CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Suvardio, 5 mg, tabletki powlekaneSuvardio, 10 mg, tabletki powlekaneSuvardio, 20 mg, tabletki powlekaneSuvardio, 40 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Suvardio, 5 mg

Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg rozuwastatyny (Rosuvastatinum) w postaci soli wapniowej

rozuwastatyny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka powlekana zawiera 57,9 mg laktozy bezwodnej.

Suvardio, 10 mg

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg rozuwastatyny (Rosuvastatinum) w postaci soli wapniowej

rozuwastatyny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka powlekana zawiera 52,9 mg laktozy bezwodnej.

Suvardio, 20 mg

Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg rozuwastatyny (Rosuvastatinum) w postaci soli wapniowej

rozuwastatyny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka powlekana zawiera 105,8 mg laktozy bezwodnej.

Suvardio, 40 mg

Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg rozuwastatyny (Rosuvastatinum) w postaci soli wapniowej

rozuwastatyny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka powlekana zawiera 211,7 mg laktozy bezwodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Suvardio, 5 mg

Jasnobrązowe, okrągłe tabletki powlekane z wyciśniętym symbolem “RSV 5” po jednej stronie.

Suvardio, 10 mg

Brązowe, okrągłe tabletki powlekane z wyciśniętym symbolem “RSV 10” po jednej stronie.

Suvardio, 20 mg

Brązowe, okrągłe tabletki powlekane z wyciśniętym symbolem “RSV 20” po jednej stronie.

Suvardio, 40 mg

Brązowe, okrągłe tabletki powlekane z wyciśniętym symbolem “RSV 40” po jednej stronie.

1 PT/H/0247/001-002-003-004/IB/029

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie hipercholesterolemii

Pierwotna hipercholesterolemia (typu IIa, w tym heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna) lubmieszana dyslipidemia (typu IIb) u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat lub starszych, jako uzupełnienie diety, gdy odpowiedź na stosowanie diety i inne niefarmakologiczne metody leczenia (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) jest niewystarczająca.

Rodzinna homozygotyczna hipercholesterolemia, jako uzupełnienie diety i innych sposobów leczeniahipolipemizującego (np. aferezy LDL) lub jeśli inne sposoby leczenia są nieodpowiednie.

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym

Zapobieganie dużym zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów zaliczanych do grupywysokiego ryzyka wystąpienia pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1), jakouzupełnienie metod stosowanych w celu skorygowania innych czynników ryzyka.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Przed rozpoczęciem leczenia pacjent powinien stosować standardową dietę zmniejszającą stężeniecholesterolu i kontynuować ją w czasie leczenia. Dawkowanie należy ustalać indywidualnie, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami i zależnie od celu terapii oraz reakcji pacjenta na leczenie.

Produkt Suvardio można podawać o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków.

Leczenie hipercholesterolemii

Zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg lub 10 mg doustnie raz na dobę zarówno u pacjentów,którzy nie byli wcześniej leczeni statynami, jak również u leczonych innym inhibitorem reduktazyHMG-CoA. Wybór dawki początkowej powinien uwzględniać stężenie cholesterolu u danego pacjenta i przyszłe ryzyko chorób układu sercowo-naczyniowego, a także możliwe ryzyko działań niepożądanych (patrz niżej). Jeśli to konieczne, po 4 tygodniach leczenia dawkę można zwiększyć (patrz punkt 5.1). Wobec zwiększonej częstości działań niepożądanych po podaniu dawki 40 mg w porównaniu z mniejszymi dawkami (patrz punkt 4.8), ostateczne zwiększenie dawki maksymalnie do 40 mg można rozważać jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych (zwłaszcza pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią), u których nie udaje się uzyskać spodziewanego celu terapii stosując dawkę 20 mg i którzy będą poddawani rutynowej kontroli (patrz punkt 4.4).

Rozpoczęcie leczenia dawką 40 mg powinno odbywać się pod kontrolą specjalisty.

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym

W badaniu dotyczącym zmniejszenia ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych stosowano dawkę 20 mg na dobę (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież

Leczenie dzieci i młodzieży powinien prowadzić lekarz specjalista.

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat (w fazie rozwoju <II-V wg skali Tannera)

U dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zwykle stosowana dawka

początkowa wynosi 5 mg/dobę.

▪ U dzieci w wieku od 6 do 9 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną dawki mieszczą się zazwyczaj w zakresie od 5 do 10 mg i podawane są doustnie raz na dobę. Nie badano w tej

2 PT/H/0247/001-002-003-004/IB/029

populacji bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dawek większych niż 10 mg.▪ U dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną dawki mieszczą się zazwyczaj w zakresie od 5 do 20 mg i podawane są doustnie raz na dobę. Nie badano w tej populacji bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dawek większych niż 20 mg.

Dostosowanie dawki należy przeprowadzać w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi populacji pediatrycznej (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież powinny stosować standardową dietę niskocholesterolową przed rozpoczęciemleczenia rozuwastatyną i kontynuować ją w trakcie leczenia.

Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinnąogranicza się do niewielkiej liczby pacjentów w wieku od 8 do 17 lat.

Stosowanie tabletek o mocy 40 mg u dzieci i młodzieży nie jest odpowiednie.

Dzieci w wieku poniżej 6 lat

Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rozuwastatyny u dzieci w wieku poniżej 6 lat,dlatego nie zaleca się stosowania produktu Suvardio w tej grupie wiekowej.

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku powyżej 70 lat zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg (patrz punkt 4.4).Żadne inne dostosowanie dawki związane z wiekiem nie jest konieczne.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne. Dla pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyninymniejszy niż 60 ml/min) zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg. Stosowanie u tych pacjentówdawki 40 mg jest przeciwwskazane. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek stosowanie produktu Suvardio w jakiejkolwiek dawce jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie stwierdzono zwiększenia ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę u pacjentów z 7 lub mniejpunktami w skali Childa-Pugha. Jednak u pacjentów z 8 lub 9 punktami w skali Childa-Pugha ekspozycja ustrojowa była zwiększona (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów należy rozważyć ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4). Brak doświadczenia u pacjentów z grupy powyżej 9 punktów w skali Childa-Pugha. Stosowanie produktu Suvardio jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).

Rasa

Zwiększenie ekspozycji ustrojowej stwierdzono u pacjentów ras azjatyckich (patrz punkty 4,3, 4.4i 5.2). Zalecaną dawką początkową u tych pacjentów jest 5 mg, a stosowanie dawki 40 mg jestprzeciwwskazane.

Polimorfizm genetyczny

Wiadomo, że pewne rodzaje polimorfizmu genetycznego mogą prowadzić do zwiększonej ekspozycjina rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U pacjentów, u których rozpoznano takie szczególnepolimorfizmy, zaleca się stosowanie produktu Suvardio w mniejszej dawce dobowej.

Pacjenci z czynnikami sprzyjającymi wystąpieniu miopatii

U pacjentów z predyspozycjami do miopatii (patrz punkt 4.4) zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg.

Stosowanie dawki 40 mg jest u niektórych z tych pacjentów przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Leczenie skojarzone

Rozuwastatyna jest substratem dla różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) jest większe, jeśli rozuwastatyna podawana jest jednocześnie

3 PT/H/0247/001-002-003-004/IB/029

z niektórymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększyć jej stężenie w osoczu na skutekinterakcji z tymi białkami. Dotyczy to np. cyklosporyny i niektórych inhibitorów proteazy, w tympołączenia rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i (lub) typranawirem; patrz punkty 4.4 i 4.5. Jeślitylko jest to możliwe, należy rozważyć zastosowanie innych produktów leczniczych, a w raziekonieczności czasowe przerwanie leczenia produktem Suvardio. Jeśli jednak jednoczesne stosowaniewymienionych leków i produktu Suvardio jest konieczne, należy uważnie ocenić korzyści i ryzyko związane ze skojarzonym leczeniem oraz dostosowanie dawkowania Suvardio (patrz punkt 4.5).

4.3 Przeciwwskazania

Stosowanie produktu Suvardio jest przeciwwskazane:

- u pacjentów z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1,

- u pacjentów z czynną chorobą wątroby, w tym z niewyjaśnionym, trwałym zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy i aktywnością jednej z nich ponadtrzykrotnie większą niż górna granica wartości uznanych za prawidłowe (górna granica normy - GGN), - u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min),- u pacjentów z miopatią,

- u pacjentów jednocześnie leczonych cyklosporyną,

- w okresie ciąży, karmienia piersią i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych

metod zapobiegania ciąży.

Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii lub rabdomiolizy. Do tych czynników należą:

- umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min), - niedoczynność tarczycy,

- występujące u pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym genetycznie uwarunkowane choroby mięśni, - wcześniejsze wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leku z grupy fibratów,

- nadużywanie alkoholu,

- sytuacje, w których może wystąpić zwiększone stężenie leku w osoczu,

- pochodzenie azjatyckie,

- jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów.

(patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na nerki

U pacjentów leczonych dużymi dawkami rozuwastatyny (zwłaszcza 40 mg) obserwowano proteinurięzazwyczaj pochodzenia kanalikowego, wykrywaną testem paskowym, która w większościprzypadków była okresowa lub przemijająca. Nie stwierdzono, aby proteinuria prognozowaławystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu produktu doobrotu ciężkie zdarzenia nerkowe zgłaszane są częściej po podaniu dawki 40 mg. U pacjentówleczonych dawką 40 mg należy rozważyć ocenę czynności nerek podczas rutynowych badań kontrolnych.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

U pacjentów leczonych wszystkimi dawkami rozuwastatyny, a zwłaszcza dawkami większymi niż 20 mg, opisywano wpływ na mięśnie szkieletowe, np. ból mięśni, miopatię i rzadko rabdomiolizę. Opisywano bardzo rzadkie przypadki rabdomiolizy podczas skojarzonego stosowania ezetymibu i inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej (patrz punkt 4.5), dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków. Podobnie, jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość rabdomiolizyspowodowanej stosowaniem rozuwastatyny była większa w przypadku dawki 40 mg.

4 PT/H/0247/001-002-003-004/IB/029

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lubw razie istnienia jakiejkolwiek innej, prawdopodobnej przyczyny zwiększonej aktywności CK, gdyżmoże to utrudniać interpretację wyników. Jeśli początkowa aktywność CK jest znacząco zwiększona(ponad 5-krotnie przekracza GGN), pomiar należy powtórzyć w ciągu 5 do 7 dni w celu potwierdzeniawyników. Jeśli powtórne badanie potwierdzi, że początkowa aktywność CK ponad pięciokrotnieprzekracza GGN, leczenia nie należy rozpoczynać.

Przed leczeniem

Produkt Suvardio, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, należy przepisywać ostrożniepacjentom, u których występują czynniki sprzyjające miopatii lub rabdomiolizie.Do takich czynników należą:

- zaburzenia czynności nerek

- niedoczynność tarczycy

- dziedziczne choroby układu mięśniowego w wywiadzie lub w wywiadzie rodzinnym - działanie toksyczne na mięśnie podczas wcześniejszego leczenia innym inhibitorem reduktazy HMG-CoA lub fibratem

- nadużywanie alkoholu - wiek powyżej 70 lat

- sytuacje, w których może wystąpić zwiększone stężenie leku w osoczu (patrz punkty 4.2, 4.5 i 5.2)

- jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów.

W powyższych sytuacjach należy rozważyć ryzyko i możliwe korzyści związane z leczeniemi zalecana jest obserwacja stanu klinicznego. Jeśli aktywność CK jest znacząco zwiększona (ponad5 razy przekracza GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.

W trakcie leczenia

Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie bólów mięśniowych, osłabienia siły mięśniowej lubkurczy, zwłaszcza jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. U takich pacjentów należyoznaczyć aktywność CK. Leczenie należy przerwać, jeśli aktywność CK jest znacząco zwiększona(>5 x GGN) lub jeśli objawy mięśniowe są znacznie nasilone i powodują dyskomfort w życiucodziennym (nawet jeśli aktywność CK jest ≤5 x GGN). Jeśli objawy ustąpią i aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne wprowadzenie rozuwastatyny lub innego inhibitora reduktazy HMG-CoA w najmniejszej dawce i pod ścisłą kontrolą. Brak podstaw do rutynowego kontrolowania aktywności CK u pacjentów, u których nie występują objawy mięśniowe. Istnieją bardzo rzadkie doniesienia o rozwoju martwiczej miopatii o podłożu immunologicznym (ang. immune-mediatednecrotising myopathy, IMNM) w trakcie lub po leczeniu statynami (w tym rozuwastatyną). IMNMcharakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększeniem aktywności kinazykreatynowej, utrzymującym się mimo odstawienia statyny.

W badaniach klinicznych nie dowiedziono zwiększonego wpływu na mięśnie szkieletowe niewielupacjentów, otrzymujących rozuwastatynę i leczenie skojarzone. Jednak obserwowano zwiększonączęstość zapalenia mięśni i miopatii u pacjentów otrzymujących inne inhibitory reduktazy HMG-CoArazem z pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym z gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasemnikotynowym, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, inhibitorami proteaz i antybiotykamimakrolidowymi. Gemfibrozyl podawany jednocześnie z niektórymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA zwiększa ryzyko miopatii. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Suvardioi gemfibrozylu. Należy uważnie ocenić korzyść z dalszych zmian stężenia lipidów w wynikuskojarzonego stosowania produktu Suvardio i fibratów lub niacyny wobec możliwego ryzykazwiązanego z takim leczeniem. Jednoczesne stosowanie fibratów i rozuwastatyny w dawce 40 mg jestprzeciwwskazane (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Rozuwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym w postaci do podawaniaogólnego ani w ciągu 7 dni od jego odstawienia. U pacjentów, u których zastosowanie kwasufusydowego o działaniu ogólnym jest konieczne, podawanie statyny należy przerwać na czas leczeniakwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (również zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących jednocześnie kwas fusydowy i statyny (patrz punkt 4.5).

5 PT/H/0247/001-002-003-004/IB/029

Pacjentowi należy zalecić natychmiastowe zwrócenie się o pomoc medyczną, jeśli wystąpią u niegoobjawy osłabienia mięśni, ich bólu lub tkliwości uciskowej.

Leczenie statyną można wznowić po 7 dniach od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych wypadkach, gdy leczenie kwasem fusydowym o działaniu ogólnym jest konieczne(np. w leczeniu ciężkich zakażeń), jednoczesne stosowanie statyny i kwasu fusydowego należyrozważać tylko na podstawie indywidualnych wskazań i pod ścisłym nadzorem medycznym.Produktu Suvardio nie należy stosować u żadnego pacjenta, u którego występuje ostry, ciężki stan,wskazujący na miopatię lub sprzyjający rozwojowi niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy(np. posocznica, niedociśnienie tętnicze, duży zabieg chirurgiczny, uraz, ciężkie zaburzeniametaboliczne, hormonalne i elektrolitowe lub niekontrolowane napady drgawkowe).

Wpływ na wątrobę

Produkt Suvardio, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu i (lub) u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie.

Zaleca się wykonanie prób czynnościowych wątroby przed rozpoczęciem leczenia i po 3 miesiącachod jego rozpoczęcia. Produkt Suvardio należy odstawić lub zmniejszyć jego dawkę, jeśli aktywnośćaminotransferaz jest większa niż 3 x GGN. Dane z okresu po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu wskazują, że częstość ciężkich zdarzeń wątrobowych (na które składa się głównie zwiększenie aktywności aminotransferaz) jest większa po podaniu dawki 40 mg.

U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołemnerczycowym chorobę podstawową należy leczyć przed rozpoczęciem stosowania produktu Suvardio.

Rasa

Badania farmakokinetyczne wykazują zwiększoną ekspozycję u osób ras azjatyckich w porównaniu z rasą kaukaską (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Inhibitory proteaz

U pacjentów otrzymujących jednocześnie rozuwastatynę i różne inhibitory proteazy w połączeniuz rytonawirem, obserwowano zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na rozuwastatynę. Należybrać pod uwagę zarówno korzyść ze zmniejszenia stężenia lipidów przez Suvardio u pacjentów z HIVleczonych inhibitorami proteazy, jak i na możliwość zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu na początku stosowania Suvardio i podczas zwiększania jego dawki u pacjentów otrzymujących inhibitory proteazy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z niektórymi inhibitorami proteazy, chyba że dawka Suvardio zostanie dostosowana (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Choroba tkanki śródmiąższowej płuc

Podczas stosowania, zwłaszcza długotrwałego, niektórych statyn opisywano wyjątkowe przypadkichoroby tkanki śródmiąższowej płuc (patrz punkt 4.8). Objawami choroby mogą być duszność,nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia pacjenta (uczucie zmęczenia,zmniejszenie masy ciała i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwinęła się chorobatkanki śródmiąższowej płuc, leczenie statynami należy przerwać.

Cukrzyca

Pewne dowody wskazują, że statyny (jako klasa leków) zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z dużym ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą powodować hiperglikemię wymagającą wdrożenia formalnego leczenia. Zmniejszenie przez statyny zagrożenia związanego z układem krążenia przeważa jednak nad opisanym ryzykiem, dlatego nie powinno ono stanowić podstawy do przerwania leczenia statynami. Należy monitorować stan kliniczny pacjentów obarczonych ryzykiem (stężenie glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększonestężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) i kontrolować u nich wartości parametrówbiochemicznych, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

6 PT/H/0247/001-002-003-004/IB/029

W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wynosiła 2,8% u pacjentów leczonych rozuwastatynąi 2,3% w grupie placebo (przeważnie u pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosiło od 5,6 do 6,9 mmol/l).

Dzieci i młodzież

Ocena wzrastania (wysokości), masy ciała, współczynnika masy ciała (BMI) oraz wtórnych cech dojrzewania płciowego według skali Tannera u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat otrzymujących rozuwastatynę ogranicza się do 2 lat. Po dwóch latach leczenia prowadzonegow ramach badania nie stwierdzono wpływu na wzrastanie, wysokość, wartość BMI lub dojrzewaniepłciowe (patrz punkt 5.1).

W badaniu klinicznym, w którym dzieciom i młodzieży podawano przez 52 tygodnie rozuwastatynę, zwiększenie aktywności >10 x GGN (górna granica normy) oraz objawy dotyczące mięśni po wysiłku lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej niż podczas badań klinicznych u dorosłych (patrz punkt 4.8).

Szczególne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Produkt Suvardio zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami metabolicznymi przebiegającymi z nietolerancją galaktozy, niedoboremlaktazy (typu Lapp) lub złym wchłanianiem glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na rozuwastatynę

Inhibitory białek transportowych

Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportowych, w tym dla transporterawychwytu wątrobowego OATP1B1 oraz transportera BCRP. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i produktów leczniczych będących inhibitorami tych białek transportowych może spowodować zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i zwiększenie ryzyka miopatii (patrz punkty 4.2, 4.4 i tabela 1 w punkcie 4.5).

Cyklosporyna

Podczas leczenia skojarzonego rozuwastatyną i cyklosporyną wartość AUC dla rozuwastatyny byłaokoło 7-krotnie większa niż obserwowana u zdrowych ochotników (patrz tabela 1). Stosowanie produktu Suvardio u pacjentów otrzymujących cyklosporynę jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu.

Inhibitory proteaz

Jednoczesne stosowanie z inhibitorem proteazy może znacznie zwiększyć ekspozycję na rozuwastatynę (patrz tabela 1), choć dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany. Przykładowo, w badaniu farmakokinetyki u zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i złożonego produktu zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru) powodowało około trzykrotne zwiększenie wartości AUC i siedmiokrotne zwiększenie wartości Cmax rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie z niektórymi połączeniami inhibitorów proteazy można brać pod uwagę po ostrożnym rozważeniu dostosowania dawki rozuwastatyny na podstawie przewidywanej zwiększonej na nią ekspozycji (patrz punkty 4.2, 4.4 i tabela 1 w punkcie

4.5).

Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powodowało dwukrotne zwiększenie wartości Cmax i AUC rozuwastatyny (patrz punkt 4.4).

Na podstawie danych ze specyficznych badań interakcji nie oczekuje się istotnej farmakokinetycznejinterakcji z fenofibratem, jednak może wystąpić interakcja farmakodynamiczna. Jednoczesnestosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA oraz gemfibrozylu, fenofibratu, innych fibratów

7 PT/H/0247/001-002-003-004/IB/029

i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (1 g na dobę lubwiększych) zwiększa ryzyko miopatii, prawdopodobnie dlatego, że leki te same mogą powodowaćmiopatię. Jednoczesne stosowanie fibratów i rozuwastatyny w dawce 40 mg jest przeciwwskazane(patrz punkty 4.3 i 4.4). U tych pacjentów leczenie należy rozpoczynać od dawki 5 mg.

Ezetymib

U pacjentów z hipercholesterolemią jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymibupowodowało 1,2-krotne zwiększenie wartości AUC rozuwastatyny (tabela 1). Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej (w postaci działań niepożądanych) między produktem leczniczym Suvardio i ezetymibem (patrz punkt 4.4).

Leki zobojętniające sok żołądkowy

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesiny zobojętniającej sok żołądkowy, zawierającejwodorotlenek glinu i magnezu, powodowało zmniejszenie o około 50% stężenia rozuwastatynyw osoczu. Działanie to było mniejsze, gdy lek zobojętniający był podawany 2 godziny po podaniurozuwastatyny. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie było badane.

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powodowało zmniejszenie o 20% wartości AUC i o 30% wartości Cmax rozuwastatyny. Przyczyną tej interakcji może być zwiększenie motorykijelita przez erytromycynę.

Enzymy cytochromu P450

Badania in vivo i in vitro wykazały, że rozuwastatyna nie hamuje i nie pobudza izoenzymów układu cytochromu P450, a ponadto nie jest dla nich substratem. Z tego względu nie są spodziewane interakcje wynikające z wpływu na metabolizm zależny od układu enzymatycznego cytochromu P450. Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji z flukonazolem (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ani z ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz także tabela 1) Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i innych produktów leczniczych, które zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, dawkę Suvardio należy zmodyfikować. Jeśli spodziewane zwiększenie ekspozycji (AUC) jest około dwukrotne lub większe, leczenie produktem Suvardio należy rozpocząć od dawki 5 mg raz na dobę. Maksymalną dawkę dobową Suvardio należy dostosować tak, aby przewidywana ekspozycja na rozuwastatynę nie była większa niż uzyskiwana po podaniu rozuwastatyny w dawce dobowej 40 mg, bez interferujących produktów leczniczych. Przykładem jest podanie 20 mg rozuwastatyny z gemfibrozylem (1,9-krotne zwiększenie ekspozycji) oraz 10 mg rozuwastatyny z połączeniem atazanawiru i rytonawiru (3,1-krotne zwiększenie ekspozycji).

Tabela 1 Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na ekspozycję na rozuwastatynę (AUC; zgodnie ze zmniejszającą się wartością) na podstawie opublikowanych badań klinicznych.

Schemat dawkowania leku interferującego Schemat dawkowania

rozuwastatyny

Cyklosporyna BID w dawce od 75 mg do 10 mg raz na dobę,

200 mg, 6 miesięcy 10 dni

Zmiana AUC

rozuwastatyny*

7,1-krotna ↑

Atazanawir 300 mg + rytonawir 100 mg OD,

8 dni

10 mg w pojedynczej

dawce

3,1-krotna ↑

Symeprewir 150 mg OD, 7 dni 10 mg w pojedynczej 2,8-krotna ↑

dawce

Lopinawir 400 mg + rytonawir 100 mg BID, 20 mg raz na dobę, 7 dni 2,1-krotna ↑ 17 dni

8 PT/H/0247/001-002-003-004/IB/029

Klopidogrel w dawce nasycającej 300 mg,

a następnie 75 mg po 24 godzinach

20 mg w pojedynczej

dawce

2-krotna ↑

Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 dni 80 mg w pojedynczej

dawce

1,9-krotna ↑

Eltrombopag 75 mg OD, 5 dni 10 mg w pojedynczej

dawce

1,6-krotna ↑

Darunawir 600 mg + rytonawir 100 mg BID,

7 dni

10 mg raz na dobę, 7 dni 1,5-krotna ↑

Typranawir 500 mg + rytonawir 200 mg BID,

11 dni

10 mg w pojedynczej

dawce

1,4-krotna ↑

Dronedaron 400 mg BID Brak danych 1,4-krotna ↑

Itrakonazol 200 mg OD, 5 dni 10 mg w pojedynczej

dawce

**1,4-krotna ↑

Ezetymib 10 mg OD, 14 dni 10 mg raz na dobę,

14 dni

**1,2-krotna ↑

Fosamprenawir 700 mg + rytonawir 100 mg

BID, 8 dni

10 mg w pojedynczej

dawce

↔

Aleglitazar 0,3 mg, 7 dni 40 mg, 7 dni ↔

Silymarin 140 mg TID, 5 dni 10 mg w pojedynczej

dawce

↔

Fenofibrat 67 mg TID, 7 dni 10 mg, 7 dni ↔

Ryfampin 450 mg OD, 7 dni 20 mg w pojedynczej

dawce

↔

Ketokonazol 200 mg BID, 7 dni 80 mg w pojedynczej

dawce

↔

Flukonazol 200 mg OD, 11 dni 80 mg w pojedynczej

dawce

↔

Erytromycyna 500 mg QID, 7 dni 80 mg w pojedynczej

dawce

Baikalina 50 mg TID, 14 dni 20 mg w pojedynczej

dawce

20% ↓

47% ↓

* X-krotna zmiana przedstawia prosty stosunek wartości po podaniu rozuwastatyny z innym lekiemdo podania samej rozuwastatyny. Dane w % przedstawiają procentową różnicę wobec samejrozuwastatyny.

↑ oznacza zwiększenie, ↓ oznacza zmniejszenie, a ↔ oznacza brak różnicy.** Przeprowadzono kilka badań interakcji z zastosowaniem różnych dawek rozuwastatyny. W tabeli zamieszczono najbardziej istotną zmianę.

OD = raz na dobę; BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę; QID = cztery razy na dobę

9 PT/H/0247/001-002-003-004/IB/029

Wpływ rozuwastatyny na jednocześnie stosowane produkty lecznicze

Antagoniści witaminy K

Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia lub zwiększeniedawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfarynąlub innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy kumaryn) może powodować zwiększenie wartościmiędzynarodowego wskaźnika normalizowanego (INR). Odstawienie lub zmniejszenie dawkirozuwastatyny może powodować zmniejszenie wartości INR. W takich wypadkach należyodpowiednio kontrolować wartość tego wskaźnika.

Doustne środki antykoncepcyjne i hormonalna terapia zastępcza (HTZ)

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowałozwiększenie wartości AUC dla etynyloestradiolu o 26%, a dla norgestrelu o 34%. Zwiększone stężeniew osoczu należy uwzględnić przy wyborze dawki środka antykoncepcyjnego. Brak dostępnych danychfarmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i leków do HTZ, dlategonie można wykluczyć podobnego działania. Jednak takie skojarzone leczenie stosowano szerokou kobiet w ramach badań klinicznych i było ono dobrze tolerowane.

Inne produkty lecznicze

Digoksyna

Na podstawie danych z badań nie należy oczekiwać istotnych klinicznie interakcji z digoksyną.

Kwas fusydowy

Jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego o działaniu ogólnym i statyn może zwiększać ryzykomiopatii, włącznie z rabdomiolizą. Mechanizm tej interakcji (czy jest farmakodynamiczna,farmakokinetyczna, czy obie) nie został dotychczas wyjaśniony. Istnieją doniesienia o występowaniurabdomiolizy (również przypadkach zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących takieleczenie skojarzone.

Jeśli stosowanie działającego ogólnie kwasu fusydowego jest konieczne, podawanie rozuwastatyny należy na ten czas przerwać. Patrz również punkt 4.4.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych. Zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest znany.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Stosowanie produktu Suvardio w okresie ciąży i karmienia piersią jest przeciwwskazane.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki zapobiegania ciąży.

Ze względu na to, że cholesterol i inne produkty jego biosyntezy mają zasadnicze znaczenie dlarozwoju płodu, potencjalne ryzyko wynikające z zahamowania reduktazy HMG-CoA przeważa nadkorzyścią z leczenia w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dostarczają ograniczoną ilość danychdotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążępodczas stosowania tego leku, leczenie należy natychmiast przerwać.

Rozuwastatyna przenika do mleka karmiących samic szczura. Brak danych dotyczących przenikania leku do mleka kobiecego (patrz punkt 4.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań wpływu produktu Suvardio na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych. Jednak jego właściwości farmakodynamiczne wskazują na niewielkie prawdopodobieństwo takiego wpływu. Podczas leczenia

10 PT/H/0247/001-002-003-004/IB/029

mogą wystąpić zawroty głowy, co należy wziąć pod uwagę w przypadku prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania rozuwastatyny są na ogół lekkiei przemijające. Mniej niż 4% pacjentów otrzymujących rozuwastatynę przerwało udziałw kontrolowanych badaniach klinicznych z powodu działań niepożądanych.

Tabelaryczne zestawienie reakcji niepożądanych

Na podstawie danych z badań klinicznych i obszernego doświadczenia z okresu po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu przedstawiono w tabeli następujący profil jej działań niepożądanych.Działania niepożądane wymieniono według częstości oraz klasyfikacji układów i narządów (ang.system organ class, SOC).

Częstości określono następująco: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10)

niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko (<1/10 000)

częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Tabela 2 Działania niepożądane na podstawie badań klinicznych i doświadczenia po

wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu

Klasyfikacja układów Często Niezbyt Rzadko Bardzo Częstość i narządów często rzadko nieznana Zaburzenia krwi i Małopłytkowość

układu chłonnego

Zaburzenia układu Reakcje immunologicznego nadwrażliwości, w

tym obrzęk naczynioruchowy

Zaburzenia Cukrzyca1 endokrynologiczne

Zaburzenia Depresjapsychiczne

Zaburzenia układu Ból głowy, Polineuropatia, Neuropatianerwowego zawroty utrata pamięci obwodowa, głowy zaburzenia snu (w tym

bezsenność i koszmary senne)

Zaburzenia układu Kaszel,oddechowego, klatki dusznośćpiersiowej i śródpiersia

Zaburzenia żołądka Zaparcie, Zapalenie Biegunkai jelit nudności, trzustki ból brzucha

Zaburzenia wątroby Zwiększenie Żółtaczka,i dróg żółciowych aktywności zapalenie aminotransferaz wątroby

Zaburzenia skóry i Świąd, Zespółtkanki podskórnej wysypka, Stevensa- pokrzywka Johnsona

Zaburzenia Bóle Miopatia Ból stawów Martwicza

11 PT/H/0247/001-002-003-004/IB/029

mięśniowo- mięśniowe (w tym miopatia o szkieletowe i tkanki zapalenie podłożu łącznej mięśni), immunologicz-

rabdomioliza nym,

zaburzenia ścięgien, niekiedy powikłane zerwaniem

Zaburzenia nerek i Krwiomocz dróg moczowych

Zaburzenia układu Ginekomastia rozrodczego i piersi

Zaburzenia ogólne i Astenia Obrzęk stany w miejscu podania

1 Częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie)

Tak, jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość działań niepożądanych zależy od dawki.

Działanie na nerki

U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano białkomocz, głównie pochodzenia kanalikowego, wykrywany testem paskowym. Zwiększenie ilości białka w moczu (od „brak” lub „ślad” do „++” lub więcej) stwierdzano na pewnym etapie leczenia u mniej niż 1% pacjentów otrzymujących dawki 10 mg i 20 mg oraz u około 3% pacjentów leczonych dawką 40 mg. U pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg zwiększenie ilości białka było mniejsze: od „brak” lub „ślad” do „+”. W większości przypadków białkomocz zmniejsza się lub samoistnie przemija podczas leczenia. Dane z badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wykazały związku przyczynowego między białkomoczem a ostrą lub postępującą chorobą nerek. U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano krwiomocz, a badania kliniczne wykazałyniewielką jego częstość.

Działanie na mięśnie szkieletowe

U pacjentów leczonych rozuwastatyną we wszystkich dawkach, ale szczególnie w dawkach większychniż 20 mg, opisywano wpływ na mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśniowe, miopatię (w tym zapaleniemięśni) oraz rzadko rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej.

U pacjentów otrzymujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywnościkinazy kreatynowej. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. Jeśliaktywność kinazy kreatynowej zwiększy się do wartości >5 x GGN, leczenie należy przerwać (patrzpunkt 4.4).

Działanie na wątrobę

Podobnie, jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u niewielkiej liczby pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające.

Następujące działania niepożądane notowano podczas stosowania niektórych statyn:  zaburzenia funkcji seksualnych

 w wyjątkowych przypadkach śródmiąższowa choroba płuc, zwłaszcza podczas długotrwałego

leczenia (patrz punkt 4.4)

Częstość zgłaszania rabdomiolizy, ciężkich zdarzeń nerkowych i ciężkich zdarzeń wątrobowych(głównie zwiększona aktywność aminotransferaz) jest większa po podaniu dawki 40 mg.

12 PT/H/0247/001-002-003-004/IB/029

Dzieci i młodzież

W trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym zwiększenie aktywności CK >10 x GGN oraz objawy dotyczące mięśni po wysiłku lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych (patrz punkt 4.4). Poza tym profil bezpieczeństwa stosowania rozuwastatyny u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych był podobny.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Nie ustalono szczególnego sposobu leczenia przedawkowania. W razie przedawkowania pacjenta należy leczyć objawowo i, jeśli jest to konieczne, zastosować leczenie podtrzymujące. Należykontrolować czynność wątroby oraz aktywność kinazy kreatynowej. Nie wydaje się, aby hemodializabyła skuteczna w leczeniu przedawkowania.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki zmniejszające stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA Kod ATC: C10AA07

Mechanizm działania

Rozuwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu,prekursora cholesterolu. Rozuwastatyna działa przede wszystkim w wątrobie, narządzie docelowymdla leków zmniejszających stężenie cholesterolu.

Rozuwastatyna zwiększa ilość receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm LDL oraz hamuje wytwarzanie VLDL w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości cząstek VLDL i LDL.

Działanie farmakodynamiczne

Rozuwastatyna zmniejsza podwyższone stężenie cholesterolu frakcji LDL (LDL-C), cholesterolucałkowitego (Total-C) i triglicerydów (TG) oraz zwiększa stężenie cholesterolu frakcji HDL (HDL-C).Zmniejsza również stężenie ApoB, cholesterolu frakcji nieHDL (nieHDL-C), cholesterolu VLDL (VLDL-C), triglicerydów VLDL (VLDL-TG) i zwiększa stężenie ApoA-I (patrz tabela 3). Rozuwastatyna zmniejsza również wartość wskaźników LDL-C/HDL-C, Total-C/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.

Tabela 3. Reakcja na zastosowaną dawkę u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb

(uśredniona zmiana procentowa w stosunku do wartości wyjściowych)

Dawka n LDL-C Total-C HDL-C TG nieHDL-C ApoB ApoA-IPlacebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 05 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4

13 PT/H/0247/001-002-003-004/IB/029

10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 420 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 540 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

Działanie lecznicze uzyskuje się w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90% pełnej odpowiedziwystępuje w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie występuje zazwyczaj w ciągu 4 tygodnii utrzymuje się po tym czasie.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Rozuwastatyna jest skuteczna u dorosłych z hipercholesterolemią i hipertriglicerydemią lub bez niej,niezależnie od rasy, płci lub wieku oraz w szczególnych populacjach, takich jak pacjenci z cukrzycąlub pacjenci z rodzinną hipercholesterolemią.

Łączne dane z badań klinicznych III fazy wykazały skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie cholesterolu LDL około 4,8 mmol/l) do uzyskania wartości docelowych, zgodnie z zaleceniami European Atherosclerosis Society (EAS) z 1998 roku. Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecanyw wytycznych EAS cel terapii dla stężenia cholesterolu LDL (<3 mmol/l).

W ramach dużego badania klinicznego 435 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną otrzymywało od 20 do 80 mg rozuwastatyny w schemacie wymuszonego zwiększania dawki. Wszystkie dawki miały korzystne działanie na stężenie lipidów i pozwoliły na osiągnięcie u pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stężenie LDL-C zmniejszyło się o 53%. U 33% pacjentów uzyskano stężenie LDL-C, które jest celem terapii wgzaleceń EAS (<3 mmol/l).

W otwartym badaniu z zastosowaniem wymuszonego zwiększania dawki oceniano reakcję42 pacjentów z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią na leczenie rozuwastatyną w dawkachod 20 do 40 mg. W ogólnej populacji stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się średnio o 22%.

Badania kliniczne z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wykazały addytywne działaniezmniejszające stężenie triglicerydów, jeśli rozuwastatyna stosowana była w skojarzeniuz fenofibratem oraz zwiększające stężenie cholesterolu HDL podczas skojarzonego stosowania z niacyną (patrz punkt 4.4).

W wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą (METEOR), 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat i z niewielkim ryzykiem choroby wieńcowejserca (określonym jako <10% przez 10 lat w skali ryzyka Framingham), ze średnim stężeniemcholesterolu LDL 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z miażdżycą subkliniczną (wykrywaną pomiaremkompleksu intima-media tętnicy szyjnej) przydzielano losowo do grupy otrzymującej przez 2 lata albo 40 mg rozuwastatyny raz na dobę, albo placebo. Rozuwastatyna znacząco zwalniała szybkość progresji maksymalnej grubości błony wewnętrznej i środkowej ścian tętnic szyjnych (CIMT) dla 12 miejsc na tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% przedział ufności -0,0196 do -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych wynosiła -0,0014 mm/rok (-0,12%/rok – nieistotna) dla rozuwastatyny w porównaniu z progresją +0,0131 mm/rok (1,12%/rok (p<0,0001)) dla placebo. Dotychczas nie wykazano bezpośredniej zależności między zmniejszeniem wartości CIMT a zmniejszeniem ryzyka zdarzeń sercowo- naczyniowych. Populacja oceniana w badaniu METEOR charakteryzowała się małym ryzykiem choroby wieńcowej serca i nie reprezentowała populacji docelowej dla stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg. Dawkę tę należy przepisywać jedynie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym (patrz punkt 4.2).

W badaniu JUPITER (ang. Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An InterventionTrial Evaluating Rosuvastatin) oceniano wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeńzwiązanych z chorobą sercowo-naczyniową o podłożu miażdżycowym u 17 802 mężczyzn (w wieku50 lat i starszych) i kobiet (w wieku 60 lat i starszych).

14 PT/H/0247/001-002-003-004/IB/029

Uczestników badania przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo (n=8901) lubrozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901), a okres obserwacji wynosił średnio 2 lata.

W grupie otrzymującej rozuwastatynę stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p<0,001)w porównaniu z grupą placebo.

W analizie post-hoc podgrupy pacjentów z dużym ryzykiem i początkowym wynikiem w skali Framingham risk score >20% (1558 pacjentów) stwierdzono znaczące zmniejszenie częstości występowania złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego (p=0,028) w grupie otrzymującej rozuwastatynę w porównaniu z grupą placebo. Redukcja ryzyka bezwzględnego w odniesieniu do częstości zdarzeń wyniosła 8,8 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność w tej grupie dużego ryzyka pozostała niezmieniona (p=0,193). W analizie post-hoc podgrupy pacjentów z dużym ryzykiem (łącznie 9302 pacjentów) z wyjściowym ryzykiem SCORE ≥5% (ekstrapolowane dane w celu włączenia pacjentów w wieku powyżej 65 lat) stwierdzono znaczące zmniejszenie częstości występowania złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego (p=0,0003) w grupie otrzymującej rozuwastatynę w porównaniu z grupą placebo. Redukcja ryzyka bezwzględnego w odniesieniu do częstości zdarzeń wyniosła 5,1 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność w tej grupie dużego ryzyka pozostała niezmieniona (p=0,076).

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów otrzymujących rozuwastatynę i 6,2% pacjentów otrzymującychplacebo przerwało przyjmowanie badanego produktu leczniczego z powodu działań niepożądanych.Najczęściej przyczyną przerwania leczenia były: bóle mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny i 0,2% w grupie placebo), ból brzucha (0,03% w grupie rozuwastatyny i 0,02% w grupie placebo) oraz wysypka (0,02% w grupie rozuwastatyny i 0,03% w grupie placebo). Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi, które notowano równie często lub częściej niż w grupie placebo, były zakażenia dróg moczowych (8,7% w grupie rozuwastatyny i 8,6% w grupie placebo), zapalenie nosogardzieli (7,6% w grupie rozuwastatyny i 7,2% w grupie placebo), ból pleców (7,6% w grupie rozuwastatyny i 6,9% w grupie placebo) oraz ból mięśni (7,6% w grupie rozuwastatyny i 6,6% w grupie placebo).

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepąpróbą, w którym po 12-tygodniowej fazie (n=176, w tym 97 chłopców i 79 dziewcząt) następowała trwająca 40 tygodni faza otwarta, ze zwiększaniem dawki rozuwastatyny (n=173, w tym 96 chłopców i 77 dziewcząt). Pacjenci w wieku od 10 do 17 lat (faza rozwoju wg skali Tannera II-IV, dziewczęta po upływie co najmniej 1 roku od pierwszej miesiączki) z heterozygotyczną rodzinną

hipercholesterolemią otrzymywali przez 12 tygodni 5, 10 lub 20 mg rozuwastatyny na dobę albo placebo, a następnie przez 40 tygodni wszyscy otrzymywali codziennie rozuwastatynę. Na początku badania około 30% pacjentów było w wieku od 10 do 13 lat, a około 17%, 18%, 40% i 25% z nichznajdowało się w fazie rozwoju wg skali Tannera, odpowiednio, II, III, IV i V.

Stężenie cholesterolu LDL u pacjentów otrzymujących rozuwastatynę w dawce 5, 10 i 20 mg zmniejszyło się odpowiednio o 38,3%, 44,6% i 50,0% w porównaniu z 0,7% w grupie placebo.

Na zakończenie 40-tygodniowej otwartej fazy, w której zwiększano dawkę rozuwastatyny maksymalnie do 20 mg raz na dobę, 70 spośród 173 pacjentów (40,5%) uzyskało docelowe stężenie cholesterolu LDL mniejsze niż 2,8 mmol/l.

Po 52 tygodniach leczenia prowadzonego w ramach badania nie stwierdzono wpływu na, wzrost, masęciała, wartość BMI lub dojrzewanie płciowe (patrz punkt 4.4). Badanie to (n=176) nie byłoodpowiednie do porównania rzadkich działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leku.

Działanie rozuwastatyny oceniano również w trwającym 2 lata otwartym badaniu z zastosowaniem dawki zwiększanej aż do osiągniecia docelowego stężenia cholesterolu (ang. titration-to-goal) u 198

15 PT/H/0247/001-002-003-004/IB/029

dzieci (88 chłopców i 110 dziewcząt w wieku od 6 do 17 lat, w fazie rozwoju wg skali Tannera <II-V)

z rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną. Początkową dawką rozuwastatyny dla wszystkichpacjentów było 5 mg raz na dobę. U pacjentów w wieku od 6 do 9 lat (n=64) dawkę można byłozwiększać maksymalnie do 10 mg raz na dobę, a u pacjentów w wieku od 10 do 17 lat (n=134)maksymalną dawką było 20 mg raz na dobę.

Po 24 miesiącach stosowania rozuwastatyny średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C (liczone metodą najmniejszych kwadratów, LS) wobec wartości początkowych wyniosło -43% (wyjściowo 236 mg/dl, po 24 miesiącach 133 mg/dl). W każdej grupie wiekowej (6 do <10, 10 do <14 i 14 do <18) średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C wobec wartości początkowychwyniosło, odpowiednio, -43% (234 mg/dl vs 124 mg/dl), -45% (234 mg/dl vs 124 mg/dl) i -35% (241 mg/dl vs 153 mg/dl).

Zastosowanie rozuwastatyny w dawce 5 mg, 10 mg i 20 mg spowodowało również znaczące średnie zmiany w stosunku do wartości początkowych w odniesieniu do następujących wtórnych parametrów lipidowych i lipoproteinowych: HDL-C, TC, nieHDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Każda z tych zmian prowadziła do poprawy parametrówlipidowych i utrzymywała się przez 2 lata.

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrastanie, masę ciała, wartość BMI lubdojrzewanie płciowe (patrz punkt 4.4).

Europejska Agencja Leków odstąpiła od wymagania przedstawienia wyników badań rozuwastatynywe wszystkich podgrupach populacji pediatrycznych w leczeniu homozygotycznejhipercholesterolemii rodzinnej, mieszanej dyslipidemii i w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym (patrz informacja na temat stosowania u dzieci w punkcie 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu po upływie około 5 godzin. Całkowita biodostępność wynosi około 20%.

Dystrybucja

Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, która jest głównym miejscemsyntezy cholesterolu i usuwania cholesterolu frakcji LDL. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosiokoło 134 l. Około 90% rozuwastatyny wiąże się z białkami osocza, głównie albuminami.

Metabolizm

Rozuwastatyna jest metabolizowana w ograniczonym stopniu (około 10%). Badania metabolizmu invitro z użyciem ludzkich hepatocytów wskazują, że rozuwastatyna jest słabym substratem dlaenzymów układu cytochromu P450 biorących udział w metabolizmie. W metabolizmie rozuwastatynybierze udział głównie izoenzym CYP2C9, a w mniejszym stopniu izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6.Głównymi wykrytymi metabolitami są pochodne N-demetylowe i laktonowe. MetabolitN-demetylowy jest około 50% mniej aktywny niż rozuwastatyna, a metabolit w postaci laktonu uważasię za nieaktywny klinicznie. Rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności krążącej reduktazyHGM-CoA.

Wydalanie

Około 90% dawki rozuwastatyny jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem (zarównowchłonięta, jak i niewchłonięta substancja czynna), a pozostała część jest wydalana w moczu (około5% w postaci niezmienionej). Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 19 godzin i niezwiększa się po podaniu większych dawek. Średnia wartość (geometryczna) klirensu osoczowegowynosi około 50 l/godzinę (współczynnik odchylenia 21,7%). Podobnie, jak w przypadku innychinhibitorów reduktazy HMG-CoA, wychwyt wątrobowy rozuwastatyny odbywa się przez polipeptydtransportujący aniony organiczne w błonie komórek wątroby: OATP-C. Jest to ważny związekw procesie eliminacji rozuwastatyny w wątrobie.

16 PT/H/0247/001-002-003-004/IB/029

Liniowość

Ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Parametryfarmakokinetyczne nie zmieniają się po wielokrotnym podaniu w ciągu doby.

Szczególne grupy pacjentów

Wiek i płeć

Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku i płci na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny u dorosłych. Wydaje się, że ekspozycja u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną jest podobna lub mniejsza od ekspozycji u dorosłych pacjentówz dyslipidemią (patrz niżej „Dzieci i młodzież”).

Rasa

Badania farmakokinetyki wykazują około 2-krotne zwiększenie średniej wartości AUC i Cmaxu pacjentów pochodzących z Azji (Japończyków, Chińczyków, Filipińczyków, Wietnamczykówi Koreańczyków) w porównaniu z rasą kaukaską. U ras azjatyckich i hinduskich stwierdza się około1,3-krotne zwiększenie mediany wartości AUC i Cmax. Badania farmakokinetyczne u populacji kaukaskiej i czarnej nie wykazały różnic istotnych klinicznie.

Zaburzenia czynności nerek

W badaniach u osób z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodna do umiarkowanej choroba nerek nie wpływa na stężenie rozuwastatyny lub N-demetylowego metabolituw osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min)stwierdzono 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i 9-krotne zwiększenie stężenia jej N-demetylowego metabolitu w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. U pacjentów poddawanych hemodializie stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym było o około 50% większe niż u zdrowych ochotników.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę u pacjentów z 7 lub mniej punktami w skali Childa-Pugha. Jednak u dwóch pacjentów z 8 i 9 punktami w skali Childa-Pugha stwierdzono co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji w porównaniu z pacjentami należącymi do grup z mniejszą liczbą punktów w skali Childa-Pugha. Brak danych dotyczących pacjentów z grupy powyżej 9 punktów w skaliChilda-Pugha.

Polimorfizm genetyczny

W wychwytywaniu przez wątrobę inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, biorąudział białka transportowe OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 (OATP1B1)i (lub) ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. Polimorfizmw genie kodującym SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421 AA wiąże się z większą ekspozycją narozuwastatynę (AUC) niż u osób z genotypem SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Tak szczegółowe genotypowanie nie stanowi elementu praktyki klinicznej, ale u pacjentów z rozpoznanym polimorfizmem tego rodzaju zaleca się stosowanie rozuwastatyny w mniejszej dawce dobowej.

Dzieci i młodzież

Dwa badania farmakokinetyczne z zastosowaniem rozuwastatyny (w tabletkach) u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat lub od 6 do 17 lat (łącznie 214 pacjentów) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wykazały, że ekspozycja w tej grupie pacjentów jest porównywalna lubmniejsza niż ekspozycja obserwowana u dorosłych pacjentów. W okresie 2 lat ekspozycja na rozuwastatynę była przewidywalna w odniesieniu do dawki i czasu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa, genotoksyczności i możliwego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania

17 PT/H/0247/001-002-003-004/IB/029

szczególnego zagrożenia dla ludzi. Nie przeprowadzono szczególnych badań wpływu na aktywnośćkanału potasowego hERG. Działaniami niepożądanymi, których nie obserwowano w badaniachklinicznych, ale występowały u zwierząt przy ekspozycji zbliżonej do uzyskiwanej podczas leczenia,były: stwierdzane w badaniach toksyczności po wielokrotnym dawkowaniu zmiany histopatologicznew wątrobie (prawdopodobnie na skutek działania farmakologicznego rozuwastatyny) u myszyi szczurów oraz w mniejszym stopniu wpływ na pęcherzyk żółciowy u psów (ale nie u małp). Ponadtotoksyczne działanie większych dawek leku na jądra obserwowano u małp i psów.

W badaniach na szczurach obserwowano toksyczny wpływ na reprodukcję, polegający nazmniejszeniu wielkości miotu, masy ciała i przeżycia nowonarodzonych szczurów. Działanie toobserwowano po podaniu dawek toksycznych dla matki, gdy ekspozycja ogólnoustrojowa byłakilkakrotnie większa niż po podaniu dawki leczniczej.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza bezwodna

Krzemionka koloidalna bezwodnaCeluloza mikrokrystaliczna krzemowanaSkrobia kukurydziana

Talk

Sodu stearylofumaran

Otoczka

Hypromeloza

Mannitol Makrogol 6000

Tytanu dwutlenek (E171)Żelaza tlenek żółty (E172)Żelaza tlenek czerwony (E172) Talk

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

Okres ważności po pierwszym otwarciu butelki z HDPE: 100 dni

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Suvardio, 5 mg

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C, w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Suvardio, 10 mg, 20 mg, 40 mg

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, w tekturowym pudełku, zawierają 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 98, 100 tabletek powlekanych

Butelki z HDPE z zakrętką z PP zawierającą środek pochłaniający wilgoć, w tekturowym pudełku, zawierają 30 i 100 tabletek powlekanych

18 PT/H/0247/001-002-003-004/IB/029

Nie wszystkie rodzaje i wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Bez specjalnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi

przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Sandoz GmbH

Biochemiestrasse 10

A-6250 Kundl, Austria

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Suvardio, 5 mg Pozwolenie nr 16945Suvardio, 10 mg Pozwolenie nr 16946Suvardio, 20 mg Pozwolenie nr 16947Suvardio, 40 mg Pozwolenie nr 16948

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15.06.2010 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

14.06.2018

19 PT/H/0247/001-002-003-004/IB/029