CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Valsartan Aurovitas, 80 mg, tabletki powlekaneValsartan Aurovitas, 160 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

[80 mg]

Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg walsartanu.Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 48 mg laktozyjednowodnej.

[160 mg]

Każda tabletka powlekana zawiera 160 mg walsartanu.Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 96 mg laktozyjednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Valsartan Aurovitas, 80 mg, tabletki powlekane

Jasnoczerwone, okrągłe (9,3 mm średnicy), o ściętej krawędzi, obustronnie wypukłe, tabletkipowlekane, z wytłoczonym napisem "I" po jednej stronie i "74" na drugiej stronie, z linią podziałuoddzielającą 7 i 4.

Tabletkę można podzielić na równe dawki.

Valsartan Aurovitas, 160 mg, tabletki powlekane

Szaropomarańczowe, owalne, o ściętej krawędzi, obustronnie wypukłe, tabletki powlekane, zwytłoczonym napisem "I" po jednej stronie i "75" na drugiej stronie, z linią podziału oddzielającą7 i 5. Wielkość tabletek: 17,6 mm x 7,6 mm. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Nadciśnienie tętnicze

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat.

Stan po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego

Leczenie dorosłych pacjentów w stabilnym stanie klinicznym z objawową niewydolnością serca lubbezobjawową niewydolnością skurczową lewej komory po świeżo przebytym (12 godzin do 10 dni)zawale mięśnia sercowego (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Niewydolność serca

Leczenie dorosłych pacjentów z objawową niewydolnością serca, gdy inhibitory ACE nie są tolerowane, lub u pacjentów nietolerujących beta-adrenolityków jako terapia wspomagająca leczenie

inhibitorami ACE wówczas, gdy nie można zastosować antagonistów receptora mineralokortykoidowego (patrz punkty 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Nadciśnienie tętnicze

Zalecana dawka początkowa walsartanu to 80 mg raz na dobę. Działanie przeciwnadciśnieniowe jestwyraźnie zauważalne w ciągu 2 tygodni, a maksymalny efekt osiągany jest w ciągu 4 tygodni. Wprzypadku niektórych pacjentów, u których nie uzyska się odpowiedniej kontroli ciśnienia tętniczego,dawkę można zwiększyć do 160 mg, a maksymalnie do 320 mg.

Walsartan można również podawać z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi (patrz punkty 4.3, 4.4,

4.5 i 5.1). Dodanie diuretyku, takiego jak hydrochlorotiazyd zmniejszenia ciśnienie tętnicze krwi utych pacjentów.

Stan po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego

U pacjentów w stabilnym stanie klinicznym leczenie może być rozpoczęte już po 12 godzinach odrozpoznania zawału mięśnia sercowego. Po zastosowaniu dawki początkowej 20 mg dwa razy nadobę, przez następnych kilka tygodni należy stopniowo zwiększać dawkę walsartanu do 40 mg, 80 mgi 160 mg, dwa razy na dobę. Dawkę początkową zapewnia podzielna tabletka 40 mg.

Maksymalną dawką docelową jest 160 mg podawane dwa razy na dobę. Zwykle zaleca się, aby porozpoczęciu leczenia pacjenci przez 2 tygodnie otrzymywali dawkę 80 mg dwa razy na dobę,a maksymalną dawkę docelową 160 mg podawaną dwa razy na dobę należy wprowadzić w ciągu3 miesięcy, w zależności od tolerancji leku przez pacjenta. Jeśli wystąpi objawowe niedociśnienietętnicze lub zaburzenie czynności nerek, należy rozważyć zmniejszenie dawki.

Walsartan może być stosowany u pacjentów przyjmujących inne leki stosowane w leczeniu zawałumięśnia sercowego, takie jak leki trombolityczne, kwas acetylosalicylowy, leki blokujące receptoryβ-adrenergiczne, statyny i leki moczopędne. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z inhibitoramiACE (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Ocena stanu pacjenta po przebytym zawale mięśnia sercowego powinna zawsze obejmować ocenęczynności nerek.

Niewydolność serca

Zalecana dawka początkowa walsartanu to 40 mg dwa razy na dobę. Zwiększanie dawki kolejno do80 mg i 160 mg podawanych dwa razy na dobę powinno być przeprowadzane w odstępach conajmniej dwutygodniowych, do uzyskania największej dawki tolerowanej przez pacjenta. Wprzypadku jednoczesnego stosowania leku moczopędnego należy rozważyć zmniejszenie jego dawki.Maksymalna dawka dobowa zastosowana w badaniach klinicznych wynosiła 320 mg walsartanu wdawkach podzielonych.

Walsartan może być stosowany jednocześnie z innym leczeniem niewydolności serca. Jednakże,trójskładnikowe połączenie inhibitora ACE, walsartanu z beta-adrenolitykiem lub lekiemmoczopędnym oszczędzającym potas nie jest zalecane (patrz punkty 4.4 i 5.1). Ocena stanu pacjentówz niewydolnością serca powinna zawsze obejmować ocenę czynności nerek.

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych populacji

Stosowanie u osób w podeszłym wieku

Nie ma konieczności zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki u dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny >10 ml/min(patrz punkty 4.4 i 5.2).

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Stosowanie walsartanu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynnościwątroby, żółciową marskością wątroby oraz u pacjentów z cholestazą (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Upacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby bez cholestazy nie należystosować dawek większych niż 80 mg walsartanu na dobę.

Dzieci i młodzież

Nadciśnienie tętnicze u dzieci i młodzieży

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 18 lat

Dawka początkowa wynosi 40 mg raz na dobę w przypadku dzieci o masie ciała mniejszej niż 35 kgoraz 80 mg raz na dobę w przypadku dzieci o masie ciała 35 kg lub większej. Dawkę produktuleczniczego należy dostosować w zależności od uzyskanego działania przeciwnadciśnieniowego.Maksymalne dawki produktu leczniczego oceniane w badaniach klinicznych podano w poniższejtabeli.

Dawki większe od wymienionych nie były oceniane w badaniach klinicznych i z tego względu nie są zalecane.

Masa ciała Maksymalna dawka oceniana w badaniach

klinicznych ≥18 kg do <35 kg 80 mg ≥35 kg do <80 kg 160 mg≥80 kg do ≤160 kg 320 mg

Dzieci w wieku poniżej 6 lat

Dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 oraz 5.2. Jednak nie ustalono skutecznościi bezpieczeństwa stosowania walsartanu u dzieci w wieku od 1. do 6. roku życia.

Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat z zaburzeniami czynności nerek

Nie badano stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny <30 ml/minoraz tych, u których stosowana jest dializoterapia, dlatego w tej grupie pacjentów nie zaleca sięstosowania walsartanu. Nie ma konieczności dostosowania dawki u dzieci i młodzieży z klirensemkreatyniny większym niż 30 ml/min. Należy ściśle kontrolować czynność nerek oraz stężenie potasuw surowicy (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat z zaburzeniami czynności wątroby

Podobnie jak u dorosłych pacjentów, walsartan jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów zciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, żółciową marskością wątroby oraz u pacjentów zcholestazą (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Doświadczenie kliniczne dotyczące podawania walsartanudzieciom i młodzieży z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby jestograniczone. U tych pacjentów dawka walsartanu nie może być większa niż 80 mg.

Niewydolność serca i stan po świeżym zawale mięśnia sercowego u dzieci i młodzieży

Walsartan nie jest zalecany w leczeniu niewydolności serca lub świeżego zawału mięśnia sercowego udzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwastosowania i skuteczności.

Sposób podania

Walsartan może być przyjmowany niezależnie od posiłków i powinien być przyjmowany wraz zwodą.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1;

- Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, marskość żółciowa wątroby i cholestaza;

- Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6);

- Jednoczesne stosowanie walsartanu z produktami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Hiperkaliemia

Produkt leczniczy nie jest zalecany w przypadku jednoczesnego stosowania suplementów potasu,leków moczopędnych oszczędzających potas, zamienników soli kuchennej zawierających potas lubinnych leków, które mogą powodować zwiększenie stężenia potasu (heparyna itp.). Należy zapewnićodpowiednią kontrolę stężenia potasu.

Zaburzenia czynności nerek

Ponieważ jak dotąd brak doświadczenia odnośnie bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczegou pacjentów z klirensem kreatyniny <10 ml/min i pacjentów dializowanych, dlatego należy zachowaćostrożność stosując walsartan w tej grupie. Nie ma konieczności dostosowania dawki u dorosłychpacjentów z klirensem kreatyniny >10 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Walsartan należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniamiczynności wątroby przebiegającymi bez cholestazy (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Pacjenci z niedoborem sodu i (lub) odwodnieni

W rzadkich przypadkach na początku leczenia walsartanem u pacjentów ze znacznym niedoboremsodu i (lub) odwodnionych, np. z powodu przyjmowania dużych dawek leków moczopędnych, możewystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze. Przed rozpoczęciem leczenia walsartanem należywyrównać niedobór sodu i (lub) objętość krwi krążącej, np. zmniejszając dawkę leku moczopędnego.

Zwężenie tętnicy nerkowej

W przypadku pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy jedynejczynnej nerki bezpieczeństwo stosowania walsartanu nie zostało ustalone.

Krótkotrwałe podawanie walsartanu 12 pacjentom z wtórnym nadciśnieniem nerkowo-naczyniowymspowodowanym jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej nie wywołało istotnych zmianhemodynamicznych w nerkach ani nie wpłynęło na stężenie kreatyniny w surowicy lub azotumocznikowego (BUN) we krwi. Jednakże, w związku z tym, że inne leki działające na układ renina-angiotensyna mogą powodować zwiększenie stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy, upacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej leczonych walsartanem zaleca się, jakośrodek ostrożności, regularne kontrole czynności nerek.

Przeszczep nerek

Dotychczas brak doświadczenia w zakresie bezpieczeństwa stosowania walsartanu u pacjentów,którym niedawno przeszczepiono nerkę.

Hiperaldosteronizm pierwotny

Walsartanu nie należy stosować u pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem z uwagi nazahamowanie aktywności układu renina-angiotensyna u tych osób.

Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej, kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi

odpływu z lewej komory

Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia, wskazana jest szczególnaostrożność u pacjentów, u których występuje zwężenie zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej lubkardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory (HOCM).

Ciąża

W trakcie ciąży nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II (AIIRA).Jeśli dalsze leczenie AIIRA nie jest nieodzowne, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować

alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania wtrakcie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży leczenie AIIRA należy natychmiast przerwać i, jeśli towłaściwe, rozpocząć alternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Stan po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego

Jednoczesne stosowanie kaptoprylu z walsartanem nie wykazało żadnej dodatkowej korzyściklinicznej, natomiast zwiększyło ryzyko wystąpienia działań niepożądanych w porównaniu z jednymlub drugim lekiem stosowanym w monoterapii (patrz punkty 4.2 i 5.1). Z tego względu jednoczesnestosowanie walsartanu i inhibitora ACE nie jest zalecane.

Należy zachować ostrożność na początku leczenia u pacjentów po zawale mięśnia sercowego. Ocenastanu pacjenta po przebytym zawale mięśnia sercowego powinna zawsze obejmować ocenę czynnościnerek (patrz punkt 4.2).

Stosowanie walsartanu u pacjentów po zawale mięśnia sercowego zwykle powoduje pewne obniżenieciśnienia tętniczego, ale przerwanie leczenia ze względu na utrzymujące się objawowe niedociśnienietętnicze nie jest zwykle konieczne, pod warunkiem, że pacjent przestrzega zaleceń dawkowania (patrzpunkt 4.2).

Niewydolność serca

Ryzyko działań niepożądanych, zwłaszcza niedociśnienia, hiperkaliemii oraz pogorszenia czynnościnerek (w tym ostra niewydolność nerek) może się zwiększyć, gdy walsartan jest stosowanyjednocześnie z inhibitorem ACE. U pacjentów z niewydolnością serca, zastosowanie trójskładnikowego połączenia inhibitora ACE, leku beta-adrenolitycznego oraz walsartanu niewykazało żadnych korzyści klinicznych (patrz punkt 5.1). Takie połączenie znacznie zwiększa ryzykowystąpienia działań niepożądanych, dlatego nie jest zalecane. Trójskładnikowe połączenie inhibitoraACE, antagonisty receptora mineralokortykoidowego i walsartanu także nie jest zalecane. Stosowanietych połączeń powinno odbywać się pod nadzorem specjalisty, a czynność nerek, stężenie elektrolitóworaz ciśnienie krwi pacjenta powinny być ściśle monitorowane.

Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia u pacjentów z niewydolnością serca.Ocena pacjentów z niewydolnością serca powinna zawsze uwzględniać ocenę czynności nerek (patrzpunkt 4.2).

Stosowanie walsartanu u pacjentów z niewydolnością serca zwykle skutkuje obniżeniem ciśnieniatętniczego krwi, a przerwanie leczenia z powodu utrzymującego się objawowego niedociśnieniazwykle nie jest konieczne, jeśli przestrzegane są instrukcje odnośnie dawkowania (patrz punkt 4.2).

U pacjentów, których czynność nerek może zależeć od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (np. pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca), leczenie inhibitorami ACE byłozwiązane z oligurią i (lub) postępującą azotemią oraz w rzadkich przypadkach z ostrą niewydolnościąnerek i (lub) zgonem. Nie można wykluczyć, że zastosowanie walsartanu może być związane zzaburzeniem czynności nerek, ponieważ walsartan jest antagonistą receptora angiotensyny II.

Inhibitory ACE oraz antagoniści receptora angiotensyny II nie powinni być jednocześnie stosowani u pacjentów z nefropatią cukrzycową

Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie

Obrzęk naczynioruchowy, w tym obrzęk krtani i głośni, powodujący zwężenie dróg oddechowych i(lub) obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka zaobserwowano u pacjentów leczonych walsartanem;u niektórych z tych pacjentów już wcześniej występował obrzęk naczynioruchowy po zastosowaniuinnych leków, w tym inhibitorów ACE. Należy natychmiast przerwać leczenie walsartanem upacjentów, u których wystąpił obrzęk naczynioruchowy oraz nie należy ponownie podawaćwalsartanu u tych pacjentów (patrz punkt 4.8).

Podwójna blokada układu renina- angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny(ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek(w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układuRAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, leków z grupy ARB lub aliskirenu (patrzpunkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno byćprowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz lekówz grupy ARB.

Dzieci i młodzież

Zaburzenia czynności nerek

Nie badano stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny <30 ml/minoraz tych, u których stosowana jest dializoterapia, dlatego w tej grupie pacjentów nie zaleca sięstosowania walsartanu. Nie ma konieczności dostosowania dawki u dzieci i młodzieży z klirensemkreatyniny większym niż 30 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy ściśle kontrolować czynnośćnerek oraz stężenie potasu w surowicy podczas leczenia walsartanem. Dotyczy to zwłaszcza sytuacji,gdy walsartan jest stosowany podczas występowania innych zaburzeń (gorączka, odwodnienie), któremogą wpływać na czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Podobnie jak u dorosłych pacjentów, walsartan jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci imłodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, żółciową marskością wątroby oraz upacjentów z cholestazą (patrz punkty 4.3 i 5.2). Doświadczenie kliniczne z podawaniem walsartanudzieciom i młodzieży z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby jestograniczone. U tych pacjentów dawka walsartanu nie może być większa 80 mg.

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancjągalaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy niepowinni przyjmować tego leku.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldesteron (RAA) lekami z grupy ARB, inhibitorami

ACE lub aliskirenem

Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, leków z grupy ARB lub aliskirenujest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie,hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu zzastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Równoczesne stosowanie, które nie jest zalecane

Lit

Zgłaszano przypadki odwracalnego zwiększenia stężenia litu w surowicy i nasilenia jego toksycznościpodczas jednoczesnego stosowania litu z inhibitorami konwertazy angiotensyny lub antagonistamireceptora angiotensyny II, w tym z walsartanem. Jeśli takie leczenie skojarzone okaże się konieczne,zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia litu w surowicy krwi. Jeśli stosowane są również lekimoczopędne, ryzyko toksyczności litu prawdopodobnie zostanie zwiększone.

Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu, zamienniki soli kuchennej zawierającepotas i inne substancje, które mogą zwiększać stężenie potasu

Jeśli zostanie stwierdzona konieczność zastosowania produktu leczniczego wpływającego na stężeniepotasu jednocześnie z walsartanem, zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w osoczu.

Wymagana ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy w dawce >3 g/dobę i nieselektywne NLPZ

W przypadku jednoczesnego podawania antagonistów receptora angiotensyny II z NLPZ możenastąpić osłabienie działania hipotensyjnego. Ponadto jednoczesne stosowanie antagonistów receptoraangiotensyny II i NLPZ może prowadzić do podwyższonego ryzyka pogorszenia się czynności nereki zwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi. Z tego względu zaleca się kontrolę czynności nerek napoczątku leczenia, jak również zapewnienie odpowiedniego nawodnienia pacjenta.

Białka transportujące

Dane z badań in vitro wskazują, że walsartan jest substratem transportera wychwytu wątrobowegoOATP1B1/OATP1B3 i transportera wyrzutu wątrobowego MRP2. Znaczenie kliniczne tych danychjest nieznane. Jednoczesne stosowanie inhibitorów transportera wychwytu (np. ryfampicyny,cyklosporyny) lub transportera wyrzutu (np. rytonawiru) może zwiększyć ogólnoustrojowąekspozycję na walsartan. Należy zachować właściwą ostrożność podczas rozpoczynania lub kończeniajednoczesnej terapii tymi lekami.

Inne

W badaniach interakcji lekowych walsartanu nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcjiz walsartanem i żadną z następujących substancji: cymetydyna, warfaryna, furosemid, digoksyna,atenolol, indometacyna, hydrochlorotiazyd, amlodypina i glibenklamid.

Dzieci i młodzież

W nadciśnieniu tętniczym u dzieci i młodzieży, u których często współistnieją zaburzenia czynnościnerek, zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania walsartanu i innych substancjihamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron, mogących zwiększać stężenie potasu w surowicy.Należy ściśle kontrolować czynności nerek oraz stężenie potasu w surowicy.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie zaleca się stosowania leków z grupy antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) w trakciepierwszego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie leków AIIRA jest przeciwwskazanew trakcie drugiego i trzeciego trymestru ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po podaniu inhibitorów ACE w trakciepierwszego trymestru ciąży nie są jednoznaczne, jednak nie można wykluczyć niewielkiegozwiększenia ryzyka. Brak danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących ryzykazwiązanego ze stosowaniem AIIRA, niemniej takie ryzyko może istnieć dla tej klasy leków. Jeślidalsze leczenie AIIRA nie jest nieodzowne, u pacjentek planujących ciążę należy zastosowaćalternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania wtrakcie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży leczenie AIIRA należy natychmiast przerwać i, jeśli towłaściwe, rozpocząć alternatywne leczenie.

Stwierdzono, że przyjmowanie AIIRA w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje działaniefetotoksyczne (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) oraztoksyczne u noworodków (niewydolność nerek, hipotonia, hiperkaliemia) – patrz również punkt 5.3„Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie”.

W razie ekspozycji na AIIRA począwszy od drugiego trymestru ciąży zaleca się kontrolne badaniaultrasonograficzne czynności nerek i rozwoju czaszki płodu.

Niemowlęta, których matki stosowały AIIRA, należy objąć ścisłą obserwacją w kierunku hipotonii(patrz również punkty 4.3 i 4.4).

Karmienie piersią

Z uwagi na brak informacji dotyczących stosowania walsartanu w trakcie karmienia piersią, nie zalecasię walsartanu i zaleca się zastosowanie leków o lepiej ustalonym profilu bezpieczeństwa w okresiekarmienia piersią, szczególnie podczas karmienia noworodków lub wcześniaków.

Płodność

Walsartan nie wpływał niekorzystnie na sprawność reprodukcyjną samców i samic szczura popodaniu doustnym dawek do 200 mg/kg mc./dobę. Dawka ta stanowi 6-krotność maksymalnej dawkizalecanej do stosowania u ludzi, podanej w mg/m2 pc. (obliczenia zakładają podanie doustne dawki320 mg/dobę pacjentowi o masie ciała 60 kg).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów.W trakcie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę możliwośćsporadycznego występowania zawrotów głowy lub uczucia zmęczenia.

4.8 Działania niepożądane

W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów z nadciśnieniem tętniczymogólna częstość występowania działań niepożądanych w grupie leczonej walsartanem byłaporównywalna z częstością występującą w grupie otrzymującej placebo i odpowiadała jegowłaściwościom farmakologicznym. Wydaje się, że częstość występowania działań niepożądanych niebyła związana z dawką ani czasem trwania leczenia; nie wykazano również związku z płcią, wiekiemlub rasą pacjentów.

Działania niepożądane zgłaszane w trakcie badań klinicznych, po wprowadzeniu produktuleczniczego do obrotu i z badań laboratoryjnych są wymienione w tabeli poniżej zgodniez klasyfikacją układów i narządów.

Działania Niepożądane

Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według częstości ich występowania (najczęstszedziałania wymieniono w pierwszej kolejności) w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często(≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzorzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienionezgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Dla wszystkich działań niepożądanych zgłoszonych powprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu i w badaniach laboratoryjnych nie jest możliweustalenie częstości ich występowania, dlatego wymienione są z określeniem częstości jako„nieznana”.

 Nadciśnienie tętnicze

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Nieznana Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie hematokrytu, neutropenia, małopłytkowość

Zaburzenia układu immunologicznego

Nieznana Nadwrażliwość, w tym choroba posurowiczaZaburzenia metabolizmu i odżywiania

Nieznana Zwiększenie stężenia potasu w surowicy, hiponatremiaZaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia naczyniowe

Nieznana Zapalenie naczyń

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaNiezbyt często Kaszel

Zaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często Bóle brzucha Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieznana Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Nieznana Obrzęk naczynioruchowy, pęcherzowe zapalenie skóry, wysypka, świąd

Zaburzenia mięniowo-szkieletowe i tkanki łącznejNieznana Bóle mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Nieznana Niewydolność i zaburzenia czynności nerek, zwiększenie stężenia

kreatyniny w surowicy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaNiezbyt często Uczucie zmęczenia

Dzieci i młodzież

Nadciśnienie tętnicze

Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu oceniano w dwóch randomizowanych, podwójniezaślepionych badaniach klinicznych z udziałem 561 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do18 lat. Za wyjątkiem pojedynczych zaburzeń żołądka i jelit (takich jak bóle brzucha, nudności,wymioty) oraz zawrotów głowy, nie stwierdzono istotnych różnic w odniesieniu do rodzaju, częstościi nasilenia działań niepożądanych pomiędzy profilem bezpieczeństwa w populacji pacjentówpediatrycznych w wieku od 6 do 18 lat, a wcześniej zgłaszanym profilem bezpieczeństwa u pacjentówdorosłych.

Ocena funkcji neuropoznawczych oraz rozwoju pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 16 latwykazała, że trwające do jednego roku leczenie walsartanem nie miało całościowego, istotnegoklinicznie, niekorzystnego wpływu na te funkcje.

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu z udziałem 90 dzieci w wieku 1-6 lat,kontynuowanym jako 12-miesięczne przedłużone badanie otwarte odnotowano dwa zgonyi pojedyncze przypadki znacznego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych. Zdarzenia tewystąpiły w populacji pacjentów z istotnymi współistniejącymi chorobami. Związek przyczynowyz leczeniem walsartanem nie został ustalony. W drugim badaniu, do którego włączono 75 dzieciw wieku 1-6 lat nie odnotowano żadnych przypadków znacznego zwiększenia aktywnościtransaminaz wątrobowych ani zgonów związanych z leczeniem walsartanem.

U dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat ze współistniejącą przewlekłą chorobą nerek częściejobserwowano hiperkaliemię.

Profil bezpieczeństwa obserwowany w kontrolowanych badaniach klinicznych u dorosłych pacjentóww stanie po zawale mięśnia sercowego i (lub) z niewydolnością serca różni się od ogólnego profilubezpieczeństwa stwierdzanego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Może być to związanez pierwotną chorobą pacjenta. Działania niepożądane, które wystąpiły u dorosłych pacjentów w staniepo zawale mięśnia sercowego i (lub) z niewydolnością serca, są wymienione poniżej:

− Stan po zawale mięśnia sercowego i (lub) niewydolność serca (badane wyłącznie u dorosłych

pacjentów)

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Nieznana MałopłytkowośćZaburzenia układu immunologicznego

Nieznana Nadwrażliwość, w tym choroba posurowicza

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Niezbyt często Hiperkaliemia

Nieznana Zwiększenie stężenia potasu w surowicy, hiponatremiaZaburzenia układu nerwowego

Często Zawroty głowy, zawroty głowy związane z pozycją ciałaNiezbyt często Omdlenie, bóle głowyZaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia serca

Niezbyt często Niewydolność serca Zaburzenia naczyniowe

Często Niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczneNieznana Zapalenie naczyń

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaNiezbyt często Kaszel

Zaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często Nudności, biegunkaZaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieznana Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowychZaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowyNieznana Pęcherzowe zapalenie skóry, wysypka, świądZaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Nieznana Bóle mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Często Niewydolność i zaburzenia czynności nerekNiezbyt często Ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy

Nieznana Zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwiZaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często Osłabienie, uczucie zmęczenia

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzykastosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznegopowinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwemDepartamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu RejestracjiProduktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów BiobójczychAl. Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Przedawkowanie walsartanu może spowodować znaczne niedociśnienie tętnicze, co możedoprowadzić do obniżonego poziomu świadomości, zapaści krążeniowej i (lub) wstrząsu.

Leczenie

Postępowanie po przedawkowaniu zależy od czasu przyjęcia produktu leczniczego i rodzaju orazciężkości objawów; najistotniejsze jest ustabilizowanie krążenia.

W przypadku wystąpienia niedociśnienia tętniczego pacjenta należy ułożyć w pozycji na plecachi skorygować objętość krwi krążącej.

Zastosowanie hemodializy w celu usunięcia walsartanu z krążenia jest mało skuteczne.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści receptora angiotensyny II (standard), kod ATC: C09CA03

Walsartan jest aktywnym po podaniu doustnym, silnym i specyficznym antagonistą receptoraangiotensyny II (Ang II). Działa wybiórczo na podtyp receptora AT1, który jest odpowiedzialny zaznane działania angiotensyny II. Zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu po zablokowaniureceptora AT1 przez walsartan może stymulować odblokowany receptor AT2, który wydaje się działaćantagonistycznie w stosunku do działania receptora AT1. Walsartan nie wykazuje nawet częściowejaktywności agonistycznej w stosunku do receptora AT1 i ma dużo większe (około 20 000 razy)powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2. Nie stwierdzono, aby walsartan wiązał się lubblokował inne receptory hormonów lub kanały jonowe, o których wiadomo, że są istotne w regulacjisercowo-naczyniowej.

Walsartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (ACE, znanej również jako kininaza II),która przekształca Ang I w Ang II i powoduje rozpad bradykininy. Z uwagi na brak wpływu na ACEi brak nasilania działania bradykininy lub substancji P, prawdopodobieństwo wystąpienia kaszlu przystosowaniu antagonistów receptora angiotensyny II jest niewielkie. W badaniach klinicznych,w których walsartan był porównywany z inhibitorem ACE, częstość występowania suchego kaszlubyła znamiennie mniejsza (P<0,05) u pacjentów leczonych walsartanem niż u pacjentów, którzyotrzymywali inhibitor ACE (odpowiednio 2,6% i 7,9%). W badaniu klinicznym pacjentów z suchymkaszlem w trakcie leczenia inhibitorami ACE w wywiadzie, 19,5% osób otrzymujących walsartani 19% przyjmujących tiazydowe leki moczopędne skarżyło się na występowanie kaszlu w porównaniuz 68,5% pacjentów leczonych inhibitorami ACE (P<0,05).

Nadciśnienie tętnicze

Podawanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje zmniejszenie ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość tętna.

U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej, początek działaniaprzeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczegojest osiągane w ciągu 4-6 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny odprzyjęcia dawki. Podczas wielokrotnego podawania działanie przeciwnadciśnieniowe jest wyraźniezauważalne w ciągu 2 tygodni, a maksymalny efekt osiągany jest w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się wczasie długotrwałego leczenia. Leczenie skojarzone z hydrochlorotiazydem znacząco zwiększadziałanie przeciwnadciśnieniowe produktu leczniczego.

Nagłe przerwanie leczenia walsartanem nie było związane z występowaniem tzw. nadciśnienia z odbicia ani innymi zdarzeniami niepożądanymi o znaczeniu klinicznym.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 oraz mikroalbuminurią wykazano, żewalsartan zmniejsza wydalanie albumin w moczu. W badaniu MARVAL (ang. Micro AlbuminuriaReduction with Valsartan) oceniono zmniejszanie wydalania albumin w moczu (UAE) podczasleczenia walsartanem (80-160 mg/dobę) w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg/dobę) u 332 pacjentówz cukrzycą typu 2 (średnia wieku: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 μg/min;amlodypina: 55,4 μg/min), prawidłowym lub wysokim ciśnieniem tętniczym oraz z zachowanączynnością nerek (stężenie kreatyniny we krwi <120 μmol/l). Po 24 tygodniach UAE zmniejszyło się(p<0,001) o 42% (–24,2 μg/min; 95% przedział ufności: –40,4 do –19,1) u pacjentów leczonychwalsartanem i o około 3% (–1,7 μg/min; 95% przedział ufności: –5,6 do 14,9) u pacjentów leczonychamlodypiną pomimo podobnych wskaźników zmniejszenia ciśnienia tętniczego w obu grupach.

W badaniu DROP (ang. Diovan Reduction of Proteinuria) dokonano dalszej oceny skutecznościwalsartanu w zakresie zmniejszania UAE u 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (ciśnienietętnicze =150/88 mmHg) z cukrzycą typu 2, albuminurią (średnia = 102 μg/min; 20-700 μg/min) izachowaną czynnością nerek (średnie stężenie kreatyniny w surowicy = 80 μmol/l). Przeprowadzonorandomizację pacjentów do jednej z grup przyjmujących walsartan w 3 dawkach (160, 320 i 640mg/dobę). Leczenie prowadzono przez 30 tygodni. Celem badania było ustalenie optymalnej dawkiwalsartanu w zakresie zmniejszania UAE u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2.Po 30 tygodniach nastąpiło znamienne zmniejszenie procentowe UAE o 36% w stosunku do poziomupoczątkowego w grupie leczonej walsartanem w dawce 160 mg (95% przedział ufności: 22% do 47%)i o 44% w grupie leczonej walsartanem w dawce 320 mg (95% przedział ufności: 31% do 54%).Stwierdzono, że dawka 160-320 mg walsartanu powodowała klinicznie istotne zmniejszenie UAE upacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2.

Stan po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego

Badanie VALIANT (ang. VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion) było randomizowanym,kontrolowanym, międzynarodowym badaniem z zastosowaniem podwójnie ślepej próby,przeprowadzonym z udziałem 14 703 pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego orazz objawami przedmiotowymi, objawami podmiotowymi lub potwierdzeniem radiologicznymzastoinowej niewydolności serca i (lub) potwierdzeniem lewokomorowej niewydolności skurczowej(objawiającej się frakcją wyrzutową serca 40% w wentrykulografii radioizotopowej lub 35%w echokardiografii lub angiografii kontrastowej). Pacjenci w czasie od 12 godzin do 10 dni powystąpieniu objawów zawału mięśnia sercowego byli losowo przypisywani do jednej z trzech grupterapeutycznych: walsartanu, kaptoprylu lub walsartanu w skojarzeniu z kaptoprylem. Średni czasleczenia wynosił dwa lata. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do zgonu z jakiejkolwiekprzyczyny.

Walsartan był równie skuteczny jak kaptopryl w zmniejszaniu umieralności z jakiejkolwiek przyczynypo zawale mięśnia sercowego. Procent zgonów z jakiejkolwiek przyczyny był podobny we wszystkichgrupach (walsartan: 19,9%, kaptopryl: 19,5% i walsartan + kaptopryl: 19,3%). Stosowanie walsartanuw skojarzeniu z kaptoprylem nie przyniosło żadnych dodatkowych korzyści w porównaniu dopodawania samego kaptoprylu. Nie stwierdzono żadnych różnic pomiędzy walsartanem a kaptoprylemw zakresie umieralności z jakiejkolwiek przyczyny w zależności od wieku, płci, rasy, leczeniapodstawowego czy choroby podstawowej. Walsartan zwiększał również czas przeżycia i zmniejszałumieralność z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego oraz skracał czas hospitalizacjiz powodu niewydolności serca, powtórnego zawału mięśnia sercowego, resuscytacji krążenioweji udaru niezakończonego śmiercią (drugorzędowy złożony punkt końcowy).

U pacjentów leczonych po przebytym zawale mięśnia sercowego profil bezpieczeństwa walsartanuodpowiadał przebiegowi klinicznemu. W zakresie czynności nerek zaobserwowano podwojeniestężenia kreatyniny w surowicy u 4,2% pacjentów leczonych walsartanem, u 4,8% pacjentówotrzymujących leczenie skojarzone walsartanem i kaptoprylem oraz u 3,4% pacjentów leczonychkaptoprylem. Leczenie przerwano z powodu różnego typu zaburzeń czynności nerek u 1,1%pacjentów leczonych walsartanem, u 1,3% pacjentów leczonych walsartanem i kaptoprylem orazu 0,8% pacjentów leczonych kaptoprylem. W ramach oceny pacjentów po przebytym zawale mięśniasercowego należy przeprowadzić ocenę czynności nerek.

Nie stwierdzono różnic w całkowitej umieralności, umieralności z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego oraz chorobowości, podczas jednoczesnego podawania leków blokujących receptoryß- adrenergiczne z walsartanem i kaptoprylem, podawania wyłącznie walsartanu lub wyłączniekaptoprylu. Niezależnie od zastosowanego leku, umieralność była mniejsza w grupie pacjentówleczonych lekami blokującymi receptory ß-adrenergiczne, co potwierdza znane korzyścize stosowania leków blokujących receptory ß-adrenergiczne w tej populacji pacjentów.

Niewydolność serca

Badanie Val-HeFT było randomizowanym, kontrolowanym, międzynarodowym badaniem klinicznymporównującym walsartan do placebo pod względem chorobowości i umieralności u 5010 pacjentówz niewydolnością serca (62% klasa II, 36% klasa III i 2% klasa IV wg NYHA) otrzymujących

standardowe leczenie, z frakcją wyrzutową lewej komory LVEF <40% i średnicą wewnętrzną lewejkomory w czasie rozkurczu LVIDD >2,9 cm/m2pc. Podstawowa terapia składała się z inhibitorówACE (93%), leków moczopędnych (86%), digoksyny (67%) i leków blokujących receptoryß-adrenergiczne (36%). Średni okres obserwacji chorych wyniósł prawie dwa lata. Średnia dobowadawka walsartanu w badaniu Val-HeFT wynosiła 254 mg. W badaniu oceniono dwa pierwszorzędowepunkty końcowe: umieralność z jakiejkolwiek przyczyny (czas przeżycia) oraz punkt końcowyzłożony z umieralności i chorobowości w związku z niewydolnością serca (czas do pierwszegoincydentu chorobowego) zdefiniowany jako śmierć, nagła śmierć z resuscytacją, hospitalizacjaz powodu niewydolności serca lub podawanie dożylne leków inotropowych lub rozszerzającychnaczynia przez co najmniej 4 godziny bez hospitalizacji.

Umieralność z jakiejkolwiek przyczyny była podobna (p=NS) w grupie leczonej walsartanem (19,7%)i otrzymującej placebo (19,4%). Podstawową korzyścią było zmniejszenie o 27,5% (95% przedziałufności: 17% do 37%) ryzyka dotyczącego czasu do pierwszej hospitalizacji w związkuz niewydolnością serca (odpowiednio 13,9% i 18,5%). Wyniki wskazujące wyższość placebo(złożony punkt końcowy umieralności i chorobowości wynosił 21,9% w grupie otrzymującej placeboi 25,4% w grupie leczonej walsartanem) obserwowano u tych pacjentów, u których zastosowanoleczenie skojarzone trzema lekami: inhibitorem ACE, lekiem blokującym receptory ß-adrenergicznei walsartanem.

Korzyści w zakresie chorobowości były największe w podgrupie pacjentów nieotrzymującychinhibitora ACE (n=366). W tej podgrupie pacjentów umieralność z jakiejkolwiek przyczyny byłaznacząco mniejsza o 33% przy leczeniu walsartanem w porównaniu z placebo (95% przedział ufności:–6% do 58%) (odpowiednio 17,3% dla walsartanu i 27,1% dla placebo), a złożone ryzykoumieralności i chorobowości było mniejsze o 44% (odpowiednio 24,9% dla walsartanu i 42,5% dlaplacebo).

Wśród pacjentów otrzymujących inhibitor ACE bez leku blokującego receptory ß-adrenergiczneumieralność z jakiejkolwiek przyczyny była podobna (p=NS) w grupie leczonej walsartanem (21,8%)i grupie otrzymującej placebo (22,5%). Złożone ryzyko umieralności i chorobowości było znaczącomniejsze o 18,3% (95% przedział ufności: 8% do 28%) dla walsartanu w porównaniu z placebo(odpowiednio 31,0% i 36,3%).

W całej populacji, która wzięła udział w badaniu Val-HeFT, u pacjentów leczonych walsartanemstwierdzono znaczącą poprawę wg kryteriów NYHA, a także objawów przedmiotowychi podmiotowych niewydolności serca, obejmujących duszność, zmęczenie, obrzęki i szmeryoddechowe, w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo. Jakość życia pacjentów leczonychwalsartanem była lepsza, jak wykazała w punkcie końcowym zmiana w punktacji wg MinnesotaLiving with Heart Failure Quality of Life w stosunku do stanu początkowego, w porównaniuz placebo. Frakcja wyrzutowa w punkcie końcowym u pacjentów leczonych walsartanem znaczącozwiększyła się, a średnica wewnętrzna lewej komory w czasie rozkurczu (LVIDD) znacząco zmalaław stosunku do stanu początkowego w porównaniu z placebo.

Inne: podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing TelmistartanAlone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. TheVeterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z lekami zgrupy ARB.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D byłoprzeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki wzakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowanozwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu zmonoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tychleków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz lekówz grupy ARB.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACEoraz leków z grupy ARB.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu dostandardowego leczenia inhibitorem ACE lub leku z grupy ARB u pacjentów z cukrzycą typu 2 iprzewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostałoprzedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu dogrupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeńniepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolnośćnerek) niż w grupie placebo.

Dzieci i młodzież

Nadciśnienie tętnicze

Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu oceniano w czterech randomizowanych, podwójniezaślepionych badaniach klinicznych z udziałem 561 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 18 latoraz u 165 dzieci w wieku od 1 do 6 lat. Do najczęstszych chorób współistniejących o potencjalnymwpływie na występowanie nadciśnienia tętniczego u uczestników badania należały zaburzenia nerek iukładu moczowego oraz otyłość.

Doświadczenie kliniczne u dzieci w wieku od 6 lat

W badaniu klinicznym z udziałem 261 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym, w wiekuod 6 do 16 lat, pacjenci o masie ciała <35 kg otrzymywali tabletki walsartanu w dawce 10, 40 lub 80mg na dobę (dawki małe, średnie i duże), a pacjenci o masie ciała 35 kg otrzymywali tabletkiwalsartanu w dawce 20, 80 lub 160 mg na dobę (dawki małe, średnie i duże). Pod koniec2-tygodniowego okresu leczenia walsartan spowodował zmniejszenie zarówno skurczowego, jaki rozkurczowego ciśnienia tętniczego w sposób zależny od dawki. Podsumowując, trzy wielkościdawek walsartanu (małe, średnie i duże) spowodowały istotne zmniejszenie skurczowego ciśnieniatętniczego względem wartości wyjściowych, odpowiednio o 8, 10 i 12 mmHg. Pacjentów ponowniezrandomizowano do grupy kontynuującej leczenie tą samą dawką walsartanu lub do grupy placebo. Upacjentów kontynuujących leczenie średnimi lub dużymi dawkami walsartanu, najniższe wartościskurczowego ciśnienia tętniczego były o -4 i -7 mmHg mniejsze od wartości uzyskanych w grupieplacebo. U pacjentów leczonych małymi dawkami walsartanu najniższe skurczowe ciśnienie tętniczebyło podobne do obserwowanego w grupie placebo. Podsumowując, walsartan konsekwentniewywierał zależne od dawki działanie przeciwnadciśnieniowe we wszystkich podgrupachzróżnicowanych demograficznie.

W innym badaniu klinicznym z udziałem 300 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym,w wieku od 6 do 18 lat, osoby spełniające kryteria włączenia zrandomizowano do grupy otrzymującejtabletki walsartanu lub enalaprylu przez 12 tygodni. Dzieci o masie ciała pomiędzy 18 kg a <35 kgotrzymywały 80 mg walsartanu lub 10 mg enalaprylu; dzieci o masie ciała od 35 kg do <80 kgotrzymywały 160 mg walsartanu lub 20 mg enalaprylu, a dzieciom o masie ciała 80 kg podawano320 mg walsartanu lub 40 mg enalaprylu. U pacjentów leczonych walsartanem zmniejszenieskurczowego ciśnienia tętniczego było porównywalne do efektu uzyskanego u pacjentów leczonychenalaprylem (odpowiednio 15 mmHg i 14 mmHg) (wartość p <0,0001 w badaniu równoważności).Podobne wyniki uzyskano dla rozkurczowego ciśnienia tętniczego, ze zmniejszeniem o 9,1 mmHgw grupie walsartanu i 8,5 mmHg w grupie enalaprylu.

Doświadczenie kliniczne u dzieci w wieku poniżej 6 lat

Pacjenci w wieku od 1 do 6 lat uczestniczyli w dwóch badaniach klinicznych (odpowiednio po 90 i 75pacjentów). Do badań tych nie włączono dzieci w wieku poniżej 1 roku. W pierwszym badaniuskuteczność walsartanu porównywano z placebo, jednak nie udało się wykazać zależności reakcji naleczenie od dawki. W drugim badaniu, podawanie większych dawek walsartanu było związanez większym obniżeniem ciśnienia tętniczego, jednak zależność reakcji na leczenie od dawki nieosiągnęła znamienności statystycznej, a różnica pomiędzy grupą, w której podawano substancjęczynną a grupą przyjmującą placebo nie była istotna (patrz punkt 4.8).

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań z walsartanem wewszystkich podgrupach pacjentów pediatrycznych z niewydolnością serca oraz z niewydolnością

serca po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego. Patrz punkt 4.2, informacja dotycząca stosowania leku u pacjentów pediatrycznych.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie:

Po podaniu doustnym samego walsartanu maksymalne stężenie walsartanu w osoczu występuje po2- 4 godzinach w przypadku tabletek oraz po 1-2 godzinach w przypadku roztworu. Średniabezwzględna biodostępność leku wynosi 23% i 39% odpowiednio po podaniu tabletek i roztworu.W przypadku podania walsartanu z pokarmem pole pod krzywą (AUC) dla walsartanu jestzmniejszone o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%, chociaż od około 8.godziny po podaniu dawki stężenie walsartanu w osoczu są podobne w grupie przyjmującej lekz posiłkiem i w grupie przyjmującej lek na czczo. Wraz ze zmniejszeniem AUC nie następuje jednakklinicznie znamienne osłabienie działania terapeutycznego, dlatego walsartan można podawaćniezależnie od posiłków.

Dystrybucja:

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów,co wskazuje na brak rozległej dystrybucji walsartanu w tkankach. Walsartan w dużym stopniu wiążesię z białkami osocza (94–97%), głównie z albuminami.

Metabolizm:

Walsartan nie ulega biotransformacji w większym stopniu, ponieważ jedynie około 20% dawki jestwykrywane w postaci metabolitów. Hydroksymetabolit został wykryty w osoczu w małych stężeniach(poniżej 10% pola pod krzywą (AUC) dla walsartanu). Metabolit ten jest farmakologicznie nieczynny.

Eliminacja:

Walsartan wykazuje wielowykładniczą kinetykę procesu eliminacji (t½ <1 h i t½ß około 9 h).Walsartan jest wydalany przede wszystkim z żółcią w kale (około 83% dawki) i przez nerki w moczu(około 13% dawki), głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym klirens walsartanuz osocza wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy około 0,62 l/h (około 30% całkowitego klirensu).Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.

U pacjentów z niewydolnością serca

Przeciętny czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia oraz okres półtrwania w fazie eliminacjiwalsartanu u pacjentów z niewydolnością serca i zdrowych ochotników są podobne. Wartości AUCi Cmax walsartanu są niemalże proporcjonalne do zwiększanej dawki w klinicznym zakresiedawkowania (40 mg do 160 mg walsartanu dwa razy na dobę). Średni współczynnik kumulacjiwynosi ok. 1,7. Klirens walsartanu po podaniu doustnym wynosi ok. 4,5 l/h. Wiek nie wpływana obserwowany klirens u pacjentów z niewydolnością serca.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U niektórych pacjentów w podeszłym wieku obserwowano nieco zwiększoną ekspozycjęogólnoustrojową na walsartan w porównaniu z osobami młodymi, jednakże nie wykazano, aby miałoto jakiekolwiek znaczenie kliniczne.

Zaburzenia czynności nerek

Zgodnie z oczekiwaniami w stosunku do substancji, której klirens nerkowy wynosi tylko 30%całkowitego klirensu osoczowego, nie zaobserwowano korelacji między czynnością nereki ogólnoustrojową ekspozycją na walsartan. Nie ma zatem konieczności modyfikacji dawkowania lekuu pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny >10 ml/min). Obecnie brakdoświadczenia dotyczącego bezpiecznego stosowania leku u pacjentów z klirensem kreatyniny<10 ml/min i pacjentów dializowanych, dlatego walsartan należy stosować ostrożnie w tych grupachpacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Walsartan w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, dlatego zastosowanie dializy w celuusunięcia walsartanu z krążenia jest mało skuteczne.

Zaburzenia czynności wątroby

Około 70% wchłanianej dawki jest wydalane z żółcią, zasadniczo w niezmienionej postaci. Walsartannie ulega biotransformacji w istotnym stopniu. U pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniułagodnym do umiarkowanego zaobserwowano podwojenie ekspozycji (AUC) w porównaniuze zdrowymi osobami. Jednakże nie zaobserwowano korelacji między stężeniem walsartanu w osoczukrwi a stopniem zaburzenia czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań z walsartanem upacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

Dzieci i młodzież

W badaniu z udziałem 26 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym (w wieku od 1 do16 lat), otrzymujących pojedynczą dawkę zawiesiny walsartanu (średnio 0,9 do 2 mg/kg mc.,maksymalna dawka 80 mg), klirens (l/h/kg) walsartanu był porównywalny w całym zakresie wiekuod 1 do 16 lat i był podobny do klirensu obserwowanego u dorosłych pacjentów otrzymującychprodukt leczniczy w tej samej postaci.

Zaburzenia czynności nerek

Nie badano stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny <30 ml/minoraz tych, u których stosowana jest dializoterapia, dlatego w tej grupie pacjentów nie zaleca sięstosowania walsartanu. Nie ma konieczności dostosowania dawki u dzieci i młodzieży z klirensemkreatyniny >30 ml/min. Należy ściśle kontrolować czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicypodczas leczenia walsartanem (patrz punkty 4.2 i 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa stosowania, farmakologii, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksycznościi potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dlaczłowieka.

U szczurów toksyczne dawki u matki (600 mg/kg mc./dobę) w trakcie ostatnich dni ciąży i laktacjiprowadziły do mniejszego wskaźnika przeżywalności, mniejszego przyrostu masy ciała i opóźnieniarozwoju (oddzielnie małżowiny usznej i otwór w kanale słuchowym) u potomstwa (patrz punkt 4.6).Dawki stosowane u szczurów (600 mg/kg mc./dobę) są około 18-krotnie większe od maksymalnejzalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m2 pc. (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobęi pacjenta o masie ciała 60 kg).

W nieklinicznych badaniach bezpieczeństwa duże dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc.)powodowały u szczurów zmniejszenie parametrów czerwonych krwinek (erytrocyty, hemoglobina,hematokryt) i zmiany w hemodynamice nerek (nieznacznie zwiększone stężenie mocznika w osoczu,rozrost kanalików nerkowych i bazofilię u samców). Dawki stosowane u szczurów (200 do 600 mg/kgmc./dobę) są około 6-krotnie i 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonejw mg/m2 pc. (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).U małp szerokonosych po zastosowaniu podobnych dawek zmiany były zbliżone, choć cięższe,szczególnie ze strony nerek, gdzie zmiany rozwinęły się w nefropatię, obejmującą równieżzwiększone stężenie mocznika i kreatyniny.

W przypadku obu gatunków zaobserwowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego.Stwierdzono, że wszystkie zmiany zostały spowodowane farmakologicznym działaniem walsartanu,który powoduje długo utrzymujące się niedociśnienie tętnicze, szczególnie u małp szerokonosych.W przypadku stosowania walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych wydaje się, że przerostkomórek aparatu przykłębuszkowego raczej nie występuje.

Dzieci i młodzież

Codzienne doustne podawanie walsartanu w dawce 1 mg/kg mc./dobę (stanowiącej około 35%maksymalnej zalecanej dawki u pacjentów pediatrycznych wynoszącej 4 mg/kg mc./dobę, obliczonejna podstawie ekspozycji ogólnoustrojowej) nowonarodzonym lub młodym szczurom (od 7 do 70 dniapo urodzeniu) spowodowało trwałe, nieodwracalne uszkodzenie nerek. Wyżej wymienione działaniastanowią przewidywane nasilenie działań farmakologicznych inhibitorów konwertazy angiotensynyoraz antagonistów receptora 1 angiotensyny II; działania te obserwuje się w wyniku leczenia szczuróww pierwszych 13 dniach życia. Okres ten pokrywa się z 36 tygodniem ciąży u ludzi, a niekiedy możewydłużyć się do 44 tygodni od poczęcia. W badaniu z walsartanem na młodych osobnikach szczuryotrzymywały dawki maksymalnie do 70 dnia po urodzeniu i nie można wykluczyć wpływu leczeniawalsartanem na dojrzewanie nerek (4-6 tygodni po urodzeniu). Czynnościowe dojrzewanie nerek jestprocesem zachodzącym w pierwszym roku życia człowieka. Z tego względu nie można wykluczyć,że dane te mają znaczenie kliniczne dla dzieci w wieku <1 roku, podczas gdy dane nieklinicznenie budzą zastrzeżeń co do bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci starszych niż 1 rok.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń:

Celuloza mikrokrystalicznaLaktoza jednowodna

Krzemionka koloidalna bezwodnaKrospowidon (Typ B)Hypromeloza

Sodu laurylosiarczanTalk

Magnezu stearynian

Otoczka: Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E 171)Makrogol 8000

Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Valsartan Aurovitas tabletki powlekane są dostępne w blistrach z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium.Wielkości opakowań: 14, 28 i 56 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Aurovitas Pharma Polska Sp. z o.o.ul. Sokratesa 13D lokal 2701-909 Warszawa

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO