym Orizon może wystąpić priapizm.
Regulacja temperatury ciała
Lekom przeciwpsychotycznym przypisywano właściwość zakłócania zdolności organizmu doobniżania temperatury podstawowej ciała. Zaleca się zachowanie odpowiedniej ostrożności w razie przepisywania produktu leczniczego Orizon pacjentom, u których mogą wystąpić czynniki sprzyjające podwyższeniu podstawowej temperatury ciała, np. podejmujących intensywny wysiłek fizyczny, narażonych na działanie ekstremalnie wysokich temperatur, przyjmujących jednocześnie leki o działaniu przeciwcholinergicznym lub odwodnionych.
7(25)
Działanie przeciwwymiotne
W badaniach przedklinicznych rysperydonu obserwowano jego działanie przeciwwymiotne. W przypadku stosowania leku u ludzi działanie to może maskować objawy przedmiotowe ipodmiotowe przedawkowania niektórych leków lub stany, takie jak niedrożność jelit, zespół Reye’a i nowotwór mózgu.
Zaburzenia czynności nerek i wątroby
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek mają mniejszą zdolność wydalania czynnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu niż dorośli z prawidłową czynnością nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby mają zwiększone stężenie wolnej frakcji rysperydonu w osoczu (patrz punkt 4.2).
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa
Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (ŻChZZ). U pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, dlatego przed leczeniem i podczas leczenia rysperydonem należy wykryć wszystkie możliwe czynniki ryzyka tej choroby oraz podjąć postępowanie zapobiegawcze.
Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki
U pacjentów przyjmujących leki o działaniu antagonistycznym na receptory alfa1a-adrenergiczne,w tym rysperydon, stwierdzano podczas operacji usunięcia zaćmy śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki (ang. Intraoperative floppy iris syndrome, IFIS) (patrz punkt 4.8).
Zespół IFIS może zwiększać ryzyko powikłań ocznych w trakcie i po zabiegu. Przed zabiegiem należy poinformować wykonującego zabieg okulistę o aktualnym lub wcześniejszym przyjmowaniu leków o działaniu antagonistycznym na receptory alfa1a-adrenergiczne. Nie ustalono możliwych korzyści z odstawienia leków blokujących receptory alfa 1a-adrenergiczne przed zabiegiem usunięcia zaćmy inależy to rozważyć wobec ryzyka związanego z przerwaniem leczenia przeciwpsychotycznego.
Dzieci i młodzież
Przed przepisaniem rysperydonu dzieciom i młodzieży z zaburzeniami zachowania należyprzeprowadzić dokładną analizę fizycznych i społecznych przyczyn zachowań agresywnych, takich jak ból czy niewłaściwe wymagania środowiskowe.
Działanie sedatywne rysperydonu należy w tej populacji dokładnie obserwować ze względu na możliwy wpływ na zdolność uczenia się. Zmiana czasu podawania rysperydonu może zmniejszyćwpływ sedacji na koncentrację u dzieci i młodzieży.
Podawanie rysperydonu wiązało się z przeciętnym zwiększeniem masy ciała i wskaźnika masy ciała (BMI). Zalecany jest pomiar wyjściowej masy ciała przed rozpoczęciem leczenia i regularne jej kontrolowanie w trakcie leczenia. Zmiany wzrostu stwierdzane w długoterminowych, otwartych badaniach rozszerzonych mieściły się w normach określonych dla danego wieku. Długotrwały wpływ rysperydonu na dojrzewanie płciowe i wzrost nie został wystarczająco zbadany.
Ze względu na możliwość wpływu dłużej trwającej hiperprolaktynemii na rozwój fizyczny i dojrzewanie płciowe dzieci i młodzieży, należy prowadzić regularną ocenę kliniczną stanuendokrynologicznego pacjenta, obejmującą pomiary wzrostu, masy ciała, dojrzewania płciowego, kontrolę występowania menstruacji i innych potencjalnych działań prolaktynozależnych.
Wyniki małego obserwacyjnego badania przeprowadzonego po wprowadzeniu produktu do obrotu wykazały, że osoby w wieku od 8 do 16 lat narażone na działanie rysperydonu były o około 3,0 do
8(25)
4,8 cm wyższe niż osoby, które stosowały inne leki przeciwpsychotyczne. W badaniu nie określono czy ekspozycja na rysperydon miała jakikolwiek wpływ na ostateczną wysokość osób dorosłych, ani czy skutek ten był następstwem bezpośredniego działania rysperydonu na wzrost kości, czy wpływem samej choroby na wzrost kości, czy też wynikiem lepszej kontroli choroby, co skutkowałoby zwiększeniem wzrostu.
Podczas leczenia rysperydonem należy regularnie kontrolować występowanie objawówpozapiramidowych oraz innych zaburzeń ruchu.
Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży - patrz punkt 4.2.
Substancje pomocnicze
Tabletki powlekane zawierają laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy- galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
Tabletki powlekane Orizon, 2 mg zawierają barwnik, żółcień pomarańczową FCF (E 110), która może powodować reakcje alergiczne.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Interakcje farmakodynamiczne
Leki wydłużające odstęp QT
Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych zalecana jest ostrożność podczas przepisywania rysperydonu jednocześnie z lekami wydłużającymi odstęp QT, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (np.: chinidyna, dyzopiramid, prokainamid, propafenon, amiodaron, sotalol), trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (np.: amitryptylina), czteropierścieniowe leki przeciwdepresyjne (np.: maprotylina), niektóre leki przeciwhistaminowe, inne leki przeciwpsychotyczne, niektóre leki przeciwmalaryczne (np.: chinina i meflochina), oraz z lekami powodującymi zaburzenia równowagi elektrolitowej (hipokaliemia, hipomagnezemia), bradykardię lub z lekami hamującymi metabolizm wątrobowy rysperydonu. Powyższa lista ma charakter informacyjny i nie jest listą wyczerpującą.
Leki działające ośrodkowo i alkohol
Rysperydon należy stosować z ostrożnością w skojarzeniu z innymi substancjami działającymi ośrodkowo - w szczególności produktami zawierającymi alkohol, opioidy, leki przeciwhistaminoweoraz benzodiazepiny - ze względu na zwiększone ryzyko sedacji.
Lewodopa i agoniści dopaminy
Rysperydon może antagonizować działanie lewodopy i innych agonistów dopaminergicznych. Jeśli to skojarzenie wydaje się konieczne, szczególnie w schyłkowej fazie choroby Parkinsona, należy zastosować najmniejsze skuteczne dawki obu leków.
Leki działające hipotensyjnie
Po wprowadzeniu rysperydonu do obrotu obserwowano istotne klinicznie niedociśnienie pozastosowaniu rysperydonu w skojarzeniu z lekami przeciwnadciśnieniowymi.
9(25)
Paliperydon
Jednoczesne stosowanie doustne rysperydonu z paliperydonem nie jest zalecane, ponieważ paliperydon jest aktywnym metabolitem rysperydonu i zastosowanie ich w skojarzeniu może prowadzić do dodatkowego narażenia na czynną frakcję przeciwpsychotyczną.
Leki psychostymulujące
Jednoczesne stosowanie leków psychostymulujących (np. metylofenidatu) z rysperydonem możeprowadzić do wystąpienia objawów pozapiramidowych po zmianie jednego lub obu produktów leczniczych (patrz punkt 4.4).
Interakcje farmakokinetyczne
Pokarm nie wpływa na wchłanianie rysperydonu.
Rysperydon jest metabolizowany głównie z udziałem CYP2D6 i w mniejszym stopniu CYP3A4. Zarówno rysperydon i jego czynny metabolit 9-hydroksyrysperydon są substratami glikoproteiny P (P-gp). Substancje modyfikujące aktywność CYP2D6, lub substancje silnie hamujące lub indukujące aktywność CYP3A4 i (lub) P-gp, mogą wpływać na farmakokinetykę czynnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu.
Silne inhibitory CYP2D6
Jednoczesne stosowanie rysperydonu z silnym inhibitorem CYP2D6 może prowadzić do zwiększenia w osoczu stężenia rysperydonu a w mniejszym stopniu czynnej frakcji przeciwpsychotycznej.Większe dawki silnego inhibitora CYP2D6 mogą zwiększać stężenie czynnej frakcji
przeciwpsychotycznej rysperydonu (np. paroksetyna, patrz niżej). Oczekuje się, że inne inhibitory CYP2D6, takie jak chinidyna, mogą podobnie wpływać na stężenie rysperydonu. Należy ponownie ocenić dawkowanie rysperydonu podczas rozpoczynania lub kończenia jednoczesnego podawaniaparoksetyny, chinidyny czy innego silnego inhibitora CYP2D6 szczególnie w większych dawkach.
Inhibitory CYP3A4 i(lub) P-gp
Jednoczesne podawanie rysperydonu z silnym inhibitorem CYP3A4 i(lub) P-gp może znacząco zwiększyć stężenie czynnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu w osoczu. Należy ponownieocenić dawkowanie rysperydonu, podczas rozpoczynania lub kończenia jednoczesnego podawania itrakonazolu lub innego silnego inhibitora CYP3A4 i (lub) P-gp.
Induktory CYP3A4 i (lub) P-gp
Jednoczesne podawanie rysperydonu z silnym induktorem CYP3A4 i (lub) P-gp może zmniejszyć stężenie czynnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu w osoczu. Należy ponownie ocenić dawkowanie rysperydonu, podczas rozpoczynania lub kończenia jednoczesnego podawania karbamazepiny czy innego silnego induktora CYP3A4 i (lub) P-gp. Induktory CYP3A4 wykazują maksymalne działanie w zależności od czasu - ich maksymalne działanie może wystąpić co najmniej po 2 tygodniach po rozpoczęciu podawania. Podobnie, w razie zaprzestania ich stosowania, indukcjaCYP3A4 może nie ustępować przynajmniej przez 2 tygodnie.
Leki silnie wiążące się z białkami
Nie stwierdza się istotnego klinicznie wypierania leków z białek osocza, gdy rysperydon przyjmuje się jednocześnie z lekami silnie wiążącymi się z białkami.
10(25)
W razie skojarzonego stosowania leków, należy zapoznać się z charakterystykami odpowiednichproduktów leczniczych w celu poznania szlaków metabolizmu i możliwej konieczności dostosowania dawki.
Dzieci i młodzież
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Nie wiadomo czy wyniki tychbadań mają znaczenie u dzieci i młodzieży.
Jednoczesne stosowanie leków psychostymulujących (np.: metylofenidatu) z rysperydonem u dzieci imłodzieży nie wpływa na farmakokinetykę ani skuteczność rysperydonu.
Przykłady
Poniżej wymieniono przykłady leków, które mogą wykazywać interakcje z rysperydonem lub niewykazują interakcji z rysperydonem:
Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę rysperydonu
Antybiotyki:
• Erytromycyna, umiarkowany inhibitor CYP3A4 i P-gp, nie zmienia farmakokinetyki
rysperydonu ani czynnej frakcji przeciwpsychotycznej.
• Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4 i P-gp, zmniejszała stężenie czynnej frakcji
przeciwpsychotycznej w osoczu.
Antycholinoesterazy:
• Donepezil i galantamina, substraty zarówno CYP2D6 i CYP3A4, nie wykazują istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę rysperydonu i jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej.
Leki przeciwpadaczkowe:
• Karbamazepina, silny induktor CYP3A4 i P-gp zmniejsza stężenie czynnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu w osoczu krwi. Podobne działanie można zaobserwować podczas stosowania leków, takich jak np. fenytoina i fenobarbital, indukujących enzym wątrobowy CYP3A4 jak również P-gp.
• Topiramat zmniejszał w umiarkowanym stopniu biodostępność rysperydonu, ale nie jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. Dlatego ta interakcja może nie mieć znaczenia klinicznego.
Leki przeciwgrzybicze:
• Itrakonazol, silny inhibitor CYP3A4 i P-gp, w dawkach 200 mg/dobę zwiększał stężenie czynnej frakcji przeciwpsychotycznej o około 70%, przy dawkach rysperydonu od 2 do 8 mg/dobę.
• Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4 i P-gp w dawkach 200 mg/dobę zwiększał stężenie rysperydonu a zmniejszał stężenie 9-hydroksyrysperydonu.
Leki przeciwpsychotyczne:
• Fenotiazyny mogą zwiększać stężenie rysperydonu w osoczu ale nie jego czynnej frakcji
przeciwpsychotycznej.
Leki przeciwwirusowe:
• Inhibitory proteazy: nie ma danych z oficjalnych badań; ponieważ rytonawir jest jednak silnym inhibitorem CYP3A4 i słabym inhibitorem CYP2D6, rytonawir i wzmacniane rytonawirem inhibitory proteazy mogą zwiększać stężenia rysperydonu i jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej.
11(25)
Leki beta-adrenolityczne:
• Niektóre leki beta-adrenolityczne mogą powodować zwiększenie stężenia rysperydonu w
osoczu krwi, ale nie jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej.
Inhibitory kanałów wapniowych:
• Werapamil, umiarkowany inhibitor CYP3A4 i inhibitor P-gp, zwiększa stężenia rysperydonu i
jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej.
Leki żołądkowo-jelitowe:
• Antagoniści receptora H : Cymetydyna i ranitydyna, słabe inhibitory CYP2D6 i CYP3A4,
2
zwiększały biodostępność rysperydonu, lecz tylko w niewielkim stopniu jego czynnej frakcji
przeciwpsychotycznej.
Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne: • Fluoksetyna, silny inhibitor CYP2D6, zwiększa stężenie rysperydonu w osoczu lecz w mniejszym stopniu jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej.
• Paroksetyna, silny inhibitor CYP2D6, zwiększa stężenie rysperydonu w osoczu ale w dawkach do 20 mg/dobę, a w mniejszym stopniu jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. Większe dawki paroksetyny mogą jednak zwiększać stężenie czynnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu.
• Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą zwiększać stężenia rysperydonu w osoczu, ale nie jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. Amitryptylina nie wpływa na farmakokinetykę rysperydonu i jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej.
• Sertralina - słaby inhibitor CYP2D6 i fluwoksamina - słaby inhibitor CYP3A4, w dawkach do 100 mg/dobę nie wywołują istotnych klinicznie zmian stężeń rysperydonu i jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. W dawkach większych niż 100 mg/dobę sertralina lub fluwoksamina mogą jednak zwiększać stężenia rysperydonu i jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej.
Wpływ rysperydonu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych
Leki przeciwpadaczkowe:
• Rysperydon nie wykazuje istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę walproinianu czy
topiramatu.
Leki przeciwpsychotyczne:
• Arypiprazol, substrat CYP2D6 i CYP3A4: rysperydon w postaci tabletek lub wstrzyknięć nie wpływał na sumaryczną farmakokinetykę arypiprazolu i jego czynnego metabolitu dehydroarypiprazolu.
Glikozydy naparstnicy:
• Rysperydon nie wykazuje istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę digoksyny.
Lit:
• Rysperydon nie wykazuje istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę litu.
Jednoczesne stosowanie rysperydonu z furosemidem
• Informacje dotyczące zwiększonej śmiertelności pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem jednocześnie otrzymujących furosemid, patrz punkt 4.4.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Brak wystarczających danych dotyczących stosowania rysperydonu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono działania teratogennego rysperydonu, ale obserwowanoinnego rodzaju toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest
12(25)
znane. Noworodki, narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym na produkt leczniczyOrizon) w czasie trzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, w tym objawy pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienia leku, które mogą zmieniać się w zależności od ciężkości przebiegu oraz czasu trwania porodu. Zgłaszano przypadki takie jak: pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zaburzenia oddechowe lub zaburzenia związane z karmieniem u noworodków. W związku z tym należy uważnie monitorować noworodki. Produktu leczniczego Orizon nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. W razie konieczności przerwania leczenia rysperydonem w okresie ciąży, nie należy tego czynić gwałtownie.
Karmienie piersią
W badaniach przeprowadzanych na zwierzętach stwierdzono przenikanie rysperydonu i 9-hydroksyrysperydonu do mleka. Wykazano również, że rysperydon i 9-hydroksyrysperydon także przenikają w małych ilościach do mleka kobiet karmiących piersią. Brak danych dotyczących działań niepożądanych występujących u niemowląt karmionych piersią. Dlatego należy rozważyć korzyści z karmienia piersią w stosunku do ryzyka dla dziecka.
Płodność
Tak jak inne leki będące antagonistami receptorów dopaminy D2, rysperydon zwiększa stężenie prolaktyny. Hiperprolaktynemia może hamować aktywność gonadoliberyny (GnHR) powstającej w podwzgórzu, powodując zmniejszenie przysadkowego wydzielania gonadotropiny. To z kolei może hamować funkcje reprodukcyjne, wpływając na steroidogenezę zachodzącą w gonadach zarówno upacjentów płci żeńskiej jak i męskiej.
W badaniach przedklinicznych nie stwierdzono istotnych zmian.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Produkt leczniczy Orizon może mieć niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ze względu na potencjalne oddziaływanie na układ nerwowy i zaburzenia wzroku (patrz punkt 4.8). Dlatego pacjentom powinno się doradzać powstrzymanie się odprowadzenia samochodu lub obsługiwania maszyn do czasu, kiedy zostanie poznana ich indywidualnawrażliwość na lek.
4.8 Działania niepożądane
Najczęściej zgłaszane działania niepożądane (częstość występowania ≥10%) to: parkinsonizm,sedacja/senność, ból głowy oraz bezsenność.
Do działań niepożądanych zależnych od dawki należą parkinsonizm oraz ataksja.
Poniżej podano wszystkie działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu z kategorią częstości oszacowaną na podstawie badań klinicznych z rysperydonem. Użyte zostały następujące określenia odnoszące się do częstości występowania: bardzoczęsto (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) oraz bardzo rzadko (<1/10 000.
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Działania niepożądane leku wg klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania
13(25)
Klasyfikacja Działania niepożądane układów i Częstość
narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo
rzadko Zakażenia i zapalenie płuc, zakażenie dróg zakażenie
zarażenia zapalenie oddechowych, pasożytnicze oskrzeli, zapalenie
zakażenie pęcherza
górnych dróg moczowego, oddechowych, zakażenie oka, zapalenie zatok, zapalenie zakażenie dróg migdałków, moczowych, grzybica zakażenie ucha, paznokci, grypa miejscowe
zapalenie tkanki
łącznej, zakażenie wirusowe, akaroza skórna
Zaburzenia agranulocytozac
neutropenia, krwi i układu leukopenia, chłonnego trombocytopenia,
niedokrwistość,
zmniejszenie wartości hematokrytu, zwiększenie liczby eozynofilów
Zaburzenia nadwrażliwość reakcja
układu anafilaktycznac immunologi- cznego
Zaburzenia hiperprolaktyne- nieprawidłowe endokrynolo- miaa wydzielanie giczne hormonu
antydiuretycznego , obecność glukozy w moczu
Zaburzenia zwiększenie masy cukrzycab, zatrucie wodnec,
cukrzyco- metabolizmu i ciała, zwiększenie hiperglikemia, hipoglikemia, wa
odżywiania apetytu, polidypsja, hiperinsulinemiac, kwasica
zmniejszenie zmniejszenie zwiększenie ketonowa apetytu masy ciała, stężenia
jadłowstręt, triglicerydów we
zwiększenie krwi
stężenia cholesterolu we
krwi Zaburzenia bezsennośćd zaburzenia snu,
mania, stan przytępiony afekt, psychiczne pobudzenie, splątania, anorgazmia,
depresja, lęk zmniejszone
libido, nerwowość, koszmary senne
14(25)
Zaburzenia
układu
nerwowego
Zaburzenia
oka
sedacja/
senność,
parkinsonizmd,
ból głowy
akatyzjad,
dystoniad,
zawroty głowy,
dyskinezad,
drżenie
niewyraźne
widzenie,
zapalenie
spojówek
dyskineza późna,
niedokrwienie
mózgu, brak
reakcji na bodźce,
utrata
świadomości,
zmniejszony
poziom
świadomości,
napady
drgawkowed,
omdlenie,
nadpobudliwość
psychoruchowa,
zaburzenia
równowagi,
nieprawidłowa
koordynacja,
zawroty głowy
zależne od
postawy ciała,
zaburzenia
koncentracji,
dyzartria,
zaburzenia
smaku,
niedoczulica,
parestezje
światłowstręt,
suche oko,
zwiększone
łzawienie,
przekrwienie oczu
złośliwy zespół
neuroleptyczny,
zaburzenia
naczyniowo-
mózgowe,
śpiączka
cukrzycowa,
kiwanie głową
jaskra, zaburzenia
ruchu gałek
ocznych,
rotacyjne ruchy
gałek ocznych,
owrzodzenia
brzegów powiek,
zespół wiotkiej
tęczówki
(śródoperacyjny)c
Zaburzenia
ucha i błędnika
Zaburzenia
serca
zawroty głowy,
szum w uszach,
ból ucha
tachykardia migotanie
przedsionków,
blok
przedsionkowo
komorowy,
zaburzenia
przewodzenia,
wydłużenie
odstępu QT w
EKG,
bradykardia,
nieprawidłowy
zapis EKG,
kołatanie serca
niemiarowość zatokowa
15(25)
Zaburzenia
naczyniowe
Zaburzenia
układu
oddechowego,
klatki
piersiowej i
śródpiersia
Zaburzenia
żołądka i jelit
Zaburzenia
skóry i tkanki
podskórnej
Zaburzenia
mięśniowo-
szkieletowe i
tkanki łącznej
Zaburzenia
nerek i dróg
moczowych
Ciąża, połóg i
okres
okołoporodo-
nadciśnienie niedociśnienie,
niedociśnienie
ortostatyczne,
napady
zaczerwienienia
duszność, ból zachłystowe
gardła i krtani, zapalenie płuc,
kaszel, przekrwienie
krwawienie z płuc,
nosa, przekrwienie dróg
przekrwienie oddechowych,
błony śluzowej rzężenia, sapanie,
nosa dysfonia,
zaburzenia
oddechowe
ból w jamie nietrzymanie
brzusznej, uczucie stolca, kamienie
dyskomfortu w kałowe, zapalenie
jamie brzusznej, żołądka i jelit,
wymioty, dysfagia, wzdęcia
nudności,
zaparcia,
biegunka,
niestrawność,
suchość w jamie
ustnej, ból zęba
wysypka, rumień pokrzywka,
świąd, łysienie,
hiperkeratoza,
wyprysk, sucha
skóra,
odbarwienie
skóry, trądzik,
łojotokowe
zapalenie skóry,
zaburzenia skóry,
uszkodzenie
skóry
skurcze mięśni, zwiększone
ból mięśniowo- stężenie kinazy
szkieletowy, ból fosfokreatynowej
pleców, ból we krwi,
stawów nieprawidłowa
postawa ciała,
zesztywnienie
stawów, obrzęk
stawów,
osłabienie mięśni,
ból szyi
nietrzymanie częstomocz,
moczu zastój moczu,
dyzuria
zatorowość
płucna,
zakrzepica żylna
zespół bezdechu
śródsennego,
hiperwentylacja
zapalenie trzustki,
niedrożność jelit,
obrzęk języka,
zapalenie warg
polekowe
wykwity skórne,
łupież
rabdomioliza
noworodkowy
zespół
odstawiennyc
niedrożno ść jelit
obrzęk naczynio-ruchowy
16(25)
wy
Zaburzenia
układu
rozrodczego i
piersi
Zaburzenia
ogólne i stany
w miejscu
podania
Zaburzenia
wątroby i dróg
żółciowych
Urazy,
zatrucia i
powikłania po
zabiegach
zaburzenia
erekcji,
zaburzenia
ejakulacji, brak
miesiączki,
zaburzenia
miesiączkowaniad
, ginekomastia,
mlekotok,
zaburzenia
funkcji
seksualnych, ból
piersi, dyskomfort
piersi, wydzielina
z pochwy
obrzękd,
obrzęk twarzy,
gorączka, ból w dreszcze,
klatce piersiowej, zwiększenie
osłabienie temperatury ciała,
(astenia), nieprawidłowy
zmęczenie, ból sposób chodzenia,
pragnienie,
dyskomfort w
klatce piersiowej,
złe samopoczucie,
dziwne
samopoczucie,
dyskomfort
zwiększenie
aktywności
aminotransferaz,
zwiększenie
aktywności
gammaglutamylot
ransferazy,
zwiększenie
aktywności
enzymów
wątrobowych
upadek ból związany z
procedurami
medycznymi
priapizmc,
opóźnione
miesiączkowanie,
obrzęk piersi,
powiększenie
piersi, wydzielina
z piersi
hipotermia,
zmniejszenie
temperatury ciała,
ochłodzenie
obwodowych
części ciała,
zespół
odstawienia leku,
stwardnieniec
żółtaczka
a Hiperprolaktynemia może w niektórych przypadkach prowadzić do ginekomastii, zaburzeń menstruacji, braku miesiączki, braku owulacji, mlekotoku, zaburzeń płodności, zmniejszonego libido, zaburzeń wzwodu.
b W badaniach z kontrolą placebo cukrzycę zgłaszano u 0,18% osób leczonych rysperydonem wporównaniu do 0,11% w grupie placebo. Całkowita częstość występowania cukrzycy we wszystkich badaniach klinicznych wyniosła 0,43% u wszystkich osób leczonych rysperydonem.
c Nie stwierdzono w badaniach klinicznych z rysperydonem, lecz stwierdzano po wprowadzeniurysperydonu do obrotu.
17(25)
d Zespół pozapiramidowy może się objawiać: parkinsonizmem (zwiększone wydzielanie śliny, sztywność mięśni szkieletowych, parkinsonizm, ślinotok, objaw koła zębatego, bradykinezja, hipokinezja, maskowata twarz, napięcie mięśni, akineza, sztywność karku, sztywność mięśni, chód parkinsonowski i nieprawidłowy odruch gładziznowy, parkinsonowskie drżenie spoczynkowe), akatyzją (akatyzja, niepokój ruchowy, hiperkinezja i zespół niespokojnych nóg), drżeniem, dyskinezą (dyskineza, drganie mięśni, choreoatetoza, atetoza i drgawki kloniczne mięśni), dystonią. Dystonia obejmuje tu dystonię, zwiększone napięcie mięśni, kręcz szyi, mimowolne skurcze mięśni, przykurcz mięśni, kurcz powiek, rotacyjne ruchy gałki ocznej, porażenie języka, skurcze mięśnitwarzy, skurcz krtani, miotonię, opistotonus, skurcz mięśni ust i gardła, pleurototonus (zespół Piza), skurcz języka, szczękościsk. Należy zauważyć, że wymieniono szeroki zakres objawów, które niekoniecznie muszą mieć podłoże pozapiramidowe. Bezsenność obejmuje: trudności z zasypianiem, bezsenność śródnocną; Napady drgawkowe obejmują: uogólniony napad toniczno-kloniczny; Zaburzenia miesiączkowania obejmują: nieregularne miesiączkowanie, skąpe miesiączkowanie; Obrzęk obejmuje: obrzęk uogólniony, obrzęk obwodowy, obrzęk ciastowaty.
Działania niepożądane stwierdzone podczas stosowania postaci farmaceutycznych paliperydonu.
Paliperydon jest czynnym metabolitem rysperydonu, dlatego profile działań niepożądanych tych substancji (w tym zarówno postaci doustnych, jak i we wstrzyknięciach) odpowiadają sobie wzajemnie. Oprócz wyżej wymienionych działań niepożądanych, podczas stosowania produktów paliperydonu stwierdzono wymienione poniżej działania, które mogą wystąpić podczas stosowania produktu Orizon.
Zaburzenia serca: zespół tachykardii ortostatycznej;
Oddziaływania związane z grupą leków
Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych po wprowadzeniu rysperydonu do obrotu stwierdzano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT. Innymi związanymi z klasąleków działaniami na serce, opisywanymi dla leków przeciwpsychotycznych, które wydłużają odcinek QT są: arytmia komorowa, migotanie komór, tachykardia komorowa, nagła śmierć, zatrzymanie akcji serca i częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes.
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa
Podczas leczenia lekami przeciwpsychotycznymi, zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zatorowość płucną i zakrzepicę żył głębokich (nieznana częstość).
Zwiększenie masy ciała
Na podstawie połączonych danych pochodzących z trwających 6 do 8 tygodni badań kontrolowanych placebo porównywano odsetki dorosłych pacjentów ze schizofrenią poddawanych terapii z zastosowaniem rysperydonu i placebo, spełniających kryterium zwiększenia masy ciała o ≥7% masy początkowej. Stwierdzono występowanie statystycznie istotnego zwiększenia liczby przypadków zwiększenia masy ciała w grupie otrzymującej rysperydon (18%), w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (9%). Analizując połączone dane z kontrolowanych placebo, trwających 3 tygodnie badań z udziałem dorosłych pacjentów z ostrą manią, stwierdzono porównywalny odsetek przypadków zwiększenia masy ciała ≥7% w momencie zakończenia badania dla grup otrzymujących rysperydon (2,5%) oraz grup otrzymujących placebo (2,4%) i nieznacznie większy w grupie z aktywną kontrolą (3,5%).
W populacji dzieci i młodzieży wykazujących zaburzenia zachowania i inne zachowania destrukcyjne, w badaniach długoterminowych stwierdzono zwiększenie masy ciała o średnio 7,3 kg po 12 miesiącach terapii. Spodziewane zwiększenie masy ciała u zdrowych dzieci w wieku od 5 do 12 lat wynosi 3 do 5 kg rocznie. W wieku od 12 do 16 lat, u dziewcząt utrzymuje się tempo zwiększaniamasy ciała wynoszące od 3 do 5 kg rocznie, podczas gdy u chłopców masa zwiększa się o około 5 kg rocznie.
18(25)
Dodatkowe informacje dotyczące populacji specjalnych
Niepożądane działania produktu leczniczego obserwowane częściej u pacjentów w podeszłym wiekuz demencją lub u dzieci, w porównaniu z populacją osób dorosłych, opisano poniżej:
Osoby w podeszłym wieku z otępieniem
W badaniach klinicznych opisywano przemijające napady niedokrwienne oraz zdarzenia mózgowo- naczyniowe. U pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem te działania niepożądane występowały z częstością, odpowiednio, 1,4% i 1,5%. Dodatkowo opisywano występowanie następujących działań niepożądanych z częstością co najmniej dwukrotnie większą niż w innych populacjach osób dorosłych i wynoszącą ≥5%: zakażenia dróg moczowych, obrzęk obwodowy, letarg i kaszel.
Dzieci i młodzież
Zasadniczo, u dzieci i młodzieży spodziewane są podobne działania niepożądane jak u dorosłych.U dzieci (w wieku od 5 do 17 lat) opisywano następujące działania niepożądane występujące z częstością ≥5% i co najmniej dwa razy częściej niż w badaniach klinicznych u osób dorosłych: senność i (lub) uspokojenie, zmęczenie, ból głowy, wzmożone łaknienie, wymioty, zakażenie górnych dróg oddechowych, obrzęk błony śluzowej nosa, ból brzucha, zawroty głowy, kaszel, gorączkę, drżenie, biegunkę i mimowolne oddawanie moczu.
Nie ma wystarczających badań dotyczących wpływu długotrwałego leczenia rysperydonem nadojrzewanie płciowe i wzrost (patrz punkt 4.4, akapit „Dzieci i młodzież”).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, fax: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected].
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Objawy
Opisywane objawy podmiotowe i przedmiotowe przedawkowania były na ogół nadmiernie nasilonymiwynikami farmakologicznego działania rysperydonu. Należały do nich: senność i sedacja, tachykardia, niedociśnienie oraz objawy pozapiramidowe. Po przedawkowaniu odnotowano przypadki wydłużenia odstępu QT i drgawki. Opisywano występowanie torsade de pointes w związku z jednoczesnym przedawkowaniem rysperydonu i paroksetyny.
W razie ostrego przedawkowania, należy zawsze brać pod uwagę możliwość zatrucia wieloma lekami jednocześnie.
Leczenie
Należy uzyskać i utrzymać drożność dróg oddechowych oraz zapewnić odpowiednie natlenienie i wentylację. Należy rozważyć wykonanie płukania żołądka (gdy pacjent jest nieprzytomny - po zaintubowaniu) oraz podanie węgla aktywnego ze środkami przeczyszczającym, jedynie gdy od przyjęcia leku nie upłynęła godzina. Natychmiast należy rozpocząć monitorowanie czynności układukrążenia z ciągłym zapisem elektrokardiograficznym, w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu.
Nie ma swoistego antidotum na rysperydon, dlatego należy wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe. Niedociśnienie i zapaść krążeniową należy leczyć odpowiednimi środkami, takimi jak dożylnie podawane płyny i (lub) leki sympatykomimetyczne. W wypadku wystąpienia ciężkich objawów pozapiramidowych należy zastosować leki przeciwcholinergiczne. Należy dokładnie obserwować pacjenta i monitorować parametry życiowe do czasu ustąpienia objawów zatrucia.
19(25)
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwpsychotyczne Kod ATC: N05A X08
Mechanizm działania
Rysperydon jest wybiórczym antagonistą monoaminergicznym o unikatowych właściwościach. Charakteryzuje się dużym powinowactwem do receptorów serotoninergicznych 5-HT2 i dopaminergicznych D2. Rysperydon wiąże się również z receptorami alfa-1-adrenergicznymi i, z mniejszym powinowactwem, z receptorami histaminergicznymi H1 i receptorami α-2- adrenergicznymi. Rysperydon nie wykazuje powinowactwa do receptorów cholinergicznych. Chociaż rysperydon jest silnym antagonistą receptorów D2, co wiąże się z korzystnym wpływem na wytwórcze objawy schizofrenii, w mniejszym stopniu ogranicza on aktywność motoryczną i wywołuje katalepsję niż klasyczne neuroleptyki. Zrównoważone ośrodkowe działanie antagonistyczne na receptory serotoninergiczne i dopaminergiczne może zmniejszyć prawdopodobieństwo wystąpieniapozapiramidowych działań niepożądanych i rozszerzyć działanie terapeutyczne na objawy negatywne i zaburzenia afektywne występujące w przebiegu schizofrenii.
Działania farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna
Schizofrenia
Skuteczność rysperydonu w krótkoterminowej terapii schizofrenii stwierdzono w czterech badaniach trwających od 4 do 8 tygodni, które obejmowały ponad 2500 pacjentów spełniających kryteria DSM- IV dla schizofrenii. W 6-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu, w którym stopniowo zwiększano dawki do 10 mg/dobę (podawane dwa razy na dobę), stwierdzono, że rysperydon był bardziej skuteczny niż placebo wg oceny w skali Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). W 8- tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem czterech stałych dawek rysperydonu (2 mg, 6 mg, 10 mg i 16 mg na dobę, podawanych dwa razy na dobę), stwierdzono, że wszystkiecztery grupy wykazują lepsze wyniki w skali Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) w porównaniu z placebo. W 8-tygodniowym badaniu dotyczącym porównania dawek z
zastosowaniem pięciu stałych dawek rysperydonu (1 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg i 16 mg na dobę, podawanych dwa razy na dobę), stwierdzono lepsze wyniki w skali PANSS dla grup otrzymujących dawki 4 mg, 8 mg i 16 mg na dobę w porównaniu z grupą otrzymującą 1 mg rysperydonu na dobę. W 4-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu dotyczącym porównania dawek, przeprowadzonym z zastosowaniem dwóch stałych dawek rysperydonu (4 mg i 8 mg na dobę, podawanych raz na dobę), obie grupy uzyskały lepsze wyniki w skali PANSS w porównaniu z placebo, łącznie z całkowitym wynikiem PANSS i miarą odpowiedzi (>20% zmniejszenia całkowitego wyniku PANSS). W ramach dłuższego badania, dorosłych pacjentów leczonych ambulatoryjnie spełniających w większości kryteria DSM-IV dla schizofrenii, i klinicznie stabilnych od co najmniej 4 tygodni w okresieprzyjmowania leków przeciwpsychotycznych, randomizowano do grup otrzymujących 2 mg do 8 mg na dobę rysperydonu lub haloperydolu i przez 1 do 2 lat prowadzono obserwacje, czy nie występują nawroty choroby. U pacjentów przyjmujących rysperydon stwierdzono znacząco dłuższy okres do wystąpienia nawrotu, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi haloperydol.
Epizody maniakalne w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych
Skuteczność monoterapii ostrych epizodów manii związanych z zaburzeniem dwubiegunowymtypu I z zastosowaniem rysperydonu wykazano w trzech podwójnie ślepych badaniachkontrolowanych placebo przeprowadzonych na około 820 pacjentach z zaburzeniami dwubiegunowymi typu I, w oparciu o kryteria DSM-IV. W badaniach tych wykazano, że rysperydon podawany w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę (dawka początkowa 3 mg w dwóch badaniach i 2 mg jednym badaniu) był znacząco bardziej skuteczny od placebo w odniesieniu do wcześniej ustalonego
20(25)
punktu końcowego, tzn. zmiany w stosunku do wyniku początkowego w skali Young Mania Rating Scale (YMRS) w tygodniu 3. Wtórne wyniki skuteczności były ogólnie zgodne z wynikami pierwotnymi. Odsetek pacjentów, u których po 3 tygodniach zanotowano zmniejszenie o ≥50% łącznego wyniku YMRS w stosunku do wyniku początkowego był znacząco większy dla rysperydonu niż dla placebo. W jednym z badań stworzono grupę otrzymującą haloperydol, oraz zastosowano 9- tygodniową, podwójnie ślepą fazę podtrzymującą. Skuteczność została zachowana przez cały 9- tygodniowy okres terapii podtrzymującej. Zmiana w stosunku do wyniku początkowego w skaliYMRS postępowała w trakcie badania i była w tygodniu 12. porównywalna dla rysperydonu i haloperydolu.
Skuteczność rysperydonu podawanego ze środkami stabilizującymi nastrój, w leczeniu ostrej manii wykazano w dwóch, trwających 3 tygodnie, podwójnie ślepych badaniach, obejmujących około 300 pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla zaburzeń dwubiegunowych typu I. W jednym 3- tygodniowym badaniu stwierdzono, że rysperydon w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę, z dawką początkową wynoszącą 2 mg na dobę podawaną z litem lub walproinianem, zapewniał osiąganie lepszego wyniku niż podawanie samego litu lub walproinianu, w odniesieniu do określonego wcześniej punktu końcowego, tzn. zmiany całkowitego wyniku w skali YMRS w tygodniu 3. względem wartości początkowej. W drugim, trwającym trzy tygodnie badaniu, rysperydon podawany w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę, z początkową dawką 2 mg/dobę, w skojarzeniu z litem, walproinianem lub karbamazepiną nie okazał się skuteczniejszy niż sam lit, walproinian lub karbamazepina w obniżaniu wyniku w skali YMRS. Możliwym wyjaśnieniem niepowodzenia tego badania jest indukcja klirensu rysperydonu i 9-hydroksyrysperydonu pod wpływem karbamazepiny, co prowadzi do mniejszych niż terapeutyczne stężeń rysperydonu i 9-hydroksyrysperydonu. Gdy w analizie post-hoc wykluczono grupę karbamazepinową, rysperydon w skojarzeniu z litem i walproinianem zapewniał większe obniżenie wyniku w skali YMRS, w porównaniu z działaniemsamego litu lub walproinianu.
Uporczywa agresja u pacjentów z otępieniem
Skuteczność rysperydonu w leczeniu behawioralnych i psychicznych objawów demencji (ang. Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia - BPSD), obejmujących zaburzenia zachowania, takie jak: agresja, pobudzenie, psychoza, nadmierna aktywność i zaburzenia afektywne, wykazano w trzech podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo, badaniach przeprowadzonych z udziałem 1150 pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. W jednym z badań zastosowano stałe dawki rysperydonu wynoszące 0,5 mg, 1 mg i 2 mg na dobę. W dwóch badaniach z dostosowywaną dawką, podawano rysperydon w dawkach od 0,5 mg do 4 mg na dobę oraz odpowiednio od 0,5 mg do 2 mg na dobę. Stwierdzono statystycznie istotną i klinicznie znaczącą skuteczność rysperydonu w leczeniu agresji, i mniej znaczną w leczeniu pobudzenia i psychozy u pacjentów w podeszłym wieku z demencją (wg pomiarów w skali Behavioural Pathology In Alzheimer’s Disease Rating Scale [BEGAVE-AD] i Cohen-Mansfield Agitation Inventory [CMAI]).Działanie terapeutyczne rysperydonu było niezależne od wyniku w skali Mini-Mental State EX amination (MMSE),a w konsekwencji od zaawansowania demencji, od uspokajających właściwości rysperydonu, od obecności lub braku psychozy, od typu demencji – związanej z chorobą Alzheimera, naczyniowej lub mieszanej (patrz także punkt 4.4).
Dzieci i młodzież
Zaburzenia zachowania
Skuteczność rysperydonu w krótkoterminowym leczeniu zachowań destrukcyjnych wykazano w dwóch podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badaniach przeprowadzonych z udziałem 240 pacjentów w wieku od 5 do 12 lat, z diagnozą zaburzeń zachowania (ang. disruptive behaviour disorders - DBD) wg kryteriów DSM-IV oraz graniczną funkcją intelektualną lub łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem zdolności uczenia się i (lub) upośledzeniem psychicznym. W tych dwóch badaniach stwierdzono, że rysperydon w dawkach od 0,02 do 0,06 mg/kg mc. na dobę był znacznie skuteczniejszy od placebo w odniesieniu do osiągania pierwotnego punktu końcowego, tzn. zmiany wyniku w podskali Conduct Problem skali Nisonger-Child Behaviour Rating Form (N-CBRF) względem wartości początkowej w tygodniu 6.
21(25)
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Rysperydon jest metabolizowany do 9-hydroksyrysperydonu, który ma podobne właściwościfarmakologiczne do rysperydonu (patrz Metabolizm i eliminacja).
Wchłanianie
Rysperydon jest po podaniu doustnym całkowicie wchłaniany i w ciągu 1 do 2 godzin osiąga maksymalne stężenie w osoczu. Bezwzględna dostępność biologiczna rysperydonu po podaniu doustnym wynosi 70% (CV=25%). Względna dostępność biologiczna rysperydonu po podaniu doustnym, uwolnionego z tabletki wynosi 94% (CV=10%) w porównaniu z roztworem. Obecność pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku, dlatego rysperydon może być podawany w trakcie posiłków lub pomiędzy posiłkami. Stan stacjonarny rysperydonu osiągany jest u większości pacjentów w ciągu jednego dnia. Stan stacjonarny 9-hydroksyrysperydonu występuje po upływie 4- 5 dni stosowania.
Dystrybucja
Dystrybucja rysperydonu przebiega szybko. Objętość dystrybucji wynosi 1 do 2 l/kg.W osoczu rysperydon wiąże się z albuminami i kwaśną alfa-1-glikoproteiną. Rysperydon w osoczu jest związany z białkami w 90%, a 9-hydroksyrysperydon w 77%.
Metabolizm i eliminacja
Rysperydon jest metabolizowany przez izoenzym CYP 2D6 do 9-hydroksyrysperydonu, który ma podobne właściwości farmakologiczne jak rysperydon. Rysperydon i 9-hydroksyrysperydon tworzą czynną frakcję przeciwpsychotyczną. CYP 2D6 podlega polimorfizmowi genetycznemu. Osobyintensywnie metabolizujące z udziałem CYP 2D6 szybko przekształcają rysperydon w 9- hydroksyrysperydon, podczas gdy osoby słabo metabolizujące z udziałem CYP 2D6 przekształcają go znacznie wolniej. Chociaż u osób intensywnie metabolizujących jest mniejsze stężenie rysperydonu a większe stężenie 9-hydroksyrysperydonu niż u osób słabo metabolizujących, to farmakokinetyki rysperydonu i 9-hydroksyrysperydonu łącznie (tzw. czynna frakcja przeciwpsychotyczna), po podaniu dawki jednorazowej i wielokrotnych dawkach są podobne w obu populacjach.
Inną ścieżką metaboliczną rysperydonu jest N-dealkilacja. Badania in vitro przeprowadzone na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że rysperydon w klinicznie istotnych stężeniach nie hamuje znacząco metabolizmu leków ulegających przemianom katalizowanym przez izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 i CYP 3A5. W okresie tygodnia od chwili podania, 70% dawki jest wydalane z moczem, a 14% z kałem.W moczu, rysperydon oraz 9-hydroksyrysperydon reprezentuje 35-45% dawki. Pozostała część to nieaktywne metabolity. Po podaniu doustnym pacjentom z psychozami, okres półtrwania rysperydonu wynosi około 3 godzin. Okres półtrwania 9-hydroksyrysperydonu i czynnej frakcji o działaniu przeciwpsychotycznym wynosi 24 godziny.
Liniowość lub nieliniowość
Stężenie rysperydonu w osoczu w zakresie dawek terapeutycznych wykazuje zależność proporcjonalną do dawki.
Osoby w podeszłym wieku, osoby z niewydolnością wątroby lub nerek
Badania dotyczące jednorazowej dawki wykazały większe stężenia w osoczu o średnio 43%, dłuższy okres półtrwania o 38% i zmniejszenie o 30% klirensu aktywnej frakcji przeciwpsychotyczneju pacjentów w podeszłym wieku.
U dorosłych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek klirens czynnej frakcji przeciwpsychotycznej wynosił około 48% klirensu u młodych zdrowych dorosłych osób. U dorosłychz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek klirens czynnej frakcji przeciwpsychotycznej wynosił około 31% klirensu u młodych zdrowych dorosłych osób. Okres półtrwania czynnej frakcji przeciwpsychotycznej wynosił 16,7 godzin u młodych dorosłych, 24,9 godzin u dorosłych z
22(25)
umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (lub był około 1,5 razy dłuższy niż u młodych dorosłych), oraz 28,8 godzin u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (lub był około 1,7 razy dłuższy niż u młodych dorosłych). Stężenie rysperydonu w osoczu krwi u pacjentów z niewydolnością wątroby było prawidłowe, jednak średnie stężenie wolnej frakcji rysperydonu zwiększyło się u tychpacjentów o 37,1%.
Klirens i okres półtrwania w fazie eliminacji podanego doustnie rysperydonu i czynnej frakcjiprzeciwpsychotycznej u dorosłych z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie różniły się znacząco od parametrów u młodych zdrowych dorosłych osób. Dzieci i młodzież
U dzieci właściwości farmakokinetyczne rysperydonu, 9-hydroksyrysperydonu oraz czynnej frakcjiprzeciwpsychotycznej są zbliżone do właściwości farmakokinetycznych u osób dorosłych.
Płeć, rasa, palenie tytoniu
Analiza farmakokinetyki w populacji nie ujawniła istnienia jakiejkolwiek zależnej od płci, rasy, czypalenia tytoniu różnicy farmakokinetyki rysperydonu lub aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej po podaniu rysperydonu.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach dotyczących (pod)przewlekłej toksyczności, przeprowadzonych na niedojrzałych płciowo szczurach i psach, zaobserwowano zależne od dawki działanie na gruczoły piersiowe i układ rozrodczy u samców i samic. Działania te wynikały ze zwiększonych stężeń prolaktyny w surowicy,na skutek zablokowania receptora dopaminergicznego D2 przez rysperydon. W dodatku badania na kulturach tkankowych sugerują, że rozwój komórek w ludzkich guzach piersi może być stymulowany przez prolaktynę. Rysperydon nie miał działania uszkadzającego płód u szczura i królika. W badaniach nad wpływem rysperydonu na rozmnażanie u szczurów, działania niepożądane dotyczyły zachowań rodziców podczas kojarzenia się w pary oraz masy urodzeniowej i przeżywalności potomstwa. U szczurów ekspozycja na rysperydon w okresie płodowym wiązała się z deficytami funkcji poznawczych u zwierząt dorosłych. Inne środki będące antagonistami dopaminy, podane ciężarnym zwierzętom, negatywnie oddziaływały na uczenie się i rozwój motoryczny potomstwa. W badaniach toksykologicznych przeprowadzanych na młodych szczurach stwierdzano zwiększoną śmiertelność i opóźnienie rozwoju ich potomstwa. W 40-tygodniowym badaniu młodych psów wystąpiło opóźnienie dojrzewania płciowego. Na podstawie pola pod krzywą (AUC) u psów nie stwierdzono zaburzenia wzrostu kości długich po narażeniu 3,6 razy większym od maksymalnej ekspozycji u młodzieży (1,5 mg/dobę), stwierdzono jednak wpływ na kości długie i dojrzewanie płciowe w przypadku ekspozycji 15 razy większej od maksymalnej ekspozycji na lek u młodzieży.
Rysperydon nie wykazywał działania genotoksycznego w wielu testach. W badaniach nad działaniem rakotwórczym rysperydonu u szczurów i myszy obserwowano powiększenie gruczolaka przysadki (mysz), gruczolaka trzustki (szczur), gruczolaka gruczołów mlecznych (oba gatunki). Guzy te można powiązać z przedłużającym się antagonizmem rysperydonu względem dopaminy D2 ihiperprolaktynemią. Znaczenie tych obserwacji dotyczących gryzoni dla ryzyka stosowania leku u ludzi jest nieznane. Modele zwierzęce in vitro i in vivo wykazały, że duże dawki rysperydonu mogą powodować wydłużenie odstępu QT, teoretycznie zwiększającego u pacjentów ryzyko częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń tabletki:
laktoza jednowodnaskrobia kukurydziana
23(25)
celuloza mikrokrystaliczna (PH 101)celuloza mikrokrystaliczna (PH 102)hypromeloza 2910 (5 cps)
sodu laurylosiarczan
krzemionka koloidalna bezwodnamagnezu stearynian
Otoczka tabletki powlekanej 0,5 mg:
hypromeloza 2910 (5 cps) hypromeloza 2910 (15 cps) glikol propylenowy tytanu dwutlenek (E 171)talk
żelaza tlenek czerwony (E 172)
Otoczka tabletki powlekanej 1 mg:
hypromeloza 2910 (5 cps) hypromeloza 2910 (15 cps) glikol propylenowy tytanu dwutlenek (E 171)talk
Otoczka tabletki powlekanej 2 mg:
hypromeloza 2910 (5 cps)hypromeloza 2910 (15 cps)glikol propylenowy tytanu dwutlenek (E 171)talk
żółcień pomarańczowa FCF (E 110)
Otoczka tabletki powlekanej 3 mg:
hypromeloza 2910 (5 cps) hypromeloza 2910 (15 cps) glikol propylenowy tytanu dwutlenek (E 171)talk
żółcień chinolinowa (E 104)
Otoczka tabletki powlekanej 4 mg:
hypromeloza 2910 (5 cps) hypromeloza 2910 (15 cps) glikol propylenowy tytanu dwutlenek (E 171)talk
indygotyna (E 132)
żółcień chinolinowa (E 104)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy
6.3 Okres ważności
4 lata
24(25)
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Pojemnik z HDPE na tabletki z zakrętką posiadającą zabezpieczenie przed otworzeniem przez dzieciz uszczelniającą wkładką zabezpieczającą. Pojemnik zawiera środek pochłaniający wilgoć (pochłaniacz z żelem krzemionkowym).
0,5 mg: 100 tabletek powlekanych
Blistry PVC/LDPE/PVDC/Aluminium, w tekturowym pudełku.0,5 mg: 20 tabletek powlekanych (2 blistry - po 10 tabletek w blistrze);1 mg: 20 tabletek powlekanych (2 blistry - po 10 tabletek w blistrze), 60 tabletek powlekanych (6 blistrów - po 10 tabletek w blistrze); 2 mg: 60 tabletek powlekanych (6 blistrów - po 10 tabletek w blistrze); 3 mg: 60 tabletek powlekanych (6 blistrów - po 10 tabletek w blistrze); 4 mg: 60 tabletek powlekanych (6 blistrów - po 10 tabletek w blistrze).
Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania
Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Orion CorporationOrionintie 102200 EspooFinlandia
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
0,5 mg: Pozwolenie nr: 176611 mg: Pozwolenie nr: 176622 mg: Pozwolenie nr: 176633 mg: Pozwolenie nr: 176644 mg: Pozwolenie nr: 17665
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 28 grudnia 2010 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 17 marca 2015
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
24.08.2018
25(25)