CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Tolzurin, 2 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twardeTolzurin, 4 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda zawiera 2 mg tolterodyny winianu, co odpowiada 1,37 mg tolterodyny.

Jedna kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda zawiera 4 mg tolterodyny winianu, co odpowiada 2,74 mg tolterodyny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda kapsułka 2 mg o przedłużonym uwalnianiu, twarda zawiera 32,704 – 34,496 mg laktozy jednowodnej.

Każda kapsułka 4 mg o przedłużonym uwalnianiu, twarda zawiera 65,408 – 68,992 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda.

Nieprzezroczyste kapsułki żelatynowe, twarde, koloru zielonego, o rozmiarze 1 zawierające dwiebiałe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane.

Nieprzezroczyste kapsułki żelatynowe, twarde, koloru jasno niebieskiego, o rozmiarze 1 zawierające cztery białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie objawowe nietrzymania moczu z nagłym parciem i (lub) zwiększonej częstotliwościoddawania moczu oraz nagłych parć mogących wystąpić u pacjentów z zespołem pęcherzanadreaktywnego.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli (w tym osoby w podeszłym wieku)

Zalecana dawka wynosi 4 mg raz na dobę, z wyjątkiem pacjentów z zaburzeniami czynności wątrobylub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≤ 30 ml/min), dla których zalecana dawka wynosi2 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4 i 5.2). W przypadku wystąpienia uciążliwych działańniepożądanych dawka może zostać zmniejszona z 4 mg do 2 mg raz na dobę.

Wyniki leczenia należy poddać ocenie po 2-3 miesiącach (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież

Skuteczność stosowania produktu leczniczego Tolzurin u dzieci nie została wykazana (patrz punkt 5.1). W związku z tym stosowanie produktu leczniczego Tolzurin u dzieci nie jest wskazane.

2

Sposób podawania

Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde mogą być przyjmowane z pokarmem lub bez i muszą być połknięte w całości.

4.3 Przeciwwskazania

Tolterodyna jest przeciwwskazana u pacjentów, u których występuje: - nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;

- zatrzymanie moczu;

- niewyrównana jaskra z wąskim kątem przesączania;- miastenia rzekomoporaźna (myasthenia gravis);- ciężkie wrzodziejące zapalenie okrężnicy;- toksyczne rozszerzenie okrężnicy.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Należy zachować ostrożność stosując tolterodynę u pacjentów, u których występuje: - istotna przeszkoda podpęcherzowa z ryzykiem zatrzymania moczu; - choroby przebiegające z niedrożnością przewodu pokarmowego, np. zwężenie odźwiernika; - niewydolność nerek (patrz punkt 4.2 i 5.2);

- choroby wątroby (patrz punkt 4.2 i 5.2); - neuropatia autonomiczna;

- przepuklina rozworu przełykowego;

- ryzyko wystąpienia osłabionej motoryki przewodu pokarmowego.

Wykazano, że wielokrotne dobowe dawki tolterodyny o natychmiastowym uwalnianiu wynoszące 4mg (dawka terapeutyczna) i 8 mg (dawka większa od terapeutycznej) wydłużają odstęp QT (patrzpunkt 5.1). Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie jest jasne i zależy od indywidualnych czynnikówryzyka i podatności pacjenta.

Należy zachować ostrożność stosując tolterodynę u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT obejmującymi:

- wrodzone lub udokumentowane nabyte wydłużenie odcinka QT;- zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia;- bradykardia;

- istotne, obecne wcześniej choroby serca (np. kardiomiopatia, niedokrwienie mięśnia sercowego,

niemiarowość rytmu, zastoinowa niewydolność serca);

- jednoczesne stosowanie produktów leczniczych powodujących wydłużenie odstępu QT, w tym leki przeciwarytmiczne z klasy IA (np. chinidyna, prokainamid) i z klasy III (np. amiodaron, sotalol).

Jest to szczególnie istotne w przypadku przyjmowania silnych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkt 5.1).

Należy unikać jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5. Interakcje).

Podobnie, jak w przypadku każdego leczenia objawów parć naglących i nietrzymania moczu, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć organiczne przyczyny występowania parcia i częstomoczu.

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkowystępującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłanianiaglukozy-galaktozy.

Ten produkt leczniczy zawiera 0,00404 mmol (lub 0,092988 mg) sodu w jednej dawce. Należy wziąćto pod uwagę u pacjentów wymagających stosowania diety z kontrolowaną ilością sodu.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

3

Jednoczesne układowe leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak antybiotyki makrolidowe(erytromycyna i klarytromycyna), leki przeciwgrzybicze (ketokonazol i itrakonazol) i antyproteazy,nie jest zalecane ze względu na podwyższone stężenie tolterodyny w surowicy krwi u osóbo obniżonej aktywności CYP2D i (wynikające stąd) ryzyko przedawkowania (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne leczenie innymi produktami leczniczymi o właściwościachprzeciwmuskarynowychmoże powodować nasilenie działania terapeutycznego i działań niepożądanych. Z drugiej stronydziałanie terapeutyczne tolterodyny może być osłabione przy jednoczesnym przyjmowaniu agonistówcholinergicznych receptorów muskarynowych.

Tolterodyna może osłabiać działanie leków prokinetycznych, takich jak metoklopramid i cyzapryd.

Jednoczesne leczenie fluoksetyną (silny inhibitor CYP2D6) nie powoduje klinicznie istotnejinterakcji, ponieważ tolterodyna i jej zależny od CYP2D6 metabolit – 5-hydroksymetylotolterodynawykazują równoważną siłę działania.

Badania interakcji leku wykazały brak interakcji z warfaryną lub złożonymi, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (etynyloestradiol/lewonorgestrel).

Badanie kliniczne wykazało, że tolterodyna nie jest inhibitorem metabolicznym CYP2D6, 2C19, 2C9,3A4 lub 1A2. Dlatego też, nie należy spodziewać się zwiększonych stężeń w osoczu substancjiczynnych metabolizowanych przez te enzymy przy jednoczesnym stosowaniu z tolterodyną.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania tolterodyny przez kobiety w ciąży. Badania nazwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzinie jest znane. Dlatego też, stosowanie tolterodyny w trakcie ciąży nie jest wskazane.

Karmienie piersią

Brak dostępnych danych dotyczących przenikania tolterodyny do mleka ludzkiego. Należy unikaćstosowania tolterodyny w okresie karmienia piersią.

Płodność

Brak dostępnych danych dotyczących płodności.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Ponieważ ten produkt leczniczy może powodować zaburzenia akomodacji i wpływać na czas reakcji,zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być zaburzona.

4.8 Działania niepożądane

Ze względu na właściwości farmakologiczne tolterodyny, może ona powodować łagodne lub umiarkowane objawy przeciwmuskarynowe, takie jak suchość w jamie ustnej, niestrawność i suchość

oczu.

Działania niepożądane zostały przedstawione poniżej według klasyfikacji układów i narządów orazczęstości występowania. Częstość została zdefiniowana jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (<1/10000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela poniżej przedstawia dane uzyskane podczas badań klinicznych tolterodyny i po wprowadzeniuproduktu na rynek. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym była suchość w jamie ustnej,która wystąpiła u 23,4% pacjentów leczonych tolterodyną i u 7,7% pacjentów otrzymujących placebo.

4

Klasyfikacja

układów i

narządów

Bardzo często

( 1/10)

Często

( 1/100 do <

1/10)

Niezbyt często

( 1/1000 do <

1/100)

Nieznana

(częstość nie

może być

określona na

podstawie

dostępnych

danych)

Zakażenia i

zarażenia

pasożytnicze

Zapalenie zatok

Zaburzenia

układu

immunologicznego

Bliżej

nieokreślona

nadwrażliwość

Reakcje

anafilaktoidalne

Zaburzenia

psychiczne

Nerwowość Splątanie,

omamy,

dezorientacja

Zaburzenia

układu nerwowego

Zawroty głowy,

senność, ból

głowy

Parestezje,

zaburzenia

pamięci

Zaburzenia oka Suchość oczu,

zaburzenia widzenia (w tymzaburzenia akomodacji)

Zaburzenia ucha i

błędnika

Zawroty głowy

Zaburzenia serca Palpitacje,

niewydolność

serca, arytmia

Tachykardia

Zaburzenia

naczyniowe

Zaczerwienienie

skóry

Zaburzenia

żołądka i jelit

Suchość w jamie

ustnej

Niestrawność,

zaparcie, ból

brzucha, wzdęcie,

biegunka

Refluks

żoładkowo-

przełykowy,

wymioty

Zaburzenia skóry i

tkanki podskórnej

Obrzęk

naczynioruchowy,

suchość skóry

Zaburzenia nerek i

dróg moczowych

Bezmocz Zatrzymanie

moczu

Zaburzenia ogólne

i stany w miejscu

podania

Zmęczenie,

obrzęki

obwodowe

Ból w klatce

piersiowej

5

U pacjentów leczonych inhibitorami cholinoesterazy z powodu demencji po rozpoczęciu leczeniatolterodyną odnotowano przypadki nasilenia objawów demencji (np. splątanie, dezorientacja,urojenia).

Dzieci i młodzież

W dwóch, randomizowanych badaniach klinicznych III fazy, kontrolowanych placebo, z podwójnieślepą próbą, prowadzonych przez ponad 12 tygodni z udziałem 710 pacjentów pediatrycznych,odsetek pacjentów z zakażeniami układu moczowego, biegunkami i zaburzeniami zachowania byłwyższy u pacjentów leczonych tolterodyną w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo(zakażenia układu moczowego: tolterodyna 6,8%, placebo 3,6%; biegunka: tolterodyna 3,3%, placebo0,9%); zaburzenia zachowania: tolterodyna 1,6%, placebo 0,4%) (patrz punkt 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail:

[email protected].

Działania

niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Największą dawką winianu tolterodyny podaną ochotnikom była dawka 12,8 mg podana jako dawkapojedyncza w postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Najcięższymi zaobserwowanymi działaniaminiepożądanymi były zaburzenia akomodacji oraz trudności w oddawaniu moczu.

W przypadku przedawkowania tolterodyny, należy zastosować płukanie żołądka i podać węgielaktywowany. Objawy należy leczyć następująco:

- ciężkie, ośrodkowe działania przeciwcholinergiczne (np. halucynacje, silne pobudzenie): leczenie

fizostygminą;

- drgawki i wyraźne pobudzenie: leczenie benzodiazepinami;- niewydolność oddechowa: leczenie poprzez sztuczne oddychanie;- tachykardia: leczenie beta-blokerami;

- zatrzymanie moczu: leczenie poprzez cewnikowanie;- rozszerzenie źrenic: leczenie kroplami do oczu z pilokarpiną i (lub) umieszczenie pacjenta w ciemnym pomieszczeniu.

Wydłużenie odstępu QT zaobserwowano w wyniku podawania tolterodyny w postacio natychmiastowym uwalnianiu w całkowitej dawce dobowej 8 mg (dwukrotność zalecanej dawkidobowej tolterodyny o natychmiastowym uwalnianiu oraz równowartość trzykrotnego maksymalnegostężenia po podaniu w postaci kapsułki o przedłużonym uwalnianiu) przez 4 dni. W przypadkuprzedawkowania tolterodyny należy zastosować standardowe leczenie podtrzymujące wskazane przywydłużeniu odstępu QT.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Układ moczowo-płciowy i hormony płciowePodgrupa farmakoterapeutyczna: SpazmolitykiKod ATC: G04B D07

6

Tolterodyna jest kompetycyjnym, swoistym antagonistą receptorów muskarynowych, wykazującymbardziej selektywny wpływ in vivo na pęcherz moczowy niż na gruczoły ślinowe. Jeden z metabolitówtolterodyny (pochodna 5-hydroksymetylo) wykazuje profil farmakologiczny podobny do związkumacierzystego. U pacjentów intensywnie metabolizujących metabolit ten ma znaczący udziałw działaniu terapeutycznym (patrz punkt 5.2).

Efektu leczniczego można spodziewać się w ciągu 4 tygodni.

W badaniu klinicznym III fazy głównym punktem końcowym było zmniejszenie ilości epizodównietrzymania moczu w ciągu tygodnia, a drugorzędowymi punktami końcowymi były zmniejszenieczęstości mikcji w ciągu 24 godzin i zwiększenie objętości oddawanego moczu podczas mikcji.Parametry te przedstawione zostały w tabeli poniżej.

Efekt leczniczy tolterodyny 4 mg przyjmowanej raz na dobę po 12 tygodniach, w porównaniu zplacebo. Zmiana bezwzględna i względna zmiana procentowa w stosunku do wartości wyjściowych.Różnice w leczeniu tolterodyną i placebo: Średnia zmiana wyznaczona metodą najmniejszychkwadratów oraz 95% przedział ufności.

Tolterodyna

4 mg raz na

dobę

(n=507)

Placebo

(n=508)

Różnice w leczeniu w

porównaniu z placebo:

średnia zmiana i 95%

przedział ufności

Istotność

statystyczna w

porównaniu z

placebo

(wartość p)

Ilość epizodów

nietrzymania

moczu w ciągu

tygodnia

-11,8

(-54%)

-6,9

(-28%)

-4,8

(-7,2; -2,5)*

<0,001

Ilość mikcji w

ciągu 24 godzin

-1,8

(-13%)

-1,2

(-8%)

-0,6

(-1,0; -0,2)

0,005

Średnia ilość

moczu

oddawanego

podczas mikcji

(ml)

+34 (+27%) +14 (+12%) +20

(14; 26)

<0,001

*)97,5% przedział ufności według Bonferroni

Po 12 tygodniach leczenia 23,8% (121/507) pacjentów w grupie leczonej tolterodyną 4 mg i 15,7%(80/508) w grupie placebo zgłosiło, że subiektywnie nie odczuwali żadnych lub odczuwali minimalneproblemy z pęcherzem.

Działanie tolterodyny oceniano u pacjentów poddanych badaniu urodynamicznemu przedrozpoczęciem badania, a następnie przydzielonych w zależności od wyników do grupyurodynamicznie pozytywnej (postać ruchowa nagłego parcia na mocz) lub urodynamicznienegatywnej (postać czuciowa nagłego parcia na mocz). W obrębie każdej grupy pacjenci zostalilosowo podzieleni na otrzymujących tolterodynę lub placebo. Badanie nie dostarczyło przekonującychdowodów na to, że tolterodyna działała silniej niż placebo w przypadku parcia typu czuciowego.

Kliniczne oddziaływanie tolterodyny na odstęp QT oceniano w badaniu EKG przeprowadzonymu ponad 600 leczonych pacjentów, w tym pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z uprzednioistniejącą chorobą sercowo-naczyniową. Zmiany odstępu QT nie różniły się istotnie pomiędzygrupami otrzymującymi placebo i tolterodynę.

Następnie badano wpływ tolterodyny na wydłużenie odstępu QT u 48 zdrowych ochotników,mężczyzn i kobiet, w wieku 18 – 55 lat. Pacjenci przyjmowali tolterodynę w postaci

7

o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 2 mg dwa razy na dobę i 4 mg dwa razy na dobę. Wynikibadań (korekcja według formuły Fridericia) w momencie osiągnięcia maksymalnego stężeniatolterodyny (po 1 godzinie) wykazały średnie wydłużenie odstępu QT o 5,0 i 11,8 ms po zastosowaniutolterodyny w dawkach odpowiednio 2 mg dwa razy na dobę i 4 mg dwa razy na dobę oraz 19,3 ms pozastosowaniu moksyfloksacyny (400 mg) stosowanej jako aktywna kontrola wewnętrzna. Napodstawie modelu farmakokinetyczno-farmakodynamicznego ustalono, iż zwiększenie odstępu QT uosób wolno metabolizujących (brak CYP2D6) stosujących 2 mg tolterodyny dwa razy na dobę byłoporównywalne, do obserwowanego u osób intensywnie metabolizujących otrzymujących 4 mg dwarazy na dobę. Niezależnie od profilu metabolicznego u żadnego pacjenta przy obu dawkachtolterodyny nie stwierdzono wystąpienia bezwzględnej długości odstępu QTc (wg wzoru Fridericia)przekraczającej 500 ms ani zmiany tej długości przekraczającej 60 ms w stosunku do wartościwyjściowej, uznawanych jako wartości progowe wymagające szczególnej uwagi. Dawka 4 mg dwarazy na dobę odpowiada trzykrotnej wartości stężenia maksymalnego (Cmax) uzyskiwanego pozastosowaniu najwyższej dawki terapeutycznej produktu leczniczego Tolzurin 4 mg w postacikapsułek o przedłużonym uwalnianiu.

Dzieci i młodzież

Nie wykazano skuteczności leku u pacjentów pediatrycznych. Stosowanie tolterodyny w postacikapsułek o przedłużonym uwalnianiu oceniano w dwóch, randomizowanych, kontrolowanych placebo,trwających 12 tygodni badaniach klinicznych III fazy z podwójną ślepą próbą przeprowadzonych zudziałem pacjentów pediatrycznych. W badaniach wzięło udział 710 pacjentów pediatrycznych (486przyjmujących tolterodynę i 224 przyjmujących placebo), w wieku 5-10 lat z częstomoczem inietrzymaniem moczu z nagłym parciem. W żadnym z badań nie stwierdzono znaczących różnicpomiędzy obydwoma grupami pacjentów, dotyczących zmiany w całkowitej liczbie epizodównietrzymania moczu na tydzień (patrz punkt 4.8).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne specyficzne dla postaci leku

Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, zawierające tolterodynę pozwalają na wolniejsze wchłanianietolterodyny niż tabletki o natychmiastowym uwalnianiu. W rezultacie maksymalne stężenia wsurowicy osiągane są po 4 (2-6) godzinach po przyjęciu kapsułki. Pozorny okres półtrwaniatolterodyny podanej w postaci kapsułek wynosi około 6 godzin u osób intensywnie metabolizującychi około 10 godzin u osób wolno metabolizujące (brak CYP2D6). Stężenia występujące w stanierównowagi osiągane są w ciągu 4 dni po przyjęciu kapsułek.

Pokarm nie wpływa na biodostępność kapsułek.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym tolterodyna podlega metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie,katalizowanemu przez CYP2D6, w wyniku czego powstaje 5-hydroksymetylowa pochodna, głównymetabolit o równoważnym działaniu farmakologicznym.

Bezwzględna biodostępność tolterodyny wynosi 17% u osób intensywnie metabolizujących, czyli u większości pacjentów i 65% u osób wolno metabolizujących (brak CYP2D6).

Dystrybucja

Tolterodyna i jej metabolit 5-hydroksymetylowy wiążą się głównie z orosomukoidem. Frakcjeniezwiązane wynoszą odpowiednio 3,7% i 36%. Objętość dystrybucji tolterodyny wynosi 113 L.

Metabolizm i eliminacja

Po podaniu doustnym tolterodyna jest intensywnie metabolizowana przez wątrobę. Główna drogametabolizmu, w której pośredniczy polimorficzny enzym CYP2D6 prowadzi do powstania metabolitu5-hydroksymetylowego. Dalszy metabolizm prowadzi do powstania kwasu 5-karboksylowego iN-dealkilowanego kwasu 5-karboksylowego, które stanowią odpowiednio 51% i 29% metabolitówwykrywanych w moczu. Pewna grupa (ok. 7%) populacji pozbawiona jest aktywności CYP2D6. Dlatych osób (wolno metabolizujących) zidentyfikowaną drogą metabolizmu jest dealkilacja przy udzialeCYP3A4 do N-dealkilowanej tolterodyny, która nie ma udziału w efekcie klinicznym. Pozostała część

8

populacji określana jest jako intensywnie metabolizująca. Klirens całkowity tolterodyny u osóbintensywnie metabolizujących wynosi około 30 l/godzinę. U osób wolno metabolizującychzmniejszony klirens skutkuje znacząco wyższymi stężeniami tolterodyny w surowicy (około 7-krotnie) a obserwowane stężenia metabolitu 5-hydroksymetylowego są nieznaczne.

Metabolit 5-hydroksymetylowy jest farmakologicznie czynny i równoważny z tolterodyną. Zewzględu na różnice we właściwościach wiązania białek między tolterodyną i jej 5- hydroksymetylowym metabolitem, ekspozycja (AUC) niezwiązanej tolterodyny u osób wolnometabolizujących jest podobna do sumarycznej ekspozycji niezwiązanej tolterodyny i jej metabolitu5-hydroksymetylowego u osób z zachowaną aktywnością CYP2D6 przy takim samym schemaciedawkowania. Bezpieczeństwo, tolerancja i odpowiedź kliniczna są podobne bez względu na fenotyp.

Radioaktywność po podaniu [14C]-tolterodyny wydalana jest w około 77% w moczu i 17% w kale.Mniej niż 1% dawki wykrywane jest w postaci niezmienionej substancji czynnej, a około 4% jakometabolit 5-hydroksymetylowy. Metabolit karboksylowany i korespondujący z nim metabolitdealkilowany wykrywane są w moczu w odpowiednio 51% i 29%.

W terapeutycznym zakresie dawkowania farmakokinetyka ma charakter liniowy.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby obserwuje się około 2-krotnie wyższą ekspozycję na niezwiązanątolterodynę i jej metabolit 5-hydroksymetylowy (patrz punkt 4.2 i 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens inuliny GFR ≤ 30 ml/min) średniaekspozycja na niezwiązaną tolterodynę i jej metabolit 5-hydroksymetylowy jest dwukrotnie wyższa. Utych pacjentów stężenie innych metabolitów w osoczu było znacząco (aż do 12-krotnie) zwiększone.Kliniczne znaczenie zwiększonej ekspozycji na te metabolity nie jest znane. Brak danych dotyczącychłagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (patrz punkt 4.2 i 4.4).

Dzieci i młodzież

Ekspozycja na substancję czynną w przeliczeniu na mg dawki jest podobna u dorosłych i młodzieży.Średnia ekspozycja na substancję czynną w przeliczeniu na mg dawki jest około 2-krotnie większa udzieci w wieku 5- 10 lat niż u dorosłych (patrz punkt 4.2 i 5.1).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności, genotoksyczności, rakotwórczości i farmakologii bezpieczeństwa niezaobserwowano klinicznie istotnych działań, poza działaniem farmakologicznym leku.

Przeprowadzono badania reprodukcyjne na myszach i królikach.

U myszy nie stwierdzono wpływu tolterodyny na płodność oraz funkcje rozrodcze. Tolterodynapowodowała śmierć zarodków i wady wrodzone przy ekspozycji w osoczu (Cmax lub AUC) 20 lub 7-krotnie większej niż obserwowana u leczonych ludzi.

U królików nie zaobserwowano występowania wad wrodzonych, lecz badania były przeprowadzoneprzy stężeniu w osoczu (Cmax lub AUC) 20- lub 3-krotnie większym niż oczekiwane u leczonychludzi.

Tolterodyna a także jej aktywne metabolity występujące u ludzi wydłużają czas trwania potencjałuczynnościowego (90% repolaryzacja) w układzie włókien Purkiniego u psów (14-75-krotność stężeńterapeutycznych) i blokują kanał potasowy kodowany przez gen hERG (human ether-a-go-go-relatedgene) (0,5-26,1-krotność stężeń terapeutycznych). U psów obserwowano wydłużenie odstępu QT po

9

podaniu tolferodyny i jej metabolitów występujących u ludzi (3,1-61,0-krotność stężeń terapeutycznych). Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna

Poliwinylowy octan Powidon

Krzemionka koloidalna, bezwodnaSodu laurylosiarczan Sodu dokuzynian Magnezu stearynian Hydroksypropylometyloceluloza

Skład kapsułki:

- Indygokarmin (E 132)

- Żółcień chinolinowa (tylko w 2 mg) (E 104)- Tytanu dwutlenek (E 171)- Żelatyna

Skład otoczki tabletki wewnętrznej: - Etyloceluloza

- Trietylu cytrynian

- Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer, dyspersja 30%- Glikol propylenowy

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

Butelka HDPE: okres ważności po pierwszym otwarciu wynosi 200 dni.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Pudełko tekturowe zawierające odpowiednią liczbę przezroczystych blistrów PVC/PE/PVDC pokrytefolią aluminiową i ulotka.

Wielkości opakowań kapsułek 2 mg:

Opakowania blistrów zawierające 14, 28, 56, 84 kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde.

Wielkości opakowań kapsułek 4 mg:

10

Opakowania blistrów zawierające 7, 14, 28, 49, 56, 84, 98 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych.

Pudełko tekturowe zawierające białą, nieprzejrzystą butelkę HDPE zawierającą odpowiednią liczbękapsułek z nakrętką i ulotką.

Wielkości opakowań: 30, 100 i 200 kapsułek, twardych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Brak szczególnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jegoodpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Recordati Polska sp. z o.o. ul. Królewska 16 00-103 Warszawa

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

20686 – Tolzurin, 2 mg20687 – Tolzurin, 4 mg

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU /DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26.10.2012 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 12.02.2018 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

29.03.2018

11