CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Simvastatin Aurovitas, 20 mg, tabletki powlekaneSimvastatin Aurovitas, 40 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna

Każda tabletka powlekana Simvastatin Aurovitas 20 mg zawiera 20 mg symwastatyny.Jedna tabletka zawiera 140 mg laktozy jednowodnej.

Każda tabletka powlekana Simvastatin Aurovitas 40 mg zawiera 40 mg symwastatyny. Jedna tabletka zawiera 280 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Simvastatin Aurovitas, 20 mg: Tabletki powlekane barwy jasnoróżowej, okrągłe [o średnicy 8,1 mm],dwuwypukłe, z wygrawerowaną literą A po jednej stronie i cyframi 02 po drugiej.

Simvastatin Aurovitas, 40 mg: Tabletki powlekane barwy różowej, okrągłe [o średnicy 10,1 mm] dwuwypukłe, z wygrawerowaną literą A po jednej stronie i cyframi 03 po drugiej.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1. Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia

Leczenie hipercholesterolemii pierwotnej lub mieszanej dyslipidemii, jako uzupełnienie diety, kiedyreakcja na dietę lub inne niefarmakologiczne leczenie (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała)jest niewystarczająca.

Leczenie rodzinnej homozygotycznej hipercholesterolemii (HoFH) jako uzupełnienie diety i innegoleczenia obniżającego stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli takie leczenie jest niewłaściwe.

Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego

Zmniejszenie zachorowań i umieralności na choroby układu sercowo-naczyniowego u pacjentówz jawną miażdżycą naczyń serca lub cukrzycą, z prawidłowym lub podwyższonym stężeniemcholesterolu, jako leczenie wspomagające, mające na celu skorygowanie innych czynników ryzyka lubuzupełnienie innej terapii zapobiegającej chorobom serca (patrz punkt 5.1).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zakres dawkowania to 5 mg - 80 mg podawane doustnie raz na dobę, , wieczorem. Jeśli jest tokonieczne, dawkę należy korygować w odstępach co najmniej 4 tygodni do maksymalnie 80 mg

podawanych raz na dobę, wieczorem. Dawka 80 mg jest zalecana wyłącznie dla pacjentów z ciężkąhipercholesterolemią i wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, którzy nie osiągnęlidocelowego poziomu przy leczeniu mniejszymi dawkami i kiedy spodziewane korzyści są większe niżpotencjalne ryzyko (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Hipercholesterolemia

Pacjent powinien stosować standardową niskocholesterolową dietę, którą należy kontynuować podczasleczenia produktem Simvastatin Aurovitas . Zazwyczaj początkową dawką jest 10 mg - 20 mg raz nadobę, wieczorem. Pacjenci, u których konieczne jest znaczne obniżenie LDL-C (powyżej 45%), mogąrozpocząć od dawki 20 mg - 40 mg raz na dobę, podawanej wieczorem. Jeśli konieczna jest korektadawki, należy ją przeprowadzić tak, jak opisano powyżej.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W oparciu o wyniki kontrolowanych badań klinicznych, zalecana dawka symwastatyny to 40 mg raz nadobę, wieczorem. W tej grupie pacjentów, Simvastatin Aurovitas należy stosować jako lekuzupełniający inne metody leczenia zmniejszające stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli takieleczenie jest niedostępne.

U pacjentów przyjmujących lomitapid jednocześnie z produktem leczniczym Simvastatin Aurovitas ,dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 40 mg na dobę (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5).

Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego

Zalecaną dawką produktu Simvastatin Aurovitas u pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia zdarzeńwieńcowych (choroba wieńcowa, z hiperlipidemią lub bez) jest 20 mg do 40 mg na dobę, w pojedynczejdawce, wieczorem.

Leczenie może być rozpoczęte jednocześnie ze stosowaniem diety i ćwiczeniami fizycznymi. Jeśli konieczna jest korekta dawkowania, należy ją przeprowadzić tak, jak opisano powyżej.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami zmniejszającymi stężenie lipidów.

Produkt leczniczy Simvastatin Aurovitas jest skuteczny w monoterapii lub w skojarzeniu z produktamiwiążącymi kwasy żółciowe. Produkt leczniczy należy podawać albo nie mniej niż 2 godziny przed lubnie mniej niż 4 godziny po podaniu produktów wiążących kwasy żółciowe.

U pacjentów przyjmujących jednocześnie z produktem Simvastatin Aurovitas fibraty inne niżgemfibrozyl (patrz punkt 4.3) lub fenofibrat dawka produktu Simvastatin Aurovitas nie powinnaprzekraczać 10 mg na dobę. Pacjenci przyjmujący jednocześnie z produktem Simvastatin Aurovitasamiodaron, amlodypinę, werapamil lub diltiazem, lub produkty zawierające elbaswir lub grazoprewir,nie mogą stosować dawki produktu Simvastatin Aurovitas większej niż 20 mg na dobę (patrz punkt 4.4i 4.5).

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

U pacjentów z ostrą niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), należy bardzo starannierozważyć podawanie dawki większej niż 10 mg na dobę i jeśli jest to niezbędne, bardzo ostrożnierozpocząć leczenie.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne.

Dzieci i młodzież

Dla dzieci i młodzieży (chłopcy w drugiej fazie rozwoju wg. skali Tannera lub powyżej i dziewczętaco najmniej rok od czasu wystąpienia pierwszej miesiączki, w wieku 10-17 lat) z heterozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną, zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg na dobę przyjmowana

wieczorem. Przed rozpoczęciem leczenia dzieci i młodzież powinni stosować standardową dietęobniżającą stężenie cholesterolu oraz kontynuować tą dietę podczas leczenia symwastatyną.

Zalecany zakres dawkowania wynosi od 10 mg do 40 mg symwastatyny na dobę, maksymalnazalecana dawka to 40 mg na dobę. Dawki należy dostosowywać indywidualnie zgodnie z zalecanymcelem terapii według zaleceń dotyczących leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dawkęnależy dostosowywać w odstępach 4 tygodni lub dłuższych.

Doświadczenie dotyczące stosowania symwastatyny u dzieci przed osiągnięciem dojrzałości płciowej jest ograniczone.

Sposób podawania

Symwastatyna jest przeznaczona do podawania doustnego. Symwastatynę można podawać w pojedynczej dawce wieczorem.

4.3. Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na substancję czynnąlub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w

punkcie 6.1.

 Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności

aminotransferaz w surowicy.

 Ciąża i okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

 Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (śródków zwiększających AUC 5-krotnie lub więcej) (np. itrakonazolu, ketokonazolu, pozakonazolu, worykonazolu, inhibitorów proteazy wirusa HIV, (np. nelfinawiru), boceprewiru, telaprewiru, erytromycyny, klarytromycyny, telitromycyny, nefazodonu oraz produktów leczniczych zawierających kobicystat) (patrz punkty 4.4 i 4.5).

 Jednoczesne podawanie lomitapidu z dawką produktu leczniczego Simvastatin Aurovitas większą niż 40 mg u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HoFH)

(patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Miopatia/rabdomioliza (rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych)

Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, wywołuje niekiedy miopatięobjawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, z towarzyszącym zwiększeniem aktywnościkinazy kreatynowej (CK) do ponad 10 razy powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową.Miopatia czasem przekształca się w rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanejmioglobinurią. Odnotowano bardzo rzadko przypadki zgonów. Duża aktywność inhibitorów reduktazyHMG-CoA w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii (np. podwyższone stężenia symwastatyny ikwasu symwastatyny w osoczu), którego przyczyną częściowo mogą być wywołujące interakcjeprodukty lecznicze, które zakłócają metabolizm symwastatyny i (lub) szlaki transporterów (patrz punkt

4.5).

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA ryzyko wystąpienia miopatii/rabdomiolizy jest uzależnione od wielkości stosowanych dawek. Podczas badań klinicznych, wktórych 41 413 pacjentów poddano leczeniu symwastatyną, 24 747 (w przybliżeniu 60%) pacjentówwłączonych do badań o średnim okresie kontrolnym trwającym co najmniej 4 lat, częstośćwystępowania miopatii wynosiła 0,03%, 0,08% oraz 0,61% przy dawkach odpowiednio 20, 40 i 80mg/dobę. Podczas tych badań pacjenci byli pod ścisłą kontrolą i nie otrzymywali niektórych lekówpowodujących interakcje.

W badaniach klinicznych, w których pacjenci z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie otrzymywalisymwastatynę w dawce 80 mg/dobę (średni okres 6,7 lat), częstość wystąpienia miopatii wynosiła w

przybliżeniu 1,0%, natomiast u pacjentów leczonych dawką 20 mg/dobę wynosiła ona 0,02%. Wprzybliżeniu połowa przypadków miopatii miała miejsce w czasie pierwszego roku stosowania leku.Częstość wystąpienia miopatii w trakcie każdego kolejnego roku leczenia wynosiła w przybliżeniu0,1% (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Ryzyko wystąpienia miopatii jest większe u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg wporównaniu do leczenia opartego na innych statynach z podobną skutecznością w zmniejszaniu stężeniacholesterolu LDL-C. Dlatego też produkt Simvastatin Aurovitas w dawce 80 mg należy stosowaćwyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których nie osiągnięto wyznaczonego celu leczenia przy zastosowaniu mniejszychdawek i kiedy oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. U pacjentów przyjmującychsymwastatynę w dawce 80 mg, którzy wymagają stosowania produktu leczniczego wchodzącego winterakcję z symwastatyną, należy rozważyć obniżenie dawki symwastatyny lub zastosowanie leczeniaopartego na statynie, o mniejszym ryzyku interakcji lekowych (patrz poniżej „Środki zaradcze mającena celu zmniejszenie ryzyka wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych” ipunkty 4.2, 4.3 i 4.5).

W badaniu klinicznym, w którym pacjentów z grupy wysokiego ryzyka chorób sercowo-naczyniowychleczono simwastatyną w dawce 40 mg na dobę (mediana obserwacji 3,9 roku), częstość występowaniamiopatii wynosiła około 0,05% dla pacjentów populacji niechińskiej (n = 7367) w porównaniu z 0,24%dla pacjentów populacji chińskiej (n = 5468). Mimo że tylko grupa chińska spośród populacjiazjatyckiej była oceniana w tym badaniu klinicznym, należy zachować ostrożność, przepisującsymwastatynę pacjentom populacji azjatyckiej i należy wprowadzić najmniejszą konieczną dawkę.

Zmniejszona aktywność białek transportujących

Zmniejszona aktywność wątrobowych białek transportujących OATP (polipeptydy transportująceaniony organiczne; organic anion transporting polypeptides) może prowadzić do zwiększonejekspozycji na symwastatynę, co może skutkować zwiększonym ryzykiem miopatii i rabdomiolizy.Zmniejszona aktywność tych białek może wystąpić wskutek stosowania leków hamujących ichaktywność (np. cyklosporyna) lub u pacjentów będących nosicielami genotypu SLCO1B1 c.521T>C.

Pacjenci będący nosicielami allelu c.521T>C genu SLCO1B1, kodującego mniej aktywne białkoOATP1B1, mają zwiększoną ekspozycję na symwastatynę oraz zwiększone ryzyko miopatii. Ogólniebez wykonywania badań genetycznych, ryzyko wystąpienia miopatii związanej ze stosowaniemwysokiej dawki symwastatyny (80 mg) wynosi 1%. Na podstawie wyników badania SEARCH,homozygotyczni nosiciele allelu C (zwani również CC), leczeni symwastatyną w dawce 80 mg, mieli15% ryzyko wystąpienia miopatii w ciągu jednego roku, podczas gdy u heterozygotycznych nosicieliallelu C (CT) ryzyko to wynosiło 1,5%. Takie samo ryzyko u pacjentów posiadających najczęściejwystępujący genotyp (TT) wynosi 0,3% (patrz punkt 5.2). Jeśli jest to możliwe, należy rozpatrzećkonieczność wykonania badań genetycznych w celu wykrycia obecności allelu C przed zaleceniemstosowania symwastatyny w dawce 80 mg jako element oceny korzyści i ryzyka, a wysokie dawkisymwastatyny nie powinny być stosowane u osób posiadających genotyp CC. Należy jednakpamiętać, że niewystępowanie genotypu CC nie wyklucza ryzyka wystąpienia miopatii.

Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej

Aktywność kinazy kreatynowej (CK) nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku fizycznym lubjeśli istnieją jakiekolwiek inne, alternatywne przyczyny powodujące zwiększenie aktywności CK,ponieważ może to spowodować trudności w interpretacji oznaczanej wartości. Jeżeli aktywność CK jestznacznie większa od górnej granicy wartości uznanej za prawidłową (ponad pięciokrotnie powyżejgórnej granicy wartości uznanej za prawidłową), należy w celu potwierdzenia wyników powtórzyćbadanie po piątym, a najpóźniej po siódmym dniu.

Przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem stosowania symwastatyny lub w przypadku zwiększenia dawki symwastatyny, należy poinformować wszystkich pacjentów o ryzyku wystąpienia miopatii i zalecić szybkie zgłoszenie

się do lekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwościna dotyk lub osłabienia.

Ostrożnie należy stosować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy.Aby ustalić referencyjną wartość wyjściową, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciemleczenia w następujących przypadkach:

 pacjenci w podeszłym wieku ( 65 lat),  kobiety,

 zaburzenia czynności nerek,

 oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy, indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu mięśniowego,

 pacjenci, u których w przeszłości wystąpiło toksyczne działanie statyn lub fibratów na mięśnie, uzależnienie od alkoholu.

W powyższych przypadkach należy rozważyć spodziewane korzyści leczenia i związane z tym ryzyko.Zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeśli w przeszłości u pacjenta wystąpił szkodliwywpływ statyn lub fibratów na mięśnie, leczenie należy rozpocząć bardzo ostrożnie. Jeśli aktywność CKznacznie przekracza górną granicę wartości uznanej za prawidłową (pięciokrotnie powyżej górnejwartości uznanej za prawidłową), nie należy rozpoczynać leczenia symwastatyną.

Podczas leczenia

Jeśli podczas leczenia u pacjenta otrzymującego statyny wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub kurczemięśni, należy oznaczyć aktywność CK. Podawanie symwastatyny należy przerwać, jeśli aktywność CKbadana u pacjenta, który nie był po forsownym wysiłku fizycznym, jest znacznie podwyższona (ponadpięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową).

Należy rozważyć odstawienie symwastatyny, nawet jeśli aktywność CK nie przekracza pięciokrotniegórnej granicy wartości uznanej za prawidłową, ale niepożądane objawy ze strony mięśni są nasilonei powodują codzienny dyskomfort. Jeśli z jakichkolwiek powodów podejrzewana jest miopatia, leknależy odstawić.

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang.Immunemediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu.Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększonaaktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.

Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpiły i wartość CK powróciła do normy, można rozważyć powtórnepodanie statyny w najmniejszej skutecznej dawce przy ścisłej kontroli stanu zdrowia pacjenta.

Wyższy współczynnik zapadalności na miopatię został zaobserwowany u pacjentów przyjmującychmiareczkowane dawki 80 mg (patrz punkt 5.1). Zaleca się okresowe oznaczanie aktywności CK, jakoiż może się to okazać się pomocne w identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii. Jakkolwieknie ma pewności, że poprzez takie monitorowanie można zapobiec miopatii.

Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub jeśli konieczne jest podjęcie leczenia internistycznego lub chirurgicznego.

Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów

leczniczych (patrz także punkt 4.5).

Ryzyko wystąpienia miopatii oraz rabdomiolizy znacząco wzrasta przy jednoczesnym stosowaniusymwastatyny z silnymi inhibitorami CYP3 A4 (takimi jak: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol,worykonazol, erytromycyna, klarytomycyna, telitromycyna, inhibitorów proteazy wirusa HIV [np.nelfinawir], boceprewir, telaprewir, nefazodon, produkty lecznicze zawierające kobicystat), jak również

gemfibrozyl, cyklosporyna i danazol. Jednoczesne stosowanie tych produktów leczniczych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Ryzyko wystąpienia miopatii oraz rabdomiolizy także wzrasta przy jednoczesnym stosowaniuamiodaronu, amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu z pewnymi dawkami symwastatyny (patrz punkty

4.2 i 4.5). Ryzyko wystąpienia miopatii, włączając rabdomiolizę, może zwiększyć się poprzezjednoczesne stosowanie kwasu fusydowego ze statynami (patrz punkt 4.5). U pacjentów zhomozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną ryzyko to może ulegać zwiększeniu w wynikujednoczesnego stosowania symwastatyny z lomitapidem.

W konsekwencji, w odniesieniu do inhibitorów CYP3 A4, jednoczesne stosowanie symwastatyny zitrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV(np. nelfinawirem), boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną,nefazodonem oraz produktami leczniczymi zawierającymi kobicystat jest przeciwwskazane (patrzpunkty 4.3 i 4.5). W razie konieczności zastosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (leków, którezwiększają AUC około 5-krotnie lub więcej), należy odstawić symwastatynę (oraz rozważyćzastosowanie innej statyny) na czas leczenia wyżej wymienionymi produktami leczniczymi. Ponadtonależy zachować ostrożność przy jednoczesnym przyjmowaniu z symwastatyną innych, słabszychinhibitorów CYP3A4: flukonazolu, werapamilu, diltiazemu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikaćspożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia symwastatyną.

Stosowanie symwastatyny jednocześnie z gemfibrozylem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Zpowodu zwiększonego ryzyka miopatii i rabdomiolizy, nie należy zwiększać dawki symwastatynypowyżej 10 mg na dobę u pacjentów przyjmujących symwastatynę jednocześnie z innymi fibratami,oprócz fenofibratu (patrz punkt 4.2 i 4.5).

Nie należy stosować symwastatyny jednocześnie z ogólnoustrojowo podawanym kwasem fusydowymlub w ciągu 7 dni od zakończenia stosowania kwasu fusydowego. W przypadku koniecznościstosowania kwasu fusydowego ogólnoustrojowo u pacjenta należy przerwać leczenie statyną na czastrwania leczenia kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym zakończone zgonem)u pacjentów przyjmujących jednocześnie symwastatynę i kwas fusydowy (patrz punkt 4.5). Pacjentanależy poinformować o konieczności niezwłocznego zgłoszenia się po pomoc medyczną w przypadkuosłabienia, bólu lub tkliwości mięśni.

Leczenie statyną można wznowić po upływie 7 dni od przyjęcia ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego,np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie symwastatyny i kwasu fusydowegomożna rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza.

Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 20 mg na dobęz amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazem. U pacjentów z homozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną (HoFH) należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny wdawce większej niż 40 mg z lomitapidem (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

U pacjentów przyjmujących jednocześnie z symwastatyną inne produkty lecznicze określone jakoumiarkowanie hamujące CYP3A4, zwłaszcza w przypadku wyższych dawek symwastatyny, możezwiększyć się ryzyko miopatii. W przypadku jednoczesnego stosowania symwastatyny zumiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (lekiem, zwiększającym AUC około 5-krotnie lub więcej), możebyć konieczne dostosowanie dawki. Jeśli stosowane są pewne substancje mające umiarkowany wpływna inhibitory CYP3A4, np. diltiazem, zaleca się podawanie symwastatyny w dawce wynoszącejmaksymalnie 20 mg (patrz punkt 4.2).

Symwastatyna jest substratem transportera pompy lekowej – białka warunkującego oporność w rakupiersi (ang. Breast Cancer Resistant Protein, BCRP). Jednoczesne podawanie produktów będących

inhibitorami BCRP (np. elbaswiru i grazoprewiru) może prowadzić do zwiększenia stężeńsymwastatyny w osoczu i zwiększonego ryzyka miopatii; w związku z tym, w zależności odprzepisanej dawki konieczne może być dostosowanie dawki symwastatyny. Nie badanojednoczesnego podawania elbaswiru i grazoprewiru z symwastatyną; jednakże, u pacjentówprzyjmujących jednocześnie produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir, dawkasymwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę (patrz punkt 4.5).

Rzadkie przypadki wystąpienia miopatii/rabdomiolizy powiązane były z jednoczesnymprzyjmowaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkachzwykle stosowanych w celu zmniejszenia stężenia lipidów (≥1 g/dobę), z których każdy podanyoddzielnie może powodować miopatię.

W badaniu klinicznym (mediana obserwacji 3,9 roku) z udziałem pacjentów z wysokim ryzykiemchorób sercowo-naczyniowych oraz z dobrze kontrolowanym stężeniem LDL-C dla symwastatyny wdawce 40 mg na dobę, z ezetymibem w dawce 10 mg lub bez, nie odnotowano zwiększenia korzyścina układ sercowo-naczyniowy z produktami zawierającymi niacynę w dawkach modyfikującychstężenie lipidów (≥1 g/dobę). Dlatego też lekarze rozważający wprowadzenie terapii skojarzonejsymwastatyną i niacyną (kwasem nikotynowym) lub produktami zawierającymi niacynę w dawkachmodyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) powinni starannie określić płynące z takiej terapiipotencjalne korzyści i ryzyko oraz ściśle monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia objawówprzedmiotowych i podmiotowych bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni, zwłaszcza podczaspierwszych miesięcy terapii i podczas zwiększania dawek któregokolwiek z tych produktówleczniczych.

Ponadto, w tym badaniu częstość występowania miopatii wynosiła około 0,24% u pacjentówpochodzenia chińskiego przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg albo ezetymib z symwastatynąodpowiednio w dawkach 10 i 40 mg w porównaniu z 1,24% w przypadku pacjentów pochodzeniachińskiego przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg albo ezetymib z symwastatyną odpowiedniow dawkach 10 i 40 mg jednocześnie z kwasem nikotynowym o zmodyfikowanym uwalnianiu ilaropiprantem odpowiednio w dawkach 2000 mg i 40 mg. Jednoczesne stosowanie symwastatyny zproduktami zawierającymi niacynę (kwas nikotynowy) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów(≥1 g/dobę) nie jest zalecane u pacjentów pochodzenia azjatyckiego, mimo że w grupie pacjentówpochodzenia azjatyckiego w tym badaniu oceniana była tylko grupa pacjentów pochodzenia chińskiego,ponieważ w tej grupie ryzyko wystąpienia miopatii jest większe niż u pacjentów niepochodzących zChin.

Acypimoks ma budowę zbliżoną do niacyny. Toksyczny wpływ acypimoksu może być podobny doniacyny, chociaż nie był badany pod tym względem.

Wpływ na wątrobę

Podczas badań klinicznych, u kilku dorosłych pacjentów leczonych symwastatyną doszło doutrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (ponad trzykrotnie powyżejgórnej granicy wartości uznanej za prawidłową). Po odstawieniu symwastatyny, aktywnośćaminotransferaz u tych pacjentów zwykle wracała powoli do wartości sprzed leczenia.

Zaleca się wykonywanie badań oceniających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przedrozpoczęciem stosowania leku a następnie, gdy będzie to wskazane klinicznie. U pacjentów, u którychwymagane jest stosowanie symwastatyny w dawce 80 mg należy wykonać dodatkowy test przedzmianą dawkowania, 3 miesiące po zmianie dawkowania na 80 mg, a następnie co pewien czas (np. copół roku) w pierwszym roku leczenia. Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u którychstwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. U tych pacjentów należyniezwłocznie powtórzyć badania, a następnie przeprowadzać je częściej. Jeśli następuje dalszezwiększanie aktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości trzykrotnie większych od górnejgranicy normy i utrzymuje się, lek należy odstawić. Należy pamiętać, że AlAT może pochodzić od

mięśni, dlatego jeśli AlAT rośnie z CK to może to wskazywać na miopatię (patrz powyżej: Miopatia/Rabdomioliza).

W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu u pacjentów przyjmujących statyny, wtym symwastatynę, zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby bez skutku śmiertelnego izakończone zgonem. Jeśli podczas leczenia produktem Simvastatin Aurovitas wystąpi ciężkieuszkodzenie wątroby dające objawy kliniczne i (lub) hiperbilirubinemia lub żółtaczka, należyniezwłocznie przerwać leczenie. Jeżeli nie można określić innej przyczyny zaburzeń, nie należywznawiać leczenia produktem Simvastatin Aurovitas.

Produkt należy stosować ostrożnie u osób pijących znaczne ilości alkoholu.

Po zastosowaniu symwastatyny, podobnie jak i po zastosowaniu innych leków zmniejszających stężenielipidów, obserwowano umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (mniej niżtrzykrotnie powyżej górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową). Zwiększenie takiewystępowało wkrótce po rozpoczęciu leczenia symwastatyną, często było przemijające i nietowarzyszyły mu żadne dodatkowe objawy. Odstawienie leku nie było konieczne.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i uniektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodowaćhiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiemprzeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem niepowinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, uktórych stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, ze zwiększonymstężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej ibiochemicznej zgodnie z wytycznymi.

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłoszono przypadki wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc podczas stosowania niektórych statyn,łącznie z symwastatyną, zwłaszcza w terapii długoterminowej (patrz punkt 4.8). Zgłaszane dolegliwościmogą obejmować: duszność, kaszel nieproduktywny i pogorszenie się ogólnego stanu zdrowia(zmęczenie, utrata wagi i gorączka). Jeśli u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, terapiastatyną powinna zostać przerwana.

Dzieci i młodzież

Badania skuteczności i bezpieczeństwa oceniano w grupie pacjentów w wieku 10-17 lat zheterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałemchłopców w drugiej fazie rozwoju lub powyżej wg. skali Tannera i dziewcząt co najmniej rok od czasuwystąpienia pierwszej miesiączki. Profil działań niepożądanych u pacjentów leczonych symwastatynąoraz tych leczonych placebo był na ogół podobny. Nie przeprowadzano badań z zastosowaniemdawki większej niż 40 mg w tej populacji. W tym ograniczonym kontrolowanym badaniu niestwierdzono zauważalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe nastoletnich chłopców idziewcząt oraz na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt (patrz punkt 4.2, 4.8. i 5.1). Powinno sięudzielić porady w sprawie odpowiednich metod zapobiegania ciąży nastolatkom w trakcie leczeniasymwastatyną (patrz punkt 4.3 i 4.6). Nie prowadzono badań skuteczności i bezpieczeństwa w okresieleczenia dłuższym niż 48 tygodni u pacjentów poniżej 18 lat, stąd długotrwały wpływ na dojrzewaniefizyczne, psychiczne i płciowe nie jest znany. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowaniasymwastatyny u pacjentów poniżej 10 lat, u dzieci przed okresem dojrzewania oraz u dziewczynekprzed pierwszą miesiączką.

Substancje pomocnicze

Ten produkt zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją laktozy,niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinniprzyjmować tego leku.

4.5. Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Do występowania potencjalnych interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA może przyczyniać sięwiele mechanizmów. Produkty lecznicze lub produkty ziołowe, które hamują pewne enzymy (np.CYP3A4) i (lub) szlaki transporterów (np. OATP1B), mogą zwiększać stężenie symwastatyny i kwasusymwastatyny w osoczu oraz mogą prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia miopatii i (lub)rabdomiolizy.

Należy zapoznać się z informacją o wszystkich jednocześnie stosowanych produktach leczniczych, wcelu uzyskania dalszych informacji na temat wystąpienia ich potencjalnych interakcji z symwastatynąi (lub) potencjalnych zmian dotyczących enzymów lub transporterów oraz ewentualnego dostosowaniadawki i schematów leczenia.

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje z produktami obniżającymi stężenie lipidów, które podawane w monoterapii mogąspowodować miopatię.

Ryzyko wystąpienia miopatii w tym rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowaniafibratów. Ponadto, interakcja farmakokinetyczna z gemfibrozylem powoduje zwiększenie stężeniasymwastatyny w osoczu krwi (patrz poniżej: Interakcje farmakokinetyczne oraz punkty 4.3 i 4.4). Niema dowodów, że ryzyko wystąpienia miopatii podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny ifenofibratu jest większe niż łączne ryzyko stosowania każdego z tych produktów osobno. Nie madostępnych danych z zakresu farmakokinetyki i monitorowania bezpieczeństwa stosowania dotyczącychinnych fibratów. Rzadkie przypadki wystąpienia miopatii/rabdomiolizy były związane z jednoczesnymprzyjmowaniem symwastatyny z niacyną w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę)(patrz punkt 4.4).

Interakcje farmakokinetyczne

Zalecenia odnośnie przepisywania leków wchodzących w interakcje zostały zebrane w tabeli poniżej(dalsze szczegóły zawarte są w tekście, patrz również punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

Interakcje lekowe związane

ze zwiększonym ryzykiem miopatii/rabdomiolizy

Leki wchodzące w interakcje Zalecenia odnośnie przepisywania Silne inhibitory CYP3A4:

Itrakonazol Przeciwwskazane do stosowania Ketokonazol z symwastatyną

Pozakonazol Worykonazol Erytromycyna Klarytromycyna Telitromycyna

Inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir)

Boceprewir Telaprewir Nefazodon Kobicystat

Cyklosporyna Danazol Gemfibrozyl

Inne fibraty (z wyjątkiem fenofibratu) Nie stosować dawki większej niż 10 mg

symwastatyny na dobę.

Kwas fusydowy Jednoczesne stosowanie z symwastatyną nie jest

zalecane.

Niacyna (kwas nikotynowy ≥ 1 g/dzień) U pacjentów pochodzenia azjatyckiego nie

zaleca się jednoczesnego stosowania z symwastatyną

Amiodaron Nie stosować dawki większej niż 20 mg Amlodypina symwastatyny na dobę.

Werapamil Diltiazem Elbaswir Grazoprewir

Lomitapid U pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną

(HoFH) dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 40 mg na dobę.

Sok grejpfrutowy Unikać picia soku grejpfrutowego podczas

stosowania symwastatyny.

Wpływ innych produktów leczniczych na symwastatynę

Interakcje z inhibitorami CYP3A4

Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Jednoczesne leczenie symwastatyną i silnymiinhibitorami cytochromu P450 3A4 zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy, na skutekzwiększenia stężenia inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu. Do takich inhibitorów cytochromuP450 3A4 należą: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna,klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir) boceprewir,telaprewir, nefazodon i produkty lecznicze zawierające kobicystat. Jednoczesne podanie itrakonazoluspowodowało ponad 10-krotne zwiększenie narażenia na kwas powstający z symwastatyny(aktywnym metabolitem jest beta-hydroksykwas). Telitromycyna spowodowała 11-krotnie większenarażenie na kwas symwastatyny.

Stosowanie symwastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem,inhibitorami proteazy wirusa HIV (np. nelfinawirem), boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną,klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem oraz produktami leczniczymi zawierającymi kobicystatjest przeciwwskazane. W razie konieczności zastosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (leków, którezwiększają AUC około 5-krotnie lub więcej), należy odstawić symwastatynę (i rozważyć podanieinnego rodzaju statyny) na czas leczenia. Należy zachować ostrożność podczas podawaniasymwastatyny z innymi, słabszymi inhibitorami CYP3A4: flukonazolem, werapamilem lubdiltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Flukonazol

Zanotowano rzadkie przypadki rabdomiolizy związane z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny i flukonazolu (patrz punkt 4.4.).

Cyklosporyna

Ryzyko wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowaniacyklosporyny z symwastatyną, Dlatego stosowanie z cyklosporyną jest przeciwwskazane. Mimoniepełnego zrozumienia mechanizmu reakcji wykazano, że cyklosporyna zwiększa AUC inhibitorówreduktazy HMG-CoA. Zwiększenie AUC kwasu symwastatyny jest prawdopodobnie częściowospowodowane hamowaniem CYP3A4 i (lub) OATP1B1.

Danazol

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone przy jednoczesnym podawaniu danazolu z symwastatyną, dlatego stosowanie z danazolem jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Gemfibrozyl

Gemfibrozyl zwiększa 1,9-krotnie AUC kwasu symwastatyny prawdopodobnie w wyniku zahamowaniaszlaku glukuronidowego i (lub) OATP1B1 (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jednoczesne stosowanie zgemfibrozylem jest przeciwwskazane.

Kwas fusydowy

Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego podawaniaogólnoustrojowego kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm stanowiący podłoże tej interakcji(niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, czy zarównofarmakodynamiczny jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany. Istnieją doniesienia o przypadkachrabdomiolizy (w tym zakończonych zgonem) u pacjentów leczonych takim skojarzeniem. W wynikuzastosowania takiego skojarzenia może dojść do wzrostu stężenia obu leków w osoczu.

U pacjentów, u których podawanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie symwastatyną należy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym. (Patrz punkt 4.4).

Amiodaron

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone poprzez jednoczesne przyjmowanieamiodaronu z symwastatyną (patrz punkt 4.4). W trwających badaniach klinicznych zanotowanowystąpienie miopatii u 6% pacjentów otrzymujących amiodaron i symwastatynę w dawce 80 mg.Dlatego też dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę u pacjentów otrzymującychjednocześnie amiodaron.

Antagoniści kanału wapniowego Werapamil

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone poprzez jednoczesne przyjmowaniewerapamilu z dawkami 40 mg lub 80 mg symwastatyny (patrz punkt 4.4). W badaniachfarmakokinetycznych jednoczesne podawanie z werapamilem powodowało 2,3-krotny wzrostekspozycji na kwas symwastatyny, prawdopodobnie częściowo spowodowany hamowaniem CYP3A4.Dlatego też dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę u pacjentów przyjmującychjednocześnie amiodaron lub werapamil.

Diltiazem

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone poprzez jednoczesne przyjmowaniediltiazemu z dawką 80 mg symwastatyny (patrz punkt 4.4 W badaniach farmakokinetycznychjednoczesne podawanie diltiazemu powodowało 2,7-krotny wzrost ekspozycji na kwas symwastatyny,prawdopodobnie spowodowany hamowaniem CYP3A4. Dlatego też dawka symwastatyny niepowinna przekraczać 20 mg na dobę u pacjentów otrzymujących równocześnie diltiazem.

Amlodypina

Pacjenci poddani leczeniu amlodypiną przy jednoczesnym stosowaniu symwastatyny wykazujązwiększone ryzyko zapadalności na miopatię. W badaniach farmakokinetycznych jednoczesnepodawanie amlodypiny powodowało 1,6-krotny wzrost ekspozycji na kwas symwastatyny. Dlatego teżdawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę u pacjentów otrzymującychrównocześnie amlodypinę.

Lomitapid

Ryzyko wystąpienia miopatii/rabdomiolizy może być zwiększone przy jednoczesnym stosowaniulomitapidu i symwastatyny (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dlatego też, u pacjentów z homozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną (HoFH), dawka symwastatyny nie może być wyższa niż 40 mg na dobęu pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze zawierające lomitapid.

Umiarkowane inhibitory CYP3A4

U pacjentów przyjmujących jednocześnie z symwastatyną inne produkty lecznicze określone, jakoumiarkowanie hamujące CYP3A4, zwłaszcza w przypadku wyższych dawek symwastatyny, możezwiększyć się ryzyko miopatii (patrz punkt 4).

Inhibitory białka transportującego OATP1B1

Kwas symwastatyny jest substratem białka transportującego OATP1B1. Jednoczesne stosowanieproduktów leczniczych, które są inhibitorami białka transportującego OATP1B1 może prowadzić dozwiększenia stężenia kwasu symwastatyny w osoczu oraz zwiększyć ryzyko miopatii (patrz punkty

4.3 i 4.4).

Inhibitory białka warunkującego oporność na raka piersi (BCRP)

Jednoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP, w tym produktówzawierających elbaswir lub grazoprewir, może prowadzić do zwiększenia stężeń symwastatyny wosoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Niacyna (kwas nikotynowy)

Rzadkie przypadki wystąpienia miopatii/rabdomiolizy były związane z jednoczesnym przyjmowaniemsymwastatyny z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1g/dobę). W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podawanie pojedynczej 2 g dawki kwasunikotynowego w postaci o przedłużonym uwalnianiu i symwastatyny w dawce 20 mg powodowałoumiarkowany wzrost AUC symwastatyny i kwasu symwastatyny oraz Cmax stężeń kwasusymwastatyny w osoczu.

Sok grejpfrutowy

Sok grejpfrutowy hamuje cytochrom P450 3A4. Jednoczesne stosowanie symwastatyny i picie dużychilości soku grejpfrutowego (ponad 1 litr dziennie) powoduje 7-krotne zwiększenie narażenia na kwassymwastatyny. Wypicie 240 ml soku grejpfrutowego rano i przyjęcie wieczorem symwastatynypowoduje 1,9-krotne zwiększenie narażenia. Należy unikać picia soku grejpfrutowego podczas leczeniasymwastatyną.

Kolchicyna

Istnieją doniesienia o wystąpieniu miopatii i rabdomiolizy u pacjentów z zaburzeniami czynnościnerek jednocześnie przyjmujących kolchicynę i symwastatynę. Zalecana jest ścisła obserwacjakliniczna pacjentów przyjmujących równocześnie te leki.

Ryfampicyna

Ponieważ ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4, u pacjentów długotrwale leczonychryfampicyną (np. leczonych z powodu gruźlicy) może wystąpić spadek skuteczności symwastatyny. Wbadaniach farmakokinetyki u zdrowych ochotników pole powierzchni pod krzywą zależności stężenialeku we krwi od czasu (AUC) dla kwasu symwastatyny zmniejszyło się o 93% przy jednoczesnymstosowaniu ryfampicyny.

Wpływ symwastatyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczychSymwastatyna nie wpływa hamująco na cytochrom P450 3A4. Dlatego też nie przypuszcza się, abysymwastatyna wpływała na stężenie w cytoplazmie substancji metabolizowanych z udziałemcytochromu P450 3A4.

Doustne leki przeciwzakrzepowe

W dwóch badaniach klinicznych: jednym - obejmującym zdrowych ochotników, drugim - pacjentówz hipercholesterolemią, symwastatyna w dawce 20 mg – 40 mg na dobę umiarkowanie nasilała działanieleków przeciwzakrzepowych, pochodnych kumaryny: czas protrombinowy (podawany jakoInternational Normalized Ratio, INR) zwiększył się z wartości sprzed podania leku wynoszącej 1,7 dowartości 1,8 oraz z 2,6 do 3,4 odpowiednio u zdrowych ochotników i osób chorych. Informowano

o bardzo rzadkich przypadkach podwyższenia wartości INR. U pacjentów przyjmujących lekiprzeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, czas protrombinowy należy ocenić zarówno przedrozpoczęciem terapii symwastatyną, jak i odpowiednio często w początkowym okresie trwania terapii,aby upewnić się, czy nie występują istotne zmiany w czasie protrombinowym. Po stwierdzeniustabilności czasu protrombinowego należy go oceniać z częstością zalecaną podczas terapii pochodnymikumaryny. Powyższą procedurę należy powtórzyć w przypadku zmiany dawki symwastatyny lubprzerwania stosowania tego leku. U pacjentów nie przyjmujących leków przeciwzakrzepowych,jednoczesne przyjmowanie symwastatyny nie było związane z występowaniem krwawień lub zmianczasu protrombinowego.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Produkt Simvastatin Aurovitas o jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badańklinicznych z symwastatyną z udziałem kobiet ciężarnych. Obserwowano rzadkie przypadkiwystępowania wad wrodzonych u dzieci, których matki w okresie ciąży leczone były inhibitoramireduktazy HMG-CoA. Jednak, w analizie danych dotyczących około 200 ciężarnych, które byłyprospektywnie obserwowane w pierwszym trymestrze ciąży, a przyjmowały symwastatynę lub innyinhibitor reduktazy HMG-CoA o podobnej strukturze chemicznej, częstość występowania wadwrodzonych nie była większa od tej jaka występuje w ogólnej populacji. Liczba odnotowanychprzypadków ciąży u kobiet przyjmujących symwastatynę była statystycznie wystarczająca, abywykluczyć 2,5-krotny lub większy wzrost występowania wad rozwojowych płodów wobec ogólnejczęstości występowania. Chociaż nie ma dowodów świadczących, że przypadki wad wrodzonych upotomstwa pacjentów przyjmujących symwastatynę lub inny pokrewny inhibitor reduktazy HMG-CoAsą różne od tych obserwowanych ogólnie w populacji, leczenie symwastatyną w okresie ciąży możezmniejszyć u płodu stężenie mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżycajest chorobą przewlekłą i przerwanie leczenia zmniejszającego stężenie lipidów podczas ciąży maprawdopodobnie niewielki wpływ na wyniki długotrwałego leczenia pierwotnej hipercholesterolemii. Ztego względu, nie wolno stosować leku Simvastatin Aurovitas u kobiet, które są w ciąży, starają sięzajść w ciążę lub podejrzewają, że są w ciąży. Należy przerwać przyjmowanie leku SimvastatinAurovitas na czas ciąży lub dopóki nie zostanie potwierdzone, że pacjentka nie jest w ciąży. (patrzpunkty 4.3 i 5.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy symwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiet. Ponieważ jednak wieleleków jest wydzielanych z mlekiem matki, kobiety przyjmujące Simvastatin Aurovitas nie powinnykarmić piersią ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u dziecka (patrzpunkt 4.3).

Płodność

Nie ma dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu symwastatyny na płodność u człowieka. W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu symwastatyny na płodność (patrz punkt

5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Simvastatin Aurovitas nie wywiera wpływu lub ma niewielki wpływ na zdolnośćprowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Jednakże podczas prowadzenia pojazdu lubobsługi maszyn mechanicznych należy wziąć pod uwagę, że po zastosowaniu symwastatyny rzadkomogą wystąpić zawroty głowy, o czym donoszono po wprowadzeniu produktu na rynek.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane, o których informowano w czasie trwania badań klinicznych i po wprowadzeniuproduktu do obrotu, uszeregowano w oparciu o częstość ich występowania, w szeroko zakrojonych,długoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, w tym HPS (ang. Heart ProtectionStudy) i 4S (ang. Scadinavian Simvastatin Survivial Study) z udziałem odpowiednio 20 536 i 4 444pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniu HPS, odnotowano poważne działania niepożądane jak równieżbóle mięśni, zwiększenie aktywności aminotransferaz i CK w surowicy. W badaniu 4S odnotowanowszystkie poniżej wymienione działania niepożądane. Jeśli częstość występowania działańniepożądanych po symwastatynie była mniejsza lub podobna do tej, jaka występuje w badaniach popodaniu placebo oraz jeśli spontanicznie zgłaszane działania niepożądane były przypuszczalnieprzyczynowo związane ze stosowaniem produktu, takie działania niepożądane klasyfikowano jako„rzadko” występujące.

W badaniu HPS (patrz punkt 5.1), w którym uczestniczyło 20 536 pacjentów leczonych symwastatynąw dawce 40 mg na dobę (n = 10 269) lub placebo (n = 10 267), parametry bezpieczeństwa byłyporównywalne wśród pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg lub placebo, przez okreswynoszący średnio 5 lat obserwacji. Wskaźniki przerwania leczenia z powodu działań niepożądanychbyły w tych grupach porównywalne (4,8% w grupie pacjentów leczonych symwastatyną, w porównaniuz 5,1% w grupie placebo). Częstość występowania miopatii była poniżej 0,1% u pacjentów leczonychsymwastatyną w dawce 40 mg. Zwiększenie aktywności aminotransferaz (więcej niż trzykrotniepowyżej górnej granicy uznanej za prawidłową, potwierdzone powtórnym badaniem) wystąpiłou 0,21% pacjentów (n = 21) leczonych symwastayną w dawce 40 mg, w porównaniu do 0,09%pacjentów (n = 9) otrzymujących placebo.

Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowana jest na podstawie następującej klasyfikacji:

Bardzo często (>1/10), często (≥1/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1000, < 1/100),rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określonana podstawie dostępnych danych)

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko: niedokrwistość.

Zaburzenia psychiczne

Bardzo rzadko: bezsennośćNieznana: depresja

Zaburzenia układu nerwowego

Rzadko: ból głowy, parestezje, zawroty głowy, neuropatia obwodowa.Bardzo rzadko: upośledzenie pamięci

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:

Nieznana: śródmiąższowa choroba płuc (patrz pkt. 4.4)

Zaburzenia żołądka i jelit

Rzadko: zaparcia, bóle brzucha, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty, zapalenie trzustki.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Rzadko: zapalenie wątroby/żółtaczka

Bardzo rzadko: śmiertelna i niezakończona zgonem niewydolność wątroby

Zaburzenia układu immunologicznego

Bardzo rzadko: Anafilaksja

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Rzadko: wysypka, świąd, łysienie.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:

Rzadko: miopatia* (w tym zapalenie mięśni), rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez (patrz punkt 4.4), bóle mięśni, kurcze mięśni

* W badaniu klinicznym miopatia występowała często u pacjentów leczonych symwastatyną 80mg/dobę w porównaniu do pacjentów leczonych dawką 20 mg/dobę (odpowiednio 1,0% do 0,02%)(patrz punkty 4.4 i 4.5).

Nieznana: tendinopatia czasami powikłana zerwaniem ścięgna, zerwanie ścięgna, immunozależna miopatia martwicza **

** Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) –miopatii autoimmunologicznej, w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczneIMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazykreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami; biopsja mięśniwykazuje martwiczą miopatię bez istotnego zapalenia; poprawa następuje w wyniku stosowania lekówimmunosupresyjnych (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi:

Nieznana: zaburzenia erekcji

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Rzadko: astenia.

W rzadkich przypadkach opisywano objawy zespołu nadwrażliwości, przebiegającego z jednym lubwięcej spośród objawów, takich jak: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, bóle mięśni typureumatoidalnego, zapalenie mięśni i skóry, zapalenie naczyń, małopłytkowość, eozynofilia,podwyższone OB, zapalenie stawów, bóle stawów, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, gorączka,uderzenia gorąca, duszność, złe samopoczucie.

Wyniki badań laboratoryjnych:

Rzadko: wzrost aktywności aminotransferaz w surowicy (aminotransferaza alaninowa, aminotransferazaasparaginianowa, gamma-glutamylotranspeptydaza) (patrz punkt 4.4 „Wpływ leczenia na czynnośćwątroby”), podwyższone stężenie zasadowej fosfatazy; wzrost aktywności CK w surowicy (patrz punkt

4.4).

U pacjentów przyjmujących statyny, w tym Simvastatin Aurovitas, zgłaszano przypadki wzrostu stężenia HbA1c i glukozy w surowicy na czczo.

W okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń funkcji poznawczych (np.utrata pamięci, słaba pamięć, amnezja, zaburzenia pamięci, splątanie) u pacjentów przyjmującychstatyny, w tym symwastatynę. Zgłaszanie zaburzenia były na ogół łagodne i ustępowały po przerwaniuleczenia statyną. Obserwowano zmienny czas do wystąpienia (od 1 dnia do kilku lat) i ustąpieniaobjawów (mediana 3 tygodnie).

Działania niepożądane charakterystyczne dla leków z tej grupy:  zaburzenia snu, w tym koszmary senne,

 zaburzenia seksualne,

 cukrzyca: częstość zależy od występowania lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2 , zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze krwi w wywiadzie).

Dzieci i młodzież

W 48-tygodniowych badaniach obejmujących dzieci i młodzież (chłopcy, II stopień i powyżej w skaliTannera i dziewczynki, u których pierwsza miesiączka wystąpiła co najmniej rok wcześniej) w wiekuod 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n=175), bezpieczeństwo i profiltolerancji w grupie leczonej produktem Simvastatin Aurovitas był ogólnie podobny do tego w grupiepacjentów 14 otrzymujących placebo. Długoterminowy wpływ na rozwój fizyczny, intelektualny idojrzewanie płciowe nie jest znany. Brak danych dotyczących leczenia dłuższego niż 1 rok. (Patrz punkt

4.2, 4.4 i 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu RejestracjiProduktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów BiobójczychAl. Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Dotychczas opisano kilka przypadków przedawkowania; maksymalna przyjęta dawka to 3,6 g.U wszystkich pacjentów nastąpiło wyzdrowienie bez powikłań. Nie ma specyficznych metod leczeniaw przypadku przedawkowania. Należy zastosować leczenie objawowe i inne wspomagające środki.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inhibitory reduktazy HMG-CoAKod ATC: C10A A01

Mechanizm działania

Po podaniu doustnym, symwastatyna, będąca nieaktywnym laktonem, jest hydrolizowanaw wątrobie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu, który jest silnym inhibitorem reduktazy3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten katalizuje przemianę HMG-CoAw mewalonian. Jest to wczesny, ograniczający szybkość etap przemian prowadzących do powstawaniacholesterolu.

Symwastatyna powoduje zmniejszenie stężenia LDL-cholesterolu (LDL-C), zarówno w przypadkachgdy stężenie to jest podwyższone jak i prawidłowe. LDL składa się z lipoprotein o bardzo niskiejgęstości (VLDL) i jest katabolizowany głównie za pośrednictwem receptora LDL o bardzo wysokimpowinowactwie. Mechanizm działania symwastatyny prowadzącego do zmniejszania stężenia LDLmoże być wynikiem zarówno obniżenia stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C) jak i indukcji receptoraLDL. Prowadzi to do zmniejszenia wytwarzania oraz zwiększonego katabolizmu LDL-C. W wynikuleczenia symwastatyną znacznie zmniejsza się stężenie apolipoproteiny B. Dodatkowo, symwastatynapowoduje niewielki wzrost stężenia HDL-C oraz zmniejszenie stężenia TG w osoczu. W wyniku tegostosunek całkowitego cholesterolu do HDL-C oraz LDL do HDL-C jest obniżony.

Duże ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej (CHD) lub istniejąca choroba wieńcowa.W badaniu HPS (ang. Heart Protection Study), oceniono wpływ leczenia symwastatyną u 20 536pacjentów (w wieku od 40 do 80 lat), z chorobą naczyń wieńcowych, inną zarostową chorobą tętnic lubcukrzycą, u których stwierdzono lub nie stwierdzono hiperlipidemii. W trakcie tego badania 10 269pacjentów przyjmowało symwastatynę w dawce 40 mg/dobę i 10 267 pacjentów przyjmowało placeboprzez okres wynoszący średnio 5 lat. Na początku badania, stężenia LDL-C u 6 793 pacjentów (33%)były poniżej 116 mg/dl, u 5 063 pacjentów (25%) pomiędzy 116 mg/dl a 135 mg/dl, natomiast u 8 680pacjentów (42%) powyżej 135 mg/dl.

W porównaniu z placebo leczenie symwastatyną w dawce 40 mg/dobę znacznie zmniejszało ryzykośmierci z powodu wszystkich przyczyn (1 328 [12,9%] u pacjentów leczonych symwastatyną, wporównaniu z 1 507 [14,7%] u pacjentów otrzymujących placebo; p = 0,0003); powodowałozmniejszenie ryzyka zgonów wieńcowych o 18% (587 [5,7%] w porównaniu do 707 [6,9%]; p =0,0005; bezwzględne zmniejszenie ryzyka 1,2%). Zmniejszenie liczby zgonów z innych przyczyn niżdotyczące układu naczyniowego nie osiągnęło poziomu istotnego statystycznie. Przyjmowaniesymwastatyny zmniejszało także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (złożony punktkońcowy składający się z zawału serca nie prowadzącego do zgonu lub zgonu z przyczyn wieńcowych)o 27% (p < 0,0001). Symwastatyna zmniejszała potrzebę wykonania procedury rewaskularyzacji naczyńwieńcowych (w tym pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórna angioplastyka balonowa) irewaskularyzację naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowych, odpowiednio o 30% (p <0,0001) i 16% (p = 0,006). Symwastatyna zmniejszała o 25% (p < 0,0001) ryzyko wystąpienia udaru, ado 30% zmniejszała ryzyko udaru z powodu niedokrwienia (p < 0,0001). Dodatkowo, w podgrupiepacjentów z cukrzycą, symwastatyna zmniejszała ryzyko rozwoju powikłań ze strony dużych naczyńkrwionośnych, konieczność wykonania rewaskularyzacji naczyń obwodowych (zabiegi chirurgiczne lubangioplastyka), konieczność wykonania amputacji kończyn lub częstość wystąpienia owrzodzeń nóg o21% (p = 0,0293). Proporcjonalne zmniejszenie częstości zdarzeń było podobne w każdej podgrupiebadanych pacjentów, w tym również u pacjentów, u których nie stwierdzono choroby wieńcowej, ale uktórych stwierdzono schorzenia naczyń mózgowych lub tętnic obwodowych, w grupie kobiet imężczyzn mających w momencie włączenia do badania mniej lub ponad 70 lat, z nadciśnieniemtętniczym lub bez, oraz w szczególności u pacjentów, u których w momencie włączenia do badaniastężenie cholesterolu LDL było niższe niż 3,0 mmol/l.

W badaniu 4S (ang. Scandinavian Simvastatin Survival Study), oceniono wpływ leczenia symwastatynąna całkowitą liczbę zgonów u 4 444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych, u których stężeniecałkowitego cholesterolu w momencie rozpoczęcia badania zawierało się w przedziale 212 – 309 mg/dl(5,5-8,0 mmol/l). W tym badaniu wieloośrodkowym, z randomizacją, z podwójnie ślepą próbą,kontrolowanym placebo, pacjenci z dławicą piersiową lub u których wcześniej wystąpił zawał serca,otrzymywali leczenie złożone z diety, standardowych leków i podawano im symwastatynę w dawce 20mg – 40 mg/dobę (n = 2 221) albo placebo (n = 2 223) przez okres wynoszący średnio 5,4 lat.Symwastatyna zmniejszyła ryzyko zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,3%). Ryzykośmierci z powodu choroby naczyń wieńcowych zostało zredukowane o 42% (bezwzględne zmniejszenieryzyka o 3,5%). Symwastatyna zmniejszyła także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych(zgon z powodu choroby wieńcowej wraz z potwierdzonym w trakcie hospitalizacji zawałem serca niepowodującym śmierci) o 34%. Ponadto, symwastatyna w znaczącym stopniu (o 28%) zmniejszyłaryzyko wystąpienia zakończonych śmiercią i nie powodujących śmierci zdarzeń ze strony naczyńmózgowych (udar i przemijające epizody niedokrwienia). Pomiędzy grupami nie stwierdzono istotnejstatystycznie różnicy częstości występowania zgonów nie spowodowanych chorobami serca i naczyń.

W Badaniu Skuteczności Dodatkowego Obniżania Poziomów Cholesterolu i Homocysteiny (TheStudy of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine - SEARCH)oceniono efekty leczenia symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu do dawki 20 mg (średni okreswynosił 6,7 lat) na poważne incydenty naczyniowe (MVE, definiowane jako: choroba wieńcowazakończona zgonem, zawał serca niezakończony zgonem, zabieg rewaskularyzacji naczyńwieńcowych, udar zakończony lub niezakończony zgonem lub rewaskularyzacja tętnic obwodowych)

u 12 064 pacjentów z historią zawału mięśnia sercowego. Nie wykazano znamiennej różnicy wwystąpieniu incydentów MVE pomiędzy tymi dwiema grupami; symwastatyna 20 mg (n = 1553; 25,7%) w porównaniu do symwastatyny 80 mg (n = 1477; 24,5 %); RR (Zmniejszenie Ryzyka): 0,94, 95% CI (Wskaźnik Skuteczności): 0,88 do 1,01. Bezwzględna różnica w stężeniu LDL-C pomiędzy tymidwiema grupami w okresie badania wynosiła 0,35 ± 0,01 mmol/l. Parametry bezpieczeństwapomiędzy tymi dwiema leczonymi grupami były zbliżone z tą różnicą, że częstość występowaniamiopatii wynosiła 1,0% u pacjentów leczonych 80% mg w porównaniu do 0,02% u pacjentówleczonych dawką 20 mg. W przybliżeniu połowa przypadków wystąpienia miopatii miała miejsce wczasie pierwszego roku stosowania leku. Procent wystąpienia miopatii w trakcie każdego kolejnegoroku leczenia wynosił w przybliżeniu 0,1%.

Pierwotna hipercholestrolemia i mieszana hiperlipidemia

W badaniach mających na celu porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania symwastatyny wdawkach 10, 20, 40 i 80 mg na dobę, u pacjentów z hipercholestrolemią, obserwowano średniezmniejszenie stężenia LDL-C o 30, 38, 41 i 47%. W badaniach pacjentów ze złożoną (mieszaną)hiperlipidemią, którzy otrzymywali symwastatynę w dawkach 40 i 80 mg, mediana zmniejszeniastężenia triglicerydów wynosiła odpowiednio 28 i 33% (placebo: 2%), średni wzrost stężenia HDL-Codpowiednio 13 i 16% (placebo: 3%).

Dzieci i młodzież

W badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo 175 pacjentów (99 chłopców w fazie IIi powyżej wg skali Tannera oraz 76 dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszejmiesiączki) w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 roku) z heterozygotyczną hipercholesterolemiąrodzinną (heFH) przydzielono losowo do grupy otrzymującej symwastatynę lub grupy otrzymującejplacebo przez 24 tygodnie (badanie główne). Kryteria włączenia do badania obejmowały wartośćpoczątkową stężenia LDL-C w przedziale między 4,1-10,3 mmol/l (160-400 mg/dl) oraz wartośćstężenia LDL-C u co najmniej jednego rodzica > 4,9 mmol/l (189 mg/dl). Dawka symwastatyny (razna dobę wieczorem) wynosiła 10 mg przez pierwsze 8 tygodni, 20 mg przez kolejne 8 tygodni, anastępnie 40 mg. W 24-tygodniowym przedłużeniu badania 144 pacjentów wybranych w celukontynuowania leczenia otrzymywało symwastatynę w dawce 40 mg lub placebo.

Symwastatyna znacząco zmniejszała poziomy LDL-C, TG oraz apolipoproteiny B w osoczu.Rezultaty z przedłużonego do 48 tygodni okresu zostały porównane do rezultatów zaobserwowanychpodczas badania podstawowego.

Po 24 tygodniowym okresie leczenia, osiągniętą średnią wartością LDL-C było 124,9 mg/dl (zakres64,0-289,0 mg/dl) w grupie leczonej dawką 40 mg symwastatyny, w porównaniu do 207,8 mg/dl(zakres: 128,0-334,0 mg/dl) w grupie leczonej placebo.

Po 24 tygodniowym okresie leczenia symwastatyną (dawkami zwiększanymi w 8 tygodniowychodstępach od 10, 20 aż do 40 mg dobowo), symwastatyna zmniejszyła średni poziom LDL-C o 36,8%(placebo 1,1% wzrost od poziomu wyjściowego), poziom apolipoproteiny B o 32,4% (placebo: 0,5%)oraz średnie poziomy TG (trójglicerydów) o 7,9% (placebo: 3,2%) i zwiększyła średnie poziomyHDL-C o 8,3% (placebo: 3,6%). Długoterminowe korzyści wynikające ze stosowania symwastatynyna incydenty sercowo-naczyniowe u dzieci z heFH (hipercholesterolemia rodzinna heterozygotyczna)pozostają nieznane.

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności dawek powyżej 40 mg/dobę u dzieci z heterozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną. Długoterminowa skuteczność terapii symwastatyną w okresiedziecięcym w celu obniżenia zapadalności i śmiertelności w okresie dojrzałym nie została ustalona.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Symwastatyna jest nieaktywnym laktonem, który in vivo jest łatwo hydrolizowany do odpowiedniegobeta-hydroksykwasu, silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Hydroliza zachodzi głównie wwątrobie; tempo hydrolizy w ludzkim osoczu jest bardzo niskie.

Właściwości farmakokinetyczne zostały zbadane u dorosłych. Brak danych dotyczących właściwościfarmakokinetycznych u dzieci i młodzieży.

Wchłanianie

U ludzi symwastatyna jest dobrze wchłaniana i znaczny jej wychwyt następuje w wątrobie (efektpierwszego przejścia). Wychwyt w wątrobie zależy od przepływu krwi w wątrobie. Wątroba jestgłównym miejscem działania formy aktywnej. Po doustnym podaniu symwastatyny, wchłanianie beta-hydroksykwasu do krążenia ogólnego było mniejsze niż 5% dawki. Maksymalne stężenie w osoczuaktywnego inhibitora jest osiągane około 1 do 2 godzin po podaniu symwastatyny. Przyjęciesymwastatyny z posiłkiem nie wpływa na wchłanianie symwastatyny.

Farmakokinetyka po jednorazowym i wielokrotnym podaniu symwastatyny wskazuje na brak kumulacjiproduktu po wielokrotnym podaniu.

Dystrybucja

Symwastatyna i jej aktywne metabolity są w znacznym stopniu > 95% wiązane z białkami.

Wydalanie

Symwastatyna jest substratem CYP3A4 (patrz punkty 4.3 i 4.5). Głównymi metabolitami symwastatynyw osoczu ludzkim są beta-hydroksykwas i inne cztery aktywne metabolity. Po podaniu doustnymznakowanej symwastatyny, w ciągu 96 godzin 13% dawki jest wydalane z moczem, a 60% z kałem.Zawartość leku wykryta w kale odpowiadała ilości wchłoniętych metabolitów, które zostały wydalone zżółcią oraz lekowi niewchłoniętemu.Po dożylnym podaniu metabolitu beta-hydroksykwasu, okrespółtrwania wynosił przeciętnie 1,9 godzin. Przeciętnie tylko 0,3% dawki podanej dożylnie byłowydalane w moczu w postaci inhibitorów.

Symwastatyna jest aktywnie wychwytywana przez komórki wątroby (hepatocyty) poprzez białko transportujące OATP1B1.

Symwastatyna jest substratem transportera pompy lekowej BCRP.

Szczególne grupy pacjentów

Nosiciele allelu c.521T>C genu SLCO1B1 mają niższą aktywność OATP1B1. Średnia ekspozycja(AUC) na główny aktywny metabolit, kwas symwastatyny wynosi 120% u heterozygotycznychnosicieli allelu C (CT) i 221% u homozygotycznych nosicieli (CC) względem średniej ekspozycjistwierdzanej u pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT). Allel C występuje u 18%populacji europejskiej. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 istnieje ryzyko zwiększonejekspozycji na symwastatynę, której skutkiem jest zwiększone ryzyko wystąpienia rabdomiolizy (patrzpunkt 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W oparciu o konwencjonalne badania na zwierzętach, dotyczące farmakodynamiki, toksyczności popodaniu dawki wielokrotnej, genotoksyczności i rakotwórczości, stwierdzono, że dla ludzi niewystępuje inne zagrożenie poza tym, jakie może wyniknąć z samego mechanizmu farmakologicznegodziałania symwastatyny. Po podaniu maksymalnej tolerowanej dawki symwastatyny, zarówno uszczurów jak i królików, nie stwierdzono zniekształceń płodów, wpływu na płodność, funkcje rozrodczelub rozwój noworodków.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Butylohydroksyanizol (E 320)Kwas askorbowy

Kwas cytrynowy jednowodnyCeluloza mikrokrystalicznaSkrobia żelowana, kukurydzianaLaktoza jednowodna Magnezu stearynian

Otoczka tabletki:

Otoczka tabletki 20 mg (Opadry Pink 20A54239):

Hypromeloza 6cP, Hydroksypropyloceluloza,Tytanu dwutlenek (E 171),Talk,

Żelaza tlenek żółty (E 172), Żelaza tlenek czerwony (E 172).

Otoczka tabletki 40 mg (Opadry Pink 20A54211):

Hypromeloza 6cP, Hydroksypropyloceluloza,Tytanu dwutlenek (E 171),Talk,

Żelaza tlenek czerwony (E 172).

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych zaleceń dotyczących przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Tabletki powlekane Simvastatin Aurovitas 20 mg i 40 mg: blister (blistry)PVC/PE/PVDC/Aluminium. Opakowania zawierają po 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 lub100 tabletek.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania