CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Simcovas, 20 mg, tabletki powlekaneSimcovas, 40 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Simcovas, 20 mg, tabletki powlekane

Jedna tabletka powlekana zawiera 20 mg symwastatyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka powlekana zawiera 131,46 mg laktozy jednowodnej.

Simcovas, 40 mg, tabletki powlekane

Jedna tabletka powlekana zawiera 40 mg symwastatyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka powlekana zawiera 262,92 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Simcovas, 20 mg to owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane w kolorze beżowym, z linią podziału po jednej stronie.

Simcovas, 40 mg to owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane w kolorze ceglastym, z linią podziału po jednej stronie.

Tabletki powlekane można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia

Leczenie hipercholesterolemii pierwotnej lub mieszanej dyslipidemii, jako produkt leczniczyuzupełniający dietę, gdy odpowiedź na leczenie dietetyczne i inne niefarmakologiczne metodyleczenia (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) jest niewystarczająca.

Leczenie homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, jako produkt leczniczy uzupełniający dietęi inne metody leczenia zmniejszające stężenie lipidów (np. LDL-afereza) lub gdy takie metody sąniewłaściwe.

Zapobieganie incydentom sercowo-naczyniowym

Zmniejszenie zachorowalności i umieralności na choroby układu sercowo-naczyniowego u pacjentówz jawną miażdżycą układu sercowo-naczyniowego lub cukrzycą, z prawidłowym lub podwyższonymstężeniem cholesterolu całkowitego, jako leczenie wspomagające mające na celu skorygowanie innychczynników ryzyka oraz uzupełnienie innego leczenia zapobiegającego chorobom serca i naczyń (patrzpunkt 5.1).

1

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Zakres dawkowania wynosi od 5 mg do 80 mg, podawane raz na dobę, doustnie, wieczorem. Jeśli tokonieczne, dawkę należy korygować w odstępach co najmniej 4 tygodni; maksymalna dawka wynosi80 mg raz na dobę, wieczorem. Dawka 80 mg zalecana jest tylko pacjentom z ciężkąhipercholesterolemią oraz wysokim ryzykiem powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego,którzy nie osiągnęli celów leczenia za pomocą mniejszych dawek i kiedy oczekiwane korzyściprzewyższają potencjalne ryzyko dla pacjenta (patrz punkt 4.4 i 5.1).

Hipercholesterolemia

Pacjent powinien stosować właściwą dietę w celu obniżenia stężenia cholesterolu, którą należykontynuować podczas leczenia symwastatyną. Zazwyczaj dawką początkową jest od 10 mg do 20 mgraz na dobę, wieczorem. Pacjenci, u których konieczne jest znaczne zmniejszenie stężenia cholesteroluLDL (powyżej 45%) mogą rozpocząć od dawki 20 mg do 40 mg raz na dobę, wieczorem.Jeśli konieczna jest zmiana dawki, należy ją przeprowadzić tak, jak opisano wyżej.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W oparciu o wyniki kontrolowanych badań klinicznych, zaleca się początkowe dawkowanie 40 mgsymwastatyny raz na dobę, wieczorem. U tych pacjentów symwastatynę należy stosować, jakoprodukt leczniczy uzupełniający inne metody leczenia obniżające stężenie lipidów (np. LDL-afereza)lub jeśli takie metody są niedostępne lub niewłaściwe.

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym

U pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń wieńcowych (choroba wieńcowaz hiperlipidemią lub bez) zalecaną dawką początkową jest zazwyczaj 20 mg do 40 mg symwastatynyraz na dobę, podawane wieczorem. Leczenie może być rozpoczęte jednocześnie ze stosowaniem dietyi ćwiczeniami fizycznymi. W razie konieczności zmiany dawkowania należy postępować jak opisanopowyżej.

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

Symwastatyna jest skuteczna w monoterapii i w skojarzeniu z produktami leczniczymi wiążącymikwasy żółciowe. Zalecaną dawkę należy przyjmować nie mniej niż 2 godziny przed lub nie mniej niż4 godziny po przyjęciu produktu leczniczego wiążącego kwasy żółciowe.

Pacjenci przyjmujący symwastatynę jednocześnie z fibratami (z wyjątkiem gemfibrozylu (patrz punkt

4.3) lub fenofibratu) nie mogą stosować dobowej dawki symwastatyny większej niż 10 mg na dobę.Pacjenci przyjmujący symwastatynę jednocześnie z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lubdiltiazemem nie powinni stosować dawki symwastatyny większej niż 20 mg na dobę (patrz punkty 4.4i 4.5).

Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek

Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) należy starannierozważyć podawanie dawki większej niż 10 mg na dobę i jeśli jest to niezbędne, bardzo ostrożnierozpocząć leczenie.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Nie ma konieczności zmiany dawkowania produktu leczniczego.

Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat)

U dzieci i młodzieży (chłopcy w stopniu II wg skali Tannera i powyżej, i dziewczynki, co najmniejrok po wystąpieniu pierwszej miesiączki, w wieku od 10 do 17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, zalecana dawka początkowa symwastatyny to 10 mg jeden raz na dobęwieczorem. Przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną, dzieci i młodzież powinni stosować dietęubogą w cholesterol; dieta taka powinna być kontynuowana podczas leczenia symwastatyną.

2

Zalecana dawka wynosi od 10 mg do 40 mg na dobę; maksymalna zalecana dawka to 40 mg na dobę.Dawki powinny być dostosowane indywidualnie w zależności od zalecanego celu leczenia, tak jakzalecane jest przez standardy leczenia pediatrycznego (patrz punkt 4.4 i 5.1). Dostosowaniedawkowania powinno być przeprowadzone w odstępach 4 tygodni lub dłuższych.

Doświadczenia dotyczące stosowania symwastatyny u dzieci przed okresem dojrzewania są ograniczone.

4.3 Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

 Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności

aminotransferaz w surowicy.

 Ciąża i okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

 Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (leków, które zwiększają AUC około 5- krotnie lub więcej) (np. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy wirusa HIV (tj. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon) (patrz punkty 4.4 i 4.5).

 Jednoczesne podawanie gemfibrozylu, cyklosporyny lub danazolu (patrz punkty 4.4 i 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Miopatia/Rabdomioliza

Symwastatyna, tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może sporadycznie wywoływać miopatięobjawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem z towarzyszącym zwiększeniem aktywnościkinazy kreatynowej (CK) ponad dziesięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej zaprawidłową. Miopatia przyjmuje czasem postać rabdomiolizy bez lub z ostrą niewydolnością nerekspowodowaną mioglobinurią. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki zgonów z tego powodu. Dużaaktywność inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii.

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, ryzyko wystąpienia miopatiii (lub) rabdomiolizy zależy od przyjmowanej dawki. Według danych pochodzących z badaniaklinicznego z udziałem 41 413 pacjentów leczonych symwastatyną, w tym 24 747 pacjentów (około60%) którzy brali udział w badaniach ze średnim okresem obserwacji przez co najmniej 4 lata,częstość występowania miopatii wynosiła około 0,03%, 0,08% i 0,61% przy podawaniu dawekodpowiednio: 20 mg, 40 mg i 80 mg na dobę. W tych badaniach pacjenci byli pod ścisłą kontrolą i nieotrzymywali produktów leczniczych powodujących interakcje z symwastatyną.

W badaniu klinicznym, w którym pacjenci po przebytym zawale mięśnia sercowego byli leczenisymwastatyną w dawce 80 mg na dobę (średni okres obserwacji 6,7 roku), częstość występowaniamiopatii wyniosła około 1,0%, w porównaniu z 0,02% w grupie pacjentów, u których stosowano dawkę20 mg na dobę. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia. W każdymkolejnym roku częstość występowania miopatii wyniosła w przybliżeniu 0,1% (patrz punkt 4.8 i 5.1).

Ryzyko wystąpienia miopatii jest większe u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mgw porównaniu do leczenia opartego na innych statynach z podobną skutecznością w zmniejszaniustężenia cholesterolu LDL-C. Dlatego też symwastatynę w dawce 80 mg należy stosować wyłącznieu pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych,u których nie osiągnięto wyznaczonego celu leczenia przy zastosowaniu mniejszych dawek i kiedyoczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.

U pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg, którzy wymagają stosowania produktuleczniczego wchodzącego w interakcję z symwastatyną, należy rozważyć obniżenie dawkisymwastatyny lub zastosowanie leczenia opartego na statynie, o mniejszym ryzyku interakcjilekowych (patrz poniżej Środki zaradcze mające na celu zmniejszenie ryzyka wystąpienia miopatiispowodowanej interakcją produktów leczniczych i punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

3

Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej (CK)

Kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym lub w przypadkuobecności innych czynników mających prawdopodobny wpływ na wzrost aktywności CK, ponieważutrudnia to interpretację otrzymanych wyników. Jeśli aktywność CK jest znacznie zwiększona (ponadpięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową), należy ponownie oznaczyćaktywność CK po 5-7 dniach w celu potwierdzenia otrzymanych wyników.

Przed rozpoczęciem leczenia

Wszyscy pacjenci rozpoczynający leczenie symwastatyną, a także ci, którym zwiększono dawkęsymwastatyny, powinni być poinformowani o ryzyku wystąpienia miopatii z zaleceniem szybkiegozgłoszenia się do lekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich nadmiernejwrażliwości na dotyk lub osłabienia.

Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których występują czynniki predysponujące dowystąpienia rabdomiolizy. W celu ustalenia referencyjnej wartości wyjściowej, aktywność CKpowinna zostać oznaczona przed rozpoczęciem leczenia w następujących sytuacjach:

 Zaawansowany wiek (powyżej 65 lat)  Płeć żeńska

 Zaburzenia czynności nerek

 Oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy Indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu mięśniowego.

 Wystąpienie w przeszłości toksycznego działania statyn lub fibratów na mięśnie Nadużywanie alkoholu.

W powyższych przypadkach należy rozważyć, czy przewidywane korzyści z leczenia są większe odzwiązanego z nim ryzyka i zaleca się monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeżeli w przeszłościu pacjenta wystąpiło szkodliwe działanie statyn lub fibratów na mięśnie, leczenie należy rozpoczynaćbardzo ostrożnie. Jeżeli wyjściowa aktywność CK jest znacznie zwiększona (ponad pięciokrotniepowyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową), nie należy rozpoczynać leczenia.

W trakcie leczenia

Jeżeli podczas leczenia u pacjenta otrzymującego statyny wystąpią bóle mięśni, tkliwość lub skurczemięśni, należy oznaczyć aktywność CK. Podawanie symwastatyny należy przerwać, jeśli aktywnośćCK badana u pacjenta, który nie był po forsownym wysiłku, jest znacznie podwyższona (ponadpięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową). Należy rozważyć zaprzestanieleczenia, jeżeli objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort, nawet jeśliaktywność CK nie przekracza pięciokrotnie górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową.W przypadku podejrzenia miopatii z jakiegokolwiek innego powodu, produkt leczniczy należyodstawić.

Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpiły i wartość CK powróciła do normy, można rozważyć ponowne podanie statyny w najmniejszej skutecznej dawce przy ścisłej kontroli stanu zdrowia pacjenta.

Wyższy wskaźnik miopatii obserwowano u pacjentów, u których podczas leczenia zwiększanostopniowo dawkę symwastatyny do 80 mg (patrz punkt 5.1). Zalecane są okresowe pomiary CK,ponieważ mogą one być przydatne do identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii. Jednak niema pewności, że takie postępowanie zapobiegnie wystąpieniu miopatii.

Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiemchirurgicznym lub w przypadku wystąpienia choroby o ciężkim przebiegu wymagającej leczeniainternistycznego lub chirurgicznego.

Odnotowano bardzo rzadkie przypadki miopatii martwiczej o podłożu immunologicznym (IMNM)w trakcie lub po zakończeniu leczenia niektórymi statynami. Miopatia martwicza o podłożuimmunologicznym klinicznie charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększeniem

4

aktywności kinazy kreatynowej w surowicy. Stan ten utrzymuje się pomimo zaprzestania leczenia statynami.

Zmniejszenie aktywności białek transportowych

Zmniejszenie aktywności białek transportowych OATP w wątrobie może spowodować zwiększenieogólnoustrojowej ekspozycji na symwastatynę oraz zwiększyć ryzyko miopatii i rabdomiolizy.Zmniejszenie aktywności tych białek może być następstwem hamującego działania lekówwchodzących w interakcje (np. cyklosporyny) lub wystąpić u pacjentów będących nosicielamigenotypu SLCO1B1 c.521T>C.

U pacjentów będących nosicielami allelu genu SLCO1B1 (c.521T>C) kodującego mniej aktywnebiałko OATP1B1 występuje zwiększona ogólnoustrojowa ekspozycja na symwastatynę i zwiększoneryzyko miopatii. Ogólnie ryzyko (określone bez przeprowadzenia testów genetycznych) miopatiizwiązanej ze stosowaniem symwastatyny w dużej dawce (80 mg) wynosi około 1%. Wyniki badaniaSEARCH wskazują, że u będących homozygotami nosicieli allelu C (tzw. CC), którzy są leczenisymwastatyną w dawce 80 mg ryzyko miopatii w ciągu roku wynosi 15%, natomiast w przypadkuheterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) wynosi ono 1,5%. U osób z najczęściej występującymgenotypem (TT) ryzyko to wynosi 0,3% (patrz punkt 5.2). Genotypowanie na obecność allelu Cu poszczególnych pacjentów przed przepisaniem symwastatyny w dawce 80 mg, jeśli istniejemożliwość jego wykonania, powinno być brane pod uwagę jako element oceny stosunku korzyści doryzyka. Należy unikać stosowania wysokich dawek u pacjentów z genotypem CC. Jednakże,stwierdzenie braku obecności tego genu w genotypie nie wyklucza możliwości wystąpienia miopatii.

Środki zaradcze mające na celu zmniejszenie ryzyka wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją

produktów leczniczych (patrz także punkt 4.5)

Jednoczesne stosowanie symwastatyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak itrakonazol,ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitoryproteazy wirusa HIV (tj. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon), a także z gemfibrozylem,cyklosporyną i danazolem znacząco zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy (patrzpunkt 4.2). Stosowanie tych produktów leczniczych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy zwiększa się także przy jednoczesnym stosowaniuamiodaronu, amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu z pewnymi dawkami symwastatyny (patrzpunkty 4.2 i 4.5). Ryzyko wystąpienia miopatii, łącznie z rabdomiolizą, może zwiększać się podczasjednoczesnego stosowania kwasu fusydowego i statyn (patrz punkt 4.5.).

W przypadku inhibitorów CYP3A4, przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie symwastatyny zitrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV(tj. nelfinawir), boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycynąi nefazodonem (patrz punkty 4.3 i 4.5). W razie konieczności zastosowania silnych inhibitorówCYP3A4 (leków, które zwiększają AUC około 5-krotnie lub więcej), należy odstawić symwastatynę(oraz rozważyć zastosowanie innej statyny) na czas leczenia wyżej wymienionymi produktamileczniczymi. Ponadto należy zachować ostrożność przy jednoczesnym przyjmowaniu z symwastatynąinnych, słabszych inhibitorów CYP3A4: flukonazolu, werapamilu, diltiazemu (patrz punkty 4.2 i 4.5).Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia symwastatyną.

Stosowanie symwastatyny jednocześnie z gemfibrozylem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).Z powodu zwiększonego ryzyka miopatii i rabdomiolizy, nie należy zwiększać dawki symwastatynypowyżej 10 mg na dobę u pacjentów przyjmujących symwastatynę jednocześnie z innymi fibratami,oprócz fenofibratu (patrz punkt 4.2 i 4.5).

Należy zachować szczególną ostrożność przy zalecaniu leczenia fenofibratem jednocześniez symwastatyną, ponieważ każda z tych substancji czynnych może spowodować miopatię.

Nie należy stosować symwastatyny jednocześnie z kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadkirabdomiolizy (w tym zakończone zgonem) u pacjentów przyjmujących jednocześnie symwastatynęi kwas fusydowy (patrz punkt 4.5). W przypadku konieczności stosowania kwasu fusydowego

5

ogólnoustrojowo u pacjenta należy przerwać leczenie statyną na czas trwania leczenia kwasemfusydowym. Pacjenta należy poinformować o konieczności niezwłocznego zgłoszenia się po pomocmedyczną w przypadku osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni. Leczenie statyną można wznowić poupływie 7 dni od przyjęcia ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdykonieczne jest podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w ramach leczenia ciężkichzakażeń, jednoczesne stosowanie symwastatyny i kwasu fusydowego można rozważyć wyłączniew przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza.

Należy unikać stosowania dawek symwastatyny większych niż 20 mg na dobę w skojarzeniu z amiodaronem , amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.5).

U pacjentów przyjmujących jednocześnie z symwastatyną inne produkty lecznicze określone jakoumiarkowanie hamujące CYP3A4, zwłaszcza w przypadku wyższych dawek symwastatyny, możezwiększyć się ryzyko miopatii. W przypadku jednoczesnego stosowania symwastatynyz umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (lekiem, zwiększającym AUC około 5-krotnie lub więcej),może być konieczne dostosowanie dawki. Jeśli stosowane są pewne substancje mające umiarkowanywpływ na inhibitory CYP3A4, np. diltiazem, zaleca się podawanie symwastatyny w dawcewynoszącej maksymalnie 20 mg (patrz punkt 4.2).

Rzadkie przypadki miopatii/rabdomiolizy były związane z jednoczesnym podawaniem inhibitorówreduktazy HMG-CoA i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów(≥1 g na dobę), z których każdy podawany w monoterapii może powodować miopatię.

Lekarze, rozważając leczenie skojarzone symwastatyną i niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkachmodyfikujących stężenie lipidów (≥1 g na dobę) lub innymi produktami zawierającymi niacynę,powinni ocenić potencjalne korzyści i ryzyko a także dokładnie monitorować pacjentów pod kątemwszelkich objawów bólu mięśni, tkliwości lub osłabienia, szczególnie w pierwszych miesiącachleczenia lub w przypadku zwiększenia dawki jednego z produktów leczniczych.

W ciągle trwającym badaniu klinicznym, na podstawie wyników analizy tymczasowej przeprowadzonejprzez niezależną komisję monitorującą bezpieczeństwo ujawniono, większą niż oczekiwano częstośćwystępowania miopatii wśród pacjentów narodowości chińskiej leczonych symwastatyną w dawce40 mg i przyjmujących jednocześnie skojarzenie kwasu nikotynowego z laropiprantem w dawkachwynoszących 2 000 mg/40 mg. Dlatego też należy zachować ostrożność w przypadku stosowaniasymwastatyny u pacjentów z Chin (zwłaszcza w dawce wynoszącej 40 mg lub wyższej) jednocześniez niacyną (kwasem nikotynowym) lub produktami zawierającymi niacynę w dawkach modyfikującychstężenie lipidów (≥1 g na dobę). Ponieważ ryzyko rozwoju miopatii spowodowanej przez statyny zależyod wysokości dawki, nie zaleca się stosowania symwastatyny w dawce 80 mg jednocześnie z niacyną(kwasem nikotynowym) lub produktami zawierającymi niacynę w dawkach modyfikujących stężenielipidów (≥1 g na dobę) u pacjentów z Chin. Nie wiadomo, czy u innych pacjentów z Azji ryzykorozwoju miopatii jest zwiększone w przypadku jednoczesnego stosowania symwastatyny i niacyny(kwas nikotynowy) lub produktów zawierających niacynę w dawkach modyfikujących stężenie lipidów(≥1 g na dobę).

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwii u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodowaćhiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiemprzeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem niepowinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów,u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, ze zwiększonymstężeniem triglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym krwi) należy poddać kontroli kliniczneji biochemicznej zgodnie z wytycznymi.

Wpływ na czynność wątroby

Podczas badań klinicznych, u kilku dorosłych pacjentów otrzymujących symwastatynę odnotowanoutrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (ponad trzykrotnie powyżej

6

górnej granicy wartości uznanej za prawidłową). Po przerwaniu lub zakończeniu podawaniasymwastatyny u tych pacjentów, aktywność aminotransferaz powracała zazwyczaj powoli do wartościwyjściowych.

Przed rozpoczęciem leczenia a następnie w razie wystąpienia wskazań klinicznych zaleca sięprzeprowadzenie badań oceniających czynność wątroby. Pacjenci, u których zwiększono dawkęsymwastatyny do 80 mg, powinni zostać poddani dodatkowym badaniom czynności wątroby przedrozpoczęciem przyjmowania zwiększonej dawki, 3 miesiące po zwiększeniu dawki do 80 mg,a następnie, co pewien czas (np. co pół roku) przez pierwszy rok leczenia. Należy zachowaćszczególną ostrożność u pacjentów, u których dochodzi do zwiększenia aktywności aminotransferazw surowicy. W takim przypadku należy bezzwłocznie powtórzyć oznaczenia, a następnie wykonywaćje częściej. Należy przerwać leczenie symwastatyną, jeżeli utrzymuje się stałe zwiększenie aktywnościaminotransferaz, a zwłaszcza, gdy osiągnie ono trzykrotność górnej granicy wartości uznanej zaprawidłową i będzie się utrzymywać. Należy pamiętać, że AlAT może pochodzić od mięśni, dlategojeśli AlAT rośnie z CK to może to wskazywać na miopatię (patrz powyżej: Miopatia/Rabdomioliza).

W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu u pacjentów przyjmujących statyny, wtym symwastatynę, zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby bez skutku śmiertelnego izakończone zgonem. Jeśli podczas leczenia symwastatyną wystąpi ciężkie uszkodzenie wątrobydające objawy kliniczne i (lub) hiperbilirubinemia lub żółtaczka, należy niezwłocznie przerwaćleczenie. Jeżeli nie można określić innej przyczyny zaburzeń, nie należy wznawiać leczeniasymwastatyną.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu u osób spożywających znaczne ilości alkoholu.

Tak jak w przypadku innych substancji czynnych zmniejszających stężenie lipidów w surowicy,odnotowano umiarkowane (nieprzekraczające trzykrotności górnej granicy wartości uznawanej zaprawidłową) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy u pacjentów leczonychsymwastatyną. Zmiany te pojawiły się wkrótce po rozpoczęciu leczenia symwastatyną, często byłyprzemijające, nie towarzyszyły im żadne inne objawy i nie było konieczne przerwanie leczenia.

Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat)

Bezpieczeństwo i skuteczność symwastatyny u pacjentów w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną oceniano w kontrolowanych badaniach klinicznych u młodychchłopców ze stopniem II i powyżej w skali Tannera i u dziewczynek, u których pierwsza miesiączkawystąpiła, co najmniej rok wcześniej. Pacjenci przyjmujący symwastatynę mieli ogólnie podobnyprofil działań niepożądanych do pacjentów otrzymujących placebo. W tej populacji pacjentów niebadano dawek wyższych niż 40 mg. W tym ograniczonym, kontrolowanym badaniu nie wykazanoklinicznie znaczącego wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe u młodych chłopców i dziewczynekani żadnego wpływu na długość cyklu miesiączkowego u dziewczynek (patrz punkt 4.2, 4.8 i 5.1).Młode kobiety podczas leczenia symwastatyną powinny zasięgnąć porady lekarskiej dotyczącejodpowiednich metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.3 i 4.6). U pacjentów w wieku poniżej 18 lat,skuteczność i bezpieczeństwo nie były badane dla okresu dłuższego niż 48 miesięcy i długoterminowywpływ na rozwój fizyczny, intelektualny i dojrzewanie płciowe nie jest znany. Nie badano wpływuleczenia symwastatyną na pacjentów młodszych niż w wieku 10 lat ani u dzieci niedojrzałychpłciowo, ani też dziewczynek przed wystąpieniem pierwszej miesiączki.

Śródmiąższowa choroba płuc

Obserwowano występowanie śródmiąższowej choroby płuc podczas stosowania niektórych statyn,w tym symwastatyny, zwłaszcza w leczeniu długotrwałym, (patrz punkt 4.8). Objawy mogąobejmować duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie,utrata masy ciała i gorączka). Jeżeli podejrzewa się, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowachoroba płuc, leczenie statynami należy przerwać.

Substancje pomocnicze

7

Ten produkt zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją laktozy,niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinniprzyjmować tego leku.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji wykonano jedynie u osób dorosłych.

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje z produktami leczniczymi obniżającymi stężenie lipidów, które stosowane w monoterapii mogą spowodować miopatię.

Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, jest zwiększone podczas jednoczesnegopodawania fibratów. Farmakokinetyczna interakcja z gemfibrozylem powoduje zwiększenie stężeniasymwastatyny w osoczu (patrz niżej Interakcje farmakokinetyczne i punkty 4.3 i 4.4). Nie madowodów na to, że jednoczesne podawanie symwastatyny z fenofibratem zwiększało ryzykowystąpienia miopatii w stopniu większym, niż łączne ryzyko dla każdej substancji czynnej z osobna.Odpowiednie dane z monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii oraz dane farmakokinetyczne dlainnych fibratów nie są dostępne. Rzadkie przypadki miopatii/rabdomiolizy związane były zjednoczesnym podawaniem symwastatyny z dawkami niacyny (≥1 g na dobę) modyfikującymistężenie lipidów (patrz punkt 4.4).

Interakcje farmakokinetyczne

W poniższej tabeli przedstawiono zalecenia dotyczące stosowania substancji czynnych wchodzących w interakcje (więcej szczegółów w tekście; patrz także punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

Interakcje między produktami leczniczymi związane ze zwiększonym ryzykiemwystępowania miopatii i (lub) rabdomiolizy

Substancje czynne powodujące Zalecenia dotyczące stosowania interakcje

Silne inhibitory CYP3A4:

Itrakonazol Jednoczesne podawanie z symwastatyną przeciwwskazane Ketokonazol Pozakonazol Worykonazol Erytromycyna Klarytromycyna Telitromycyna

Inhibitory proteazy HIV (tj. nelfinawir) Boceprewir Telaprewir Nefazodon Cyklosporyna Danazol Gemfibrozyl

Inne fibraty (oprócz fenofibratu) Nie przekraczać dawki 10 mg symwastatyny na dobę

Kwas fusydowy Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z symwastatyną Amiodaron Nie przekraczać dawki 20 mg symwastatyny na dobę Amlodypina Werapamil Diltiazem

Kwas fusydowy Pacjenci powinni być pod ścisłą obserwacją. Należy rozważyć

czasowe zaprzestanie leczenia symwastatyną

Sok grejpfrutowy Nie należy spożywać soku grejpfrutowego podczas leczenia

symwastatyną

8

Wpływ innych produktów leczniczych na symwastatynę Interakcje z udziałem inhibitorów CYP3A4

Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Silne inhibitory cytochromu P450 3A4zwiększają ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy poprzez zwiększenie stężenia inhibitorówreduktazy HMG-CoA w osoczu podczas leczenia symwastatyną. Do takich inhibitorów należą:itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna,inhibitory proteazy HIV (tj. nelfinawir), boceprewir, telaprewir i nefazodon. Jednoczesne podawanieitrakonazolu powoduje ponad dziesięciokrotne zwiększenie narażenia na aktywny metabolitsymwastatyny (beta-hydroksykwas). Telitromycyna powoduje 11-krotny wzrost ekspozycji na kwassymwastatyny.

Stosowanie w skojarzeniu z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem,inhibitorami proteazy wirusa HIV (tj. nelfinawir), boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną,klarytromycyną, telitromycyną i nefazodonem jest przeciwwskazane, podobnie jak z gemfibrozylem,cyklosporyną i danazolem (patrz punkt 4.3). W razie konieczności zastosowania silnych inhibitorówCYP3A4 (leków, które zwiększają AUC około 5-krotnie lub więcej), należy odstawić symwastatynę(i rozważyć podanie innego rodzaju statyny) na czas leczenia. Należy zachować ostrożność podczaspodawania symwastatyny z innymi, słabszymi inhibitorami CYP3A4: flukonazolem, werapamilemlub diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Flukonazol

Donoszono o rzadkich przypadkach rabdomiolizy związanych z jednoczesnymi przyjmowaniem symwastatyny i flukonazolu (patrz punkt 4.4).

Cyklosporyna

Ryzyko wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy jest zwiększone przy jednoczesnym podawaniucyklosporyny z symwastatyną, dlatego stosowanie z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3 i 4.4). Mimo niepełnego zrozumienia mechanizmu reakcji wykazano, że cyklosporynazwiększa AUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie AUC kwasu symwastatyny jestprawdopodobnie częściowo spowodowane hamowaniem CYP3A4.

Danazol

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone przy jednoczesnym podawaniu danazolu z symwastatyną, dlatego stosowanie z danazolem jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Gemfibrozyl

Gemfibrozyl zwiększa 1,9-krotnie AUC kwasu symwastatyny przez zahamowanie szlakuglukuronidowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jednoczesne stosowanie z gemfibrozylem jestprzeciwwskazane.

Kwas fusydowy

Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego podawaniakwasu fusydowego ze statynami. W wyniku zastosowania takiego skojarzenia może dojść do wzrostustężenia obu leków w osoczu. Mechanizm stanowiący podłoże tej interakcji (niezależnie od tego, czyma ona charakter farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny jaki farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tymzakończonych zgonem) u pacjentów leczonych takim skojarzeniem. U pacjentów, u którychpodawanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie symwastatyną należy przerwać naczas leczenia kwasem fusydowym (patrz punkt 4.4).

Amiodaron

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym podawaniu amiodaronuz symwastatyną (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych zanotowano wystąpienie miopatiiu 6% pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron. Dlatego też dawkasymwastatyny u pacjentów przyjmujących jednocześnie leczenie amiodaronem nie powinnaprzekraczać 20 mg na dobę.

9

Blokery kanałów wapniowych - Werapamil

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się w przypadku jednoczesnego podawania werapamiluz symwastatyną w dawce 40 mg lub 80 mg (patrz punkt 4.4). W badaniach farmakokinetykijednoczesne stosowanie symwastatyny w werapamilem powoduje 2,3- krotny wzrost ekspozycji nakwas symwastatyny, prawdopodobnie spowodowany hamowaniem CYP3A4. Dlatego też dawkasymwastatyny u pacjentów przyjmujących jednocześnie leczenie werapamilem nie powinnaprzekraczać 20 mg na dobę.

- Diltiazem

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się w przypadku jednoczesnego podawania diltiazemuz symwastatyną w dawce 80 mg (patrz punkt 4.4). W badaniach farmakokinetyki jednoczesnestosowanie symwastatyny z diltiazemem powoduje 2,7-krotny wzrost ekspozycji na kwassymwastatyny, prawdopodobnie spowodowany hamowaniem CYP3A4. Dlatego też dawkasymwastatyny u pacjentów przyjmujących jednocześnie leczenie diltiazemem nie powinnaprzekraczać 20 mg na dobę.

- Amlodypina

U pacjentów przyjmujących jednocześnie amlodypinę z symwastatyną obserwowano zwiększoneryzyko miopatii. W badaniach farmakokinetyki, jednoczesne podawanie amlodypiny powodowało 1,6-krotny wzrost ekspozycji na kwas symwastatyny. Dlatego też dawka symwastatyny u pacjentówprzyjmujących jednocześnie leczenie amlodypiną nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.

Umiarkowane inhibitory CYP3A4

U pacjentów przyjmujących jednocześnie z symwastatyną inne produkty lecznicze określone, jakoumiarkowanie hamujące CYP3A4, zwłaszcza w przypadku wyższych dawek symwastatyny, możezwiększyć się ryzyko miopatii (patrz punkt 4).

Niacyna (kwas nikotynowy)

Rzadkie przypadki miopatii/rabdomiolizy związane były z symwastatyną podawaną jednocześniez niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g na dobę).W badaniach farmakokinetycznych, jednoczesne stosowanie pojedynczej dawki 2 g kwasunikotynowego o przedłużonym uwalnianiu z symwastatyną w dawce 20 mg powodowało nieznacznezwiększenie AUC symwastatyny i kwasu symwastatyny oraz Cmax kwasu symwastatyny w osoczu.

Sok grejpfrutowy

Sok grejpfrutowy hamuje cytochrom P450 3A4. Spożywanie soku grejpfrutowego w dużych ilościach(ponad 1 litr dziennie) w trakcie leczenia symwastatyną skutkowało siedmiokrotnym wzrostemnarażenia na kwas symwastatyny. Spożywanie soku grejpfrutowego w ilości 240 ml ranoi przyjmowanie symwastatyny wieczorem także skutkowało 1,9-krotnym wzrostem ekspozycji.Należy więc unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia symwastatyną.

Kolchicyna

Podczas jednoczesnego stosowania kolchicyny i symwastatyny donoszono o przypadkach miopatiii rabdomiolizy u pacjentów z niewydolnością nerek. Zaleca się ścisłą kontrolę pacjentówprzyjmujących leczenie skojarzone.

Ryfampicyna

Ponieważ ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4, u pacjentów stosujących długoterminoweleczenie ryfampicyną (np. w leczeniu gruźlicy) może wystąpić zmniejszona skutecznośćsymwastatyny. W badaniach farmakokinetyki zdrowych ochotników, pole pod krzywą stężeniaw osoczu (AUC) dla kwasu symwastatyny było zmniejszone o 93% w przypadku jednoczesnegostosowania ryfampicyny.

10

Wpływ symwastatyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczychSymwastatyna nie wpływa hamująco na cytochrom P450 3A4. Dlatego też nie przypuszcza się, abysymwastatyna wpływała na stężenie w cytoplazmie substancji metabolizowanych z udziałemcytochromu P450 3A4.

Doustne antykoagulanty

W dwóch badaniach klinicznych, jednym przeprowadzonym w grupie zdrowych ochotników,a drugim u pacjentów z hipercholesterolemią, dawka od 20 mg do 40 mg symwastatyny na dobęnieznacznie nasilała działanie leków przeciwzakrzepowych (pochodnych kumaryny): czasprotrombinowy, wyrażony jako wskaźnik INR (International Normalized Ratio), wzrósł od wartościwyjściowej 1,7 do 1,8 u ochotników, do wartości od 2,6 do 3,4 u pacjentów z hipercholesterolemią.Odnotowano bardzo rzadkie wypadki podwyższonego INR. U pacjentów przyjmujących lekiprzeciwzakrzepowe - pochodne kumaryny, należy oznaczyć czas protrombinowy przed rozpoczęciemleczenia symwastatyną oraz powtarzać oznaczenia dostatecznie często w trakcie terapii, w celuuniknięcia znaczących zmian czasu protrombinowego. Po potwierdzeniu stabilności czasuprotrombinowego, oznaczenia tego parametru można przeprowadzać z częstością zalecaną dlapacjentów poddawanych leczeniu pochodnymi kumaryny. W razie zmiany dawkowania lubzakończenia leczenia symwastatyną należy przeprowadzić taką samą procedurę. Leczeniesymwastatyną nie powodowało wystąpienia krwawień ani zmian w czasie protrombinowymu pacjentów nieprzyjmujących antykoagulantów.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie należy stosować symwastatyny w okresie ciąży (patrz punkt 4.3 „Przeciwwskazania”).

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania symwastatyny u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzonokontrolowanych badań klinicznych z symwastatyną z udziałem kobiet w ciąży. Odnotowano rzadkiedoniesienia wystąpienia wad wrodzonych u dzieci eksponowanych wewnątrzmacicznie na inhibitoryreduktazy HMG-CoA. Jednakże analiza prospektywna około 200 ciąż eksponowanych w pierwszymtrymestrze na symwastatynę lub inne pokrewne inhibitory reduktazy HMG-CoA wykazała, że odsetekwad wrodzonych był porównywalny do występującego w ogólnej populacji. Ta ilość ciąż byławystarczająca pod względem statystycznym, aby wykluczyć 2,5-krotny lub większy wzrost częstościwystępowania wad wrodzonych na tle ogólnej zapadalności.

Mimo iż nie udowodniono, aby zapadalność na wady wrodzone u potomstwa pacjentek przyjmującychsymwastatynę lub inne pokrewne inhibitory reduktazy HMG-CoA różniła się od obserwowanejw ogólnej populacji, leczenie matki symwastatyną może zmniejszać u płodu stężenie mewalonianu,który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym i przerwanieterapii lekami obniżającymi stężenie lipidów w okresie ciąży ma prawdopodobnie niewielki wpływ nawyniki długotrwałego leczenia pierwotnej hipercholesterolemii. Dlatego nie należy stosowaćsymwastatyny u kobiet ciężarnych, planujących ciążę lub tych, u których podejrzewana jest ciąża.Należy przerwać przyjmowanie symwastatyny na czas ciąży lub dopóki nie zostanie potwierdzone, żepacjentka nie jest w ciąży (patrz punkty 4.3 i 5.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy symwastatyna lub metabolity są wydzielane do mleka matki. Ponieważ wiele lekówjest wydzielanych do mleka matki, kobiety przyjmujące symwastatynę nie powinny karmić piersią zewzględu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u dziecka (patrz punkt 4.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Symwastatyna nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakżew razie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę rzadkie przypadkiwystępowania zawrotów głowy, odnotowane po wprowadzeniu leku do obrotu.

11

4.8 Działania niepożądane

Częstość występowania poniższych działań niepożądanych, które zostały odnotowane podczas badańklinicznych i (lub) po wprowadzeniu leku do obrotu, sklasyfikowana została na podstawie ocenyzapadalności na nie w szeroko zakrojonych, długoterminowych, kontrolowanych placebo badaniachklinicznych, w tym HPS (Heart Protection Study) z udziałem 20 536 pacjentów i 4S (ScandinavianSimvastatin Survival Study) z udziałem 4 444 pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniu HPSodnotowano poważne działania niepożądane jak również bóle mięśni, zwiększenie aktywnościaminotransferaz i CK w surowicy. W badaniu 4S odnotowano wszystkie niżej wymienione działanianiepożądane. W przypadku gdy współczynnik zapadalności w grupie przyjmującej symwastatynę byłmniejszy lub podobny do notowanych w grupie przyjmującej placebo oraz jeśli spontaniczniezgłaszane działania niepożądane były przypuszczalnie przyczynowo związane ze stosowaniempreparatu, wówczas te działania niepożądane klasyfikowane były jako "rzadkie".

W badaniu HPS (patrz punkt 5.1) obejmującym 20 536 pacjentów otrzymujących 40 mgsymwastatyny na dobę (n = 10 269) lub przyjmujących placebo (n = 10 267), parametrybezpieczeństwa były porównywalne pomiędzy pacjentami przyjmującymi symwastatynę a pacjentamiprzyjmującymi placebo przez okres badań wynoszący średnio 5 lat. Częstość przerywania leczeniaz powodu wystąpienia działań niepożądanych była porównywalna w obu grupach (4,8% u pacjentówleczonych symwastatyną i 5,1% u pacjentów przyjmujących placebo). Miopatia wystąpiła u <0,1%pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 40 mg. Zwiększona aktywność aminotransferaz (więcejniż trzykrotnie powyżej górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową potwierdzone powtórnymbadaniem) wystąpiła u 0,21% (n = 21) pacjentów leczonych 40 mg symwastatyny w porównaniu do0,09% (n = 9) pacjentów przyjmujących placebo.

Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowana jest na podstawie następującejklasyfikacji: bardzo często (>1/10), często (≥1/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1 000, <1/100), rzadko(≥1/10 000, <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (nie może być określona na podstawiedostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego:

Rzadko: niedokrwistość

Zaburzenia psychiczne:

Bardzo rzadko: bezsennośćNieznana: depresja

Zaburzenia układu nerwowego:

Rzadko: bóle głowy, parestezje, zawroty głowy, neuropatia obwodowa Bardzo rzadko: zaburzenia pamięci

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Nieznana: śródmiąższowa choroba płuc (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia żołądka i jelit:

Rzadko: zaparcia, bóle brzucha, wzdęcia, objawy dyspeptyczne, biegunka, nudności, wymioty, zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:

Rzadko: zapalenie wątroby/żółtaczka

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby bez skutku śmiertelnego i zakończona zgonem

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

Rzadko: wysypka, świąd, łysienie

12

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:

Rzadko: miopatia* (w tym zapalenie mięśni), rabdomioliza z lub bez ostrej niewydolności nerek (patrzpunkt 4.4), bóle mięśni, kurcze mięśni.

* W badaniach klinicznych miopatia występowała częściej u pacjentów leczonych symwastatyną wdawce 80 mg na dobę niż u pacjentów leczonych dawką 20 mg na dobę (odpowiednio 1% i 0,02%)(patrz punkty 4.4 i 4.5).

Nieznana: tendinopatia czasami powikłana zerwaniem ścięgna, martwicza miopatia o podłożu immunologicznym (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi:

Nieznana: zaburzenia erekcji

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:

Rzadko: astenia

Rzadko obserwowano objawy zespołu nadwrażliwości obejmującego następujące objawy: obrzęknaczynioruchowy, zespół toczniopodobny, bóle mięśni typu reumatoidalnego, zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie naczyń, trombocytopenia, eozynofilia, przyspieszony OB, zapalenie i bólestawów, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, gorączka, zaczerwienienie, trudności w oddychaniui złe samopoczucie.

Wyniki badań laboratoryjnych:

Rzadko: wzrost aktywności aminotransferaz w surowicy (aminotransferaza alaninowa,aminotransferaza asparaginianowa, gamma-glutamylotranspeptydaza) (patrz punkt 4.4 Wpływleczenia na czynność wątroby), podwyższone stężenie zasadowej fosfatazy; wzrost aktywności CKw surowicy (patrz punkt 4.4).

U pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę, zgłaszano przypadki wzrostu stężenia HbA1c i glukozy w surowicy na czczo.

W okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń funkcji poznawczych(np. utrata pamięci, słaba pamięć, amnezja, zaburzenia pamięci, splątanie) u pacjentów przyjmującychstatyny, w tym symwastatynę. Zgłaszanie zaburzenia były na ogół łagodne i ustępowały poprzerwaniu leczenia statyną. Obserwowano zmienny czas do wystąpienia (od 1 dnia do kilku lat)i ustąpienia objawów (mediana 3 tygodnie).

Działania niepożądane charakterystyczne dla leków z tej grupy:  zaburzenia snu, w tym koszmary senne

 zaburzenia seksualne

 cukrzyca: częstość zależy od występowania lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo  5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze krwi w wywiadzie).

Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat)

W 48-tygodniowych badaniach obejmujących dzieci i młodzież (chłopcy, II stopień i powyżej w skaliTannera i dziewczynki, u których pierwsza miesiączka wystąpiła co najmniej rok wcześniej) w wiekuod 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n=175), bezpieczeństwo i profiltolerancji w grupie leczonej symwastatyną był ogólnie podobny do tego w grupie pacjentówotrzymujących placebo. Długoterminowy wpływ na rozwój fizyczny, intelektualny i dojrzewaniepłciowe nie jest znany. Brak danych dotyczących leczenia dłuższego niż 1 rok (patrz punkt 4.2, 4.4i 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania

13

Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.:+48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, e-mail:

[email protected].

4.9 Przedawkowanie

Dotychczas odnotowano kilka przypadków przedawkowania; maksymalna przyjęta dawka wynosiła3,6 g. Wszyscy pacjenci powrócili do zdrowia bez powikłań. W przypadku przedawkowania nieistnieje specyficzne leczenie. Zalecane jest wtedy leczenie objawowe i podtrzymujące.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitor reduktazy HMG-CoAKod ATC: C10A A01

Po podaniu doustnym symwastatyna, która jest nieaktywnym laktonem, jest hydrolizowanaw wątrobie do odpowiedniego aktywnego beta-hydroksykwasu będącego silnym inhibitoremreduktazy HMG-CoA (reduktaza 3 – hydroksy – 3 – metyloglutarylo – koenzymu A). Enzym tenkatalizuje konwersję HMG-CoA do mewalonianu (jest to wczesny, ograniczający szybkość reakcjietap biosyntezy cholesterolu).

Wykazano, że symwastatyna zmniejsza zarówno prawidłowe, jak i zwiększone stężenie cholesteroluLDL. LDL są wytwarzane z lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i są przeważniekatabolizowane za pomocą receptora LDL o wysokim powinowactwie. Mechanizm zmniejszaniastężenia cholesterolu LDL przez symwastatynę może być wynikiem zarówno zmniejszenia stężeniacholesterolu VLDL (VLDL-C), jak i indukcji receptora LDL, co prowadzi do zmniejszenia produkcjii zwiększonego katabolizmu LDL-C. Stężenie apolipoproteiny B również znacząco obniża się podczasleczenia symwastatyną. Ponadto, symwastatyna umiarkowanie zwiększa stężenie HDL-C i zmniejszastężenie TG w osoczu. W wyniku tych zmian stosunek stężenia cholesterolu całkowitego do stężeniacholesterolu HDL oraz stężenia LDL-C do stężenia HDL-C zmniejsza się.

Wysokie ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca (ChNS) lub istniejąca choroba

niedokrwienna serca

W badaniu, które dotyczyło ochronnego wpływu na serce (Heart Protection Study (HPS)), ocenionoefekty leczenia symwastatyną u 20 536 pacjentów (w wieku od 40 lat do 80 lat), z hiperlipidemią lubbez oraz z chorobą niedokrwienną serca, innymi chorobami tętnic zmniejszającymi przepływ krwi lubcukrzycą. W tym badaniu 10 269 pacjentów leczonych było symwastatyną w dawce 40 mg na dobę,a 10 267 pacjentów przyjmowało placebo przez okres badania wynoszący średnio 5 lat.Na początku badania u 6 793 pacjentów (33%) stężenie HDL-C wynosiło poniżej 116 mg/dl; u 5 063pacjentów (25%) było pomiędzy 116 mg/dl a 135 mg/dl; a u 8 680 pacjentów (42%) stężenie HDL-Cwynosiło powyżej 135 mg/dl.

Leczenie symwastatyną w dawce 40 mg na dobę w porównaniu do placebo znacząco zmniejszałoryzyko zgonu z powodu wszystkich przyczyn (1328 [12,9%] u pacjentów leczonych symwastatynąw porównaniu do 1507 [14,7%] u pacjentów przyjmujących placebo; p = 0,0003); powodowałozmniejszenie ryzyka zgonów z przyczyn wieńcowych (587 [5,7%] w porównaniu do 707 [6,9%];p = 0,0005; bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 1,2%). Zmniejszenie liczby zgonów z przyczyninnych niż dotyczące naczyń nie osiągnęło poziomu istotnego statystycznie. Symwastatynazmniejszała także ryzyko poważnych incydentów wieńcowych (złożony punkt końcowy obejmującyzawał serca niezakończony zgonem lub zgon spowodowany chorobą wieńcową) o 27% (p <0,0001).Symwastatyna zmniejszała konieczność wykonywania zabiegów rewaskularyzacji naczyńwieńcowych (w tym pomostowania aortalno-wieńcowego lub przezskórnej angioplastyki wieńcowej),rewaskularyzacji tętnic obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowe o odpowiednio 30%(p <0,0001) i 16% (p = 0,006). Symwastatyna zmniejszała ryzyko udaru o 25% (p <0,0001), a o 30%

14

zmniejszała ryzyko udaru niedokrwiennego (p <0,0001). Dodatkowo w obrębie podgrupy pacjentówz cukrzycą symwastatyna redukowała ryzyko wystąpienia powikłań ze strony dużych naczyń,konieczność rewaskularyzacji tętnic obwodowych (chirurgia i angioplastyka), konieczność amputacjikończyn dolnych lub owrzodzenia nóg o 21% (p = 0,0293). Proporcjonalne zmniejszenie częstościzdarzeń było podobne w każdej podgrupie badanych pacjentów, włączając w to osoby bez chorobyniedokrwiennej serca, ale z miażdżycą naczyń mózgowych lub tętnic obwodowych, kobietyi mężczyzn, chorych włączonych do badania w wieku poniżej i powyżej 70 lat, z nadciśnieniemtętniczym krwi lub bez, a szczególnie osoby ze stężeniem cholesterolu LDL poniżej 3,0 mmol/lw momencie włączenia do badania.

W badaniu 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)) wpływ leczenia symwastatyną nacałkowitą liczbę zgonów oceniano u 4 444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych i wyjściowymstężeniem cholesterolu całkowitego między 212 mg/dl a 309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). W tymwieloośrodkowym badaniu z randomizacją przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby zkontrolą placebo u pacjentów z dławicą piersiową lub przebytym zawałem serca stosowano leczeniedietą, standardowe leki oraz symwastatynę w dawce od 20 mg do 40 mg na dobę (n = 2 221) lubplacebo (n = 2 223) przez średnio 5,4 roku. Symwastatyna zmniejszała ryzyko zgonu o 30%(bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 3,3%). Ryzyko zgonu z przyczyn wieńcowych zmalałoo 42% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 3,5%). Symwastatyna zmniejszała także ryzykopoważnych incydentów wieńcowych (zgon z powodu choroby wieńcowej oraz potwierdzonyw trakcie hospitalizacji lub bezobjawowy zawał serca niezakończony zgonem) o 34%. Ponadtosymwastatyna znacząco (o 28%) zmniejszała ryzyko śmiertelnych oraz niezakończonych zgonemzdarzeń mózgowo-naczyniowych (udar i przemijające ataki niedokrwienne). Nie wykazanostatystycznie znamiennej różnicy w śmiertelności z przyczyn innych niż sercowo-naczyniowe w obugrupach.

W badaniu skuteczności dodatkowego zmniejszenia stężenia cholesterolu i homocysteiny (ang. TheStudy of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine; SEARCH)oceniano wpływ leczenia symwastatyną 80 mg w porównaniu do 20 mg (mediana 6,7 lat) na dużezdarzenia naczyniowe (MVEs; definiuje się jako choroba wieńcowa prowadząca do śmierci,niezakończony zgonem zawał serca, rewaskularyzacja wieńcowa, niezakończony zgonem lubśmiertelny udar, procedura obwodowej rewaskularyzacji) u 12 064 pacjentów z zawałem mięśniasercowego w wywiadzie. Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania MVEs między2 grupami; symwastatyna 20 mg (n = 1553; 25,7%) versus symwastatyna 80 mg (n = 1477; 24,5%),RR 0,94, 95% CI: 0,88 do 1,01. Bezwzględna różnica w stężeniu cholesterolu LDL w obu grupachw trakcie badania wynosiła 0,35 ± 0,01 mmol/L. Profile bezpieczeństwa były podobne w obu grupachz wyjątkiem przypadków miopatii, która wynosiła około 1,0% w grupie symwastatyny 80 mgw porównaniu z 0,02% u pacjentów leczonych dawką 20 mg. Około połowa z tych przypadkówmiopatii pojawiła się w pierwszym roku leczenia. Częstość występowania miopatii podczas każdegokolejnego roku leczenia wynosiła około 0,1%.

Hipercholesterolemia pierwotna i hiperlipidemia mieszana

W badaniach porównujących skuteczność i bezpieczeństwo symwastatyny w dobowej dawce 10 mg,20 mg, 40 mg i 80 mg u pacjentów z hipercholesterolemią, średnie obniżenie stężenia LDL-Cwynosiło odpowiednio 30, 38, 41 i 47%. W badaniach z udziałem pacjentów z mieszanąhiperlipidemią, którzy przyjmowali symwastatynę w dawce 40 mg i 80 mg, mediana zmniejszeniastężenia triglicerydów wynosiła odpowiednio 28 i 33% (placebo: 2%), a średni wzrost stężeniaHDL-C odpowiednio 13 i 16% (placebo: 3%).

Badania kliniczne u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat)

W badaniach kontrolowanych placebo z podwójnie ślepą próbą u 175 pacjentów (99 chłopców,stopień II i powyżej w skali Tannera i 76 dziewczynek, u których pierwsza miesiączka wystąpiła conajmniej rok wcześniej) w wieku od 10 do 17 lat (średnia wieku 14,1 roku) z heterozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną (heFH) przydzielono do grupy symwastatyny lub grupy placebo przez24 tygodnie (badanie podstawowe). Włączenie do badania wymagało stężenia wyjściowego LDL-C od160 mg/dl-400 mg/dl i co najmniej u jednego z rodziców LDL-C>189 mg/dl. Dawkowanie

15

symwastatyny (raz na dobę wieczorem) wynosiło 10 mg przez pierwsze 8 tygodni, 20 mg przez kolejne 8 tygodni i potem 40 mg.

W 24-tygodniowym okresie przedłużenia leczenia, 144 pacjentów zdecydowało się na kontynuacjęterapii i przyjmowało 40 mg symwastatyny lub placebo.

Symwastatyna znacząco zmniejszyła stężenie LDL-C, TG i Apo B. Wyniki z badań przedłużonych do48 tygodni były podobne do tych obserwowanych w badaniach podstawowych. Po 24 tygodniachleczenia, średnie wartości LDL-C wynosiły 124,9 mg/dl (zakres 64 mg/dl-289 mg/dl) w grupiesymwastatyny 40 mg w porównaniu do 207,8 mg/dl (zakres 128 mg/dl-334 mg/dl) w grupie placebo.

Po 24 tygodniach leczenia symwastatyną (ze zwiększeniem dawkowania od 10 mg, 20 mg do 40 mgna dobę w odstępach 8-tygodniowych), symwastatyna zmniejszyła średnie stężenie LDL-C o 36,8%(placebo: wzrost 1,1% w stosunku do wartości początkowej), Apo B o 32,4% (placebo 0,5%)i mediana poziomów TG o 7,9% (placebo: 3,2%) i zwiększyła średnie stężenia HDL-C o 8,3%(placebo: 3,6%). Długoterminowy korzystny wpływ produktu leczniczego Simcovas na zmniejszenieczęstości zdarzeń sercowo-naczyniowych u dzieci z heFH nie jest znany.

Bezpieczeństwo i skuteczność dawek powyżej 40 mg na dobę nie były badane w grupie dzieciz heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Długoterminowa skuteczność leczeniasymwastatyną w dzieciństwie, na zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych w wieku dorosłym, nie została ustalona.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Symwastatyna jest nieaktywnym laktonem, który in vivo jest łatwo hydrolizowany do odpowiedniegobeta-hydroksykwasu, silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Hydroliza zachodzi główniew wątrobie; tempo hydrolizy w ludzkim osoczu jest bardzo niskie.

Właściwości farmakokinetyczne oceniano u pacjentów dorosłych, dane farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży nie są dostępne

Wchłanianie

U ludzi symwastatyna jest bardzo dobrze wchłaniana i podlega w znacznym stopniu efektowipierwszego przejścia przez wątrobę. Wychwyt w wątrobie zależy od przepływu krwi przez wątrobę.Wątroba jest głównym miejscem działania aktywnego metabolitu. Po doustnym podaniusymwastatyny, do krążenia ogólnego dociera mniej niż 5% beta-hydroksykwasu. Maksymalnestężenia aktywnych inhibitorów w osoczu występują w ciągu 1-2 godzin po podaniu symwastatyny.Jednoczesne przyjmowanie pokarmów nie wpływa na wchłanianie.

Farmakokinetyka po jednorazowym i wielokrotnym podaniu symwastatyny wykazała brak kumulacji leku po wielokrotnym podaniu.

Dystrybucja

Symwastatyna i jej metabolity w >95% wiążą się z białkami.

Eliminacja

Symwastatyna jest aktywnie wychwytywana przez hepatocyty przez nośnik OATP1B1. Symwastatynajest substratem CYP3A4 (patrz punkty 4.3 i 4.5). Głównymi metabolitami symwastatyny w osoczuludzkim są beta-hydroksykwas i inne cztery aktywne metabolity.

Po doustnym podaniu człowiekowi znakowanej symwastatyny w ciągu 96 godzin 13% aktywnościpromieniotwórczej wykryto w moczu a 60% w kale. Ilość wykryta w kale odpowiada ilościwchłoniętych metabolitów, które zostały wydalone z żółcią oraz lekowi niewchłoniętemu. Po podaniudożylnym metabolitu beta-hydroksykwasu, jego okres półtrwania wynosił przeciętnie 1,9 godziny.Przeciętnie tylko 0,3% dawki podanej dożylnie było wydalane z moczem w postaci inhibitorów.

Szczególne grupy pacjentów

U nosicieli allelu c.521T>C genu SLCO1B1 aktywność nośnika OATP1B1 jest mniejsza. Średnia ekspozycja (AUC) na najważniejszy aktywny metabolit, kwas symwastatyny wynosi 120% u

16

heterozygotycznych nosicieli (CT) allelu C i 221% u nosicieli homozygotycznych w stosunku dowartości występujących u pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT). Częstośćwystępowania allelu C w populacji europejskiej wynosi 18%. U pacjentów z polimorfizmemSLCO1B1 istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na symwastatynę, co może prowadzić dozwiększonego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W oparciu o konwencjonalne badania na zwierzętach dotyczące farmakodynamiki, toksyczności popodaniu dawki wielokrotnej, genotoksyczności i rakotwórczości nie wykazano występowania żadnegoinnego zagrożenia dla ludzi niż to wynikające z działania farmakologicznego leku. Zastosowaniemaksymalnej tolerowanej dawki symwastatyny u szczurów i królików nie powodowało wadrozwojowych u płodów i nie miało wpływu na płodność, funkcje rozrodcze ani rozwój noworodków.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna

Celuloza mikrokrystalicznaSkrobia żelowana, kukurydzianaButylohydroksyanizol (E 320)Kwas askorbowy

Kwas cytrynowy, bezwodnyKrzemionka koloidalna bezwodnaTalk

Magnezu stearynian

Otoczka:

Hypromeloza (Pharmacoat 606)Hypromeloza (Methocel E15 LV Premium)Żelaza tlenek czerwony (E 172)Żelaza tlenek żółty (E 172) Trietylu cytrynian

Tytanu dwutlenek (E 171)Talk

Powidon K-30

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

Okres ważności po pierwszym otwarciu pojemnika z HDPE: 6 miesięcy.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celuochrony przed światłem i wilgocią.

Pojemnik z HDPE: po pierwszym otwarciu przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

17

Blister (blistry) PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. Pojemnik z HDPE z zakrętką z PP.

Wielkości opakowań:

Blistry:

Simcovas, 20 mg i 40 mg: 10, 20, 28, 30, 50, 60, 98 i 100 tabletek powlekanych.

Pojemniki z HDPE:

Simcovas, 20 mg: 100, 250 i 500 tabletek powlekanych.Simcovas, 40 mg: 100 i 250 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Actavis Group PTC ehf.Reykjavíkurvegi 76-78220 HafnarfjörðurIslandia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

20 mg: 1467340 mg: 14672

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 4 czerwca 2008 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 4 kwietnia 2013

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

18.07.2015

18