CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pegorel 75 mg tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg klopidogrelu (w postaci bezylanu).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda tabletka powlekana zawiera 2,6 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Produkt Pegorel to okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane w kolorze różowym.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Profilaktyka wtórna powikłań zakrzepowych w miażdżycy Klopidogrel wskazany jest u:

 Dorosłych pacjentów z zawałem mięśnia sercowego (od kilku dni do mniej niż 35 dni), z udarem niedokrwiennym (od 7 dni do mniej niż 6 miesięcy) oraz z rozpoznaną chorobą tętnic obwodowych.

 Dorosłych pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym:

- bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q), w tym pacjentów, którym wszczepia się stent w czasie zabiegu przezskórnej angioplastyki wieńcowej, w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ang. ASA).

- z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, w skojarzeniu z ASA, u pacjentów leczonych zachowawczo kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego.

Profilaktyka powikłań zakrzepowych w miażdżycy i zakrzepowo-zatorowych w migotaniu przedsionków

U dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków i przynajmniej jednym czynnikiem ryzykapowikłań naczyniowych, u których leczenie antagonistami witaminy K nie może być zastosowane, aryzyko krwawienia jest niewielkie, klopidogrel w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym stosujesię w celu profilaktyki powikłań zakrzepowych w miażdżycy i powikłań zakrzepowo-zatorowych, wtym udaru.

W celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz punkt 5.1.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

 Dorośli i osoby w podeszłym wieku

Klopidogrel należy podawać w pojedynczej dawce 75 mg na dobę. U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym:

 bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q): leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej 300 mg i następnie kontynuować dawką 75 mg raz na dobę (z kwasem acetylosalicylowym (ASA) 75 mg do 325 mg na dobę). Ponieważ większe dawki ASA były związane z większym ryzykiem krwawienia, zaleca się żeby dawka ASA nie była większa niż 100 mg. Optymalny czas trwania leczenia nie został wyraźnie ustalony. Dane z badań klinicznych potwierdzają stosowanie do 12 miesięcy, a maksymalnie korzystny efekt obserwowano po 3 miesiącach (patrz punkt 5.1).

 z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST: leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od dawki nasycającej 300 mg, a następnie podawać dawkę 75 mg raz na dobę w skojarzeniu z ASA i lekami trombolitycznymi lub bez leków trombolitycznych. U pacjentów powyżej 75. roku życia leczenie klopidogrelem należy rozpocząć bez podawania dawki nasycającej. Leczenie skojarzone należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie. Nie badano korzyści z jednoczesnego stosowania klopidogrelu i ASA w okresie powyżej 4 tygodni w tym modelu leczenia (patrz punkt 5.1).

U pacjentów z migotaniem przedsionków, klopidogrel należy podawać w postaci pojedynczej dawkidobowej 75 mg. Równocześnie należy rozpocząć i kontynuować stosowanie kwasuacetylosalicylowego (75-100 mg na dobę) (patrz punkt 5.1).

W razie pominięcia dawki:

- Przed upływem 12 godzin od przewidzianego czasu przyjęcia dawki: pacjent powinienniezwłocznie przyjąć pominiętą dawkę i przyjąć następną dawkę w przewidzianym czasie. - Po upływie 12 godzin: pacjent powinien przyjąć następną dawkę w przewidzianym czasie i nieprzyjmować podwójnej dawki.

Dzieci i młodzież

Klopidogrelu nie należy stosować u dzieci, ze względu na wątpliwości dotyczące jego skuteczności (patrz punkt 5.1).

Zaburzenie czynności nerek

Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek jest ograniczone (patrz punkt 4.4).

Zaburzenie czynności wątroby

Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby, którzy mogą mieć skłonności do krwawień jest ograniczone (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania

Do podawania doustnego.

Produkt może być przyjmowany jednocześnie z posiłkiem lub bez posiłku.

4.3 Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

 Ciężkie zaburzenie czynności wątroby.

 Czynne patologiczne krwawienie, takie jak wrzód trawienny lub krwotok wewnątrzczaszkowy.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Krwawienia i zaburzenia hematologiczne

Z powodu ryzyka krwawienia i hematologicznych działań niepożądanych należy niezwłocznie rozważyć oznaczenie morfologii krwi i (lub) inne odpowiednie badania, kiedy tylko objawy kliniczne

sugerujące wystąpienie krwawienia pojawią się podczas przebiegu leczenia (patrz punkt 4.8).Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpłytkowych, należy zachować ostrożność stosującklopidogrel u pacjentów, którzy mogą być obciążeni ryzykiem wystąpienia większego krwawienia zpowodu urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych stanów patologicznych, i u pacjentówotrzymujących ASA, heparynę, inhibitory glikoprotein IIb/IIIa oraz niesteroidowe lekiprzeciwzapalne, w tym inhibitory Cox-2 lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny(ang. SSRIs - selective serotonin reuptake inhibitors), lub inne produkty lecznicze związane zryzykiem krwawienia, takie jak: pentoksyfilina (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy dokładnieobserwować pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów krwawienia, włącznie z krwawieniemutajonym, zwłaszcza podczas pierwszych tygodni leczenia i (lub) po inwazyjnych zabiegachkardiologicznych lub po zabiegu chirurgicznym. Jednoczesne stosowanie klopidogrelu i doustnychleków przeciwzakrzepowych nie jest zalecane, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień(patrz punkt 4.5).

Jeśli pacjent ma być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu, a działanie przeciwpłytkowe jesttymczasowo niepożądane, leczenie klopidogrelem należy przerwać na 7 dni przed zabiegiemchirurgicznym. Pacjenci powinni informować lekarzy i lekarzy-stomatologów o przyjmowaniuklopidogrelu przed zaplanowaniem jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego i przed zastosowaniemkażdego nowego produktu leczniczego. Klopidogrel wydłuża czas krwawienia i powinien byćstosowany ostrożnie u pacjentów ze zmianami chorobowymi usposabiającymi do krwawień(zwłaszcza z przewodu pokarmowego i wewnątrzgałkowych).

Pacjenci powinni być poinformowani, że tamowanie krwawienia może trwać dłużej, niż zazwyczaj,jeśli przyjmują klopidogrel (sam lub w skojarzeniu z ASA), i że powinni informować lekarza okażdym niecodziennym krwawieniu (miejsce oraz czas trwania).

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP)

Bardzo rzadko donoszono o występowaniu zakrzepowej plamicy małopłytkowej (ang. ThromboticThrombocytopenic Purpura-TTP) po leczeniu klopidogrelem, czasami po krótkiej ekspozycji.Charakteryzuje się ona wystąpieniem trombocytopenii i mikroangiopatycznej niedokrwistościhemolitycznej, skojarzonej albo ze zmianami neurologicznymi, albo z zaburzeniami czynności nerek,lub też z gorączką. TTP jest potencjalnie śmiertelnym stanem wymagającym natychmiastowegoleczenia, włącznie z plazmaferezą.

Nabyta hemofilia

Zgłaszano przypadki nabytej hemofilii po leczeniu klopidogrelem. W przypadku stwierdzeniaizolowanego przedłużenia czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (ang. aPTT - activatedpartial thromboplastin time) z krwawieniem lub bez krwawienia, należy wziąć pod uwagę możliwośćwystąpienia nabytej hemofilii. Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem nabytej hemofilii powinnipodlegać specjalistycznej opiece lekarskiej, a leczenie klopidogrelem należy przerwać.

Świeży udar niedokrwienny

Ze względu na brak danych, stosowanie klopidogrelu nie jest zalecane podczas pierwszych 7 dni po ostrym udarze niedokrwiennym.

Cytochrom P 450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetyka: U pacjentów ze słabym metabolizmem przez CYP2C19 klopidogrel podawany wzalecanych dawkach tworzy mniej czynnego metabolitu klopidogrelu i wywiera słabsze działanie naczynność płytek. Dostępne są testy określające genotyp CYP2C19 pacjenta.

Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do czynnego metabolitu częściowo przez izoenzymCYP2C19 , jednoczesne stosowanie leków hamujących aktywność tego enzymu może zmniejszaćstężenie czynnego metabolitu klopidogrelu. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest potwierdzone.Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (wykazinhibitorów hamujących działanie CYP2C19 patrz punkt 4.4, patrz także punkt 5.2).

Substraty CYP2C8

Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie klopidogrelem i produktami leczniczymi będącymi substratami CYP2C8 (patrz punkt 4.5).

Reakcje krzyżowe wśród tienopirydyn

Należy zebrać wywiad w kierunku występowania nadwrażliwości na inne tienopirydyny (takie jaktyklopidyna, prasugrel), gdyż zgłaszano występowanie alergicznych reakcji krzyżowych wśródtienopirydyn (patrz punkt 4.8). Tienopirydyny mogą powodować łagodne do ciężkich reakcjealergiczne, takie jak wysypka, obrzęk naczynioruchowy lub hematologiczne reakcje krzyżowe, takiejak trombocytopenia i neutropenia. Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiła nadwrażliwość na innetienopirydyny i (lub) reakcje hematologiczne na jedną z teinopirydyn mogą być bardziej podatni nawystąpienie tej samej lub innej reakcji na inną tienopirydynę, Pacjenci powinni być uważniemonitorowani pod względem wystąpienia objawów nadwrażliwości na tienopirydyny.

Zaburzenia czynności nerek

Doświadczenie terapeutyczne w stosowaniu klopidogrelu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerekjest ograniczone. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku stosowania klopidogrelu u tychpacjentów (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Doświadczenie ze stosowaniem klopidogrelu u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobamiwątroby, którzy mogą mieć skłonności do krwawień, jest ograniczone. Dlatego klopidogrel należystosować ostrożnie w tej populacji (patrz punkt 4.2).

Substancje pomocnicze

Pegorel zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedzicznąnietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy –galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkty lecznicze związane z ryzykiem krwawienia: Ryzyko krwawienia zwiększa się z powodupotencjalnego efektu addycyjnego. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowaniaproduktów leczniczych związanych z ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.4).

Doustne leki przeciwzakrzepowe: Jednoczesne stosowanie klopidogrelu i doustnych lekówprzeciwzakrzepowych nie jest zalecane, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień (patrzpunkt 4.4). Chociaż podawanie klopidogrelu w dawce 75 mg/dobę nie wpłynęło na farmakokinetykęS-warfaryny ani na wartość Międzynarodowego Znormalizowanego Wskaźnika Protrombinowego(ang. INR – International Normalised Ratio) u pacjentów leczonych długookresowo warfaryną,jednoczesne podawania klopidogrelu i warfaryny zwiększa ryzyko krwawienia z uwagi na niezależnywpływ na hemostazę.

Inhibitory glikoprotein IIb/IIIa: należy zachować ostrożność stosując klopidogrel u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie inhibitory glikoprotein IIb/IIIa (patrz punkt 4.4).

Kwas acetylosalicylowy (ASA): ASA nie modyfikował hamowania przez klopidogrel agregacji płytekindukowanej ADP, natomiast klopidogrel nasilał działanie ASA na indukowaną kolagenem agregacjępłytek. Jednak jednoczesne stosowanie 500 mg ASA dwa razy na dobę przez jeden dzień niezwiększało znacząco wydłużenia czasu krwawienia wywołanego przyjmowaniem klopidogrelu.Farmakodynamiczna interakcja między klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym jest możliwa imoże prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Dlatego jednoczesne stosowanie należypodejmować ostrożnie (patrz punkt 4.4). Niemniej jednak, klopidogrel i ASA były podawane razemprzez okres do jednego roku (patrz punkt 5.1).

Heparyna: w badaniu klinicznym przeprowadzonym u zdrowych osób, stosowanie klopidogrelu niewymagało modyfikacji dawki heparyny ani nie zmieniało wpływu heparyny na krzepnięcie.Jednoczesne podawanie heparyny nie miało wpływu na hamowanie agregacji płytek wywołane przez

klopidogrel. Farmakodynamiczna interakcja między klopidogrelem i heparyną jest możliwa i możeprowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Dlatego jednoczesne stosowanie wymaga zachowaniaostrożności (patrz punkt 4.4).

Leki trombolityczne: bezpieczeństwo jednoczesnego podawania klopidogrelu, leków trombolitycznychswoistych lub nieswoistych dla fibryny oraz heparyn oceniano u pacjentów z ostrym zawałem mięśniasercowego. Częstość występowania klinicznie znaczącego krwawienia była podobna, jakobserwowana przy jednoczesnym podawaniu leków trombolitycznych i heparyny z ASA (patrz punkt

4.8).

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ): w badaniu klinicznym, przeprowadzonym u zdrowychochotników, jednoczesne podawanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało utajoną utratę krwi zprzewodu pokarmowego. Jednak z powodu braku badań interakcji z innymi NLPZ nie jest obecniejasne, czy istnieje zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego podczas stosowaniawszystkich NLPZ. Zatem jednoczesne stosowanie NLPZ, w tym inhibitorów Cox-2, i klopidogreluwymaga zachowania ostrożności (patrz punkt 4.4).

SSRI Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (ang. SSRI - Selective Serotonin ReuptakeInhibitor): SSRI wpływają na aktywację płytek i mogą zwiększyć ryzyko krwawienia, w przypadkujednoczesnego stosowania leków z grupy SSRI z klopidogrelem należy zachować ostrożność.

Inne jednocześnie stosowane sposoby leczenia: Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany doczynnego metabolitu częściowo przez izoenzym CYP2C19 , jednoczesne stosowanie lekówhamujących aktywność tego enzymu może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu.Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest potwierdzone. Nie zaleca się jednoczesnego podawaniasilnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Do produktów leczniczych, które są silnymi bądź umiarkowanymi inhibitorami CYP2C19 zaliczanesą na przykład: omeprazol i ezomeprazol, fluwoksamina, fluoksetyna, moklobemdid, worykonazol,flukonazol, tyklopidyna, karbamazepina i efawirenz.

Inhibitory pompy protonowej (ang. PPI – Proton Pump Inhibitors): Omeprazol podawany raz na dobęw dawce 80 mg o tej samej porze z klopidogrelem, albo w odstępie 12 godzin prowadził dozmniejszenia ekspozycji na czynny metabolit klopidogrelu o 45% (dawka nasycająca) i 40% (dawkapodtrzymująca). Spadek stężenia wiązał się ze zmniejszeniem o 39% (dawka nasycająca) i 21%(dawka podtrzymująca) działania hamującego agregację płytek krwi. Podobnych interakcji należyoczekiwać w przypadku ezomeprazolu.

W badaniach obserwacyjnych i badaniach klinicznych opisywano niejednoznaczne dane dotycząceklinicznych następstw opisanych interakcji farmakokinetycznych (PK)/farmakodynamicznych (PD) wodniesieniu do poważnych powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego. Nie zaleca sięrównoczesnego stosowania omeprazolu lub ezomeprazolu (patrz punkt 4.4).

Pantoprazol i lanzoprazol w mniejszym stopniu zmniejszały ekspozycję na metabolit klopidogrelu.Stężenie czynnego metabolitu w osoczu podczas równoczesnego stosowania pantoprazolu w dawce 80mg raz dziennie w przypadku dawki nasycającej i dawki podtrzymującej klopidogrelu było mniejszeodpowiednio o 20% (dawka nasycająca) i 14% (dawka podtrzymująca). Spadek stężenia wiązał się zezmniejszeniem średniego zahamowania agregacji płytek krwi odpowiednio o 15% i 11%. Opisanewyniki wskazują na możliwość stosowania klopidogrelu i pantoprazolu.

Brak jest danych wskazujących na to, aby inne produkty lecznicze zmniejszające wydzielanie sokużołądkowego, takie jak leki blokujące receptory H2, lub leki zobojętniające sok żołądkowy wpływałyna przeciwpłytkowe działanie klopidogrelu.

Inne produkty lecznicze: przeprowadzono szereg innych badań klinicznych z klopidogrelem i innymijednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi w celu zbadania potencjalnych interakcjifarmakodynamicznych i farmakokinetycznych. Nie obserwowano znaczących klinicznie interakcjifarmakodynamicznych w przypadku jednoczesnego podawania klopidogrelu z atenololem, nifedypiną

lub z oboma lekami atenololem i nifedypiną. Ponadto, na farmakodynamiczną aktywność klopidogrelunie wpływało znacząco jednoczesne podawanie fenobarbitalu lub estrogenu.

Farmakokinetyka digoksyny oraz teofiliny nie zmieniała się przy jednoczesnym podawaniuklopidogrelu. Leki zobojętniające sok żołądkowy nie zmieniały stopnia wchłaniania klopidogrelu.Dane z badania CAPRIE wskazują, że fenytoina i tolbutamid, które są metabolizowane przez CYP2C9mogą być bezpiecznie podawane jednocześnie z klopidogrelem.

Produkty lecznicze będące substratami CYP2C8: Wykazano, że klopidogrel zwiększa narażenie narepaglinid u zdrowych ochotników. W badaniach in vitro wykazano, że wzrost narażenia na repaglinidzwiązany jest z hamowaniem CYP2C8 przez glukuronidowy metabolit klopidogrelu. Ze względu naryzyko zwiększenia stężenia w osoczu, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnegostosowania klopidogrelu i produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (np.:repaglinid, paklitaksel) (patrz punkt 4.4).

Oprócz informacji o specyficznych interakcjach produktów leczniczych, opisanych powyżej, nieprzeprowadzono badań interakcji klopidogrelu z niektórymi produktami leczniczymi zwyklepodawanymi pacjentom z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy. Jednak pacjenci włączani dobadań klinicznych z klopidogrelem otrzymywali wiele jednocześnie podawanych produktówleczniczych, w tym leki moczopędne, beta-adrenolityczne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ang.ACEI), antagoniści wapnia, leki obniżające stężenie cholesterolu, leki rozszerzające naczyniawieńcowe, leki przeciwcukrzycowe (włącznie z insuliną), leki przeciwpadaczkowe i antagoniściGPIIb/IIIa, bez klinicznie znaczących niepożądanych interakcji.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Ponieważ kliniczne dane na temat ekspozycji na klopidogrel podczas ciąży nie są dostępne, z powodu ostrożności lepiej jest nie stosować klopidogrelu podczas ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt

5.3).

Laktacja

Nie wiadomo, czy klopidogrel przenika do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały, żeklopidogrel przenika do mleka. Z powodu ostrożności nie należy kontynuować karmienia piersiąpodczas leczenia produktem leczniczym Pegorel.

Płodność

W badaniach na zwierzętach nie wykazano żadnego wpływu klopidogrelu na płodność.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Pegorel nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdówmechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Klopidogrel był oceniany pod kątem bezpieczeństwa u więcej niż 44 000 pacjentów, którzy braliudział w badaniach klinicznych, w tym ponad 12 000 pacjentów leczonych przez 1 rok lub dłużej.W sumie w badaniu CAPRIE klopidogrel w dawce 75 mg/dobę był porównywalny z ASA w dawce325 mg/dobę. bez względu na wiek, płeć i rasę. Klinicznie istotne niepożądane reakcje obserwowanew badaniach CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A omówiono poniżej. Wuzupełnieniu do doświadczeń z badań klinicznych, niepożądane reakcje były zgłaszane spontanicznie.

Krwawienie jest najczęstszą reakcją zgłaszaną zarówno w badaniach klinicznych, jaki i po wprowadzeniu do lecznictwa, gdzie było przeważnie zgłaszane podczas pierwszego miesiąca leczenia.

W CAPRIE, u pacjentów leczonych albo klopidogrelem albo ASA, całkowita częstość występowania

jakiegokolwiek krwawienia wynosiła 9,3%. Częstość występowania ciężkich przypadków byłapodobna dla klopidogrelu i ASA.

W badaniu CURE nie stwierdzono zwiększenia częstości poważnych krwawień przy stosowaniuklopidogrelu w połączeniu z ASA przez 7 po zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych u pacjentów,którzy przerwali leczenie ponad pięć dni przed zabiegiem. U pacjentów, którzy stosowali leczenie wciągu pięciu dni po zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych, częstość zdarzeń wynosiła 9,6% wgrupie klopidogrelu plus ASA wobec 6,3% w grupie placebo plus ASA.

W badaniu CLARITY stwierdzono wzrost ogólnej częstości krwawień w grupie klopidogrelu plusASA w porównaniu do grupy placebo plus ASA. Częstość występowania poważnych krwawień byłapodobna w obu grupach. Obserwacja ta występowała we wszystkich podgrupach pacjentówokreślonych w zależności od charakterystyki wyjściowej oraz typu leczenia fibrynolitycznego lubleczenia heparyną.

W badaniu COMMIT ogólny odsetek dużych krwawień pozamózgowych oraz krwawień mózgowych był niski i zbliżony w obu grupach.

W badaniu ACTIVE-A, częstość występowania poważnego krwawienia była większa w grupieotrzymującej klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym niż placebo z kwasem acetylosalicylowym(6,7% vs 4,3%). W obu grupach poważne krwawienie dotyczyło najczęściej lokalizacjipozaczaszkowej (5,3% w grupie otrzymującej klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym; 3,5% wgrupie placebo z kwasem acetylosalicylowym), głównie przewodu pokarmowego (3,5% vs 1,8%).Liczba przypadków krwawień wewnątrzczaszkowych była większa po podaniu skojarzonymklopidogrelu z kwasem acetylosalicylowym niż w przypadku placebo z kwasem acetylosalicylowym(odpowiednio 1,4% vs 0,8%). Nie stwierdzono znamiennej statystycznie różnicy między grupami wczęstości występowania krwawień zakończonych zgonem (1,1% w grupie otrzymującej klopidogrelz kwasem acetylosalicylowym i 0,7% w grupie placebo z kwasem acetylosalicylowym) i udarukrwotocznego (odpowiednio 0,8% i 0,6%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Niepożądane reakcje, które wystąpiły albo podczas badań klinicznych albo były spontaniczniezgłaszane są przedstawione w tabeli poniżej. Ich częstość jest zdefiniowana stosując następującekonwencje: często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do<1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawiedostępnych danych). W obrębie każdej grupy układów i narządów objawy niepożądane sąwymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja

układów i

narządów

Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko,

częstość nieznana*

Klasyfikacja Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko, układów i częstość nieznana* narządów

Zaburzenia krwi i Małopłytkowość Neutropenia, w Zakrzepowa plamica układu chłonnego leukopenia, tym ciężka małopłytkowa (ang.

eozynofilia neutropenia TTP) (patrz punkt 4.4),

niedokrwistość aplastyczna, pancytopenia, agranulocytoza, ciężka małopłytkowość, nabyta hemofilia A, granulocytopenia, niedokrwistość

Zaburzenia serca Zespół Kounisa

(alergiczna dławica piersiowa związana ze skurczem naczyń wieńcowych/

alergiczny zawał mięśnia sercowego) związany z reakcją alergiczną na klopidogrel*

Zaburzenia układu Choroba posurowicza, immunologicznego reakcje

rzekomoanafilaktyczne, reakcje krzyżowe nadwrażliwości na lek wsród tienopirydyn (takich jak tyklopidyna, prasugrel) (patrz punkt 4.4)*

Zaburzenia Omamy, psychiczne stan splątania Zaburzenia układu Krwawienie Zaburzenia smaku nerwowego wewnątrzczaszkowe

(zgłaszano, że niektóre przypadki były śmiertelne), bóle głowy parestezje, zawroty głowy

Zaburzenia oka Krwawienia do oka

(dospojówkowe, wewnątrzgałkowe, dosiatkówkowe)

Zaburzenia ucha i

błędnika

Zaburzenia

naczyniowe

Zawroty głowy

pochodzenia

błędnikowego

Krwiak Ciężki krwotok,

krwotok z ran

operacyjnych,

zapalenie naczyń,

niedociśnienie tętnicze

Klasyfikacja

układów i

narządów

Zaburzenia układu

oddechowego,

klatki piersiowej i

śródpiersia

Zaburzenia

żołądka i jelit

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko,

częstość nieznana*

Krwawienia z

nosa

Krwotok z

przewodu

pokarmowego

biegunka,

bóle brzucha,

niestrawność

Wrzód żołądka i

wrzód dwunastnicy,

zapalenie błony

śluzowej żołądka,

wymioty, nudności,

zaparcie, wzdęcie z

oddawaniem gazów

Krwotok

pozaotrzewnowy

Krwawienie z dróg

oddechowych

(krwioplucie, krwotok

płucny), skurcz

oskrzeli,

śródmiąższowe

zapalenie płuc,

śródmiąższowe

zapalenie płuc

Krwotok z przewodu

pokarmowego i

pozaotrzewnowy

zakończony zgonem,

zapalenie trzustki,

zapalenie jelita grubego

(w tym wrzodziejące

oraz limfocytowe

zapalenie jelita

grubego), zapalenie

błony śluzowej jamy

ustnej

Ostra niewydolność

wątroby, zapalenie

wątroby,

nieprawidłowe wyniki

testów czynności

wątroby

Zaburzenia skóry i

tkanki podskórnej

Siniak Wysypka, świąd,

krwawienie do

skóry (plamica)

Pęcherzowe zapalenie

skóry (toksyczne,

martwicze oddzielanie

się naskórka, zespół

Stevensa-Johnsona,

rumień

wielopostaciowy, ostra

uogólniona osutka

krostkowa (ang. AGEP

- acute generalised

exanthematous

pustulosis)), obrzęk

naczynioruchowy,

zespół nadwrażliwości

indukowany lekami,

wysypka polekowa z

eozynofilią i objawami

układowymi (zespół

DRESS), wysypka

rumieniowa lub

złuszczająca,

pokrzywka, wyprysk,

liszaj płaski

Zaburzenia układu

rozrodczego i

piersi

Ginekomastia

Klasyfikacja

układów i

narządów

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki łącznej

Zaburzenia nerek i

dróg moczowych

Zaburzenia ogólne

i stany w miejscu

podania

Badania

diagnostyczne

Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko,

częstość nieznana*

Krwawienie

w miejscu

wkłucia

Krwawienia w obrębie

układu mięśniowo-

szkieletowego,

(krwawienia

dostawowe), zapalenie

stawów, bóle stawów,

bóle mięśniowe

Krwiomocz Zapalenie kłębuszkowe

nerek, zwiększenie

stężenia kreatyniny we

krwi

Gorączka

Wydłużenie czasu

krwawienia,

zmniejszenie liczby

neutrofili,

zmniejszenie liczby

płytek

* Informacje odnoszące się do klopidogrelu z częstością występowania „nieznana”.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

4.9 Przedawkowanie

Przedawkowanie w następstwie podawania klopidogrelu może prowadzić do wydłużenia czasukrwawienia i wynikających z tego powikłań w postaci krwawień. W przypadku zaobserwowaniakrwawień należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia.

Nie znaleziono antidotum dla farmakologicznego działania klopidogrelu. Jeśli wymagana jest szybkakorekcja wydłużonego czasu krwawienia, to przetoczenie masy płytkowej może odwrócić działaniaklopidogrelu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory agregacji płytek z wyłączeniem heparyny, Kod ATC: B01AC-04.

Mechanizm działania

Klopidogrel jest prolekiem, a jeden z jego czynnych metabolitów hamuje agregację płytek krwi. Abypowstał czynny metabolit klopidogrelu o działaniu hamującym agregację płytek klopoidogrel musizostać zmetabolizowany przez enzymy cytochromu CYP450. Czynny metabolit klopidogreluwybiórczo hamuje wiązanie difosforanu adenozyny (ADP) z jego receptorem płytkowym P2Y12 idalszą aktywację kompleksu glikoprotein GPIIb/IIIa, w której pośredniczy ADP, co powodujezahamowanie agregacji płytek krwi. Z uwagi na nieodwracalny charakter modyfikacji receptorapłytkowego płytki poddane działaniu klopidogrelu pozostają pod jego wpływem przez resztę życia(około 7-10 dni), a powrót prawidłowej czynności płytek krwi występuje z szybkością zgodną zobrotem płytek w ustroju. Klopidogrel hamuje również agregację płytek krwi indukowaną przezinnych agonistów niż ADP, poprzez zablokowanie nasilonej aktywacji płytek krwi przez uwolnionyADP.

Ponieważ czynny metabolit klopidogrelu powstaje na skutek metabolizmu regulowanego przezenzymy CYP450, z których część wykazuje polimorfizm lub ich aktywność może być zahamowanaprzez inne leki produkty lecznicze, nie u wszystkich pacjentów dochodzi do oczekiwanegozahamowania agregacji płytek krwi.

Działanie farmakodynamiczne

Wielokrotne dawki 75 mg na dobę powodują od pierwszego dnia znaczne zahamowanie indukowanejprzez ADP agregacji płytek, które stopniowo narasta i osiąga stan równowagi między dniem 3. adniem 7. W stanie równowagi, średni poziom hamowania obserwowany po dawce 75 mg na dobęwynosił między 40% a 60%. Agregacja płytek i czas krwawienia stopniowo powracają do wartościwyjściowych, zazwyczaj w ciągu 5 dni po zaprzestaniu leczenia.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność klopidogrelu były oceniane w czterech badaniachprzeprowadzanych metodą podwójnej ślepej próby z udziałem ponad 80 000 pacjentów: badanieCAPRIE, porównujące klopidogrel z ASA, i badania CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-Aporównujące klopidogrel z placebo, oba produkty lecznicze podawane w skojarzeniu z ASA orazinnym standardowym leczeniem.

Świeży zawał mięśnia sercowego (ang. MI - Myocardial Infarction), świeży udar niedokrwienny lub rozpoznana choroba tętnic obwodowych

Badanie CAPRIE obejmowało 19 185 pacjentów z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy,która manifestowała się jako świeży zawał mięśnia sercowego (<35 dni), świeży udar niedokrwienny(między 7 dniami a 6 miesiącami) lub rozpoznana choroba tętnic obwodowych (ang. PAD –Peripheral Arterial Disease). Pacjenci byli randomizowani do klopidogrelu 75 mg/dobę lub ASA325 mg/dobę i byli obserwowani przez 1 do 3 lat. W podgrupie z zawałem mięśnia sercowego,większość pacjentów otrzymywała ASA przez pierwsze kilka dni po ostrym zawale mięśniasercowego.

Klopidogrel, w porównaniu z ASA, znacząco zmniejszał częstość występowania nowych incydentówniedokrwiennych (równorzędny punkt końcowy: zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny iśmierć z przyczyn naczyniowych). W analizie zgodnej z zaplanowanym leczeniem [analiza ITT(ang.)], zaobserwowano 939 incydentów w grupie stosującej klopidogrel i 1 020 incydentów z ASA(względne zmniejszenie ryzyka (ang. RRR – Relative Risk Redution) 8,7%, 95% CI: 0,2 do 16,4;p = 0,045), co oznacza na każdych 1000 pacjentów leczonych przez 2 lata, ochronę do 10 CI: 0 do20 dodatkowych pacjentów przed wystąpieniem nowego incydentu niedokrwienia. Analiza ogólnejumieralności, jako wtórnego punktu końcowego, nie wykazała jakiś znaczących różnic pomiędzyklopidogrelem (5,8%) a ASA (6,0%).

W analizie podgrup wydzielonych na podstawie stanów kwalifikujących do włączenia do badania(zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny i PAD) korzyść wydaje się być największa (osiągając

znamienność statystyczną przy p = 0,003) u pacjentów włączonych z powodu PAD (szczególnie tych,którzy również mieli zawał mięśnia sercowego w wywiadzie) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 do 36,2) imniejsza (nie różna znamiennie od ASA) u pacjentów z udarem (RRR = 7,3%; CI: -5,7 do 18,7[p=0,258]). U pacjentów, którzy zostali włączeni do badania jedynie na podstawie świeżego zawałumięśnia sercowego, klopidogrel był liczbowo gorszy, ale nie statystycznie różny od ASA (RRR = -4,0%; CI: -22,5 do 11,7 [p=0,639]). Ponadto, analiza podgrup na podstawie wieku sugerowała, żekorzyść ze stosowania klopidogrelu u pacjentów powyżej 75 lat była mniejsza niż to obserwowano upacjentów  75 lat.

Ponieważ badanie CAPRIE nie posiadało mocy do oceny skuteczności w indywidualnych podgrupach,dlatego nie jest jasne, czy różnice we względnym zmniejszeniu ryzyka pomiędzy różnymi stanami sąrzeczywiste, czy są wynikiem przypadku.

Ostry zespół wieńcowy

Badanie CURE obejmowało 12 562 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinkaST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q) i prezentujących wciągu 24 godzin początek ostatniego epizodu bólu w klatce piersiowej lub objawów sugerującychniedokrwienie. Pacjenci musieli mieć albo zmiany w EKG zgodne z nowym niedokrwieniem albopodwyższone enzymy sercowe lub troponinę I lub T, co najmniej 2-krotnie przewyższające górnągranicę normy. Pacjentów randomizowano do klopidogrelu (300 mg dawka nasycająca, a następnie75 mg/dobę, N=6 259) lub do placebo (N=6 303), obydwa podawane w skojarzeniu z ASA (75-325 mg raz na dobę) i innymi standardowymi sposobami leczenia. Pacjenci byli leczeni do jednegoroku. W CURE, 823 (6,6%) pacjentów otrzymywało jednoczesne leczenie antagonistami receptoraGPIIb/IIIa. Heparyny podawano u więcej niż 90% pacjentów i jednoczesne stosowanie heparyn niewpływało znacząco na częstotliwość krwawienia, porównując klopidogrel i placebo.

Liczba pacjentów, u których wystąpił pierwszorzędowy punkt końcowy [śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych (ang. CV- Cardiovascular), zawał mięśnia sercowego (ang. MI – MyocardialInfarction) lub udar] wynosiła 582 (9,3%) w grupie leczonej klopidogrelem i 719 (11,4%) w grupieleczonej placebo, względne zmniejszenie ryzyka dla grupy leczonej klopidogrelem: 20% (95% CI:10% do 28%; p=0,00009) (względne zmniejszenie ryzyka: 17% w przypadku, gdy pacjenci bylileczeni zachowawczo, 29% w przypadku pacjentów poddanych przezskórnej angioplastyce naczyńwieńcowych (ang. PTCA – Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty) z lub bez stentu i 10%u pacjentów poddanych operacji wieńcowego przeszczepu omijającego (ang. CABG- Coronary ArteryBypass Graft). Leczenie zapobiegało występowaniu nowych przypadków sercowo-naczyniowych(pierwszorzędowy punkt końcowy) z względnym zmniejszeniem ryzyka wynoszącym 22% (CI: 8,6,33,4), 32% (CI: 12,8, 46,4), 4% (CI: -26,9, 26,7), 6% (CI: -33,5, 34,3) i 14% (CI: -31,6, 44,2),odpowiednio w przedziałach badania między miesiącami 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 i 9-12. Zatem powyżej 3miesięcy leczenia korzyść obserwowana w grupie klopidogrel + ASA nie zwiększała się dalej,podczas gdy ryzyko krwotoku utrzymywało się (patrz punkt 4.4).

Stosowanie klopidogrelu w CURE było związane ze zmniejszoną potrzebą zastosowania leczeniatrombolitycznego (RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) i inhibitorów GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%;CI: 6,5%, 28,3%).

Liczba pacjentów, u których wystąpił równoczesny pierwszorzędowy punkt końcowy (śmierć zprzyczyn sercowo-naczyniowych CV, MI, udar lub oporne na leczenie niedokrwienie) wynosiła 1035(16,5%) w grupie leczonej klopidogrelem i 1187 (18,8%) w grupie leczonej placebo; względnezmniejszenie ryzyka dla grupy leczonej klopidogrelem: 14% (95% CI: 6% do 21%, p=0,0005). Takorzyść była głównie spowodowana statystycznie znamiennym zmniejszeniem częstościwystępowania MI [287 (4,6%) w grupie leczonej klopidogrelem i 363 (5,8%) w grupie leczonejplacebo]. Nie obserwowano wpływu na częstość powtórnej hospitalizacji z powodu niestabilnejdławicy piersiowej.

Wyniki uzyskane w populacjach o różnych charakterystykach (np. niestabilna dławica piersiowa lubMI bez załamka Q, poziomy ryzyka od niskiego do wysokiego, cukrzyca, potrzeba wykonania

rewaskularyzacji, wiek, płeć, itd.) były zgodne z wynikami pierwotnej analizy. Szczególnie, w analiziepost hoc, którą objęto 2172 pacjentów (17% uczestników badania CURE), u których wszczepionostenty (badanie Stent-CURE), dane wskazywały na znamienne RRR o 26,2% na korzyść klopidogreluwzględem placebo, w odniesieniu do równorzędnego pierwszorzędowego punktu końcowego,obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego i udar mózgu.Stwierdzono także znamienne zmniejszenie ryzyka względnego, o 23,9%, w odniesieniu do drugiegorównorzędnego pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych,zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub niedokrwienie oporne na leczenie). Ponadto, profilbezpieczeństwa terapii klopidogrelem w tej podgrupie pacjentów nie budził szczególnych zastrzeżeń.Wyniki uzyskane w tej szczególnej grupie pacjentów były zgodne z obserwowanymi w całymbadaniu.

Korzyści obserwowane po klopidogrelu były niezależne od innych doraźnych i długotrwałych terapiiukładu sercowo-naczyniowego (takich jak heparyna lub drobnocząsteczkowa heparyna-(ang. LMWH),antagoniści GPIIb/IIIa, produkty lecznicze obniżające stężenie lipidów, beta-adrenolityczne iinhibitory ACE). Skuteczność klopidogrelu obserwowano niezależnie od dawki ASA (75-325 mg razna dobę).

U pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, bezpieczeństwo iskuteczność klopidogrelu były oceniane w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanychplacebo przeprowadzanych metodą podwójnej ślepej próby, CLARITY i COMMIT.

Badanie CLARITY obejmowało 3 491 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 12 godzin wystąpiłzawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, i zakwalifikowanych do leczeniatrombolitycznego. Pacjenci otrzymywali klopidogrel (dawka nasycająca 300 mg, a następnie 75 mg nadobę, n=1752) lub placebo (n=1739), w skojarzeniu z ASA (150 do 325 mg jako dawka nasycająca, anastępnie 75 do 162 mg na dobę), lekiem fibrynolitycznym i, jeżeli wskazane, heparyną. Pacjenci byliobserwowani przez 30 dni. Pierwszorzędowy punkt końcowy badania stanowiło łączne wystąpienie:zamknięcie tętnicy związanej z zawałem w angiogramie przed wypisem ze szpitala lub zgon lubpowtórny zawał mięśnia sercowego przed angiografią naczyń wieńcowych. U pacjentów, którzy niemieli wykonanej angiografii, pierwszorzędowym punktem końcowym był zgon lub powtórny zawałmięśnia sercowego do 8 dni lub do wypisu ze szpitala. Badana populacja obejmowała 19,7% kobietoraz 29,2% pacjentów ≥ 65 roku życia. Ogółem 99,7% pacjentów otrzymywało leki fibrynolityczne(swoiste dla fibryny: 68,7%, nieswoiste dla fibryny: 31,1%), 89,5% heparynę, 78,7% leki beta-adrenolityczne, 54,7% inhibitory ACE a 63% statyny.

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania osiągnęło 15 % pacjentów w grupie leczonejklopidogrelem oraz 21,7% w grupie otrzymującej placebo, co stanowi bezwzględne zmniejszenie o6,7% oraz zmniejszenie o 36% szans osiągnięcia punktu końcowego na korzyść klopidogrelu (95%CI: 24, 47%; p<0,001), związane głównie ze zmniejszeniem występowania zamkniętych tętniczwiązanych z zawałem. Korzyści te występowały zgodnie we wszystkich uprzedniowyszczególnionych podgrupach, obejmujących wiek i płeć pacjentów, umiejscowienie zawału oraztyp stosowanego leku fibrynolitycznego lub heparyny.

Badanie COMMIT o modelu czynnikowym 2x2 grupy obejmowało 45 852 pacjentów, u których wciągu ostatnich 24 godzin wystąpiły objawy wskazujące na zawał mięśnia sercowego zpotwierdzającymi to nieprawidłowościami w EKG (tj. uniesieniem odcinka ST, obniżeniem odcinkaST lub blokiem lewej odnogi pęczka Hisa). Pacjenci otrzymywali klopidogrel (75 mg na dobę,n=22 961) lub placebo (n=22 981) jednocześnie z ASA (162 mg na dobę), przez 28 dni lub do wypisuze szpitala. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe stanowiły zgon z jakiejkolwiekprzyczyny oraz pierwsze wystąpienie: ponownego zawału, udaru mózgu lub zgonu. Badana populacjaobejmowała 27,8% kobiet, 58,4% pacjentów ≥ 60 lat (26% ≥ 70 lat) oraz 54,5% pacjentówotrzymujących leki fibrynolityczne.

Klopidogrel w znaczący sposób zmniejszał względne ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 7%(p=0,029) oraz łącznie względne ryzyko ponownego zawału, udaru mózgu i zgonu o 9% (p=0,002), costanowi bezwzględne zmniejszenie odpowiednio o 0,5% i 0,9%. Korzyści te występowały bez

względu na wiek, płeć oraz stosowanie, lub nie, leków fibrynolitycznych i były obserwowane już wciągu 24 godzin.

Migotanie przedsionków

ACTIVE-W i ACTIVE-A, będące odrębnymi badaniami w ramach programu klinicznego ACTIVE,obejmowały pacjentów z migotaniem przedsionków z przynajmniej jednym czynnikiem ryzykapowikłań naczyniowych. W oparciu o kryteria włączające, do badania ACTIVE-W lekarzerekrutowali pacjentów będących kandydatami do stosowania antagonistów witaminy (np. warfaryna).W badaniu ACTIVE-A uczestniczyli pacjenci, u których stosowanie antagonistów witaminy K niebyło możliwe, albo którzy nie wyrazili zgody na ich podawanie.

W badaniu ACTIVE-W stwierdzono, że stosowanie leków przeciwzakrzepowych w postaciantagonistów witaminy K było bardziej skuteczne niż skojarzenie klopidogrelu z kwasemacetylosalicylowym.

W ramach wieloośrodkowego badania ACTIVE-A (N=7 554) prowadzonego metodą podwójnie ślepejpróby z randomizacją i grupą kontrolną placebo porównywano skojarzone podanie kwasuacetylosalicylowego z klopidogrelem 75 mg/dobę (N=3 772) i placebo (N=3 782). Zalecana dawkakwasu acetylosalicylowego wynosiła 75 do 100 mg/dobę. Leczenie kontynuowano przez okres do 5lat.

W ramach programu ACTIVE do grup badawczych losowo przydzielano pacjentów, u którychstwierdzono udokumentowane migotanie przedsionków w postaci ciągłego migotania, alboprzynajmniej 2 epizodów napadowego migotania na przestrzeni ostatnich 6 miesięcy, oraz co najmniejjeden z następujących czynników ryzyka: wiek ≥75 lat lub wiek 55-74 lat u osoby z cukrzycą leczonąfarmakologicznie, udokumentowanym przebytym zawałem mięśnia sercowego, bądź chorobąwieńcową; farmakoterapia nadciśnienia tętniczego; przebyty udar, napad przemijającegoniedokrwienia mózgu (TIA), lub zator naczyń innych niż w obrębie ośrodkowego układu nerwowego;niedoczynność lewej komory serca z frakcją wyrzutową lewej komory <45%; oraz udokumentowanamiażdżyca naczyń obwodowych. Średnia wartość wskaźnika CHADS2 wynosiła 2,0 (zakres 0-6).

Do podstawowych kryteriów wykluczających pacjentów należała udokumentowana chorobawrzodowa w ciągu ostatnich 6 miesięcy; przebyty epizod krwotoku wewnątrzmózgowego; znaczącamałopłytkowość (liczba płytek krwi < 50 x 109/l); konieczność stosowania klopidogrelu albodoustnych leków przeciwzakrzepowych (ang. OAC – Oral Anticoagulants); lub nietolerancjaktórejkolwiek substancji czynnej.

Spośród pacjentów zakwalifikowanych do badania ACTIVE-A, 73% uczestników nie mogłoprzyjmować antagonistów witaminy K z powodu przeciwwskazań lekarskich, braku możliwościmonitorowania INR, tendencji do upadków i urazów głowy, albo istotnego ryzyka krwawienia: u 26%uczestników przyczyną decyzji o niestosowaniu antagonistów witaminy K był brak zgody pacjentówna takie leczenie.

Odsetek kobiet w grupie objętej badaniem wynosił 41,8 %. Średnia wieku wynosiła 71 lat, a u 41,6%pacjentów wiek wynosił ≥75 lat. Łączny odsetek pacjentów, u których stosowano lekiprzeciwarytmiczne, leki beta-adrenolityczne, inhibitory ACE i statyny wynosił odpowiednio 23,0%,52,1%, 54,6% i 25,4%.

Liczba pacjentów, u których stwierdzono pierwszorzędowy punkt końcowy badania (czas dopierwszego epizodu udaru, zawału mięśnia sercowego, zatorowości poza OUN, lub zgonu z przyczynnaczyniowych) wynosiła 832 (22,1%) w grupie otrzymującej klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym i 924 (24,4%) w grupie placebo z kwasem acetylosalicylowym (względnezmniejszenie ryzyka 11,1%; 95% CI 2,4% do 19,1%; p=0,013), głównie w wyniku znacznegozmniejszenia występowania udarów mózgu. Udar wystąpił u 296 (7,8%) pacjentów, którym podawanoklopidogrel z kwasem acetylosalicylowym i u 408 (10,8%) po zastosowaniu placebo z kwasemacetylosalicylowym (względne zmniejszenie ryzyka 28,4%; 95% CI 16,8% do 38,3%; p=0,00001).

Dzieci i młodzież

W badaniu ze zwiększaniem dawki, obejmującym 86 noworodków lub niemowląt w wieku do 24miesięcy z grupy wysokiego ryzyka zakrzepicy (PICOLO) klopidogrel oceniano w kolejnych dawkach0,01, 0,1 i 0,2 mg/kg mc. u noworodków i niemowląt oraz w dawce 0,15 mg/kg mc. wyłącznie uniemowląt. Dawka 0,2 mg/kg mc. powodowała największe procentowe zahamowanie na poziomie49,3% (agregacji płytek indukowanej 5 μM ADP), co było porównywalne z danymi uzyskanymi udorosłych przyjmujących klopidogrel w dawce 75 mg/dobę.

W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych badaniu(CLARINET) 906 dzieci (noworodków i niemowląt) z wrodzoną siniczą wadą serca, u których wramach leczenia paliatywnego zastosowano zespolenie tętnicze systemowo-płucne, przydzielono wsposób randomizowany do grupy otrzymującej klopidogrel w dawce 0,2 mg/kg (n=467) lub do grupyotrzymującej placebo (n=439), jednocześnie z leczeniem podstawowym do chwili przeprowadzeniaoperacji drugiego stopnia. Średni czas od paliatywnej operacji wykonania zespolenia do pierwszegopodania badanego produktu leczniczego wynosił 20 dni. Około 88% pacjentów otrzymywałorównocześnie kwas acetylosalicylowy (w dawce od 1 do 23 mg/kg/dobę). Nie stwierdzono istotnejróżnicy pomiędzy grupami pod względem pierwszorzędowego równorzędnego punktu końcowego(zgonu, zakrzepicy, zespolenia lub interwencji kardiologicznej) przed ukończeniem 120 dni życia pozdarzeniu uznanym za mające charakter zakrzepowy (89 [19,1%] w grupie klopidogrelu i 90 [20,5%]w grupie placebo) (patrz punkt 4.2). Najczęściej odnotowywanym działaniem niepożądanym wgrupach zarówno klopidogrelu, jak i placebo, było krwawienie; nie stwierdzono jednak istotnejróżnicy pomiędzy grupami pod względem częstości krwawień. W długotrwałej obserwacjibezpieczeństwa w fazie przedłużenia tego badania 26 pacjentów z zespoleniem ciągle istniejącym wchwili ukończenia jednego roku życia otrzymywało klopidogrel przez 18 miesięcy życia. W trakcie tejdługotrwałej obserwacji nie stwierdzono jakichkolwiek nowych zagrożeń bezpieczeństwa.

Przeprowadzono badania CLARINET i PICOLO z użyciem sporządzanego przed podaniem roztworuklopidogrelu. W badaniu względnej dostępności biologicznej u dorosłych po podaniu sporządzonegoroztworu klopidogrelu stwierdzono podobny stopień i nieco większą szybkość wchłaniania głównegokrążącego (nieczynnego) metabolitu w porównaniu z zarejestrowaną tabletką.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po pojedynczych i powtarzanych dawkach doustnych 75 mg na dobę, klopidogrel jest szybkowchłaniany. Średnie maksymalne stężenie w osoczu niezmienionego klopidogrelu (około 2,2- 2,5ng/ml po jednej dawce 75 mg leku) występuje około 45 minut po podaniu leku. Wchłanianie wynosico najmniej 50%, na podstawie wydalania z moczem metabolitów klopidogrelu.

Dystrybucja

Klopidogrel i główny krążący metabolit (nieczynny) wiążą się odwracalnie in vitro z białkami osoczaludzkiego (odpowiednio 98% i 94%). Wiązanie to in vitro nie ulega wysyceniu w szerokim zakresiestężeń.

Metabolizm

Klopidogrel jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. W warunkach in vitro jak i in vivometabolizm klopidogrelu odbywa się poprzez dwa główne szlaki metaboliczne: w pierwszym udziałbiorą esterazy hydrolizując klopidogrel do nieaktywnej pochodnej - kwasu karboksylowego (stanowi85% krążących w osoczu metabolitów), natomiast w drugim pośredniczą liczne izoenzymycytochromu P450. Początkowo klopidogrel jest metabolizowany do metabolitu pośredniego - 2-oksoklopidogrelu, który następnie ulega przekształceniu w czynny metabolit, pochodną tiolowąklopidogrelu. Czynny metabolit jest tworzony głównie przez CYP2C19, przy udziale kilku innychizoenzymów, takich jak: CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Czynny metabolit tiolowy, którywyizolowano in vitro, szybko i nieodwracalnie wiąże się z receptorami płytek krwi, hamując ichagregację.

Cmax czynnego metabolitu jest dwukrotnie większe po pojedynczej dawce nasycającej 300 mgklopidogrelu, niż po 4 dniach leczenia podtrzymującego dawką 75 mg. Cmax występuje po około 30 do60 minutach po przyjęciu dawki.

Eliminacja

Po doustnej dawce klopidogrelu znakowanego 14C u ludzi, w przybliżeniu 50% było wydalane wmoczu i w przybliżeniu 46% z kałem w 120-godzinnym okresie po podaniu. Po podaniu pojedynczejdawki 75 mg klopidogrelu okres półtrwania klopidogrelu wynosi około 6 godzin. Okres półtrwania wfazie eliminacji głównego krążącego metabolitu (nieczynnego) wynosił 8 godzin po pojedynczym iwielokrotnym podawaniu.

Farmakogenetyka

CYP2C19 pośredniczy w powstawaniu zarówno czynnego metabolitu, jak i metabolitu pośredniego2-oksoklopidogrelu. Farmakokinetyka i przeciwpłytkowe działanie czynnego metabolitu klopidogrelu,oceniane ex vivo w teście agregacji płytek krwi różnią się w zależności od genotypu CYP2C19.

Allel CYP2C19*1 odpowiada w pełni funkcjonującemu metabolizmowi, natomiast allele CYP2C19*2i CYP2C19*3 są nieczynne. Allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 odpowiadają za większość przypadkówsłabego metabolizmu u osób rasy białej 85% i 99% osób rasy żółtej. Inne allele związane z całkowitymlub częściowo zredukowanym metabolizmem występują rzadziej i obejmują CYP2C19*4, *5, *6, *7,and *8. Pacjenci ze słabym metabolizmem posiadają dwa z wyżej zdefiniowanych alleli utraty funkcji.Opublikowane dane nt. częstości występowania osób ze słabym metabolizmem CYP2C19 wskazują naokoło 2% w rasie białej, 4% w rasie czarnej i 14% w rasie żółtej. Dostępne są testy określającegenotyp CYP2C19 pacjenta.

W badaniu przeprowadzonym metodą grup naprzemiennych, obejmującym 40 zdrowych ochotników,po 10 z każdej z czterech grup typu metabolizmu CYP2C19 (bardzo szybki, intensywny, pośredni isłaby), oceniano farmakokinetykę i działanie przeciwpłytkowe przy użyciu schematu 300 mg anastępnie 75 mg/dobę oraz 600 mg a następnie 150 mg/dobę, każdy podawany w sumie przez 5 dni(stan równowagi). Nie stwierdzono istotnych różnic w ekspozycji na czynny metabolit i średniejinhibicji agregacji płytek (IPA) pomiędzy osobami z bardzo szybkim, intensywnym i pośrednimmetabolizmem. U osób ze słabym metabolizmem ekspozycja na czynny metabolit była zmniejszona o63-71% w porównaniu z osobami z intensywnym metabolizmem. Podczas stosowania schematu300 mg/75 mg działanie przeciwpłytkowe było osłabione u osób ze słabym metabolizmem ze średniąIPA (5 μM ADP) wynoszącą 24% (24 godziny) i 37% (Dzień 5) w porównaniu do IPA 39%(24 godziny) i 58% (Dzień 5) u osób z intensywnym metabolizmem, oraz 37% (24 godziny) i 60%(Day 5) u osób z pośrednim metabolizmem. Podczas podawania osobom ze słabym metabolizmemschematu 600 mg/150 mg ekspozycja na czynny metabolit była większa, niż przy schemacie 300mg/75 mg. Dodatkowo IPA wynosiła 32% (24 godziny) i 61% (Dzień 5), czyli więcej, niż u osób zesłabym metabolizmem przyjmujących schemat 300 mg/75 mg i podobnie do innych grup metabolizmuCYP2C19 przyjmujących schemat 300 mg/75 mg. W badaniach klinicznych efektu leczenia nieustalono optymalnego schematu dawkowania w tej populacji pacjentów.

Podobne do powyższych wyniki dała meta-analiza obejmująca 6 badań i 335 pacjentów leczonychklopidogrelem w stanie równowagi, która wykazała, że ekspozycja na czynny metabolit byłazmniejszona o 28% u pacjentów z pośrednim metabolizmem i o 72% u pacjentów ze słabymmetabolizmem, natomiast inhibicja agregacji płytek (5 μM ADP) była zmniejszona z różnicą w IPAwynosząca, odpowiednio, 5,9% i 21,4%, w porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem.

Wpływ genotypu CYP2C19 na kliniczne efekty leczenia klopidogrelem nie był oceniany wprospektywnych randomizowanych i kontrolowalnych badaniach. Przeprowadzono jednak liczneanalizy retrospektywne w celu oceny tego wpływu u pacjentów leczonych klopidogrelem, dla którychznane były wyniki genotypowania: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28(n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477), oraz ACTIVE-A (n=601), jak również liczne opublikowanebadania kohortowe.

W badaniu TRITON-TIMI 38 oraz w trzech z badań kohortowych (Collet, Sibbing i Giusti) wpołączonej grupie pacjentów z pośrednim i słabym metabolizmem stwierdzono większy wskaźnikzdarzeń sercowo-naczyniowych (zgon, zawał mięśnia sercowego i udar) lub zakrzepicy w stencie wporównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem.

W badaniu CHARISMA oraz w jednym z badań kohortowych (Simon) zwiększony wskaźnik zdarzeńzaobserwowano tylko u pacjentów ze słabym metabolizmem w porównaniu do pacjentów zintensywnym metabolizmem.

W badaniach CURE, CLARITY, ACTIVE-A oraz w jednym z badań kohortowych (Trenk) nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zdarzeń względem statusu metabolizmu.

Żadna z tych analiz nie miała wystarczającej mocy statystycznej do wykrycia różnic w efektachleczenia u pacjentów ze słabym metabolizmem.

Populacje szczególne

Farmakokinetyka czynnego metabolitu klopidogrelu nie jest znana w tych szczególnych populacjach.

Zaburzenia czynności nerek

Po powtarzanych dawkach 75 mg klopidogrelu na dobę u osób z ciężką chorobą nerek (klirenskreatyniny od 5 do 15 ml/min), hamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek było mniejsze(25%) niż obserwowane u zdrowych osób, jakkolwiek przedłużenie krwawienia było podobne do tego,które obserwowano u zdrowych osób otrzymujących 75 mg klopidogrelu na dobę. Ponadto, klinicznatolerancja była dobra u wszystkich pacjentów.

Zaburzenia czynności wątroby

Po wielokrotnych dawkach doustnych dawkach 75 mg na dobę przez 10 dni u pacjentów z ciężkimzaburzeniem czynności niewydolnością wątroby zahamowanie indukowanej przez ADP agregacjipłytek było porównywalne do reakcji u zdrowych osób. Średni czas przedłużenia krwawienia byłrównież podobny w obu grupach.

Rasa

Rozpowszechnienie alleli CYP2C19 wpływających na średni lub słaby metabolizm CYP2C19 różnisię w poszczególnych rasach/grupach etnicznych (patrz Farmakogenetyka). Z uwagi na ograniczonąilość danych dostępnych w piśmiennictwie niemożliwe jest określenie wpływu genotypów CYP nawyniki kliniczne po leczeniu klopidogrelem u populacji żółtej.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podczas badań nieklinicznych u szczura i pawiana, najczęściej obserwowanymi objawami byłyzmiany w wątrobie. Występowały one po dawkach odpowiadających co najmniej 25-krotnejekspozycji spotykanej u ludzi otrzymujących dawkę kliniczną 75 mg/dobę i były konsekwencjąoddziaływania na wątrobowe enzymy metabolizujące. Nie obserwowano wpływu na wątroboweenzymy metabolizujące u ludzi otrzymujących klopidogrel w dawce terapeutycznej.

Po bardzo dużych dawkach odnotowano również u szczura i pawiana złą żołądkową tolerancjęklopidogrelu (zapalenie błony śluzowej żołądka, nadżerki błony śluzowej żołądka i (lub) wymioty).

Nie było dowodów na działanie rakotwórcze, gdy podawano klopidogrel przez 78 tygodni myszom i104 tygodnie szczurom w dawkach do 77 mg/kg mc. na dobę (odpowiadających co najmniej25-krotnej ekspozycji u ludzi otrzymujących dawkę kliniczną 75 mg/dobę).

Klopidogrel był testowany w szeregu badań genotoksyczności in vivo i in vitro i nie wykazywał działania genotoksycznego.

Klopidogrel nie miał wpływu na płodność u samców i samic szczurów i nie był teratogenny ani uszczurów ani u królików. Klopidogrel podawany szczurom w okresie laktacji powodował niewielkieopóźnienie w rozwoju potomstwa. Specjalne badania farmakokinetyczne przeprowadzone przy użyciuznakowanego radioaktywnie klopidogrelu wykazały, że związek macierzysty lub jego metabolity sąwydzielane do mleka. Nie można zatem wykluczyć skutku bezpośredniego (niewielkiej toksyczności)oraz pośredniego (pogorszenie smaku).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

celuloza mikrokrystalicznamannitol hydroksypropylocelulozakrospowidon (typ A)kwas cytrynowy jednowodnymakrogol 6000 kwas stearynowytalk

Otoczka Opadry II Pink 32K14834: hypromeloza (E 464) laktoza jednowodna

żelaza tlenek czerwony (E 172) triacetyna

tytanu dwutlenek (E 171)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Blistry PVC/PE/PVDC/Aluminium, przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

Blistry PA/Aluminium/PVC/Aluminium, brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry PVC/PE/PVDC/Aluminium lub PA/Aluminium/PVC/Aluminium zawierające 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 500 i 50x1 tabletek powlekanych, zapakowane w tekturowe pudełko.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny lokalnymi przepisami.