CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Roswera, 5 mg, tabletki powlekaneRoswera, 10 mg, tabletki powlekaneRoswera, 15 mg, tabletki powlekaneRoswera, 20 mg, tabletki powlekaneRoswera, 30 mg, tabletki powlekaneRoswera, 40 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg lub 40 mg rozuwastatyny (w postaci rozuwastatyny wapniowej).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana 5 mg zawiera 41,9 mg laktozy.Każda tabletka powlekana 10 mg zawiera 41,9 mg laktozy.Każda tabletka powlekana 15 mg zawiera 62,9 mg laktozy.Każda tabletka powlekana 20 mg zawiera 83,8 mg laktozy.Każda tabletka powlekana 30 mg zawiera 125,7 mg laktozy.Każda tabletka powlekana 40 mg zawiera 167,6 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

5 mg: białe, okrągłe (średnica 7 mm), lekko dwuwypukłe tabletki powlekane ze ściętymi krawędziami i z wytłoczoną ,,5’’ po jednej stronie

10 mg: białe, okrągłe (średnica 7,5 mm), lekko dwuwypukłe tabletki powlekane ze ściętymikrawędziami i z wytłoczoną ,,10’’ po jednej stronie

15 mg: białe, okrągłe (średnica 9 mm), lekko dwuwypukłe tabletki powlekane ze ściętymikrawędziami i z wytłoczoną ,,15’’ po jednej stronie

20 mg: białe, okrągłe (średnica 10 mm) tabletki powlekane ze ściętymi krawędziami

30 mg: białe, dwuwypukłe tabletki powlekane w kształcie kapsułki z linią podziału po obu stronach(wymiary 15 mm x 8 mm). Linia podziału na tabletce tylko ułatwia rozkruszenie w celu ułatwieniapołknięcia, a nie podział na równe dawki.

40 mg: białe, dwuwypukłe tabletki powlekane w kształcie kapsułki (wymiary 16 mm x 8,5 mm)

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

1

Leczenie hipercholesterolemii

Pierwotna hipercholesterolemia u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat lub starszych (typu IIa,w tym rodzinna heterozygotyczna hipercholesterolemia) lub mieszana dyslipidemia (typu IIb) - jakoleczenie dodatkowe do diety, gdy stosowanie diety i innych niefarmakologicznych sposobów leczenia(np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) jest niewystarczające.

Dorośli, młodzież i dzieci w wieku 6 lat i starsze z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną -jako leczenie dodatkowe do diety i innych sposobów leczenia zmniejszającego stężenie lipidów (np.afereza LDL) lub, jeśli inne sposoby leczenia są niewłaściwe.

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym

Zapobieganie dużym zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów, u których ryzyko pierwszegozdarzenia sercowo-naczyniowego oceniane jest jako duże (patrz punkt 5.1) wraz z działaniamimającymi na celu zmniejszenie innych czynników ryzyka.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem leczenia pacjent powinien stosować standardową dietę mającą na celuzmniejszenie stężenia cholesterolu; stosowanie diety powinno być kontynuowane w trakcie leczenia.Dawkę należy ustalać indywidualnie, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami zależnie od celu terapiioraz reakcji pacjenta na leczenie.

Produkt leczniczy Roswera może być przyjmowany o każdej porze dnia, niezależnie od posiłków.

Nie wszystkie dawki produktu leczniczego Roswera mogą być dostępne.

Leczenie hipercholesterolemii

Zalecana dawka początkowa to 5 lub 10 mg, doustnie, raz na dobę, zarówno u pacjentów, którzy niebyli wcześniej leczeni innymi lekami z grupy statyn, jak również u pacjentów leczonych innymiinhibitorami reduktazy HMG-CoA. W trakcie ustalania dawki początkowej u każdego pacjenta należywziąć pod uwagę stężenie cholesterolu, czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, jak równieżryzyko działań niepożądanych (patrz poniżej). Jeśli jest to konieczne, po 4 tygodniach leczenia możnazwiększyć dawkę (patrz punkt 5.1).

Z powodu zwiększonej częstości działań niepożądanych po podaniu dawki 40 mg w porównaniu zestosowaniem mniejszych dawek (patrz punkt 4.8), zwiększenie dawki do 30 mg lub do dawkimaksymalnej 40 mg, można rozważyć jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią, należącychdo grupy wysokiego ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych (w szczególności u pacjentówz rodzinną hipercholesterolemią), u których nie uzyskano spodziewanego celu terapii po zastosowaniudawki 20 mg oraz pozostających pod regularną kontrolą lekarską (patrz punkt 4.4). Zaleca się, abywprowadzanie dawki 30 mg lub 40 mg odbywało się pod kontrolą lekarza specjalisty.

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym

W badaniach nad zmniejszeniem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych stosowano dawkę 20 mg na dobę (patrz punkt 5.1).

Pacjenci w podeszłym wieku

Zalecana dawka początkowa u pacjentów w wieku powyżej 70 lat wynosi 5 mg (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek.

2

Zalecana dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirenskreatyniny <60 ml/min) wynosi 5 mg. Stosowanie dawek 30 mg i 40 mg jest przeciwwskazane upacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Stosowanie produktu leczniczegoRoswera w jakiejkolwiek dawce jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniamiczynności nerek (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie stwierdzono zwiększenia ekspozycji ogólnoustrojowej na rozuwastatynę u pacjentów z 7punktami lub mniejszą liczbą punktów w skali Child-Pugh. Jednakże u pacjentów z 8 lub 9 punktamiw skali Child-Pugh obserwowano zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na rozuwastatynę (patrzpunkt 5.2). U tych pacjentów należy rozważyć ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4). Brak danychdotyczących stosowania u pacjentów z grupy powyżej 9 punktów w skali Child-Pugh. Stosowanieproduktu leczniczego Roswera jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrzpunkt 4.3).

Dzieci i młodzież

Stosowanie u dzieci powinno być prowadzone przez lekarza specjalistę.

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat (w fazie <II-V wg skali Tannera)

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

U dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zwykle stosowana dawka początkowa to 5 mg na dobę.

- U dzieci w wieku od 6 do 9 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zakres zwykle stosowanych dawek to 5 mg - 10 mg podawanych doustnie raz na dobę. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dawek większych niż 10 mg w tej grupie wiekowej.- U dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zakres zwykle stosowanych dawek to 5 mg - 20 mg podawanych doustnie raz na dobę. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dawek większych niż 20 mg w tej grupie wiekowej.

Zwiększanie dawki powinno odbywać się na podstawie indywidualnej odpowiedzi i tolerancji dziecina leczenie, jak zalecają rekomendacje dotyczące leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). Przedrozpoczęciem leczenia rozuwastatyną u dzieci i młodzieży należy zastosować standardową dietęobniżającą stężenie cholesterolu; stosowanie diety należy kontynuować podczas leczeniarozuwastatyną.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

U dzieci w wieku od 6 do 17 lat z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zalecanamaksymalna dawka wynosi 20 mg raz na dobę.

Zalecana początkowa dawka to od 5 mg do 10 mg raz na dobę w zależności od wieku, masy ciała iwcześniejszego stosowania statyny. Dostosowywanie do maksymalnej dawki 20 mg raz na dobępowinno odbywać się w oparciu o indywidualną reakcję oraz tolerancję u dzieci i młodzieży, zgodniez zaleceniami dotyczącymi leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4.). Przed rozpoczęciemleczenia rozuwastatyną powinno się stosować standardową dietę obniżającą poziom cholesterolu udzieci i młodzieży; dieta ta powinna być kontynuowana również podczas leczenia rozuwastatyną.

Doświadczenie dotyczące stosowania dawek innych niż 20 mg w tej populacji jest ograniczone.

Tabletki 30 mg i 40 mg nie są przeznaczone do stosowania u dzieci i młodzieży.

Dzieci w wieku poniżej 6 lat

3

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania rozuwastatyny u dzieci w wieku poniżej 6 lat nie były badane. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Roswera u dzieci w wieku poniżej 6

lat.

Rasa

U pacjentów pochodzących z Azji obserwowano zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową narozuwastatynę (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). U pacjentów pochodzących z Azji zalecana dawkapoczątkowa wynosi 5 mg. U tych pacjentów stosowanie dawek 30 mg i 40 mg jest przeciwwskazane.

Polimorfizm genetyczny

Znane są konkretne typy polimorfizmu genetycznego, które mogą prowadzić do zwiększonejekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U pacjentów, u których występuje tego typupolimorfizm zalecane jest stosowanie mniejszej dawki dobowej rozuwastatyny.

Pacjenci predysponowani do miopatii

U pacjentów z czynnikami sprzyjającymi miopatii leczenie należy rozpoczynać od dawki 5 mg (patrz punkt 4.4).

Stosowanie dawek 30 mg i 40 mg jest przeciwwskazane u niektórych pacjentów z tej grupy (patrz punkt 4.3).

Terapia skojarzona

Rozuwastatyna jest substratem dla różnych białek transportujących (np. OATP1B1 oraz BCRP).Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) jest zwiększone, gdy rozuwastatyna jest podawanajednocześnie z pewnymi lekami, które mogą zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu z powoduinterakcji z tymi białkami transportującymi (np. z cyklosporyną oraz niektórymi inhibitoramiproteazy, w tym połączeniem rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i (lub) typranawirem; patrzpunkty 4.4 i 4.5). Gdy jest to możliwe, należy rozważyć zastosowanie leków alternatywnych, a jeżelikonieczne, rozważyć czasowe przerwanie leczenia rozuwastatyną. W sytuacjach, gdy stosowanie tychleków jednocześnie z rozuwastayną jest niemożliwe do uniknięcia, należy uważnie rozważyć korzyścii zagrożenia wynikające z dostosowania dawkowania rozuwastatyny i terapii równoległej (patrz punkt

4.5).

4.3 Przeciwwskazania

Stosowanie produktu leczniczego Roswera jest przeciwwskazane:- u pacjentów z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1,

- u pacjentów z czynną chorobą wątroby, w tym niewyjaśnionym trwałym zwiększeniem stężenia aminotransferaz w surowicy, przekraczającym 3-krotnie górną granicę normy (GGN),- u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min),- u pacjentów z miopatią,

- u pacjentów jednocześnie leczonych cyklosporyną,

- w ciąży, w okresie karmienia piersią i u pacjentek w wieku rozrodczym nie stosujących

skutecznych metod zapobiegania ciąży.

Stosowanie produktu leczniczego w dawce 30 mg i 40 mg jest przeciwwskazane u pacjentów zczynnikami sprzyjającymi miopatii/rabdomiolizie. Do czynników tych zalicza się:- umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min),- niedoczynność tarczycy,

- choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie osobistym lub

rodzinnym,

- przebyte w przeszłości uszkodzenia mięśni po stosowaniu innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA lub fibratów,

- nadużywanie alkoholu,

- w sytuacjach, gdy możliwe jest zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu, - pochodzenie z Azji,

4

- jednoczesne stosowanie fibratów. (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na czynność nerek

U pacjentów leczonych dużymi dawkami rozuwastatyny, w szczególności dawką 40 mg, stwierdzanosporadyczne lub przemijające występowanie proteinurii, głównie pochodzenia kanalikowego,wykrywanej testem paskowym. Nie stwierdzono, aby występowanie proteinurii poprzedzałowystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8). Częstość zdarzeń, zgłaszanych powprowadzeniu leku do obrotu, dotyczących ciężkich zaburzeń czynności nerek była większa upacjentów stosujących dawki 40 mg. U pacjentów leczonych dawką 30 mg lub 40 mg należyrozważyć kontrolę czynności nerek podczas wizyt kontrolnych.

Działanie na mięśnie

U pacjentów leczonych rozuwastatyną, zwłaszcza dawkami powyżej 20 mg, obserwowanowystępowanie działania na mięśnie szkieletowe, np. bólów mięśni, miopatii oraz rzadko rabdomiolizy.Bardzo rzadko obserwowano występowanie rabdomiolizy w czasie jednoczesnego podawaniaezetymibu i inhibitora reduktazy HMG-CoA. Nie można jednak wykluczyć farmakokinetycznychinterakcji (patrz punkt 4.5), dlatego też należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego ichstosowania. Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA częstość występowaniarabdomiolizy związanej z rozuwastatyną, zgłaszana po wprowadzeniu leku do obrotu, była większa upacjentów przyjmujących dawki 40 mg.

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym orazw przypadku występowania innych przyczyn podwyższających jej aktywność, ponieważ wówczaswłaściwa interpretacja wyników jest trudna. Jeśli podczas pierwszego oznaczania aktywność CK jestistotnie podwyższona (>5 x GGN), pomiaru należy dokonać ponownie po 5-7 dniach w celupotwierdzenia wyników. Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli w badaniu kontrolnym CK>5 x GGN.

Przed rozpoczęciem leczenia

Tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, produkt leczniczy Roswera, należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami sprzyjającymi miopatii lub rabdomiolizie. Do czynników tych zalicza się:

- zaburzenia czynności nerek, - niedoczynność tarczycy,

- choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie osobistym lub

rodzinnym

- przebyte w przeszłości uszkodzenia mięśni po stosowaniu innych inhibitorów reduktazy

HMG-CoA lub fibratów, - nadużywanie alkoholu,

- wiek >70 lat,

- w sytuacjach, gdy możliwe jest zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu (patrz punkty

4.2, 4.5 i 5.2),

- jednoczesne stosowanie fibratów.

U tej grupy pacjentów należy rozważyć ryzyko i możliwe korzyści wynikające z takiego leczenia, a wtrakcie leczenia zaleca się obserwację pacjenta. Jeśli u pacjenta w badaniu wykonanym przedleczeniem stwierdza się znacznie zwiększoną aktywność kinazy kreatynowej (>5 x GGN), nie należyrozpoczynać leczenia.

W trakcie leczenia

Należy poinformować pacjenta, aby niezwłocznie powiadomił lekarza, jeśli wystąpią niewyjaśnionebóle mięśni, osłabienie siły mięśniowej lub kurcze mięśni, szczególnie jeśli towarzyszy im złesamopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy wykonać badanie aktywności kinazykreatynowej. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej jest znacząco zwiększona (>5 x GGN) lub jeśli

5

objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują dolegliwości podczas codziennych czynności (nawetwtedy, gdy CK ≤5 x GGN), należy przerwać leczenie. Po ustąpieniu objawów klinicznych izmniejszeniu aktywności kinazy kreatynowej do wartości prawidłowych można rozważyć ponownezastosowanie produktu leczniczego Roswera lub innego inhibitora reduktazy HMG-CoA wnajmniejszej dawce. Pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą. Jeśli u pacjenta nie występująobjawy kliniczne, rutynowa kontrola aktywności kinazy kreatynowej nie jest konieczna. Podczasprzyjmowania lub po zakończeniu przyjmowania statyn, w tym rozuwastatyny, bardzo rzadkozgłaszano martwiczą miopatię o podłożu immunologicznym (IMNM - immunozależna miopatiamartwicza), Klinicznie IMNM charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększeniemaktywności kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymują się pomimo zaprzestania leczeniastatynami.

Dane z badań klinicznych u małej grupy pacjentów nie zawierają dowodów zwiększonego działaniana mięśnie szkieletowe rozuwastatyny, jeśli była ona stosowana z innymi lekami. Jednakże upacjentów leczonych jednocześnie innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA i pochodnymi kwasufibrynowego w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, inhibitorami proteazy oraz antybiotykami makrolidowymi stwierdzano zwiększenie częstości występowania zapalenia mięśni i miopatii.

Gemfibrozyl stosowany jednocześnie z niektórymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA zwiększaryzyko miopatii. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i produktuleczniczego Roswera. Należy dokładnie rozważyć korzyści wynikające ze zmiany stężenia lipidów iryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem fibratów lub niacyny i produktu leczniczego Roswera.Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Roswera w dawce 30 mg i 40 mg oraz leków z grupyfibratów jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Rozuwastatyny nie należy stosować jednocześnie z ogólnie działającymi postaciami kwasufusydowego lub w ciągu 7 dni po zaprzestaniu leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u którychstosowanie kwasu fusydowego o działaniu ogólnym jest uznane za konieczne, należy przerwaćleczenie statynami na cały okres przyjmowania kwasu fusydowego. Zgłaszano przypadkirabdomiolizy (w tym przypadki śmiertelne) u pacjentów przyjmujących skojarzenie kwasufusydowego i statyny (patrz punkt 4.5). Należy poinformować pacjenta, aby w razie wystąpieniaosłabienia mięśni, bólu lub wrażliwości mięśni natychmiast skontaktował się z lekarzem.

Leczenie statynami można wznowić po 7 dniach od przyjęcia ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych przypadkach, gdy przedłużone stosowanie kwasu fusydowego o działaniu ogólnymjest konieczne, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, zasadność jednoczesnego podawania produktuleczniczego Roswera z kwasem fusydowym należy rozważyć tylko w indywidualnych przypadkach zzastosowaniem uważnej kontroli medycznej pacjenta.

Nie należy stosować produktu leczniczego Roswera, jeśli u pacjenta występują objawy mogąceświadczyć o ostrej, ciężkiej miopatii, lub w sytuacji sprzyjającej niewydolności nerek wtórnej dorabdomiolizy (np. posocznica, niedociśnienie, rozległy zabieg chirurgiczny, uraz, ciężkie zaburzeniametaboliczne, hormonalne i elektrolitowe lub niekontrolowana padaczka).

Wpływ na czynność wątroby

Tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA produkt leczniczy Roswera, powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów nadużywających alkoholu i (lub) z chorobą wątroby w wywiadzie.

Zaleca się wykonanie badań czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia i 3 miesiące po jegorozpoczęciu. Należy przerwać leczenie lub zmniejszyć dawkę, jeśli aktywność aminotransferaz jest 3-krotnie większa niż górna granica normy. Częstość występowania ciężkich działań niepożądanych zestrony wątroby (głównie zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych) po wprowadzeniuleku do obrotu, jest większa przy stosowaniu dawki 40 mg.

6

U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołemnerczycowym przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Roswera należy zastosowaćodpowiednie leczenie choroby podstawowej.

Rasa

W badaniach farmakokinetyki wykazano zwiększoną ekspozycję na rozuwastatynę u pacjentówpochodzenia azjatyckiego w porównaniu z rasą białą (patrz punkt 4.2, 4.3 i 5.2).

Inhibitory proteazy

Zwiększona ekspozycja ogólnoustrojowa na rozuwastatynę była obserwowana u pacjentówprzyjmujących rozuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w skojarzeniu zrytonawirem. Należy rozważyć zarówno korzyść wynikającą ze zmniejszenia stężenia lipidówwskutek stosowania rozuwastatyny u pacjentów z zakażeniem HIV przyjmujących inhibitory proteazyjak i możliwość zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu podczas rozpoczynania leczenia izwiększania dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych inhibitorami proteazy. Jednoczesnestosowanie rozuwastatyny z inhibitorami proteazy nie jest zalecane, o ile dawka rozuwastatyny niezostanie dostosowana (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc w czasie stosowania niektórych statyn,zwłaszcza w czasie długotrwałej terapii (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność,nieproduktywny kaszel i ogólne pogorszenie stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała igorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc należyprzerwać leczenie statynami.

Cukrzyca

Niektóre wyniki badań sugerują, że statyny jako grupa leków zwiększają stężenie glukozy we krwi i uniektórych pacjentów z grupy wysokiego ryzyka rozwoju cukrzycy w przyszłości, mogą spowodowaćhiperglikemię w stopniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Jednakże ryzyko to jestmniejsze niż korzyści dla układu naczyniowego wynikające ze stosowania statyn, więc nie powinnobyć ono powodem zaprzestania leczenia statynami. Pacjenci z grupy ryzyka (stężenie glukozy naczczo wynosi 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienietętnicze) powinni pozostawać zarówno pod kontrolą kliniczną jak i biochemiczną zgodnie zkrajowymi wytycznymi.

W badaniu JUPITER raportowana całkowita częstość występowania cukrzycy wynosiła 2,8% wgrupie przyjmującej rozuwastatynę i 2,3% w grupie z placebo, głównie wśród pacjentów ze stężeniemglukozy na czczo pomiędzy 5,6 do 6,9 mmol/l.

Dzieci i młodzież

Ocena wzrostu, masy ciała, indeksu BMI (body mass index) i stopnia rozwoju drugorzędowych cechpłciowych według skali Tannera u dzieci w wieku od 6 do 17 lat przyjmujących rozuwastatynę jestograniczona do 2 lat. Po dwóch latach leczenia w ramach badań klinicznych, nie wykryto wpływu nawzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową (patrz punkt 5.1).

W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży przyjmującej rozuwastatynę przez 52 tygodnie, wzrostaktywności kinazy kreatyniny >10 x GGN (górna granica normy) i objawy mięśniowe następujące poćwiczeniach lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej niż w badanich klinicznychu osób dorosłych (patrz punkt 4.8).

Roswera zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy,niedoborem laktazy, zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tegoproduktu leczniczego.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

7

Wpływ jednocześnie stosowanych leków na rozuwastatynę

Inhibitory białek transportujących

Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportujących, w tym dla wątrobowegotransportera wychwytującego OATP1B1 oraz dla transportera wypływu odkomórkowego BCRP.Jednoczesne podawanie rozuwastatyny z lekami, które są inhibitorami tych białek transportującychmoże powodować zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu oraz zwiększenie ryzyka rozwojumiopatii (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5 Tabela 1).

Cyklosporyna

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i cyklosporyny powoduje około 7-krotne zwiększenie polapowierzchni pod krzywą (AUC) rozuwastatyny w porównaniu z powierzchnią pola stwierdzaną uzdrowych ochotników (patrz Tabela 1). Rozuwastatyna jest przeciwwskazana u pacjentówprzyjmujących jednocześnie cyklosporynę (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie nie wpływa nastężenie cyklosporyny w osoczu.

Inhibitory proteazy

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i inhibitorów proteazy może znacząco zwiększać ekspozycjęna rozuwastatynę (patrz Tabela 1). Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany. Na przykład, wprzeprowadzonym badaniu farmakokinetycznym jednoczesne zastosowanie u zdrowych ochotnikówrozuwastatyny w dawce 10 mg oraz leku złożonego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mgatazanawiru i 100 mg rytonawiru), powodowało odpowiednio około trzykrotne i siedmiokrotnezwiększenie AUC i Cmax dla rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny oraz niektórychpołączeń inhibitorów proteazy można rozważyć po uważnym przeanalizowaniu zmian dawkirozuwastatyny z uwzględnieniem spodziewanego zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę (patrzpunkty 4.2, 4.4 oraz 4.5 Tabela 1).

Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powodowało 2-krotne zwiększenie maksymalnego stężenia rozuwastatyny Cmax oraz powierzchni pola pod krzywą (AUC) (patrz punkt

4.4).

W oparciu o wyniki z przeprowadzonych specyficznych badań interakcji nie należy się spodziewaćwystąpienia istotnych farmakokinetycznych interakcji z fenofibratem, jednakże mogą wystąpićinterakcje farmakodynamiczne. Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA orazgemfibrozylu, fenofibratu lub innych leków z grupy fibratów oraz niacyny (kwasu nikotynowego) wdawce zmniejszającej stężenie lipidów (1 g na dobę lub większej) zwiększa ryzyko wystąpieniamiopatii, prawdopodobnie dlatego, że leki te same mogą powodować miopatię. Jednoczesnestosowanie leków z grupy fibratów i rozuwastatyny w dawce 30 mg i 40 mg jest przeciwwskazane(patrz punkty 4.3 i 4.4). U tych pacjentów należy rozpoczynać leczenie od dawki 5 mg.

Ezetymib

Jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymibu powodowało 1,2-krotne zwiększenieAUC dla rozuwastatyny u pacjentów z hipercholesterolemią (Tabela 1). Nie można wykluczyćinterakcji farmakodynamicznej między rozuwastatyną a ezetymibem pod względem występowaniadziałań niepożądanych (patrz punkt 4.4).

Leki przeciw nadkwaśności

Jednoczesne stosowanie rozuwstatyny i zawiesin zmniejszających kwaśność soku żołądkowegozawierających wodorotlenek glinu i magnezu powodowało zmniejszenie stężenia rozuwastatyny wosoczu mniej więcej o 50%. Działanie to było mniejsze, gdy leki zobojętniające były zażywane 2godziny po zastosowaniu rozuwastatyny. Nie badano, jakie znaczenie ma ta interakcja w praktyceklinicznej.

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powoduje zmniejszenie powierzchni pola pod krzywą AUC rozuwastatyny o 20% i stężenia maksymalnego Cmax rozuwastatyny o 30%. Ta interakcja

8

może być spowodowana zwiększeniem motoryki przewodu pokarmowego po zastosowaniu erytromycyny.

Enzymy układu cytochromu P450

Z badań in vivo oraz in vitro wynika, że rozuwastatyna nie ma działania hamującego lub pobudzającego izoenzymy układu cytochromu P450. Ponadto enzymy te mają słabe powinowactwo dorozuwastatyny. Z tego względu interakcje międzylekowe wynikające z metabolizmu przy udzialecytochromu P450 nie są spodziewane. Nie stwierdzono występowania klinicznie istotnych interakcji zflukonazolem (inhibitor CYP 2C9 i CYP 3A4) ani ketokonazolem (inhibitor CYP 2A6 i CYP 3A4).

Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz także Tabela 1)Gdy konieczne jest podawanie rozuwastatyny jednocześnie z innymi lekami, o których wiadomo, żezwiększają ekspozycję ogólnoustrojową na rozuwastatynę, dawki rozuwastatyny powinny zostaćdostosowane. Należy rozpocząć od dawki 5 mg rozuwastatyny raz na dobę, jeżeli spodziewanezwiększenie ekspozycji (AUC) jest około 2-krotne lub większe. Należy dostosować maksymalnądawkę dobową rozuwastatyny tak, aby spodziewana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekroczyłaekspozycji przy stosowaniu dawki dobowej 40 mg rozuwastatyny przyjmowanej bez wchodzących winterakcje leków, na przykład dawka rozuwastatyny 20 mg z gemfibrozylem (zwiększenie 1,9-krotne)oraz dawka rozuwastatyny 10 mg przy jednoczesnym podawaniu połączenia atazanawiru/rytonawiru(zwiększenie 3,1-krotne).

Tabela 1. Wpływ jednocześnie stosowanych leków na ekspozycję na rozuwastatynę (AUC; w kolejności malejącego stopnia zwiększenia ekspozycji) na podstawie danych z opublikowanych badań klinicznych

Schemat dawkowania leku Schemat dawkowania Zmiana AUC dla wchodzącego w interakcję rozuwastatyny rozuwastatyny* Cyklosporyna 75 mg dwa

razy/dobę do 200 mg dwa 10 mg raz na dobę, przez 10 dni 7,1-krotnie↑ razy/dobę, przez 6 miesięcy

Atazanawir 300 mg/rytonawir 10 mg, dawka pojedyncza 3,1-krotnie↑ 100 mg raz/dobę, przez 8 dni

Simeprevir 150 mg raz/dobę, 10 mg, dawka pojedyncza 2,8-krotnie↑ przez 7 dni

Lopinawir 400 mg/rytonawir 20 mg raz na dobę, przez 7 dni 2,1-krotnie↑ 100 mg dwa razy/dobę, przez

17 dni

Klopidogrel w dawce 20 mg, dawka pojedyncza 2-krotnie↑ nasycającej - 300 mg, następnie

75 mg na 24 godziny

Gemfirbozyl 600 mg dwa 80 mg, dawka pojedyncza 9,1-krotnie↑ razy/dobę, przez 7 dni

Eltrombopag 75 mg raz/dobę, 10 mg, dawka pojedyncza 1,6-krotnie↑ przez 5 dni

Darunawir 600 mg/rytonawir 10 mg raz na dobę, 7 dni 1,5-krotnie↑ 100 mg dwa razy/dobę, przez 7

dni

Typranawir 500 mg/rytonawir 10 mg, dawka pojedyncza 1,4-krotnie↑ 200 mg dwa razy/dobę, przez

11 dni

Dronedaron 400 mg dwa Niedostępny 1,4-krotnie↑ razy/dobę

Itrakonazol 200 mg raz/dobę, 10 mg, dawka pojedyncza 1,4-krotnie↑** przez 5 dni

Ezetymib 10 mg/raz na dobę, 10 mg raz na dobę, przez 14 dni 1,2-krotnie↑** przez 14 dni

Fosamprenawir 700 10 mg, dawka pojedyncza ↔

9

mg/rytonawir 100 mg dwa razy/dobę, przez 8 dni

Aleglitazar 0,3 mg, przez 7 dni 40 mg, przez 7 dni ↔Sylimaryna 140 mg trzy 10 mg, dawka pojedyncza ↔razy/dobę, przez 5 dni

Fenofibrat 67 mg trzy razy na 10 mg, przez 7 dni ↔ dobę, przez 7 dni

Ryfampicyna 450 mg raz/dobę, 20 mg, dawka pojedyncza ↔ przez 7 dni

Ketokonazol 200 mg dwa 80 mg, dawka pojedyncza ↔ razy/dobę, przez 7 dni

Flukonazol 200 mg raz/dobę, 80 mg, dawka pojedyncza ↔ przez 11 dni

Erytromycyna 500 mg cztery 80 mg, dawka pojedyncza 28% ↓ razy/dobę, przez 7 dni

Baicalin 50 mg trzy razy/dobę, 20 mg, dawka pojedyncza 47% ↓ przez 14 dni

Regorafenib 160 mg, raz na 5 mg, dawka pojedyncza 3,8-krotne ↑ dobę, 14 dni

Welpataswir 100 mg raz na 10 mg, dawka pojedyncza 2,7-krotne ↑ dobę

Ombitaswir 25 mg/parytaprewir 5 mg, dawka pojedyncza 2,6-krotne ↑ 150 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę/dazabuwir 400 mg dwa

razy na dobę, 14 dni

Grazoprewir 200 mg/elbaswir 10 mg, dawka pojedyncza 2,3-krotne ↑ 50 mg raz na dobę, 11 dni

Glekaprewir 400 mg/ 5 mg raz na dobę, 7 dni 2,2-krotne ↑ pibrentaswir 120 mg raz na

dobę, 7 dni

*Dane podane jako krotność zmiany przedstawiają prostą proporcję między ekspozycją narozuwastatynę podczas jednoczesnego stosowania z innymi lekami a ekspozycją podczas podawaniasamej tylko rozuwastatyny. Dane podane jako zmiana względna wyrażona w % przedstawiająprocentową zmianę względem ekspozycji podczas stosowania samej tylko rozuwastatyny. Zwiększenie zostało oznaczone symbolem “↑”, brak zmiany - symbolem “↔”, a zmniejszenie -symbolem “↓”.

**Przeprowadzono szereg badań interakcji dla różnych dawek rozuwastatyny, w tabeli ukazano najbardziej istotną proporcję

Wpływ rozuwastatyny na jednocześnie stosowane leki

Antagoniści witaminy K

Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia lubzwiększenie dawki u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lubinnymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryn) może powodować zwiększeniemiędzynarodowego wskaźnika normalizowanego (INR). Zmniejszenie dawki produktu leczniczegoRoswera lub zaprzestanie jego podawania może powodować zmniejszenie INR. W takich przypadkachnależy odpowiednio kontrolować INR.

Doustne środki antykoncepcyjne lub hormonalna terapia zastępcza

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowałozwiększenie AUC etynyloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26 i 34%. Należy to uwzględnićpodczas ustalania dawki środka antykoncepcyjnego. Brak jakichkolwiek danych farmakokinetycznychdotyczących jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i hormonalnej terapii zastępczej, dlatego niemożna wykluczyć występowania podobnego działania, jak podczas jednoczesnego stosowania ze

10

środkami antykoncepcyjnymi. Jednakże leki te były stosowane jednocześnie i dobrze tolerowane przezwiele pacjentek biorących udział w badaniach klinicznych.

Inne leki

Digoksyna: na podstawie przeprowadzonych odpowiednich badań dotyczących interakcji można przypuszczać, że nie występują klinicznie istotne interakcje z digoksyną.

Kwas fusydowy: ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) może się zwiększać podczas jednoczesnegostosowania kwasu fusydowego o działaniu ogólnym i statyn. Mechanizm tej interakcji nie jest jeszczeznany (czy jest to interakcja farmakokinetyczna czy farmakodynamiczna). Zgłaszano przypadkirabdomiolizy (w tym przypadki śmiertelne) u pacjentów przyjmujących takie skojarzenie leków. Upacjentów, u których stosowanie kwasu fusydowego o ogólnym działaniu jest konieczne, należyprzerwać leczenie rozuwastatyną na cały okres przyjmowania kwasu fusydowego. Patrz także punkt

4.4.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych. Zakres i stopień interakcji udzieci i młodzieży nie są znane.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Stosowanie produktu leczniczego Roswera w ciąży i okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane.

Ciąża

Pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży.Ze względu na to, że cholesterol oraz inne produkty jego przemiany są niezbędne do prawidłowegorozwoju płodu, spodziewane ryzyko stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA przewyższakorzyści wynikające z leczenia kobiety w ciąży. Wyniki badań na zwierzętach zawierają ograniczonedowody toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jeśli podczas leczenia produktemleczniczym Roswera pacjentka zajdzie w ciążę, należy niezwłocznie przerwać leczenie.

Karmienie piersią

Rozuwastatyna jest wydzielana z mlekiem karmiących samic szczura. Brak danych dotyczącychwydzielania z mlekiem kobiet karmiących (patrz punkt 4.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem rozuwastatyny na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn. Jednakże na podstawie właściwości farmakodynamicznych rozuwastatynymożna sądzić, że nie powinna ona wywierać takiego wpływu. W czasie leczenia mogą wystąpićzawroty głowy, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działania niepożądane występujące po zastosowaniu rozuwastatyny są najczęściej łagodne iprzemijające. Mniej niż 4% pacjentów leczonych rozuwastatyną, biorących udział w kontrolowanychbadaniach klinicznych, musiało zakończyć udział w badaniu ze względu na wystąpienie działańniepożądanych.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Na podstawie danych pochodzących z badań klinicznych oraz bogatego doświadczenia zgromadzonego po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu, w poniższej tabeli przedstawiono profildziałań niepożądanych rozuwastatyny. Działania niepożądane wyszczególnione poniżej zostałysklasyfikowane według częstości ich występowania oraz systemowej klasyfikacji układów i narządów.

11

- Bardzo często (≥ 1/10)

- Często (≥1/100 do, <1/10)

- Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)- Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)

- Bardzo rzadko (<1/10 000)

- Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Tabela 2. Działania niepożądane rozuwastatyny na podstawie danych z badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu

Klasyfikacja

układów i

narządów

Zaburzenia krwi i

układu chłonnego

Zaburzenia układu

immunologicznego

Zaburzenia

endokrynologiczne

Często Niezbyt

często

Cukrzyca 1

Rzadko Bardzo

rzadko

Małopłytkowość

Reakcje

nadwrażliwości,

w tym obrzęk

naczynioruchowy

Częstość

nieznana

Zaburzenia

psychiczne

Zaburzenia układu

nerwowego

Zaburzenia układu

oddechowego,

klatki piersiowej i

śródpiersia

Zaburzenia

żołądka i jelit

Bóle

głowy

Zawroty

głowy

Zaparcia

Nudności

Bóle

brzucha

Zapalenie

trzustki

Polineuropatia

Utrata

pamięci

Depresja

Neuropatia

obwodowa

Zaburzenia snu

(w tym

bezsenność

oraz koszmary

senne)

Kaszel

Duszność

Biegunka

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Zwiększenie

aktywności

aminotrasferaz

wątrobowych

Żółtaczka

Zapalenie

wątroby

Zaburzenia skóry i

tkanki podskórnej

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki łącznej

Bóle

mięśni

Świąd

Wysypka

Pokrzywka

Miopatia (w tym

zapalenie mięśni)

Rabdomioliza

Zespół

Stevensa-

Jonhsona

Bóle stawów Immunozależna

miopatia

martwicza

Zaburzenia

ścięgien

czasami

powikłane

zerwaniem

ścięgna

12

Zaburzenia nerek i

układu

moczowego

Zaburzenia układu

rozrodczego i

piersi

Zaburzenia ogólne

i stany w miejscu

podania

Krwiomocz

Ginekomastia

Osłabienie Obrzęk

1częstość występowania będzie zależała od występowania czynników ryzyka (stężenie glukozy wekrwi na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętniczew wywiadzie).

Wydaje się, że tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość występowania działań niepożądanych zależy od dawki.

Opis wybranych działań niepożądanych

Wpływ na czynność nerek: U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano występowanieproteinurii, głównie pochodzenia kanalikowego, stwierdzanej testem paskowym. Podczas leczeniadawkami 10 mg lub 20 mg u mniej niż 1% pacjentów i u 3% pacjentów leczonych dawką 40 mgstwierdzano zmianę wyniku białka w moczu z „brak” lub „ślad” na „++” lub więcej w teściepaskowym. Po zastosowaniu dawki 20 mg stwierdzano zmianę wyniku białka w moczu z „brak” lub„ślad” na „+”w teście paskowym nieznacznie częściej. W większości przypadków proteinuriazmniejsza się lub przemija samoistnie podczas leczenia. Dane z badań klinicznych i po wprowadzeniuleku do obrotu nie wykazały, aby proteinuria poprzedzała wystąpienie ostrej lub postępującej chorobynerek.

U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano występowanie krwiomoczu, jednak dane z badańklinicznych wskazują, że częstość jego występowania jest mała.

Działanie na mięśnie szkieletowe: U pacjentów leczonych rozuwastatyną, szczególnie w dawkachwiększych niż 20 mg, stwierdzano występowanie działania na mięśnie szkieletowe, np. bólów mięśni,miopatii (w tym zapalenia mięśni) oraz rzadko, rabdomiolizy z lub bez ostrej niewydolności nerek.

U pacjentów leczonych rozuwastatyną stwierdzano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowejzależne od dawki. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. W raziezwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (>5 x GGN) należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.4).

Wpływ na czynność wątroby: U niewielkiej liczby pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano,podobnie jak po zastosowaniu innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, zwiększenie aktywnościaminotransferaz zależne od dawki. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe iprzemijające.

Poniższe działania niepożądane były zgłaszane podczas stosowania niektórych statyn: - Zaburzenia funkcji seksualnych

- Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, zwłaszcza podczas długotrwałego

leczenia (patrz punkt 4.4).

Częstość występowania rabdomiolizy, ciężkich zdarzeń dotyczących nerek i wątroby (obejmującegłównie zwiększoną aktywność aminotransferaz) jest większa przy stosowaniu dawki 40 mg.

Dzieci i młodzież

Zwiększenie stężenia kinazy kreatyniny >10 x GGN (górna granica normy) i objawy ze strony mięśniwystępujące po ćwiczeniach lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowane były częściej w 52-tygodniowym badaniu klinicznym przeprowadzonym wśród dzieci i młodzieży w porównaniu z

13

osobami dorosłymi (patrz punkt 4.4). Pod innymi względami, profil bezpieczeństwa rozuwastatyny udzieci i młodzieży był zbliżony do profilu bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Brak ustalonego sposobu postępowania w razie przedawkowania. W razie przedawkowania należystosować leczenie objawowe i jeśli jest to konieczne zastosować leczenie podtrzymujące. Należykontrolować czynność wątroby oraz aktywność kinazy kreatynowej. Wydaje się, że hemodializa niema zastosowania w leczeniu przedawkowania.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory reduktazy HMG-CoA; kod ATC: C10AA07

Mechanizm działania

Rozuwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymuograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu,prekursora cholesterolu. Rozuwastatyna działa przede wszystkim w wątrobie, narządzie docelowymdla leków zmniejszających stężenie cholesterolu.

Rozuwastatyna zwiększa ilość receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co ułatwiawychwytywanie i katabolizm LDL, hamuje wytwarzanie VLDL w wątrobie, co prowadzi dozmniejszenia całkowitej ilości LDL i VLDL.

Działanie farmakodynamiczne

Rozuwastatyna zmniejsza stężenie frakcji LDL-cholesterolu, cholesterolu całkowitego i triglicerydóworaz zwiększa stężenie frakcji HDL-cholesterolu. Rozuwastatyna powoduje zmniejszenie stężenialipoproteiny ApoB, frakcji nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG i zwiększa stężenie lipoproteiny ApoA-I(patrz Tabela 3). Rozuwastatyna zmniejsza również stosunek LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C,nonHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.

Tabela 3. Reakcja na zastosowaną dawkę u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (typuIIa i IIb) (uśredniona zmiana w procentach w odniesieniu do wartości początkowych)

Dawka N LDL-C Całkowity -C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

14

Działanie lecznicze jest osiągane w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90% pełnej odpowiedziwystępuje w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie występuje zazwyczaj w ciągu 4 tygodni iutrzymuje się po tym czasie.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Rozuwastatyna jest skuteczna u pacjentów dorosłych z hipercholesterolemią występującą z lub bezhipertriglicerydemii, niezależnie od rasy, płci, wieku, występowania chorób dodatkowych, takich jakcukrzyca, rodzinna hipercholesterolemia.

Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniuwiększości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, z 1998). Około80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dlastężenia LDL-C (<3 mmol/l).

W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotycznąhipercholesterolemią, podawano od 20 mg do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposóbwymuszony. Wszystkie dawki wykazały korzystne działanie na stężenie lipidów oraz osiągnięcieprzez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia)stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C 3 mmol/l (które jest celem terapiiwg zaleceń EAS) osiągnęło 33% pacjentów.

W otwartym badaniu z zastosowaniem wymuszonego zwiększania dawki oceniano reakcję 42pacjentów (w tym 8 dzieci i młodzieży) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią na leczenierozuwastatyną w dawce od 20 mg do 40 mg. W ogólnej populacji stężenie LDL-C zmniejszyło sięśrednio o 22%.

Z badań klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wynika, że podawanie rozuwastatynyjednocześnie z fenofibratem zwiększa skuteczność zmniejszania stężenia triglicerydów oraz żestosowanie jednocześnie z niacyną zwiększa stężenie HDL-C (patrz punkt 4.4).

W wieloośrodkowym, podwójnie ślepym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (METEOR),randomizowano 984 pacjentów w wieku 45-70 lat oraz z małym ryzykiem choroby wieńcowej(określanym w skali ryzyka Framingham jako < 10% przez ponad 10 lat), ze średnim stężeniem LDL-C 4,0 mml/l (154,5 mg/dl), ale z subkliniczną miażdżycą tętnic (rozpoznawaną na podstawie grubościkompleksu intima-media tętnic szyjnych [ang. Carotid Intima Media Thickness – CIMT]) do grupyotrzymującej 40 mg rozuwastatyny raz na dobę lub placebo przez 2 lata. Rozuwastatyna istotniespowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu doplacebo o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w porównaniu ze stanemwyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12 %/rok (nieistotna)] dla rozuwastatyny w porównaniu doprogresji +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p<0,0001)] w przypadku placebo. Dotychczas nie wykazanobezpośredniej korelacji pomiędzy obniżeniem CIMT a zmniejszeniem ryzyka epizodów sercowo-naczyniowych. Populacja pacjentów uczestniczących w badaniu METEOR reprezentowała grupęniskiego ryzyka choroby wieńcowej serca i nie odzwierciedlała populacji docelowej dlarozuwastatyny 40 mg. Dawkę 40 mg należy przepisywać wyłącznie pacjentom z ciężkąhipercholesterolemią z grupy wysokiego ryzyka epizodów sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.2).

W badaniu: Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention TrialEvaluating Rosuvastatin (JUPITER), wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeńsercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym został oceniony u 17802 mężczyzn (≥50 lat) ikobiet (≥60 lat).

Uczestnicy badania byli losowo przypisani do grupy stosującej placebo (n=8901) i grupy stosującejrozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata.

15

Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w grupie stosującej rozuwastatynę wporównaniu z grupą placebo.

Analiza post hoc w podgrupie pacjentów wysokiego ryzyka, u których wyjściowy wynik na skaliryzyka Framingham był większy niż 20% (1558 uczestników) wykazała znaczącą redukcję złożonegopunktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśniasercowego (p = 0,028) podczas stosowania rozuwastatyny, w porównaniu z placebo. Bezwzględnezmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 8,8 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelnośćpozostała bez zmian w tej grupie pacjentów wysokiego ryzyka (p = 0,193). Analiza post hoc wpodgrupie wysokiego ryzyka (łącznie 9302 uczestników) z wyjściowym wynikiem na skali ryzykaSCORE ≥5% (po ekstrapolacji w celu włączenia uczestników w wieku powyżej 65 lat) stwierdzonoznaczącą redukcję ryzyka w złożonym punkcie końcowym obejmującym zgon z przyczyn sercowo--naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p = 0,0003) podczas stosowania rozuwastatyny,w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 5,1 na 1000pacjento-lat. Całkowita śmiertelność pozostała bez zmian w tej grupie pacjentów wysokiego ryzyka(p = 0,076).

W badaniu JUPITER, 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placeboprzerwało badanie ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniaminiepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były: ból mięśni (0,3% w grupie stosującejrozuwastatynę, 0,2% w grupie stosującej placebo), ból brzucha (0,03% w grupie stosującejrozuwastatynę, 0,02% w grupie stosującej placebo) i wysypka (0,02% w grupie stosującejrozuwastatynę, 0,03% w grupie stosującej placebo). Najczęstszymi działaniami niepożądanymiwystępującymi z częstością większą lub zbliżoną do tej obserwowanej w przypadku placebo byłyinfekcje układu moczowego (8,7% w grupie stosującej rozuwastatynę, 8,6% w grupie placebo),zapalenia nosa i gardła (7,6% w przypadku rozuwastatyny, 7,2% w przypadku placebo), ból pleców(7,6% w grupie z rozuwastatyną, 6,9% w grupie z placebo) i ból mięśni (7,6% w przypadkurozuwastatyny, 6,6% w grupie placebo).

Dzieci i młodzież

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo, 12-tygodniowym badaniu (n=176, 97 chłopców i 79 dziewcząt) a następnie w 40-tygodniowej (n=173, 96chłopców i 77 dziewcząt), otwartej fazie badania, polegającej na zwiększaniu dawki rozuwastatyny,pacjentom w wieku 10-17 lat (II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera, dziewczęta, uktórych minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną podawano 5 mg, 10 mg lub 20 mg rozuwastatyny lub placebo raz nadobę przez 12 tygodni, a następnie wszyscy przyjmowali rozuwastatynę codziennie przez 40 tygodni.Na początku badania około 30% pacjentów w wieku 10-13 lat i około 17%, 18%, 40% i 25% byłoodpowiednio w II, III, IV lub V fazie rozwoju płciowego według skali Tannera.

Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 38,3%, 44,6% i 50,0% po stosowaniu rozuwastatyny w dawkach odpowiednio 5 mg, 10 mg i 20 mg w porównaniu z 0,7% w przypadku stosowania placebo.

Na koniec 40-tygodniowej, otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkęrozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło celterapeutyczny - stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.

Po 52 tygodniach badań nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałośćpłciową (patrz punkt 4.4). Badanie to (n=176) nie służyło do porównania rzadkich działańniepożądanych rozuwastatyny.

Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego nazwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadiumrozwojowe <II-V wg skali Tannera). U wszystkich pacjentów dawka początkowa wynosiła 5 mgrozuwastatyny jeden raz na dobę. U pacjentów w wieku od 6 do 9 lat (n=64) dozwolone było

16

zwiększenie dawki maksymalnie do 10 mg jeden raz na dobę, a u pacjentów w wieku od 10 do 17 lat (n=134) maksymalnie do 20 mg jeden raz na dobę.

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDLcholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów(LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W każdej grupiewiekowej średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowychobliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło: -43% (wartość wyjściowa: 234mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl); -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, 124 mg/dl); oraz -35% (wartośćwyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl), odpowiednio w grupach wiekowych: od 6 do <10 lat;od 10 do <14 lat; oraz od 14 do <18 lat.

Podczas stosowania rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg oraz 20 mg osiągnięto równieżstatystycznie istotne średnie zmiany względem wartości wyjściowych następujących drugorzędowychzmiennych w postaci lipidów i lipoprotein: HDL-C, TC, non-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL- C,TG/HDL-C, non HDL C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Zmiana każdej z tych zmiennych prowadziław kierunku potwierdzającym polepszenie profilu lipidowego. Zmiany te utrzymywały się przez 2 lata.

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałośćpłciową (patrz punkt 4.4).

Rozuwastatyna była badana w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo,wieloośrodkowym badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia w toku badania, w którymprodukt leczniczy w dawce 20 mg raz dziennie lub placebo były podawane 14 dzieciom i młodzieży(w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie to obejmowało:4-tygodniową czynną fazę wprowadzenia dietetycznego, podczas której pacjenci byli leczenirozuwastatyną w dawce 10 mg; fazę cross-over (zmiany schematu leczenia), na którą składał się 6-tygodniowy okres leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym go lub następującym ponim 6-tygodniowym okresem podawania placebo; oraz 12-tygodniową fazę leczenia podtrzymującego,w której wszyscy pacjenci byli leczeni rozuwastatyną w dawce 20 mg. Pacjenci, którzy rozpoczęliudział w badaniu w trakcie terapii ezetymibem lub aferezą, kontynuowali to leczenie przez cały okresudziału w badaniu.

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowanostatystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C (22,3%, 85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l).Zaobserwowano również statystycznie istotne zmniejszenie stężeń cholesterolu całkowitego(20,1%,p=0,003), cholesterolu nie-HDL-C (22,9%, p=0,003) oraz ApoB (17,1%, p=0,024).Stwierdzono także redukcję TG, LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C orazApoB/ApoA-1 po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo.Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL-C po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg,które nastąpiło po 6 tygodniach stosowania placebo utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłegoleczenia.

U 7 dzieci i młodzieży (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną,podlegających ocenie w otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki (patrz wyżej),procentowe zmniejszenia stężenia LDL-C (21,0%), cholesterolu całkowitego (19,2%) orazcholesterolu nie-HDL (21,0%) względem wartości wyjściowych po 6 tygodniach leczeniarozuwastatyną w dawce 20 mg były spójne z obserwowanymi w opisanym wcześniej badaniu u dziecii młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań zzastosowaniem rozuwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznejhipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentówsercowo-naczyniowych (informacje dotyczące stosowania u dzieci zamieszczono w punkcie 4.2).

17

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu po około 5 godzinach.Bezwzględna biodostępność wynosi około 20%.

Dystrybucja

Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, główne miejsce tworzeniacholesterolu i usuwania LDL-C. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l.Rozuwastatyna wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami, w około 90%.

Metabolizm

Rozuwastatyna jest metabolizowana w niewielkim stopniu (około 10%). W badaniach metabolizmuwykonanych in vitro z użyciem ludzkich hepatocytów wykazano, że rozuwastatyna ma małepowinowactwo do enzymów układu cytochromu P450. Głównym izoenzymem biorącym udział wmetabolizmie rozuwastatyny jest CYP2C9, w mniejszym stopniu, izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6.Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są N-demetylowane i laktonowe pochodne. MetabolityN-demetylowane są około 50% mniej aktywne niż rozuwastatyna, a metabolity w postaci laktonówuważa się za nieaktywne klinicznie. Rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności reduktazy HGM-CoA.

Eliminacja

Około 90% rozuwastatyny jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem (zarówno dawkawchłonięta, jak i niewchłonięta). Pozostała część jest wydalana z moczem. Około 5% jest wydalane zmoczem w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 20 godzin. Okrespółtrwania w fazie eliminacji nie zwiększa się, gdy podaje się większe dawki. Średni klirens osoczowywynosi około 50 l/h (współczynnik zmienności 21,7%). Tak jak w przypadku innych inhibitorówreduktazy HMG-CoA, wychwyt rozuwastatyny przez komórki wątroby odbywa się przez OATP-C -transporter błonowy w błonie komórek wątroby. Jest to ważny związek w procesie eliminacjirozuwastatyny w wątrobie.

Liniowość lub nieliniowość

Ekspozycja ogólnoustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Parametryfarmakokinetyczne nie zmieniają się po wielokrotnym podaniu w ciągu doby.

Specjalne grupy pacjentów

Wiek i płeć

U dorosłych pacjentów nie stwierdzono klinicznie istotnej zależności właściwościfarmakokinetycznych rozuwastatyny od wieku i płci. Ekspozycja u dzieci i młodzieży zheterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wydaje się być podobna lub mniejsza niż obserwowana udorosłych pacjentów z dyslipidemią (patrz poniżej „Dzieci i młodzież”).

Rasa

Badania farmakokinetyki wykazały około 2-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmax u pacjentów rasyazjatyckiej (pochodzących z Japonii, Chin, Filipin, Wietnamu oraz Korei) w porównaniu z pacjentamirasy białej; u Hindusów obserwowano około 1,3-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmax. Badaniafarmakokinetyczne u populacji pacjentów rasy białej i czarnej nie wykazały różnic istotnychklinicznie.

Zaburzenia czynności nerek

W badaniach u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, żełagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają na stężenie rozuwastatyny lubN-demetylowanych metabolitów w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek(CrCl <30 ml/min) stwierdzono 3-krotne zwiększenie stężenia i 9-krotne zwiększenie stężenia N-

18

demetylowanych metabolitów w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. U pacjentów dializowanychstężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym było o około 50% większe niż u zdrowych ochotników.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu nie stwierdzono zwiększonejekspozycji na rozuwastatynę u pacjentów z grupy z 7 punktami lub mniejszą liczbą punktów w skaliChild-Pugh. Jednakże u dwóch pacjentów z grupy 8 i 9 punktów w skali Child-Pugh stwierdzono conajmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji w porównaniu z pacjentami z grup mających mniejsząliczbę punktów w skali Child-Pugh. Nie ma danych dotyczących pacjentów z grupy powyżej 9punktów w skali Child-Pugh.

Dzieci i młodzież

Dwa badania farmakokinetyczne z zastosowaniem rozuwastatyny (podawanej w tabletkach) dzieciomi młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 10-17 lub 6-17 lat (łącznie214 pacjentów) wykazały, że ekspozycja na działanie leku u dzieci i młodzieży jest porównywalna lubmniejsza niż ekspozycja u pacjentów dorosłych. Ponadto, ekspozycja na rozuwastatynę byłaprzewidywalna w odniesieniu do dawki oraz czasu w okresie 2-letnim.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności, możliwego działania rakotwórczego, nie ujawniająwystępowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie prowadzono szczegółowych badań nadwpływem na hERG. Działania niepożądane nie obserwowane w badaniach klinicznych, jednakstwierdzane u zwierząt przy ekspozycji zbliżonej do uzyskiwanej ekspozycji klinicznej to: wbadaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych zmiany histopatologiczne w wątrobie,prawdopodobnie spowodowane działaniem farmakologicznym rozuwastatyny obserwowane u myszy,szczurów oraz w mniejszym stopniu ze zmianami w pęcherzyku żółciowym u psów; zmiany te niewystępowały u małp. Dodatkowo po podaniu większych dawek obserwowano działanie uszkadzającejądra u małp i psów. U szczurów obserwowano toksyczny wpływ na rozrodczość, w tym zmniejszeniewielkości, masy i przeżycia nowonarodzonych szczurów po podaniu dawek toksycznych dla matki,kiedy ekspozycja ustrojowa była kilkakrotnie większa niż po podaniu dawki leczniczej.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Laktoza

Celuloza mikrokrystalicznaKrospowidon Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna

Otoczka tabletki:

Laktoza jednowodna

Tytanu dwutlenek (E 171)Makrogol 6000

Kopolimer metakrylanu butylu zasadowy

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

19

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku

Opakowania: 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 i 100 tabletek powlekanych

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

5 mg: pozwolenie nr 1857710 mg: pozwolenie nr 1857815 mg: pozwolenie nr 1857920 mg: pozwolenie nr 1858030 mg: pozwolenie nr 1858140 mg: pozwolenie nr 18582

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 16.08.2011 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 07.06.2016 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

06.12.2018 r.

20