CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Xanconalon, 40 mg + 20 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 40 mg oksykodonu chlorowodorku (Oxycodonihydrochloridum), co odpowiada 36 mg oksykodonu oraz 20 mg naloksonu chlorowodorku (Naloxonihydrochloridum) w postaci 21,8 mg naloksonu chlorowodorku dwuwodnego, co odpowiada 18 mgnaloksonu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka o przedłużonym uwalnianiu

Różowa, podłużna, obustronnie wypukła tabletka o przedłużonym uwalnianiu z liniami podziału naobu stronach, długości 14,2 mm, szerokości 6,7 mm i wysokości 3,6 - 4,6 mm. Tabletkę możnapodzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Silny ból, do którego opanowania konieczne jest stosowanie opioidowych leków przeciwbólowych.

Dodanie naloksonu, antagonisty receptora opioidowego, ma na celu przeciwdziałanie zaparciomwywołanym przez opioidy poprzez hamowanie odziaływania oksykodonu na receptory opioidowezlokalizowane w ścianie jelita.

Xanconalon jest wskazany do stosowania u dorosłych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Skuteczność działania przeciwbólowego produktu Xanconalon jest równoważna działaniu produktówleczniczych o przedłużonym uwalnianiu zawierających oksykodonu chlorowodorek.

Dawkę należy dostosować do nasilenia bólu oraz indywidualnej wrażliwości pacjenta na leczenie.Jeśli nie zalecono inaczej, produkt leczniczy Xanconalon należy stosować następująco:

Dorośli

U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej opioidów, zwykle stosowana dawka początkowa wynosi 10 mg oksykodonu chlorowodorku + 5 mg naloksonu chlorowodorku, co 12 godzin.

U pacjentów otrzymujących już opioidowe leki przeciwbólowe leczenie można rozpocząć od większych dawek, uwzględniając ich wcześniejsze doświadczenie z leczeniem opioidami.

Produkt leczniczy Xanconalon, 5 mg + 2,5 mg przeznaczony jest do zwiększania dawki na początku

1 DE/H/4257/005/IA/018

leczenia opioidami i do indywidualnego dostosowania dawki u danego pacjenta.

Maksymalną dawką dobową produktu Xanconalon jest 160 mg oksykodonu chlorowodorku z 80 mgnaloksonu chlorowodorku. Maksymalna dawka dobowa jest przeznaczona dla pacjentów, którzywcześniej otrzymywali ustaloną dawkę dobową produktu leczniczego i u których konieczne stało sięjej zwiększenie. Jeśli rozważane jest zwiększenie dawki, szczególną uwagę należy zwrócić napacjentów z zaburzeniami czynności nerek i pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby.Jeśli konieczne jest zastosowanie większych dawek, należy rozważyć podawanie dodatkowo w takichsamych odstępach czasu oksykodonu chlorowodorku w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu, biorącpod uwagę jego maksymalną dawkę dobową wynoszącą 400 mg. W przypadku podawaniadodatkowych dawek oksykodonu chlorowodorku, korzystne działanie naloksonu chlorowodorku naczynność jelit może być słabsze.

Po całkowitym zakończeniu stosowania oksykodonu z naloksonem i zmianie leczenia na inny opioid, można spodziewać się pogorszenia czynności jelit.

Niektórzy pacjenci przyjmujący te tabletki o przedłużonym uwalnianiu zgodnie z ustalonymschematem potrzebują leków przeciwbólowych w postaci o natychmiastowym uwalnianiu, jako leków„ratunkowych” w celu zniesienia bólu przebijającego. Produkt leczniczy Xanconalon ma postaćtabletek o przedłużonym uwalnianiu, dlatego nie jest przeznaczony do łagodzenia bólu przebijającego.Pojedyncza dawka leku stosowanego doraźnie powinna wynosić 1/6 dobowej dawki oksykodonuchlorowodorku. Konieczność stosowania leku szybko łagodzącego ból częściej niż dwa razy na dobęwskazuje, że należy zwiększyć dawkę produktu leczniczego Xanconalon. Dawki oksykodonuchlorowodorku z naloksonu chlorowodorkiem należy zwiększać co 1-2 dni o 5 mg + 2,5 mg dwa razyna dobę lub, w razie konieczności, o 10 mg + 5 mg, aż do ustalenia stałej dawki. Celem jest ustalenieindywidualnego dawkowania dla danego pacjenta, które stosowane dwa razy na dobę zapewniodpowiednie działanie przeciwbólowe i możliwie niewielką ilością leku stosowanego doraźnie przezcały czas trwania leczenia przeciwbólowego.

Xanconalon podaje się w ustalonej dawce dwa razy na dobę, według stałego schematu czasowego.U większości pacjentów skuteczne jest podawanie takiej samej dawki o ustalonej porze (ranoi wieczorem), co 12 godzin. U niektórych pacjentów korzystny może być nierówny podział dawek,zależnie od odczuwanego bólu. Zasadą jest stosowanie najmniejszej skutecznej dawki.

W leczeniu bólu nienowotworowego zazwyczaj wystarczająca jest dobowa dawka oksykodonuchlorowodorku z naloksonu chlorowodorkiem 40 mg + 20 mg, ale może być konieczne zastosowaniewiększych dawek.

W przypadku dawek, których nie można podać stosując produkt leczniczy o tej mocy, dostępny jest produkt Xanconalon w innych mocach.

Pacjenci w podeszłym wieku

Tak jak u młodszych dorosłych, dawkę należy dostosować do natężenia bólu oraz indywidualnejwrażliwości pacjenta.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Badanie kliniczne wykazało, że u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zwiększone jeststężenie w osoczu zarówno oksykodonu, jak i naloksonu. Wpływ na stężenie naloksonu jest większyniż na stężenie oksykodonu (patrz punkt 5.2). Kliniczne znaczenie względnie dużej ekspozycji nanalokson u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie jest jeszcze znane. Należy zachowaćostrożność stosując oksykodon z naloksonem u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby(patrz punkt 4.4). U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątrobystosowanie produktu Xanconalon jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Badanie kliniczne wykazało, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zwiększone jest stężeniew osoczu zarówno oksykodonu, jak i naloksonu (patrz punkt 5.2). Wpływ na stężenie naloksonu jest

2 DE/H/4257/005/IA/018

większy niż na stężenie oksykodonu. Kliniczne znaczenie względnie dużej ekspozycji na naloksonu pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest jeszcze znane. Należy zachować ostrożnośćstosując oksykodon z naloksonem u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Xanconalon u dzieci w wiekuponiżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

Czas trwania leczenia

Produktu Xanconalon nie należy stosować dłużej niż jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli ze względuna rodzaj i nasilenie choroby konieczne jest długotrwałe leczenie, zaleca się uważne i systematycznekontrolowanie stanu pacjenta w celu określenia, czy i w jakim zakresie leczenie powinno byćkontynuowane.

Jeśli leczenie opioidami nie jest już dłużej konieczne, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania

Podanie doustne.

Produkt leczniczy Xanconalon należy przyjmować dwa razy na dobę, zgodnie z ustalonym schematem dawkowania.

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu można przyjmować niezależnie od posiłków

Tabletki można podzielić na równe dawki. Tabletki połykać, popijając wystarczającą ilością płynu. Tabletek nie wolno żuć ani rozkruszać (patrz punkt 4.4).

4.3 Przeciwwskazania

▪ Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

▪ Ciężka niewydolność oddechowa z hipoksją i (lub) hiperkapnią.▪ Ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc.▪ Zespół sercowo-płucny.

▪ Ciężka astma oskrzelowa.

▪ Niespowodowana stosowaniem opioidów porażenna niedrożność jelit.▪ Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Depresja oddechowa

Głównym zagrożeniem związanym z nadmiarem opioidów jest depresja oddechowa. Należy zachowaćostrożność stosując oksykodon z naloksonem u pacjentów w podeszłym wieku lub osłabionych,z wywołaną przez opioidy niedrożnością porażenną jelit, ciężkimi zaburzeniami czynności płuc,bezdechem sennym, obrzękiem śluzowatym, niedoczynnością tarczycy, chorobą Addisona(niewydolnością kory nadnerczy), psychozą organiczną po ostrym zatruciu, kamicą żółciową,rozrostem gruczołu krokowego, alkoholizmem, majaczeniem alkoholowym, zapaleniem trzustki,niedociśnieniem tętniczym, nadciśnieniem tętniczym, istniejącymi chorobami sercowo-naczyniowymi,urazem głowy (ze względu na ryzyko zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego), zaburzeniamipadaczkowymi lub skłonnością do drgawek oraz u pacjentów otrzymujących inhibitory MAO.

Zaburzenia czynności wątroby lub nerek

Należy zachować ostrożność stosując oksykodon z naloksonem u pacjentów z lekkimi zaburzeniamiczynności wątroby lub nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczne jestbardzo dokładne kontrolowanie stanu pacjentów.

3 DE/H/4257/005/IA/018

Biegunka

Można brać pod uwagę wystąpienie biegunki, jako ewentualny skutek działania naloksonu.

Długotrwałe leczenie

U pacjentów długotrwale otrzymujących opioidy w dużych dawkach zmiana na oksykodonz naloksonem może początkowo wywołać objawy odstawienia. Tacy pacjenci mogą wymagaćszczególnej uwagi.

Produkt Xanconalon nie jest odpowiedni do leczenia objawów z odstawienia.

Podczas długotrwałego stosowania u pacjenta może się rozwinąć tolerancja na produkt leczniczyi może być konieczne stosowanie większych dawek w celu utrzymania pożądanego działania.Długotrwałe stosowanie oksykodonu z naloksonem może prowadzić do uzależnienia fizycznego. Ponagłym przerwaniu leczenia mogą wystąpić objawy z odstawienia. Jeśli leczenie oksykodonemz naloksonem nie jest już konieczne, wskazane może być stopniowe zmniejszanie dawki dobowejw celu uniknięcia objawów z odstawienia (patrz punkt 4.2).

Uzależnienie psychiczne

Przeciwbólowe leki opioidowe, w tym oksykodon z naloksonem, mogą powodować rozwójuzależnienia psychicznego. Oksykodon z naloksonem należy stosować ze szczególną ostrożnościąu pacjentów z nadużywaniem alkoholu lub narkotyków w wywiadzie. Profil nadużywania samegooksykodonu i innych silnych agonistów receptorów opioidowych jest podobny.

Tabletki można podzielić na równe dawki. Jednak tabletek nie wolno później przełamywać, żuć anirozkruszać, aby nie zniszczyć ich właściwości tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Przełamywanie,żucie lub kruszenie tabletek o przedłużonym uwalnianiu w celu połknięcia powoduje szybszeuwolnienie substancji czynnych i wchłonięcie potencjalnie śmiertelnej dawki oksykodonu (patrz punkt

4.9).

W kale można zauważyć obecność pustej matrycy tabletki.

Pacjenci, u których wystąpiła senność i (lub) epizod nagłego zasypiania nie powinni prowadzićpojazdów ani obsługiwać maszyn. Ponadto można rozważyć zmniejszenie dawki lub zakończenieleczenia. Ze względu na możliwe działanie addytywne, należy zachować ostrożność podczasjednoczesnego stosowania oksykodonu z naloksonem i innych produktów leczniczych o działaniusedatywnym (patrz punkty 4.5 i 4.7).

Alkohol

Picie alkoholu podczas stosowania produktu leczniczego Xanconalon może nasilić działanianiepożądane leku, dlatego należy unikać ich jednoczesnego przyjmowania.

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań bezpieczeństwa stosowania i skuteczności oksykodonu z naloksonemu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dlatego nie zaleca się stosowania w tej rupie wiekowej.

Nowotwór

Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z nowotworami umiejscowionymi w otrzewnej anipacjentami w zaawansowanych stadiach nowotworów układu pokarmowego i miednicy. Z tegowzględu nie zaleca się stosowania oksykodonu z naloksonem u takich pacjentów.

Operacja

Nie zaleca się stosowania oksykodonu z naloksonem przed operacjami ani w ciągu pierwszych12-24 godzin po operacji. Dokładny czas, w którym rozpoczyna się stosowanie oksykodonuz naloksonem w okresie pooperacyjnym, zależy od rodzaju i zakresu operacji, wybranej proceduryanestezjologicznej, stosowania innych leków i ogólnego stanu pacjenta oraz od wnikliwej ocenystosunku korzyści do ryzyka u każdego pacjenta.

4 DE/H/4257/005/IA/018

Nadużywanie

Zdecydowanie odradza się nadużywania produktu Xanconalon przez osoby uzależnione odnarkotyków.

Przewiduje się, że oksykodon z naloksonem, jeśli nadużywany będzie drogą pozajelitową, donosowąlub doustną przez osoby uzależnione od agonistów receptorów opioidów, takich jak heroina, morfinalub metadon, wywoła silne objawy z odstawienia (ze względu na charakter naloksonu jako antagonistyreceptorów opioidowych) lub nasili już obecne objawy z odstawienia (patrz punkt 4.9).

Tabletki przeznaczone są wyłącznie do stosowania doustnego. W razie niedozwolonego wstrzyknięciapozajelitowego, substancje pomocnicze tabletki (zwłaszcza talk) mogą spowodować martwicę tkanekw miejscu wstrzyknięcia, ziarniniaki płuc lub inne ciężkie, potencjalnie zagrażające życiu zdarzenia.

Ostrzeżenie antydopingowe

Xanconalon może powodować uzyskanie pozytywnego wyniku w testach antydopingowych.Stosowanie produktu Xanconalon jako środka dopingującego może stanowić zagrożenie dla zdrowia.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Substancje o działaniu hamującym na ośrodkowy układ nerwowy (np. inne opioidy, leki uspokajające,leki nasenne, leki przeciwdepresyjne, fenotiazyny, neuroleptyki, leki przeciwhistaminowei przeciwwymiotne) mogą nasilać hamujące działanie oksykodonu z naloksonem na ośrodkowy układnerwowy (np. depresja oddechowa).

Alkohol może wzmacniać działanie farmakodynamiczne produktu Xanconalon. Należy unikać jednoczesnego przyjmowania.

Podczas jednoczesnego stosowania oksykodonu i przeciwzakrzepowych produktów leczniczychpochodnych kumaryny obserwowano istotne klinicznie zmiany wartości międzynarodowegowspółczynnika znormalizowanego (INR) w obu kierunkach.

Oksykodon jest metabolizowany głównie przy udziale izoenzymu CYP3A4 i częściowo przezCYP2D6 (patrz punkt 5.2). Różne jednocześnie przyjmowane produkty lecznicze lub składniki dietymogą hamować albo pobudzać aktywność obu szlaków metabolicznych. Może być koniecznedostosowanie dawki produktu Xanconalon.

Inhibitory CYP3A4, takie jak antybiotyki makrolidowe (np. klarytromycyna, erytromycyna,telitromycyna), azolowe leki przeciwgrzybiczne (np. ketokonazol, worykonazol, itrakonazol,pozakonazol), inhibitory proteazy (np. rytonawir, indynawir, nelfinawir, sakwinawir), cymetydynaoraz sok grejpfrutowy mogą zmniejszyć klirens oksykodonu, co może prowadzić do zwiększeniastężenia oksykodonu w osoczu. Może być konieczne zmniejszenie dawki produktu leczniczegoXanconalon i następnie ponowne zwiększenie jego dawki.

Leki pobudzające aktywność CYP3A4, takie jak ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i zieledziurawca zwyczajnego, mogą indukować metabolizm oksykodonu i powodować zwiększenie jegoklirensu, co może doprowadzić do zmniejszenia stężenia oksykodonu w osoczu. Zaleca sięzachowanie ostrożności, a w celu utrzymania odpowiedniej kontroli objawów choroby może byćkonieczne dostosowanie dawkowania.

Teoretycznie, produkty lecznicze hamujące aktywność CYP2D6, takie jak paroksetyna, fluoksetynai chinidyna, mogą powodować zmniejszenie klirensu oksykodonu, co może prowadzić do zwiększeniajego stężenia w osoczu. Jednoczesne stosowanie z inhibitorami CYP2D6 nie ma znaczącego wpływuna eliminację oksykodonu i na jego działanie farmakodynamiczne.

Badania metabolizmu in vitro wskazują, że nie są spodziewane znaczące klinicznie interakcje międzyoksykodonem i naloksonem Prawdopodobieństwo klinicznie istotnych interakcji międzyparacetamolem, kwasem acetylosalicylowym lub naltreksonem a połączeniem oksykodonu

5 DE/H/4257/005/IA/018

z naloksonem w stężeniach leczniczych jest minimalne.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania oksykodonu z naloksonem u kobiet w ciąży i podczas porodu.Ograniczone dane dotyczące stosowania oksykodonu w czasie ciąży u ludzi nie wskazują nazwiększone ryzyko wad wrodzonych. W odniesieniu do naloksonu istnieją niewystarczające danedotyczące narażenia w okresie ciąży. Jednak ekspozycja ogólnoustrojowa na nalokson u kobietw ciąży po zastosowaniu produktu leczniczego Xanconalon jest względnie mała (patrz punkt 5.2).Zarówno oksykodon, jak i nalokson przenikają przez łożysko. Nie przeprowadzono badań nazwierzętach z zastosowaniem połączenia oksykodonu i naloksonu (patrz punkt 5.3). Badania nazwierzętach z zastosowaniem oksykodonu lub naloksonu podawanych osobno nie wykazały działaniateratogennego ani toksycznego na zarodek.

Długotrwałe stosowanie oksykodonu w okresie ciąży może prowadzić do wystąpienia objawów z odstawienia u noworodka. Oksykodon podawany podczas porodu może spowodować depresję oddechową u noworodka.

Xanconalon można stosować w czasie ciąży jedynie wtedy, gdy korzyści przewyższają możliwe ryzyko dla płodu lub noworodka.

Karmienie piersią

Oksykodon przenika do mleka kobiecego. Stosunek stężenia w mleku i osoczu wynosił 3,4:1, dlategonależy założyć możliwość oddziaływania oksykodonu u karmionego piersią niemowlęcia. Niewiadomo, czy nalokson również przenika do mleka kobiecego, ale po zastosowaniu produktuXanconalon ogólnoustrojowe stężenie naloksonu jest bardzo małe (patrz punkt 5.2).Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią niemowlęcia, zwłaszcza w przypadkustosowania przez karmiącą matkę wielokrotnych dawek produktu leczniczego. Na czas stosowania produktu Xanconalon należy zaprzestać karmienia piersią.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu na płodność.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Oksykodon z naloksonem ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwaniamaszyn. Jest to szczególnie prawdopodobne na początku leczenia produktem Xanconalon, pozwiększeniu jego dawki lub zmianie godzin przyjmowania (rotacja leku) oraz podczas przyjmowaniaz innymi produktami leczniczymi hamującymi czynność ośrodkowego układu nerwowego. Może tonie dotyczyć pacjentów w stanie ustabilizowanym podczas stosowania stałych dawek. Dlatego należyskonsultować z lekarzem możliwość prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Pacjentom, u których wystąpiła senność i (lub) epizod nagłego zasypiania, trzeba odradzićprowadzenie pojazdów lub angażowanie się w działania, w których zaburzenia uwagi mogą narażaćich samych lub inne osoby na ryzyko poważnych obrażeń lub śmierci (np. w trakcie obsługiwaniamaszyn), aż do czasu ustąpienia takich epizodów i senności (patrz także punkty 4.4 i 4.5).

4.8 Działania niepożądane

Do oceny działań niepożądanych zastosowano następujące częstości: bardzo często ≥1/10

często ≥1/100 do <1/10 niezbyt często ≥1/1000 do <1/100 rzadko ≥1/10 000 do <1/1000 bardzo rzadko <1/10 000

częstość nieznana nie może być określona na podstawie dostępnych danych

6 DE/H/4257/005/IA/018

W obrębie każdej z grup częstości działania niepożądane wymieniono od najcięższych do najmniejciężkich.

Klasyfikacja Często Niezbyt często Rzadko Częstość

układów nieznana i narządów wg

MedDRA

Zaburzenia układu Nadwrażliwość immunologicznego

Zaburzenia Zmniejszenie metabolizmu apetytu aż do jego

i odżywiania utraty

Zaburzenia Bezsenność Zaburzenia Nastrój psychiczne myślenia euforyczny

Lęk Omamy Splątanie Koszmary senne Depresja Zmniejszony popęd płciowy Nerwowość Niepokój, głównie ruchowy

Zaburzenia układu Zawroty głowy Drgawki1 Parestezje nerwowego pochodzenia Zaburzenia uwagi Uspokojenie

ośrodkowego Zaburzenia smaku Ból głowy Zaburzenia mowy Senność Omdlenie

Drżenie Letarg

Zaburzenia oka Zaburzenia

widzenia Zaburzenia ucha Zawroty głowy

i błędnika pochodzenia

obwodowego

Zaburzenia serca Dławica Tachykardia

piersiowa2 Kołatanie serca

Zaburzenia Uderzenia gorąca Zmniejszenie naczyniowe ciśnienia

tętniczego Zwiększenie ciśnienia tętniczego

Zaburzenia układu Duszność Ziewanie Depresja oddechowego, Katar oddechowa klatki piersiowej Kaszel

i śródpiersia

Zaburzenia Ból brzucha Wzdęcie brzucha Zaburzenia Odbijanie się ze żołądka i jelit Zaparcie dotyczące zębów zwracaniem treści

Biegunka żołądkowej Suchość w jamie

ustnej Niestrawność Wymioty Nudności Wzdęcia

7 DE/H/4257/005/IA/018

Zaburzenia Zwiększenie

wątroby i dróg aktywności

żółciowych enzymów

wątrobowych

Kolka żółciowa

Zaburzenia skóry Świąd

i tkanki podskórnej Reakcje skórne

Nadmierne

pocenie się

Zaburzenia Skurcze mięśni

mięśniowo- Drgania mięśni

szkieletowe Ból mięśni

i tkanki łącznej

Zaburzenia nerek Nagła potrzeba

i dróg moczowych oddania moczu

Zaburzenia układu

rozrodczego

i piersi

Zaburzenia ogólne Osłabienie Zespół z

i stany w miejscu Zmęczenie odstawienia

podania Ból w klatce

piersiowej

Dreszcze

Złe samopoczucie

Ból

Obrzęki

obwodowe

Pragnienie

Badania Zmniejszenie Zwiększenie

diagnostyczne masy ciała masy ciała

Urazy, zatrucia Urazy w wyniku

i powikłania po wypadków

zabiegach

1 zwłaszcza u osób z zaburzeniami padaczkowymi lub ze skłonnością do drgawek

2 zwłaszcza u osób z chorobą niedokrwienną serca w wywiadzie

Zatrzymanie

moczu

Zaburzenia

wzwodu

Dodatkowe działania niepożądane substancji czynnej oksykodonu chlorowodorku

Ze względu na właściwości farmakologiczne, oksykodonu chlorowodorek może spowodować depresjęoddechową, zwężenie źrenic, skurcz oskrzeli, skurcz mięśni gładkich i zahamowanie odruchukaszlowego.

Klasyfikacja

układów

i narządów wg

MedDRA

Zakażenia

i zarażenia

pasożytnicze

Zaburzenia układu

immunologicznego

Zaburzenia

metabolizmu

i odżywiania

Zaburzenia

psychiczne

Często Niezbyt często Rzadko Częstość

nieznana

Opryszczka

Reakcje

anafilaktyczne

Odwodnienie Zwiększenie

apetytu

Zmiany nastroju

i osobowości

Zmniejszona

aktywność

Pobudzenie

Zaburzenia

postrzegania

(np. derealizacja)

Agresja

8 DE/H/4257/005/IA/018

Nadmierna

aktywność

psychoruchowa

Uzależnienie od

leku

Zaburzenia układu

nerwowego

Zaburzenia ucha

i błędnika

Zaburzenia

naczyniowe

Zaburzenia układu

oddechowego,

klatki piersiowej

i śródpiersia

Zaburzenia

żołądka i jelit

Zaburzenia

koncentracji

Migrena

Nadmierne

napięcie mięśni

Mimowolne

skurcze mięśni

Niedoczulica

Zaburzenia

koordynacji

Zaburzenia słuchu

Rozszerzenie

naczyń

krwionośnych

Dysfonia

Czkawka Zaburzenia

połykania

Ileus

Owrzodzenie

błony śluzowej

jamy ustnej

Zapalenie jamy

ustnej

Smoliste stolce

Krwawienie

z dziąseł

Zwiększona

wrażliwość na ból

Próchnica zębów

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Zaburzenia skóry

i tkanki podskórnej

Zaburzenia nerek

i dróg moczowych

Zaburzenia układu

rozrodczego

i piersi

Zaburzenia ogólne

i stany w miejscu

podania

Dyzuria

Zastój żółci

Suchość skóry Pokrzywka

Obrzęk

Tolerancja leku

Hipogonadyzm Brak miesiączki

Zespół z

odstawienia u

noworodka

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawatel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

9 DE/H/4257/005/IA/018

4.9 Przedawkowanie

Objawy zatrucia

Zależnie od wywiadu danego pacjenta, przedawkowanie oksykodonu z naloksonem możemanifestować się objawami wywoływanymi przez oksykodon (agonistę receptorów opioidowych) lubprzez nalokson (antagonistę receptorów opioidowych).

Do objawów przedawkowania oksykodonu należą: zwężenie źrenic, depresję oddechową, sennośćpostępująca do otępienia, hipotonia, bradykardia i niedociśnienie tętnicze. W cięższych przypadkachmoże wystąpić śpiączka, niekardiogenny obrzęk płuc i niewydolność krążenia, co może prowadzić dozgonu.

Wystąpienie objawów przedawkowania samego naloksonu jest mało prawdopodobne.

Leczenie zatrucia

Objawy z odstawienia spowodowane przedawkowaniem naloksonu należy leczyć objawowo w bardzodokładnie nadzorowanych warunkach.

Objawy kliniczne wskazujące na przedawkowanie oksykodonu można leczyć podaniem antagonistyopioidów (np. dożylnie 0,4–2 mg naloksonu chlorowodorku). W zależności od stanu klinicznegopodawanie powtarza się w odstępach 2–3 minut. Możliwe jest także dożylne podanie w infuzji 2 mgnaloksonu chlorowodorku w 500 ml 0,9% roztworu sodu chlorku lub 5% roztworu glukozy (coodpowiada stężeniu naloksonu 0,004 mg/ml). Szybkość infuzji należy dostosować do poprzedniejdawki podanej we wstrzyknięciu (bolus) i reakcji pacjenta.

Można rozważyć zastosowanie płukania żołądka.

Jeśli to konieczne, w celu leczenia wstrząsu krążeniowego towarzyszącego przedawkowaniu należyzastosować działania podtrzymujące (wentylację mechaniczną, podawanie tlenu, podanie lekówzwężających naczynia krwionośne i dożylne podanie płynów). W razie zatrzymania akcji serca lubzaburzeń rytmu serca wskazany może być masaż serca lub defibrylacja. W razie konieczności należyzastosować wentylację wspomaganą oraz utrzymanie równowagi wodnej i elektrolitowej.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbólowe; opioidy; naturalne alkaloidy opium Kod ATC: N02AA55

Mechanizm działania

Oksykodon i nalokson wykazują powinowactwo do receptorów opioidowych kappa, mi i deltaw mózgu, rdzeniu kręgowym i narządach obwodowych (np. jelitach). Oksykodon działa wobec tychreceptorów jak agonista receptorów opioidowych i wiąże się z endogennymi receptoramiopioidowymi w ośrodkowym układzie nerwowym. W przeciwieństwie do tego, nalokson jest czystymantagonistą, oddziaływującym na wszystkie rodzaje receptorów opioidowych.

Działania farmakodynamiczne

Ze względu na znaczący metabolizm pierwszego przejścia, biodostępność naloksonu po podaniudoustnym wynosi <3%, stąd istotne klinicznie działanie układowe jest mało prawdopodobne. Zewzględu na miejscowy antagonizm kompetycyjny naloksonu w jelitach względem działaniaoksykodonu, w którym uczestniczą receptory opioidowe, nalokson zmniejsza zaburzenia czynnościjelit typowe dla leczenia opioidami.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Opioidy mogą wpływać na osie podwzgórze-przysadka-nadnercza lub gonady. Wśród tych zmian

10 DE/H/4257/005/IA/018

obserwuje się zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy oraz zmniejszenie stężenia kortyzolui testosteronu w osoczu. Zmiany hormonalne mogą spowodować wystąpienie objawów klinicznych.

Badania niekliniczne wykazują różne działania naturalnych opioidów na elementy układuodpornościowego. Ich znaczenie kliniczne nie jest znane. Nie wiadomo, czy wpływ oksykodonu,półsyntetycznego opioidu, na ten układ jest podobny do działania naturalnych opioidów.

W trwającym 12 tygodni badaniu z podwójnie ślepą próbą w grupach równoległych u 322 pacjentówz zaparciem wywołanym opioidami, u osób przyjmujących oksykodonu chlorowodorek z naloksonuchlorowodorkiem wystąpiło w ostatnim tygodniu leczenia średnio jedno dodatkowe, pełne,spontaniczne wypróżnienie (bez zastosowania leków przeczyszczających) w porównaniu z osobami,które kontynuowały przyjmowanie podobnych dawek oksykodonu chlorowodorku w tabletkacho przedłużonym uwalnianiu (p<0,0001). Zastosowanie leków przeczyszczających w pierwszych4 tygodniach było znacząco mniejsze w grupie pacjentów stosujących oksykodon z naloksonemw porównaniu z grupą otrzymującą monoterapię oksykodonem (odpowiednio 31% vs. 55%,p<0,0001). Podobne wyniki uzyskano w badaniu z udziałem 265 pacjentów z bólemnienowotworowym, porównującym dawki dobowe oksykodonu chlorowodorku z naloksonuchlorowodorkiem od 60 mg + 30 mg do 80 mg + 40 mg z dawkami oksykodonu chlorowodorkuw monoterapii w tym samym zakresie dawek.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Oksykodonu chlorowodorek

Wchłanianie

Biodostępność całkowita oksykodonu po podaniu doustnym wynosi do 87%.

Dystrybucja

Po wchłonięciu oksykodon jest rozmieszczany w całym organizmie. W około 45% wiąże sięz białkami osocza. Oksykodon przenika przez łożysko i może być wykrywany w mleku kobiecym.

Metabolizm

Oksykodon jest metabolizowany w jelicie i wątrobie do noroksykodonu i oksymorfonu oraz różnychglukuronidów. W powstaniu noroksykodonu, oksymorfonu i noroksymorfonu uczestniczą enzymyukładu cytochromu P450. Chinidyna zmniejsza wytwarzanie oksymorfonu u ludzi bez istotnegowpływu na farmakodynamikę oksykodonu. Udział metabolitów w całkowitym działaniufarmakodynamicznym jest nieznaczny.

Wydalanie

Oksykodon i jego metabolity są wydalane zarówno w moczem, jak i z kałem.

Naloksonu chlorowodorek

Wchłanianie

Po podaniu doustnym nalokson ma bardzo małą dostępność ogólnoustrojową (<3%).

Dystrybucja

Nalokson przenika przez łożysko. Nie wiadomo, czy przenika również do mleka kobiecego.

Metabolizm i wydalanie

Po podaniu pozajelitowym okres półtrwania w osoczu wynosi około jednej godziny. Czas trwaniadziałania zależy od dawki i drogi podania - podanie domięśniowe powoduje dłuższe działanie niżpodanie dożylnie. Nalokson jest metabolizowany w wątrobie i wydalany w moczu. Głównymimetabolitami naloksonu są glukuronid naloksonu, 6β-naloksol i jego glukuronid.

11 DE/H/4257/005/IA/018

Połączenie oksykodonu chlorowodorku z naloksonu chlorowodorkiem (Xanconalon)

Zależności farmakokinetyczno- farmakodynamiczne

Charakterystyka farmakokinetyczna oksykodonu zawartego w produkcie Xanconalon jestrównoważna z charakterystyką oksykodonu chlorowodorku w tabletkach o przedłużonym uwalnianiupodawanych razem z tabletkami o przedłużonym uwalnianiu zawierającymi naloksonuchlorowodorek.

Wszystkie dawki produktu leczniczego Xanconalon można stosować wymienne.

Po podaniu doustnym maksymalnej dawki oksykodonu chlorowodorku z naloksonu chlorowodorkiemzdrowym osobom stężenie naloksonu w osoczu jest tak małe, że niemożliwe jest przeprowadzenieanalizy farmakokinetycznej. W celu przeprowadzenia takiej analizy stosuje się jako znacznikzastępczy naloksono-3-glukoronid, gdyż osiąga on stężenie w osoczu wystarczające do oznaczenia.

Ogólnie, biodostępność i maksymalne stężenie oksykodonu w osoczu (Cmax) zwiększają się pospożyciu śniadania z dużą zawartością tłuszczów odpowiednio średnio o 16% i 30% w porównaniuz podaniem na czczo. Dane te uznano za nieistotne klinicznie, dlatego produkt leczniczy Xanconalonmożna przyjmować z pokarmem lub bez (patrz punkt 4.2).

Badania metabolizmu in vitro wykazały, że istotne klinicznie interakcje z udziałem oksykodonuchlorowodorku i naloksonu chlorowodorku są mało prawdopodobne.

Pacjenci w podeszłym wieku

Oksykodon

W porównaniu z młodymi ochotnikami, wartość AUCτ oksykodonu u osób w podeszłym wiekuzwiększyła się średnio do 118% (90% CI: 103, 135). Wartość Cmax oksykodonu zwiększyła się średniodo 114% (90% CI: 102, 127), a Cmin do 128% (90% CI: 107, 152).

Nalokson

W porównaniu z młodymi ochotnikami, wartość AUCτ naloksonu u osób w podeszłym wiekuzwiększyła się średnio do 182% (90% CI: 123, 270). Wartość Cmax naloksonu zwiększyła się średniodo 173% (90% CI: 107, 280), a Cmin do 317% (90% CI: 142, 708).

Naloksono-3-glukuronid

W porównaniu z młodymi ochotnikami, wartość AUCτ naloksono-3-glukoronidu u osób w podeszłymwieku zwiększyła się średnio do 128% (90% CI: 113, 147). Wartość Cmax naloksono-3-glukoroniduzwiększyła się średnio do 127% (90% CI: 112, 144), a Cmin do 125% (90% CI: 105, 148).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Oksykodon

W porównaniu z młodymi ochotnikami, średnie zwiększenie wartości AUCINF oksykodonuu pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wyniosło,odpowiednio, do 143% (90% CI: 111, 184), 319% (90% CI: 248, 411) i 310% (90% CI: 241, 398).Wartość Cmax oksykodonu zwiększyła się u nich w porównaniu ze zdrowymi osobami, odpowiednio,do 120% (90% CI: 99, 144), 201% (90% CI: 166, 242) i 191% (90% CI: 158, 231), a wartość t1/2Zzwiększyła się do 108% (90% CI: 70, 146), 176% (90% CI: 138, 215) i 183% (90% CI: 145, 221).

Nalokson

W porównaniu z młodymi ochotnikami, średnie zwiększenie wartości AUCt naloksonu u pacjentówz lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wyniosło, odpowiednio, do411% (90% CI: 152, 1112), 11518% (90% CI: 4259, 31149) i 10666% (90% CI: 3944, 28847).Wartość Cmax naloksonu zwiększyła się u nich w porównaniu ze zdrowymi osobami, odpowiednio, do193% (90% CI: 115, 324), 5292% (90% CI: 3148, 8896) i 5252% (90% CI: 3124, 8830). Ze względuna niedostateczną liczbę danych, nie obliczono wartości t1/2Z i odpowiadającej wartości AUCINF

12 DE/H/4257/005/IA/018

naloksonu. Dlatego porównanie biodostępności naloksonu bazuje na wartościach AUCt.

Naloksono-3-glukuronid

W porównaniu z młodymi ochotnikami, średnie zwiększenie wartości AUCINF naloksono-3-glukuronidu u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątrobywyniosło, odpowiednio, do 157% (90% CI: 89, 279), 128% (90% CI: 72, 227) i 125% (90% CI:71, 222). Wartość Cmax naloksono-3-glukuronidu zwiększyła się u nich w porównaniu ze zdrowymiosobami, odpowiednio, do 141% (90% CI: 100, 197), 118% (90% CI: 84, 166) i zmniejszyła do 98%(90% CI: 70, 137), a wartość t1/2Z zwiększyła się do 117% (90% CI: 72, 161), zmniejszyła do 77%(90% CI: 32, 121) i zmniejszyła do 94% (90% CI: 49, 139).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Oksykodon

W porównaniu z młodymi ochotnikami, średnie zwiększenie wartości AUCINF oksykodonuu pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wyniosło,odpowiednio, do 153% (90% CI: 130, 182), 166% (90% CI: 140, 196) i 224% (90% CI: 190, 266).Wartość Cmax oksykodonu zwiększyła się u nich w porównaniu ze zdrowymi osobami, odpowiednio,do 110% (90% CI: 94, 129), 135% (90% CI: 115, 159) i 167% (90% CI: 142, 196), a wartość t1/2Zzwiększyła się w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami średnio do 149%, 123% i 142%.

Nalokson

W porównaniu z młodymi ochotnikami, średnie zwiększenie wartości AUCt naloksonu u pacjentówz lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wyniosło, odpowiednio, do2850% (90% CI: 369, 22042), 3910% (90% CI: 506, 30243) i 7612% (90% CI: 984, 58871). WartośćCmax naloksonu zwiększyła się u nich w porównaniu ze zdrowymi osobami, odpowiednio, do 1076%(90% CI: 154, 7502), 858% (90% CI: 123, 5981) i 1675% (90% CI: 240, 11676). Ze względu naniedostateczną liczbę danych, nie obliczono wartości t1/2Z i odpowiadającej wartości AUCINFnaloksonu. Dlatego porównanie biodostępności naloksonu bazuje na wartościach AUCt. Na wskaźnikimogła wpływać niemożność pełnego scharakteryzowania profili naloksonu w osoczu zdrowych osób.

Naloksono-3-glukuronid

W porównaniu z młodymi ochotnikami, średnie zwiększenie wartości AUCINF naloksono-3-glukuronidu u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerekwyniosło, odpowiednio, do 220% (90% CI: 148, 327), 370% (90% CI: 149, 550) i 525% (90% CI:354, 781). Wartość Cmax naloksono-3-glukuronidu zwiększyła się u nich w porównaniu ze zdrowymiosobami, odpowiednio, do 148% (90% CI: 110, 197), 202% (90% CI: 151, 271) i 239% (90% CI:179, 320). W odniesieniu do średniej wartości t1/2Z nie stwierdzono znaczących różnic międzypacjentami z zaburzeniami czynności nerek a osobami zdrowymi.

Nadużywanie

W celu uniknięcia zniszczenia właściwości tabletek o przedłużonym uwalnianiu, tabletek produktuXanconalon nie należy przełamywać, kruszyć ani żuć, gdyż prowadzi to do szybkiego uwalnianiasubstancji czynnych. Należy jednak mieć na uwadze, że tabletki 40 mg + 20 mg można podzielić na

równe dawki.

Ponadto, szybkość eliminacji naloksonu podawanego donosowo jest mniejsza. Obie cechy oznaczają,że nadużywanie produktu Xanconalon nie wywoła zamierzonych skutków. U szczurów uzależnionychod oksykodonu dożylne podawanie oksykodonu chlorowodorku z naloksonu chlorowodorkiemw stosunku 2:1 wywoływało objawy z odstawienia.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Brak danych dotyczących toksycznego wpływu połączenia oksykodonu z naloksonem na reprodukcję.Badania z zastosowaniem pojedynczego składnika wykazały, że oksykodon w dawkach do 8 mg/kgmasy ciała nie wpływał na płodność i wczesny rozwój zarodków samców i samic szczura ani nieindukował wad rozwojowych u szczurów w dawkach do 8 mg/kg mc. i u królików w dawkach do

13 DE/H/4257/005/IA/018

125 mg/kg mc. Jednak w przypadku indywidualnej oceny poszczególnych płodów króliczych dlacelów statystycznych zaobserwowano zależną od dawki różnicę w rozwoju (zwiększona częstośćwystępowania 27. kręgu podkrzyżowego, dodatkowej pary żeber). Statystyczna ocena pełnego miotuwykazała tylko większą częstość występowania 27. kręgu podkrzyżowego i tylko w grupieotrzymującej dawkę 125 mg/kg mc. - dawkę o ciężkim toksycznym działaniu u ciężarnych samic.W badaniu dotyczącym rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów stwierdzono mniejszą masęciała u pokolenia F1 po podaniu dawki 6 mg/kg mc. na dobę w porównaniu z grupą kontrolną popodaniu dawek, które powodowały zmniejszenie masy ciała matek oraz ilości przyjmowanego przeznie pokarmu (NOAEL 2 mg/kg mc.). Nie odnotowano wpływu na parametry rozwoju fizycznego,odruchowego i czuciowego ani na zachowanie i wskaźniki rozrodczości. Standardowe badaniatoksycznego wpływu na reprodukcję z zastosowaniem naloksonu wykazały, że duże jego dawkidoustne nie mają działania teratogennego ani toksycznego na zarodek i (lub) płód, nie wpływały też narozwój przed- i pourodzeniowy. Nalokson w bardzo dużych dawkach (800 mg/kg mc. na dobę), którewywoływały znaczące działanie toksyczne na matki (np. zmniejszenie masy ciała, drgawki),powodował zwiększoną śmiertelność noworodków szczura w okresie wczesno-pourodzeniowym.Jednak u noworodków, które przeżyły, nie zaobserwowano wpływu na rozwój lub zachowanie.

Nie przeprowadzano długotrwałych badań działania rakotwórczego połączenia oksykodonuz naloksonem ani oksykodonu jako oddzielnego związku. Przeprowadzono 24-miesięczne badanierakotwórczości u szczurów po podaniu doustnym naloksonu w dawkach do 100 mg/kg mc. na dobę.Wyniki wskazują, że w tych warunkach nalokson nie działa rakotwórczo.

Oksykodon i nalokson, jako pojedyncze związki, wykazują potencjał klastogenny w badaniach invitro. Podobnego działania nie obserwowano jednak w warunkach in vivo, nawet w dawkachtoksycznych. Wyniki wskazują, że ryzyko mutagenności oksykodonu z naloksonem w dawkachleczniczych u ludzi można z odpowiednim stopniem pewności wykluczyć.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Poliwinylooctan Powidon

Sodu laurylosiarczan

Krzemionka koloidalna bezwodnaCeluloza mikrokrystalicznaMagnezu stearynian

Otoczka

Alkohol poliwinylowyTytanu dwutlenek (E171)Makrogol 3350

Talk

Żelaza tlenek czerwony (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Blister: 2 lata

Butelki: 2 lata

Okres ważności po pierwszym otwarciu: 3 miesiące

14 DE/H/4257/005/IA/018

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Blister:

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

Butelki:

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry

Zabezpieczone przed dostępem dzieci, perforowane, podzielne na pojedyncze dawki blistry z foliiAluminium/PVC/PE/PVDC typu „push-through” w tekturowym pudełku.Zabezpieczone przed dostępem dzieci, perforowane, podzielne na pojedyncze dawki blistry z foliiAluminium/PVC/PE/PVDC typu „peel-off” w tekturowym pudełku.Zabezpieczone przed dostępem dzieci blistry z folii Aluminium/PVC/PE/PVDC w tekturowympudełku.

Butelka

Butelki z HDPE z zakrętką z PP zabezpieczoną przed dostępem dzieci i z zabezpieczeniem gwarancyjnym.

Wielkość opakowań

Podzielne na pojedyncze dawki blistry: 10x1 (opakowania szpitalne), 14x1, 20x1, 28x1, 30x1, 50x1, 56x1, 60x1, 98x1, 100x1 tabletek o przedłużonym uwalnianiu

Blistry: 28, 56 i 84 tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Butelki: 50 i 100 tabletek o przedłużonym uwalnianiu

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Bez szczególnych wymagań dotyczących usuwania.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 106250 Kundl, Austria

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 24261

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15.09.2017 r.

15 DE/H/4257/005/IA/018

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

01.12.2018

16 DE/H/4257/005/IA/018