CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Amlessa, 4 mg + 5 mg, tabletkiAmlessa, 4 mg + 10 mg, tabletkiAmlessa, 8 mg + 5 mg, tabletkiAmlessa, 8 mg + 10 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Amlessa, 4 mg + 5 mg, tabletki

Każda tabletka zawiera 4 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (co odpowiada 3,34 mg peryndoprylu) i 5 mg amlodypiny (w postaci bezylanu).

Amlessa, 4 mg + 10 mg, tabletki

Każda tabletka zawiera 4 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (co odpowiada 3,34 mg peryndoprylu) i 10 mg amlodypiny (w postaci bezylanu).

Amlessa, 8 mg + 5 mg, tabletki

Każda tabletka zawiera 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (co odpowiada 6,68 mg peryndoprylu) i 5 mg amlodypiny (w postaci bezylanu).

Amlessa, 8 mg + 10 mg, tabletki

Każda tabletka zawiera 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (co odpowiada 6,68 mg peryndoprylu) i 10 mg amlodypiny (w postaci bezylanu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

4 mg +5 mg: białe do prawie białych, okrągłe, lekko dwuwypukłe tabletki ze ściętymi krawędziami, zwytłoczonym napisem „U 1” po jednej stronie tabletki. Średnica: około 7 mm.

4 mg + 10 mg: białe do prawie białych dwuwypukłe tabletki w kształcie kapsułki, z linią podziału pojednej stronie. Tabletki posiadają wytłoczony napis „U” po jednej stronie oraz „2” po drugiej stronielinii podziału. Wymiary: około 12,5 mm x 5,5 mm. Linia podziału na tabletce tylko ułatwiarozkruszenie w celu ułatwienia połknięcia, a nie podział na równe dawki.

8 mg + 5 mg: białe do prawie białych, okrągłe, dwuwypukłe tabletki ze ściętymi krawędziami, zwytłoczonym napisem „U 3” po jednej stronie tabletki. Średnica: około 9 mm.

8 mg + 10 mg: białe do prawie białych, okrągłe, dwuwypukłe tabletki, ze ściętymi krawędziami i liniąpodziału po jednej stronie. Tabletki posiadają wytłoczony napis „U” po jednej stronie oraz „4” podrugiej stronie linii podziału. Średnica: około 9 mm. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Amlessa jest wskazany w leczeniu nadciśnienia tętniczego samoistnego i (lub)stabilnej choroby wieńcowej, jako leczenie zastępcze u pacjentów, u których objawy są kontrolowane

podczas jednoczesnego podawania peryndoprylu i amlodypiny, w takich samych dawkach jak wprodukcie Amlessa.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Produkt złożony nie jest odpowiedni do leczenia początkowego.Jeśli konieczna jest zmiana dawki, dawkę należy zmodyfikować poprzez zmianę dawkiposzczególnych składników leku.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkty 4.4 i 5.2)U osób w podeszłym wieku oraz u pacjentów z niewydolnością nerek eliminacja peryndoprylu jestzmniejszona. Dlatego standardowa kontrola medyczna obejmuje w takim przypadku kontrolę stężeniakreatyniny i potasu.

Produkt leczniczy Amlessa można stosować u pacjentów z klirensem kreatyniny ≥60 ml/min,natomiast nie jest on odpowiedni dla u pacjentów z klirensem kreatyniny <60 ml/min. U tychpacjentów zalecane jest oddzielne dostosowanie dawki poszczególnych składników.Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem zaburzeń czynności nerek.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2)

Nie ustalono schematu dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Amlessa.

Schemat dawkowania u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątrobynie został ustalony, dlatego dostosowując dawkę należy zachować ostrożność, a dawka początkowapowinna być możliwie najmniejsza spośród wszystkich dostępnych dawek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Wcelu ustalenia optymalnej dawki początkowej i podtrzymującej u pacjentów z zaburzeniami czynnościwątroby, należy oddzielnie dostosować dawkę amlodypiny i peryndoprylu. Nie przeprowadzonobadań dotyczących farmakokinetyki amlodypiny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynnościwątroby. U tych pacjentów stosowanie amlodypiny należy rozpoczynać od najmniejszej dawki ipowoli ją zwiększać.

Dzieci i młodzież

Nie należy stosować produktu leczniczego Amlessa u dzieci i młodzieży, ponieważ w tej grupiepacjentów nie ustalono skuteczności stosowania i tolerancji peryndoprylu, podawanego w monoterapiilub w skojarzeniu z amlodypiną.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Jedna tabletka na dobę w dawce pojedynczej, przyjmowana najlepiej rano, przed posiłkiem.

4.3 Przeciwwskazania

Związane z peryndoprylem

- Nadwrażliwość na peryndopryl lub inne inhibitory ACE.- Obrzęk naczynioruchowy związany z wcześniejszym podawaniem inhibitorów ACE, w wywiadzie.

- Dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy.- Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).- Jednoczesne stosowanie z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan (patrz punkty 4.4 i 4.5).

- Pozaustrojowe metody leczenia powodujące kontakt krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym (patrz punkt 4.5).

- Znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy nerkowej jedynej czynnej

nerki (patrz punkt 4.4).

Związane z amlodypiną

- Ciężkie niedociśnienie.

- Nadwrażliwość na amlodypinę lub na inne dihydropirydyny.- Wstrząs, w tym wstrząs kardiogenny.

- Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. zwężenie zastawki aortalnej dużego stopnia).- Hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po przebytym ostrym zawale mięśnia sercowego.

Związane z produktem leczniczym Amlessa

Wszystkie wymienione powyżej przeciwwskazania do stosowania poszczególnych składnikówproduktu odnoszą się również do produktu złożonego Amlessa.

- Nadwrażliwość na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1.- Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Amlessa z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Związane z peryndoprylem

Ostrzeżenia specjalne

Nadwrażliwość/obrzęk naczynioruchowy

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym peryndoprylem, rzadko zgłaszano obrzęknaczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, głośni i (lub) krtani (patrz punkt

4.8). Taka reakcja może wystąpić w każdym momencie leczenia. W takich przypadkach produktleczniczy Amlessa należy natychmiast odstawić, a pacjenta poddać obserwacji, aż do całkowitegoustąpienia objawów. W przypadkach, gdy obrzęk ogranicza się do twarzy i warg, objawy mijajązwykle bez leczenia, chociaż leki przeciwhistaminowe są pomocne w łagodzeniu objawów.Obrzęk naczynioruchowy krtani może zakończyć się zgonem. Gdy obrzęk obejmuje język, głośnię lubkrtań, powodując niedrożność dróg oddechowych, należy niezwłocznie wdrożyć odpowiednieleczenie. Może ono obejmować podawanie adrenaliny i (lub) utrzymanie drożności drógoddechowych. Pacjent powinien pozostać pod ścisłą kontrolą lekarską aż do całkowitego i trwałegoustąpienia objawów.

Pacjenci z obrzękiem naczynioruchowym, niezwiązanym z inhibitorami ACE, w wywiadzie, mogąnależeć do grupy dużego ryzyka wystąpienia obrzęku podczas przyjmowania inhibitorów ACE (patrzpunkt 4.3).

Obrzęk naczynioruchowy jelit występował rzadko u pacjentów leczonych ACE. U tych pacjentówwystępował ból brzucha (z towarzyszącymi wymiotami lub bez nich); w niektórych przypadkach niezaobserwowano uprzedniego obrzęku twarzy, a stężenie inhibitora C-1esterazy pozostawało w normie.Obrzęk naczynioruchowy jelit rozpoznawano badaniem tomograficznym, ultrasonograficznym lub wtrakcie zabiegu chirurgicznego. Jego objawy ustępowały po odstawieniu inhibitora ACE.

Jednoczesne stosowanie peryndoprylu z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jestprzeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.3).Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan przedupływem 36 godzin od podania ostatniej dawki peryndoprylu. Jeśli leczenie produktem złożonymzawierającym sakubitryl i walsartan jest przerywane, nie wolno rozpoczynać leczenia peryndoprylemprzed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki produktu złożonego zawierającego sakubitryl iwalsartan (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jednoczesne stosowanie innych inhibitorów obojętnej endopeptydazy (ang. neutral endopeptidase, NEP), np. racekadotrylu, i inhibitorów ACE może takżezwiększyć ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.5). Dlatego, przed rozpoczęciem

leczenia inhibitorami NEP (np. racekadotrylem), u pacjentów leczonych peryndoprylem konieczna jeststaranna ocena korzyści i ryzyka.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus)U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory mTOR (np. syrolimus, ewerolimus,temsyrolimus) może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk drógoddechowych lub języka z lub bez zaburzeń oddechowych) (patrz punkt 4.5).

Obrzęk naczynioruchowy jelit należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej bólów brzucha u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE (patrz punkt 4.8).

Reakcje rzekomoanafilaktyczne podczas aferezy LDL

W rzadkich przypadkach u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas aferezy lipoprotein omałej gęstości (LDL) z siarczanem dekstranu występowały zagrażające życiu reakcjerzekomoanafilaktyczne. Reakcjom tym można zapobiec poprzez czasowe odstawienie inhibitora ACEprzed każdą aferezą.

Reakcje rzekomoanafilaktyczne podczas odczulania

U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE podczas leczenia odczulającego (np. na jad owadówbłonkoskrzydłych) występowały reakcje rzekomoanafilaktyczne. U tych pacjentów takie reakcje niewystępowały, jeśli inhibitory ACE były okresowo odstawiane, ale pojawiały się po nieumyślnejekspozycji na działanie tych leków.

Neutropenia/Agranulocytoza/Małopłytkowość/Niedokrwistość

Neutropenia/agranulocytoza, małopłytkowość oraz niedokrwistość były zgłaszane u pacjentówprzyjmujących inhibitory ACE. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek oraz bez innychczynników ryzyka, neutropenia występuje rzadko. Peryndopryl należy stosować bardzo ostrożnie upacjentów z kolagenozami, leczonych lekami immunosupresyjnymi, przyjmujących allopurynol lubprokainamid albo jeśli współistnieją te czynniki ryzyka, szczególnie w przypadku istniejącychwcześniej zaburzeń czynności nerek. U niektórych z tych pacjentów rozwinęły się poważne zakażenia,w nielicznych przypadkach oporne na intensywną antybiotykoterapię. Jeżeli peryndopryl jeststosowany u tych pacjentów, zaleca się okresowe kontrolowanie liczby leukocytów, a pacjentównależy poinformować o konieczności zgłaszania wszelkich objawów zakażenia (np. ból gardła,gorączka).

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia inhibitorami ACE w czasie ciąży. O ile kontynuacja leczeniainhibitorami ACE nie jest uznana za niezbędną, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować inneleczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. Wprzypadku stwierdzenia ciąży, leczenie inhibitorami ACE należy niezwłocznie przerwać i, jeżeli jestto właściwe, rozpocząć terapię alternatywną (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe

Podczas leczenia inhibitorami ACE istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia niedociśnienia tętniczegooraz niewydolności nerek u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniemtętnicy nerkowej jedynej czynnej nerki (patrz punkt 4.3). Leczenie lekami moczopędnymi możestanowić dodatkowy czynnik ryzyka. Zmniejszona czynność nerek może przebiegać z jedynieniewielkimi zmianami stężenia kreatyniny w surowicy, nawet u pacjentów z jednostronnymzwężeniem tętnicy nerkowej.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin- Aldosterone-system, RAAS)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) (ang.Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi), antagonistów receptora angiotensyny II (ang.Angiotensin Receptor Blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemiioraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się

podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE,antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno byćprowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.

U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Pierwotny aldosteronizm

Na ogół pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie reagują na leki przeciwnadciśnieniowedziałające poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna. Z tego względu nie zaleca się stosowaniatego produktu leczniczego.

Środki ostrożności dotyczące stosowania

Niedociśnienie

Inhibitory ACE mogą powodować obniżenie ciśnienia tętniczego. Objawowe niedociśnieniewystępuje rzadko u pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym i jest bardziejprawdopodobne u pacjentów z niedoborem płynów w wyniku leczenia moczopędnego, stosującychdietę z ograniczeniem soli, poddawanych dializoterapii, u pacjentów, u których wystąpiła biegunkalub wymioty, a także u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem reninozależnym (patrz punkty 4.5 i 4.8). Upacjentów z grupy dużego ryzyka objawowego niedociśnienia, podczas stosowania produktuleczniczego Amlessa należy uważnie kontrolować ciśnienie tętnicze, czynność nerek i stężenie potasuw surowicy krwi.

Podobne zalecenia dotyczą pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobą naczyniową mózgu,u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może spowodować wystąpienie zawału mięśniasercowego lub incydentu naczyniowo-mózgowego.

W razie wystąpienia niedociśnienia pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej na wznak oraz, w raziekonieczności, podać 9 mg/ml (0,9%) roztwór chlorku sodu we wlewie dożylnym. Przemijająceniedociśnienie nie stanowi przeciwwskazania do dalszego leczenia, które zazwyczaj przebiega beztrudności po zwiększeniu ciśnienia tętniczego na skutek uzupełnienia objętości płynów.

Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej/kardiomiopatia przerostowa

Podobnie jak inne inhibitory ACE, peryndopryl należy stosować z zachowaniem ostrożności upacjentów ze zwężeniem zastawki dwudzielnej oraz ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory, np.w wyniku zwężenia zastawki aorty lub kardiomiopatii przerostowej.

Niewydolność nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) zaleca się oddzielne dostosowanie dawki poszczególnych składników (patrz punkt 4.2).

Rutynowe oznaczanie stężenia potasu i kreatyniny stanowi część standardowego postępowania medycznego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.8).

U niektórych pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicyzaopatrującej jedyną czynną nerkę, leczonych inhibitorami ACE, zaobserwowano zwiększeniestężenia mocznika i kreatyniny w surowicy, zwykle odwracalne po zaprzestaniu terapii. Jest toszczególnie prawdopodobne u pacjentów z niewydolnością nerek. Jeśli również występujenadciśnienie naczyniowo-nerkowe, istnieje zwiększone ryzyko ciężkiego niedociśnienia iniewydolności nerek. U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których wcześniej niewystępowała choroba naczyniowo-nerkowa, nastąpiło, zwykle niewielkiego stopnia i przemijające,zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy, szczególnie podczas jednoczesnegostosowania peryndoprylu i leku moczopędnego. Jest to bardziej prawdopodobne u pacjentów zistniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności nerek.

Niewydolność wątroby

Rzadko, podczas stosowania inhibitorów ACE dochodzi do wystąpienia zespołu rozpoczynającego sięod żółtaczki cholestatycznej i postępującego do piorunującej martwicy wątroby oraz (czasami) zgonu.Mechanizm tej reakcji nie został jeszcze zbadany. Pacjenci przyjmujący inhibitory ACE, u którychwystąpiła żółtaczka lub u których doszło do znaczącego zwiększenia aktywności enzymówwątrobowych powinni natychmiast przerwać stosowanie inhibitorów ACE i uzyskać odpowiedniąpomoc medyczną (patrz punkt 4.8).

Różnice etniczne

Stosowanie inhibitorów ACE wiąże się z większą częstością występowania obrzękunaczynioruchowego u pacjentów rasy czarnej niż u innych ras. Tak jak w przypadku innychinhibitorów ACE, peryndopryl może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego upacjentów rasy czarnej, prawdopodobnie ze względu na większą częstość występowania małejaktywności reninowej osocza u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

Kaszel

Podczas leczenia inhibitorami ACE zgłaszano występowanie kaszlu. Kaszel jest zwykle suchy,uporczywy i ustępuje po zaprzestaniu leczenia. Podczas diagnostyki różnicowej kaszlu należy braćpod uwagę kaszel wywołany przez stosowanie inhibitora ACE.

Operacje/Znieczulenie ogólne

U pacjentów poddawanych dużym zabiegom operacyjnym lub otrzymujących znieczuleniepreparatami, które powodują niedociśnienie, produkt leczniczy Amlessa może blokować tworzenieangiotensyny II, wtórne do kompensacyjnego uwalniania reniny. Leczenie należy przerwać na dzieńprzed operacją. W razie wystąpienia niedociśnienia, którego przyczyną jest powyższy mechanizm,można je wyrównać przez zwiększenie objętości płynów.

Hiperkaliemia

Zwiększenie stężenia potasu w surowicy obserwowano u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, wtym peryndoprylem. Czynniki ryzyka rozwoju hiperkaliemii to: niewydolność nerek, pogorszenieczynności nerek, wiek (>70 lat), cukrzyca, współistniejące zaburzenia, w szczególności odwodnienie,ostra dekompensacja niewydolności serca, kwasica metaboliczna oraz jednoczesne stosowanie lekówmoczopędnych oszczędzających potas (np. spironolakton, eplerenon, triamteren lub amiloryd),suplementów potasu oraz zamienników soli zawierających potas , a także innych leków powodującychzwiększenie stężenia potasu w surowicy (np. heparyny, kotrimoksazolu znanego także jakotrimetoprym/sulfametoksazol). Stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas,suplementów potasu lub substytutów soli zawierających potas, w szczególności u pacjentów zzaburzeniami czynności nerek, może prowadzić do znacznego zwiększenia stężenia potasu wsurowicy. Hiperkaliemia może powodować poważne zaburzenia rytmu serca, czasem zakończonezgonem. Jeśli jednoczesne stosowanie któregokolwiek z wyżej wymienionych preparatów zperyndoprylem jest konieczne, należy zachować ostrożność oraz regularnie oznaczać stężenie potasuw surowicy (patrz punkt 4.5).

Pacjenci z cukrzycą

U pacjentów z cukrzycą leczonych doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną należy uważnie monitorować glikemię podczas pierwszego miesiąca podawania inhibitora ACE (patrz punkt

4.5).

Związane z amlodypiną

Środki ostrożności dotyczące stosowania

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Okres półtrwania amlodypiny jest przedłużony, a wartości AUC są większe u pacjentów zzaburzeniami czynności wątroby. Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny.Stosowanie amlodypiny należy rozpocząć od najmniejszej zalecanej dawki oraz należy zachowaćostrożność zarówno podczas rozpoczynania leczenia, jak również podczas zwiększania dawkiamlodypiny. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy stopniowo zwiększaćdawkę oraz zapewnić odpowiednią kontrolę.

Pacjenci z niewydolnością serca

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z niewydolnością serca. W długookresowymbadaniu klinicznym kontrolowanym placebo, w którym stosowano amlodypinę u pacjentów z ciężkąniewydolnością serca (III i IV klasa wg NYHA), zanotowano większą częstość wystąpienia obrzękupłuc u pacjentów stosujących amlodypinę w porównaniu z pacjentami stosującymi placebo.Antagonistów wapnia, w tym amlodypinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zastoinowąniewydolnością serca, ponieważ mogą zwiększać ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz zgonu.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek amlodypina może być stosowana w zalecanychdawkach. Stopień niewydolności nerek nie wpływa na zmianę stężenia amlodypiny w osoczu.Amlodypina nie podlega dializie.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku należy z ostrożnością zwiększać dawkę (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Związane z produktem leczniczym Amlessa

Wszystkie ostrzeżenia dotyczące poszczególnych składników, jak wymieniono powyżej, należy także odnosić do produktu Amlessa.

Środki ostrożności dotyczące stosowania

Interakcje

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Amlessa oraz litu, lekówmoczopędnych oszczędzających potas lub suplementów potasu (patrz punkt 4.5).

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznajesię za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Związane z peryndoprylem

Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeńniepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tymostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA wmonoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Leki wywołujące hiperkaliemię

Niektóre leki lub grupy terapeutyczne mogą zwiększać częstość wystąpienia hiperkaliemii: aliskiren,sole potasu, leki moczopędne oszczędzające potas, inhibitory ACE, antagoniści receptoraangiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), heparyny, leki immunosupresyjne, takiejak cyklosporyna lub takrolimus, trimetoprim oraz produkty złożone zawierające trimetoprimi sulfametoksazol (kotrimoksazol). Skojarzone stosowanie tych leków zwiększa ryzyko hiperkaliemii.

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Aliskiren

U pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek zwiększa się ryzyko hiperkaliemii, pogorszenia czynności nerek oraz chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Pozaustrojowe metody leczenia

Pozaustrojowe metody leczenia powodujące kontakt krwi z powierzchniami o ujemnym ładunkuelektrycznym, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem niektórych błon o dużej przepuszczalności(np. błon poliakrylonitrylowych) oraz afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanudekstranu - ze względu na zwiększone ryzyko ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych (patrz punkt

4.3). Jeśli takie leczenie jest konieczne, należy rozważyć użycie błon dializacyjnych innego typu lubzastosować lek przeciwnadciśnieniowy z innej grupy.

Produkt złożony zawierający sakubitryl i walsartan

Jednoczesne stosowanie peryndoprylu z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jestprzeciwwskazane, ponieważ jednoczesne hamowanie neprylizyny (NEP) i ACE może zwiększyćryzyko obrzęku naczynioruchowego. Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem złożonymzawierającym sakubitryl i walsartan przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawkiperyndoprylu. Nie wolno rozpoczynać leczenia peryndoprylem przed upływem 36 godzin od podaniaostatniej dawki produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Jednoczesne stosowanie niezalecane (patrz punkt 4.4)

Aliskiren

U innych osób niż pacjenci z cukrzycą lub z zaburzeniami czynności nerek zwiększa się ryzykohiperkaliemii, pogorszenia czynności nerek oraz chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Jednoczesne leczenie inhibitorem ACE i antagonistą receptora angiotensyny II

W literaturze opisywano, że u pacjentów z rozpoznaną chorobą miażdżycową, niewydolnością sercalub z cukrzycą z powikłaniami narządowymi, jednoczesne leczenie inhibitorem ACE i antagonistąreceptora angiotensyny II wiąże się z większą częstością występowania niedociśnienia tętniczego,omdlenia, hiperkaliemii i pogorzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek), wporównaniu ze stosowaniem pojedynczego środka działającego na układ renina-angiotensyna-aldosteron. Podwójną blokadę (na przykład, przez skojarzenie inhibitora ACE z antagonistą receptoraangiotensyny II) należy ograniczyć do indywidualnie określonych przypadków, ze ścisłymkontrolowaniem czynności nerek, stężenia potasu i ciśnienia tętniczego.

Estramustyna

Ryzyko zwiększenia częstości działań niepożądanych, takich jak obrzęk naczynioruchowy.

Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol)

U pacjentów jednocześnie przyjmujących kotrimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol) możewystępować zwiększone ryzyko hiperkaliemii (patrz punkt 4.4).

Leki moczopędne oszczędzające potas (np. triamteren, amiloryd), sole potasuHiperkaliemia (potencjalnie zakończona zgonem), zwłaszcza w przypadku zaburzeń czynności nerek(addytywne działanie hiperkaliemizujące).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania peryndoprylu z wymienionymi powyżej produktamileczniczymi (patrz punkt 4.4). Nie mniej jednak jeśli jednoczesne stosowanie tych produktówleczniczych jest wskazane, należy je stosować ostrożnie i często kontrolować stężenie potasu wsurowicy. Stosowanie spironolaktonu w niewydolności serca, patrz poniżej.

Lit

Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE zgłaszano przemijające zwiększenie stężenia litu

w surowicy oraz zwiększenie jego toksyczności (ciężka neurotoksyczność). Nie jest zalecanejednoczesne stosowanie peryndoprylu i litu. Jeśli jednoczesne stosowanie okazuje się konieczne,należy uważnie kontrolować stężenie litu w surowicy (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie wymagające specjalnych środków ostrożności:

Leki przeciwcukrzycowe (insuliny, doustne leki hipoglikemizujące)

Badania epidemiologiczne sugerują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i lekówprzeciwcukrzycowych (insuliny, doustne leki hipoglikemizujące) może nasilać działaniezmniejszające stężenie glukozy we krwi i zwiększać ryzyko hipoglikemii. Jest to najbardziejprawdopodobne podczas pierwszych tygodni leczenia skojarzonego i u pacjentów z zaburzeniamiczynności nerek.

Leki moczopędne nieoszczędzające potasu

U pacjentów leczonych lekami moczopędnymi, szczególnie u pacjentów z niedoborem objętościpłynów i (lub) soli, może wystąpić nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego po rozpoczęciu leczeniainhibitorem ACE. Prawdopodobieństwo działania hipotensyjnego można zmniejszyć odstawiając lekmoczopędny, zwiększając objętość płynów lub spożycie soli przed rozpoczęciem leczenia małymi,stopniowo zwiększanymi dawkami peryndoprylu.

W nadciśnieniu tętniczym, jeśli wcześniejsze podawanie leków moczopędnych spowodowałozaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej, należy albo przerwać stosowanie leku moczopędnegoprzed rozpoczęciem podawania inhibitora ACE, a następnie można ponownie zastosować lekmoczopędny nieoszczędzający potasu, albo leczenie inhibitorem ACE należy rozpocząć od małej,stopniowo zwiększanej dawki.

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, leczonych lekami moczopędnymi, stosowanieinhibitora ACE należy rozpocząć od bardzo małej dawki i, jeśli jest to możliwe, po zmniejszeniudawki leku moczopędnego nieoszczędzającego potasu.

We wszystkich przypadkach, podczas pierwszych tygodni leczenia inhibitorem ACE, należy monitorować czynność nerek (stężenie kreatyniny).

Leki moczopędne oszczędzające potas (eplerenon, spironolakton)

Eplerenon lub spironolakton w dawce od 12,5 mg do 50 mg na dobę, z małą dawką inhibitora ACE:

U pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV (wg NYHA), z frakcją wyrzutową lewej komory<40%, otrzymujących wcześniej inhibitory ACE i diuretyki pętlowe, istnieje ryzyko hiperkaliemii,potencjalnie zakończonej zgonem, zwłaszcza w przypadku nieprzestrzegania zaleceń dotyczącychstosowania leków w tym skojarzeniu.

Przed rozpoczęciem skojarzonego leczenia należy sprawdzić, czy nie występuje hiperkaliemia i zaburzenia czynności nerek.

Zaleca się oznaczanie stężenia potasu oraz kreatyniny we krwi raz w tygodniu przez pierwszy miesiąc leczenia, a następnie co miesiąc.

Racekadotryl

Wiadomo, że inhibitory ACE (np. peryndopryl) mogą powodować obrzęk naczynioruchowy. Ryzykojego wystąpienia może się zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania racekadotrylu (lekstosowany w ostrej biegunce).

Inhibitory mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus)U pacjentów jednocześnie przyjmujących inhibitory mTOR może zwiększyć się ryzyko obrzękunaczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy w dawce ≥ 3 g/dobęPodczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz niesteroidowych leków przeciwzapalnych(tj. kwasu acetylosalicylowego w dawkach przeciwzapalnych, inhibitorów COX-2 oraznieselektywnych NLPZ) może wystąpić osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Jednoczesnestosowanie inhibitorów ACE i NLPZ może powodować zwiększone ryzyko pogorszenia czynnościnerek, w tym ostrej niewydolności nerek oraz zwiększenia stężenia potasu w surowicy, zwłaszcza upacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności nerek. Takie skojarzenie leków należystosować z ostrożnością, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Pacjentów należy odpowiednionawodnić i mieć na uwadze kontrolę czynności nerek po wdrożeniu leczenia skojarzonego i okresowow późniejszym okresie.

Jednoczesne stosowanie wymagające ostrożności

Gliptyny (linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna)U pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE występuje zwiększone ryzyko obrzękunaczynioruchowego ze względu na powodowane przez gliptyny zmniejszenie aktywnościdipeptydylopeptydazy IV (DPP-IV).

Sympatykomimetyki

Sympatykomimetyki mogą osłabiać przeciwnadciśnieniowe działanie inhibitorów ACE.

Złoto

U pacjentów leczonych złotem we wstrzyknięciac

h (aurotiojabłczan sodu)

i jednocześnieprzyjmujących inhibitory ACE, w tym peryndopryl, rzadko występowały reakcje podobne doobjawów po podaniu azotanów (zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i niedociśnienie tętnicze).

Związane z amlodypiną

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Dantrolen (we wlewie)

U zwierząt po podaniu werapamilu i dożylnym podaniu dantrolenu obserwowano prowadzące dośmierci migotanie komór i zapaść krążeniową powiązaną z hiperkaliemią. Ze względu na ryzykohiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów wapnia, takich jakamlodypina, u pacjentów podatnych na hipertermię złośliwą i w leczeniu hipertermii złośliwej.

Jednoczesne stosowanie wymagające specjalnych środków ostrożności:

Inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie z silnym lub umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (inhibitory proteazy, azoleprzeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna, klarytromycyna, werapamil lub diltiazem)mogło powodować znaczne zwiększenie wpływu amlodypiny na organizm skutkujące zwiększonymryzykiem zmniejszenia ciśnienia tętniczego. Znaczenie kliniczne niniejszej zmiany może być bardziejwidoczne u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego może być konieczna odpowiednia kontrolakliniczna oraz odpowiednie dostosowanie dawki.

Induktory CYP3A4

Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi induktorami CYP3A4 może zmieniać jej stężenie wosoczu. Dlatego też, zarówno podczas stosowania amlodypiny razem z induktorami CYP3A4, aszczególnie z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele dzierawca), jak i po jegozakończeniu, należy kontrolować ciśnienie krwi i rozważyć konieczność modyfikacji dawki.

Jednoczesne stosowanie wymagające rozważenia

Działanie amlodypiny polegające na obniżaniu ciśnienia tętniczego sumuje się z działaniemobniżającym ciśnienie krwi innych produktów leczniczych o właściwościachprzeciwnadciśnieniowych.

Takrolimus

W przypadku równoczesnego podawania amlodypiny istnieje ryzyko podwyższonego stężeniatakrolimusu we krwi, jednak mechanizm farmakokinetyczny tej interakcji nie jest w pełni zrozumiały.Aby uniknąć toksycznego działania takrolimusu, podawanie amlodypiny pacjentom leczonymtakrolimusem wymaga monitorowania stężenia takrolimusu we krwi i, w razie konieczności,dostosowania dawki takrolimusu.

Klarytromycyna

Klarytromycyna jest inhibitorem CYP3A4. Istnieje zwiększone ryzyko niedociśnienia u pacjentówotrzymujących klarytromycynę i amlodypinę. Jeśli amlodypina jest podawana jednocześnie zklarytromycyną, zalecana jest ścisła obserwacja pacjenta.

Inhibitory mechanistycznego celu rapamycyny (mTOR):

Inhibitory mTOR takie jak syrolimus, temsyrolimus i ewerolimus są substratami CYP3A. Amlodypinajest słabym inhibitorem CYP3A. Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów mTOR, amlodypinamoże zwiększać narażenie na inhibitory mTOR.

Cyklosporyna

Nie przeprowadzono badań interakcji pomiędzy cyklosporyną i amlodypiną u zdrowych ochotnikówlub jakiejkolwiek innej populacji, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepieniu nerki, u którychzaobserwowano zmienne zwiększenie stężenia cyklosporyny (przedział 0% - 40%). U pacjentów poprzeszczepieniu nerki, stosujących amlodypinę, należy monitorować stężenie cyklosporyny, a w raziekonieczności zmniejszyć jej dawkę.

Symwastatyna

Jednoczesne wielokrotne podawanie amlodypiny w dawce 10 mg z symwastatyną w dawce 80 mgprowadziło do 77% zwiększenia narażenia na symwastatynę w porównaniu do symwastatynystosowanej w monoterapii. U pacjentów stosujących amlodypinę należy zmniejszyć dawkęsymwastatyny do 20 mg na dobę.

Inne leczenie skojarzone:

W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, amlodypina nie wpływała na właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny, digoksyny lub warfaryny.

Stosowanie amlodypiny z grejpfrutem lub z sokiem grejpfrutowym nie jest zalecane ze względu namożliwość zwiększenia biodostępności, co u niektórych pacjentów może nasilać obniżenie ciśnieniatętniczego.

Związane z produktem leczniczym Amlessa

Jednoczesne stosowanie wymagające specjalnych środków ostrożności:

Baklofen

Nasilenie działania przeciwnadciśnieniowego. Monitorowanie ciśnienia tętniczego i czynności nerekoraz dostosowanie dawki leku przeciwnadciśnieniowego, jeśli konieczne.

Jednoczesne stosowanie, które należy rozważyć:

- Leki przeciwnadciśnieniowe (np. leki beta-adrenolityczne) i leki rozszerzające naczynia krwionośne: jednoczesne podawanie tych leków może nasilać działanie przeciwnadciśnieniowe peryndoprylu i amlodypiny.

- Jednoczesne stosowanie z glicerolu triazotanem i innymi azotanami lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne może powodować dalsze obniżenie ciśnienia tętniczego, dlatego też należy uważnie rozważyć takie skojarzenie.

- Kortykosteroidy, tetrakozaktyd: osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego (zatrzymanie

soli i wody wskutek działania kortykosteroidów).

- Leki alfa-adrenolityczne (prazosyna, alfuzosyna, doksazosyna, tamsulozyna, terazosyna): nasilenie działania przeciwnadciśnieniowego oraz zwiększenie ryzyka niedociśnienia ortostatycznego.

- Amifostyna: może nasilać przeciwnadciśnieniowe działanie amlodypiny.- Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne/leki przeciwpsychotyczne/środki znieczulające: nasilenie działania przeciwnadciśnieniowego oraz zwiększenie ryzyka niedociśnienia ortostatycznego.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Na podstawie wpływu poszczególnych składników produktu złożonego na ciążę i karmienie piersią:Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Amlessa w pierwszym trymestrze ciąży. Produktleczniczy Amlessa jest przeciwwskazany do stosowania w drugim i trzecim trymestrze ciąży.Produkt leczniczy nie jest zalecany w czasie karmienia piersią. W związku z tym należy podjąćdecyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy odstawić produkt leczniczy Amlessa, biorąc pod uwagęznaczenie leczenia dla matki.

Ciąża

Związane z peryndoprylem

Nie zaleca się stosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) w pierwszym trymestrze ciąży(patrz punkt 4.4). Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrzeciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Wyniki badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka działania teratogennego inhibitorów ACEstosowanych w pierwszym trymestrze ciąży nie są jednoznaczne; jednak nie można wykluczyćnieznacznego zwiększenia ryzyka. Jeśli dalsze podawanie inhibitorów ACE nie jest konieczne, upacjentek planujących ciążę należy zmienić leczenie na inne leki przeciwnadciśnieniowe, o ustalonymprofilu bezpieczeństwa stosowania podczas ciąży. Po potwierdzeniu ciąży leczenie inhibitorami ACEnależy natychmiast przerwać i, jeśli zachodzi taka konieczność, zastosować leczenie alternatywne.Narażenie na inhibitor ACE podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży jest znanym czynnikiemuszkadzającym płód ludzki (zaburzenia czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia kościczaszki) oraz toksycznym dla noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia) (patrzpunkt 5.3). W przypadku narażenia na inhibitor ACE począwszy od drugiego trymestru ciąży,zalecane jest przeprowadzenie kontrolnego badania ultrasonograficznego czynności nerek i budowyczaszki. Noworodki, których matki przyjmowały inhibitory ACE, należy uważnie obserwować, czynie występuje u nich niedociśnienie tętnicze (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Związane z amlodypiną

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny podczas ciąży u ludzi.

Dane pochodzące z nielicznych przypadków narażenia podczas ciąży nie wskazują, żeby amlodypinalub inni antagoniści wapnia wywierali szkodliwy wpływ na płód. Jednakże istnieje ryzykoprzedłużonego porodu. W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na reprodukcjępodczas podawania dużych dawek (patrz punkt 5.3).

Stosowanie podczas ciąży jest zalecane jedynie w przypadku, kiedy nie ma bezpieczniejszego lekualternatywnego oraz jeśli sama choroba stwarza większe ryzyko dla matki i płodu.

Karmienie piersią

Związane z peryndoprylem

Ze względu na brak danych dotyczących stosowania peryndoprylu w czasie karmienia piersią, niezaleca się stosowania produktu leczniczego Amlessa. Zaleca się podawanie innych leków o lepiejustalonym profilu bezpieczeństwa w czasie karmienia piersią, zwłaszcza w przypadku karmienianoworodka lub wcześniaka.

Związane z amlodypiną

Amlodypina przenika do mleka ludzkiego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlęod karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym od 3% do 7%, przy czymwartość maksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt jest nieznany.Decyzję dotycząca kontynuacji/zaprzestania karmienia piersią lub kontynuacji/zaprzestaniastosowania amlodypiny należy podjąć po rozważeniu korzyści karmienia piersią dla dziecka orazkorzyści stosowania amlodypiny u matki.

Płodność

Związane z peryndoprylem

Brak wpływu na zdolności rozrodcze lub płodność.

Związane z amlodypiną

U niektórych pacjentów leczonych antagonistami wapnia donoszono o przemijających zmianachbiochemicznych w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego działaniaamlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu z udziałem szczurówzaobserwowano wystąpienie działań niepożądanych związanych z płodnością u samców (patrz punkt

5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie prowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego Amlessa na zdolność prowadzeniapojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należywziąć pod uwagę możliwość sporadycznego wystąpienia zawrotów głowy lub zmęczenia.

4.8 Działania niepożądane

a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane, występujące po oddzielnym podaniu peryndoprylui amlodypiny to: obrzęk, senność, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, ból głowy (zwłaszcza napoczątku leczenia), zaburzenie smaku, parestezja, zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie),szum uszny, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, kołatanie serca, nagłe zaczerwienienie,zwłaszcza twarzy i szyi, niedociśnienie tętnicze (i objawy związane z niedociśnieniem), duszność,kaszel, ból brzucha, nudności, wymioty, niestrawność, zmiana rytmu wypróżnień, biegunka, zaparcie,świąd, wysypka, wykwit, obrzęk stawów (obrzęk okolicy kostek), kurcze mięśni, zmęczenie, astenia.

b. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono działania niepożądane, które były obserwowane podczas stosowaniaperyndoprylu lub amlodypiny podawanych oddzielnie, zgodnie z klasyfikacją układowo - narządowąMedDRA oraz według następującej częstości występowania:

- Bardzo często (≥1/10)

- Często (≥1/100 do <1/10)

- Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)- Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)

- Bardzo rzadko (<1/10 000)

- Nieznana (częstość nie może być oceniona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienionezgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja Działania niepożądane Częstość występowania układowo - Amlodypina Peryndopryl narządowa

MedDRA

Zakażenia i Zapalenie błony śluzowej nosa Niezbyt często Bardzo rzadko zarażenia pasożytnicze

Zaburzenia krwi i Eozynofilia - Niezbytukładu chłonnego często* Leukopenia/neutropenia (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko Bardzo rzadko Agranulocytoza lub pancytopenia - Bardzo rzadko (patrz punkt 4.4)

Małopłytkowość (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko Bardzo rzadkoNiedokrwistość hemolityczna u pacjentów z - Bardzo rzadkowrodzonym niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia układu Nadwrażliwość Bardzo rzadko Niezbyt często immunologicznego

Zaburzenia Hipoglikemia (patrz punkty 4.4 i 4.5) - Niezbytmetabolizmu i często*odżywiania Hiperkaliemia, przemijająca po przerwaniu - Niezbyt leczenia (patrz punkt 4.4) często* Hiponatremia - Niezbyt często*

Hiperglikemia Bardzo rzadko -Zaburzenia Bezsenność Niezbyt często -psychiczne Zmiany nastroju (w tym lęk) Niezbyt często Niezbyt często Depresja Niezbyt często -

Zaburzenia snu - Niezbyt częstoZaburzenia układu Senność (zwłaszcza na początku leczenia) Często -nerwowego Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego Często Często (zwłaszcza na początku leczenia)

Ból głowy (zwłaszcza na początku leczenia) Często CzęstoZaburzenia smaku Niezbyt często CzęstoDrżenie Niezbyt często -Niedoczulica Niezbyt często -Parestezje Niezbyt często CzęstoOmdlenie Niezbyt często Niezbyt częstoStan splątania Rzadko Bardzo rzadkoWzmożone napięcie (hipertonia) Bardzo rzadko -Neuropatia obwodowa Bardzo rzadko -Incydent naczyniowo-mózgowy, - Bardzo rzadkoprawdopodobnie wtórny do znacznego niedociśnienia u pacjentów z grupy dużego

ryzyka (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia pozapiramidowe Nieznana -Zaburzenia oka Zaburzenia widzenia Często Często Podwójne widzenie Często -

Zaburzenia ucha i Szum uszny Niezbyt często Częstobłędnika Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego - CzęstoZaburzenia serca Kołatanie serca Często Niezbyt często*

Tachykardia - Niezbyt

często* Dławica piersiowa (patrz punkt 4.4) - Bardzo rzadko

Zaburzenia

naczyniowe

Zaburzenia układu

oddechowego, klatki

piersiowej i

śródpiersia

Zaburzenia żołądka i

jelit

Zaburzenia wątroby

i dróg żółciowych

Zaburzenia skóry i

tkanki podskórnej

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i tkanki

łącznej

Zawał mięśnia sercowego, prawdopodobnie Bardzo rzadko Bardzo rzadko

wtórny do nadmiernego obniżenia ciśnienia u

pacjentów z grupy dużego ryzyka (patrz punkt

4.4)

Zaburzenia rytmu serca (w tym bradykardia, Niezbyt często Bardzo rzadko

tachykardia komorowa i migotanie przedsionków)

Nagłe zaczerwienienie (zwłaszcza twarzy i szyi) Często -

Niedociśnienie (oraz objawy z nim związane) Niezbyt często Często

Zapalenie naczyń krwionośnych Bardzo rzadko Niezbyt

często*

Duszność Często Często

Kaszel Niezbyt często Często

Skurcz oskrzeli - Niezbyt często

Eozynofilowe zapalenie płuc - Bardzo rzadko

Rozrost dziąseł Bardzo rzadko -

Bóle brzucha Często Często

Nudności Często Często

Wymioty Niezbyt często Często

Niestrawność Często Często

Zmiana rytmu wypróżnień Często -

Suchość błony śluzowej jamy ustnej Niezbyt często Niezbyt często

Biegunka Często Często

Zaparcia Często Często

Zapalenie trzustki Bardzo rzadko Bardzo rzadko

Zapalenie błony śluzowej żołądka Bardzo rzadko -

Zapalenie wątroby, żółtaczka Bardzo rzadko -

Cytolityczne lub cholestatyczne zapalenie wątroby - Bardzo rzadko

(patrz punkt 4.4)

Zwiększenie aktywności enzymów Bardzo rzadko -

wątrobowych (przeważnie związane

z cholestazą)

Obrzęk Quincke’go Bardzo rzadko -

Obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, Bardzo rzadko Niezbyt często

błon śluzowych, języka, głośni i (lub) krtani (patrz

punkt 4.4)

Rumień wielopostaciowy Bardzo rzadko Bardzo rzadko

Łysienie Niezbyt często -

Plamica Niezbyt często -

Przebarwienia skóry Niezbyt często -

Nadmierne potliwość Niezbyt często Niezbyt często

Świąd Niezbyt często Często

Wysypka, wykwit Niezbyt często Często

Pokrzywka (patrz punkt 4.4) Niezbyt często Niezbyt często

Reakcje nadwrażliwości na światło Bardzo rzadko Niezbyt

często*

Pemfigoid - Niezbyt

często*

Nasilenie łuszczycy - Rzadko

Zespół Stevensa-Johnsona Bardzo rzadko -

Zapalenie skóry złuszczające Bardzo rzadko -

Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Nieznana -

Obrzęk stawów (obrzęk okolicy kostek) Często -

Ból stawów Niezbyt często Niezbyt

często*

Ból mięśni Niezbyt często Niezbyt

często* Kurcze mięśni Często Często Ból pleców Niezbyt często -Zaburzenia nerek i Zaburzenia oddawania moczu, oddawanie moczu Niezbyt często -dróg moczowych w nocy, częstsze oddawanie moczu

Niewydolność nerek - Niezbyt częstoOstra niewydolność nerek - Bardzo rzadko

Zaburzenia układu Zaburzenia erekcji Niezbyt często Niezbyt częstorozrodczego i piersi Ginekomastia Niezbyt często -Zaburzenia ogólne i Obrzęk Bardzo często -stany w miejscu Obrzęk obwodowy - Niezbytpodania często* Zmęczenie Często -

Ból w klatce piersiowej Niezbyt często Niezbyt często*

Osłabienie Często CzęstoBól Niezbyt często -Złe samopoczucie Niezbyt często Niezbyt często*

Gorączka - Niezbyt

często* Badania Zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała Niezbyt często -diagnostyczne Zwiększenie stężenia mocznika we krwi - Niezbyt często*

Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi - Niezbyt

często* Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi - RzadkoZwiększenie aktywności enzymów wątrobowych - RzadkoZmniejszenie stężenia hemoglobiny i wartości - Bardzo rzadkohematokrytu

Urazy, zatrucia Upadki - Niezbyti powikłania po często*zabiegach

*Częstość określona w badaniach klinicznych dla działań niepożądanych zgłoszonych wspontanicznych raportach.

Po zastosowaniu innych inhibitorów ACE zgłaszano przypadki zespołu niewłaściwego wydzielaniahormonu antydiuretycznego (SIADH). Zespół SIADH może być uznany jako bardzo rzadkie, alemożliwe powikłanie związane z leczeniem inhibitorem ACE, w tym peryndoprylem.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Brak danych dotyczących przedawkowania produktu leczniczego Amlessa u ludzi.

Dane dotyczące celowego przedawkowania amlodypiny u ludzi są ograniczone. Dużeprzedawkowanie może powodować nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych ze znacznym iprawdopodobnie przedłużonym niedociśnieniem układowym. Niedociśnienie wywołane działaniemamlodypiny wymaga monitorowania na oddziale intensywnej terapii kardiologicznej. Lekobkurczający naczynia krwionośne może być pomocny w przywróceniu napięcia ściany naczyńkrwionośnych i ciśnienia tętniczego, pod warunkiem, że nie ma przeciwwskazań do jego użycia.Dożylne podanie glukonianu wapnia może pomóc odwrócić skutek blokady kanałów wapniowych.Amlodypina nie jest usuwana za pomocą dializy.

Istnieją jedynie ograniczone dane dotyczące przedawkowania peryndoprylu u ludzi. Objawyprzedawkowania inhibitorów ACE mogą obejmować niedociśnienie, wstrząs, zaburzeniaelektrolitowe, niewydolność nerek, hiperwentylację, tachykardię, kołatanie serca, bradykardię,zawroty głowy, niepokój i kaszel.

Zalecane leczenie przedawkowania to podawanie 0,9% roztworu NaCl we wlewie dożylnym. Jeśliwystąpi niedociśnienie, pacjenta należy umieścić w pozycji przeciwwstrząsowej. Można równieżrozważyć podanie angiotensyny II we wlewie dożylnym i (lub) dożylne podanie katecholamin, jeślitakie leczenie jest dostępne. Peryndopryl może zostać usunięty z krążenia metodą hemodializy (patrzpunkt 4.4). Zastosowanie rozrusznika serca jest wskazane w przypadku opornej na leczeniebradykardii. Należy stale kontrolować parametry życiowe, stężenie elektrolitów i kreatyniny wsurowicy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające na układ renina-angiotensyna, preparaty złożonezawierające inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów wapnia; kod ATC: C09BB04.

Peryndopryl

Peryndopryl jest inhibitorem enzymu przekształcającego angiotensynę I w angiotensynę II(konwertaza angiotensyny, ACE). Konwertaza lub też kinaza jest egzopeptydazą, która umożliwiakonwersję angiotensyny I do zwężającej naczynia krwionośne angiotensyny II, a także powodujedegradację rozszerzającej naczynia bradykininy do nieaktywnego heptapeptydu. Zahamowanie ACEpowoduje zmniejszenie stężenia angiotensyny II w osoczu, co prowadzi do zwiększenia aktywnościreniny w osoczu (poprzez zahamowanie ujemnego sprzężenia zwrotnego na uwalnianie reniny) orazdo zmniejszenia wydzielania aldosteronu. Ponieważ ACE inaktywuje bradykininę, inhibicja ACEpowoduje również zwiększenie aktywności krążących oraz miejscowych układów kalikreina-kinina(jak również aktywację układu prostaglandyn). Możliwe, że ten mechanizm uczestniczy wobniżającym ciśnienie działaniu inhibitorów ACE oraz jest częściowo odpowiedzialny za niektóredziałania niepożądane (np. kaszel).

Peryndopryl działa poprzez czynny metabolit, peryndoprylat. Inne metabolity nie wykazują działania hamującego ACE w warunkach in vitro.

Nadciśnienie tętnicze:

Peryndopryl wykazuje działanie we wszystkich stopniach nadciśnienia: łagodnym, umiarkowanym iciężkim. Obserwuje się obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego, zarówno w pozycji leżącej,jak i stojącej.

Peryndopryl zmniejsza obwodowy opór naczyniowy, co powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego. Wrezultacie zwiększa się obwodowy przepływ krwi, bez wpływu na częstość akcji serca.

Z reguły zwiększa się przepływ krwi przez nerki, natomiast współczynnik przesączaniakłębuszkowego (GFR) pozostaje zazwyczaj bez zmian.

Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe występuje 4 do 6 godzin od podania pojedynczej dawkii utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny: minimalny działanie stanowi około 87-100% działaniamaksymalnego.

Obniżenie ciśnienia tętniczego następuje szybko. U pacjentów reagujących na leczenie normalizacjaciśnienia jest uzyskiwana w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez wystąpienia tachyfilaksji.Przerwanie leczenia nie powoduje efektu z odbicia.

Peryndopryl zmniejsza przerost lewej komory.

U ludzi peryndopryl wykazuje potwierdzone działanie rozszerzające naczynia krwionośne. Polepszaelastyczność dużych tętnic oraz zmniejsza współczynnik grubości ściany do światła naczynia wmałych tętnicach.

Pacjenci ze stabilną chorobą wieńcową:

Badanie EUROPA było randomizowanym, wieloośrodkowym, międzynarodowym, kontrolowanymplacebo badaniem klinicznym z użyciem podwójnie ślepej próby, które trwało 4 lata.12 218 pacjentów w wieku powyżej 18 lat przydzielono losowo do grupy otrzymującej 8 mgperyndoprylu z tert-butyloaminą (co odpowiada 10 mg peryndoprylu z argininą) (n=6110) lub dogrupy otrzymującej placebo (n=6108).

Badana populacja wykazywała objawy choroby wieńcowej bez klinicznych objawów przedmiotowychniewydolności serca. Łącznie 90% pacjentów przebyło wcześniej zawał mięśnia sercowego i (lub)rewaskularyzację naczyń wieńcowych. Większość pacjentów otrzymywało badany lek oprócz leczeniakonwencjonalnego, obejmującego inhibitory płytek, leki obniżające stężenie lipidów i leki beta-adrenolityczne.

Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący śmiertelność z przyczynsercowo-naczyniowych, niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego i (lub) zatrzymanie akcjiserca z pomyślną resuscytacją. Stosowanie peryndoprylu z tert-butyloaminą w dawce 8 mg (coodpowiada 10 mg peryndoprylu z argininą) raz na dobę powodowało znaczące bezwzględnezmniejszenie ryzyka wystąpienia głównego punktu końcowego o 1,9% (względne zmniejszenieryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] - p<0,001).

U pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i (lub) rewaskularyzacją w wywiadzie obserwowanobezwzględne zmniejszenie ryzyka o 2,2%, odpowiadające względnemu zmniejszeniu ryzyka o 22,4%(95% CI [12,0; 31,6] - p<0,001) w odniesieniu do głównego punktu końcowego, w porównaniu zgrupą otrzymującą placebo.

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing TelmistartanAlone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. TheVeterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE zantagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D byłoprzeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki wzakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowanozwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu zmonoterapią.

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków , przytoczonewyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptoraangiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACEoraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu dostandardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów zcukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren wodniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstszewystępowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Amlodypina

Amlodypina jest antagonistą wapnia, hamującym napływ jonów wapnia do mięśni serca i naczyń.Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego wynika z bezpośredniego działania zwiotczającegomięśnie gładkie naczyń. Dokładny mechanizm łagodzenia dławicy przez amlodypinę nie jest w pełnipoznany, ale warunkują go następujące dwa działania:

1. Amlodypina rozszerza tętniczki obwodowe, co zmniejsza całkowity opór obwodowy (afterload),który musi być pokonany przez serce. Odciążenie serca zmniejsza zużycie energii przez mięsieńsercowy oraz zapotrzebowanie na tlen.

2. Mechanizm działania amlodypiny prawdopodobnie obejmuje również rozszerzenie głównych tętnicwieńcowych oraz tętniczek wieńcowych. Rozszerzenie naczyń zwiększa dopływ tlenu do mięśniasercowego u pacjentów z napadem dławicy typu Prinzmetala.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dawkowanie raz na dobę zapewnia klinicznie istotneobniżenie ciśnienia (w pozycji leżącej oraz stojącej) w okresie 24 godzin.

U pacjentów z dławicą podawanie amlodypiny raz na dobę wydłuża całkowity czas wysiłku, czas dowystąpienia bólu dławicowego oraz czas do obniżenia o 1mm odcinka ST. Amlodypina zmniejszazarówno częstość napadów dławicowych, jak i zużycie glicerolu triazotanu.

Amlodypina nie powoduje niepożądanych działań metabolicznych ani zmian stężenia lipidóww osoczu i można ją stosować u pacjentów z astmą, cukrzycą i dną.

Przeprowadzono badanie ALLHAT (ang. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment toPrevent Heart Attack Trial), którego celem było porównanie leczenia nowszym lekiem (amlodypinąlub inhibitorem ACE, jako lekami pierwszego rzutu) z leczeniem tiazydowym lekiem moczopędnym,u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym łagodnym do umiarkowanego . Nie było istotnych różnicw działaniu na układ sercowo-naczyniowy pomiędzy leczeniem amlodypiną a tiazydowymi lekamimoczopędnymi.

Dzieci i młodzież

W badaniu z udziałem 268 dzieci w wieku 6-17 lat, głównie z nadciśnieniem wtórnym, porównaniedziałania amlodypiny w dawkach 2,5 mg i 5,0 mg do placebo, wykazało, że obie dawki obniżałyciśnienie skurczowe znacznie bardziej niż placebo. Różnica między dwiema dawkami nie była istotnastatystycznie.

Nie badano długoterminowego wpływu amlodypiny na wzrost, dojrzewanie płciowe oraz ogólnyrozwój. Nie ustalono również długoterminowego wplywu leczenia amlodypiną w dzieciństwie nazmniejszenie chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej w okresie dorosłości.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Szybkość i stopień wchłaniania peryndoprylu i amlodypiny z produktu leczniczego Amlessa nie różnią się znacząco od wartości dla obu substancji w oddzielnie podawanych tabletkach.

Peryndopryl Wchłanianie

Po doustnym podaniu peryndopryl jest wchłaniany szybko z przewodu pokarmowgo, a maksymalne stężenie osiąga w ciągu godziny. Okres półtrwania peryndoprylu w osoczu wynosi 1 godzinę.

Peryndopryl jest prolekiem. 27% podanej dawki peryndoprylu wchłania się do krwioobiegu w postaciczynnego metabolitu, peryndoprylatu. Oprócz czynnego peryndoprylatu, peryndopryl tworzy 5metabolitów, wszystkie są nieaktywne. Maksymalne stężenie peryndoprylatu w osoczu jest osiąganew ciągu 3 do 4 godzin.

Ponieważ przyjmowanie posiłków zmniejsza konwersję do peryndoprylatu, a więc biodostępność,peryndopryl należy przyjmować doustnie w pojedynczej dawce dobowej, rano przed posiłkiem.

Wykazano liniową zależność pomiędzy dawką peryndoprylu a stężeniem w osoczu.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji dla niezwiązanego peryndoprylatu wynosi około 0,2 l/kg. Stopień wiązaniaperyndoprylatu z białkami osocza wynosi 20%, głównie z konwertazą angiotensyny, jednak jestzależny od stężenia.

Eliminacja

Peryndoprylat jest usuwany z moczem, a końcowy okres półtrwania frakcji niezwiązanej wynosi około 17 godzin, co skutkuje uzyskaniem stanu stacjonarnego w ciągu 4 dni.

Pacjenci w podeszłym wieku, niewydolność serca, niewydolność nerek

U pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z niewydolnością serca lub nerek eliminacjaperyndoprylatu jest zmniejszona (patrz punkt 4.2). Dlatego standardowe postępowanie medyczneobejmuje częste oznaczanie stężenia kreatyniny i potasu.

Zaburzenia czynności wątroby

Klirens peryndoprylatu podczas dializy wynosi 70 ml/min.

Właściwości kinetyczne peryndoprylu są zmienione u pacjentów z marskością wątroby: klirenswątrobowy cząsteczki macierzystej jest zmniejszony o połowę. Jednakże ilość utworzonegoperyndoprylatu nie jest zmniejszona, dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki (patrz punkty 4.2i 4.4).

Amlodypina

Wchłanianie, dystrybucja, wiązanie z białkami osocza

Po podaniu doustnym dawek terapeutycznych amlodypina jest dobrze wchłaniana, osiągającmaksymalne stężenie we krwi po 6-12 godzinach od podania dawki. Bezwzględna biodostępność jestszacowana na 64 do 80%. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, żeokoło 97,5% krążącej amlodypiny jest związane z białkami osocza.

Biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.

Metabolizm/Eliminacja

Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 35-50 godzin i jest stały przydawkowaniu raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie donieaktywnych metabolitów, 10% macierzystego leku i 60% metabolitów jest wydalane wraz zmoczem.

Pacjenci w podeszłym wieku

Czas do uzyskania maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny u pacjentów wpodeszłym wieku i pacjentów młodszych. U pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypinywykazuje tendencję do zmniejszania się, co skutkuje zwiększeniem wartości AUC oraz wydłużeniemokresu półtrwania w fazie eliminacji. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca pole pod

krzywą stężenia leku (AUC) w czasie i okres półtrwania w fazie eliminacji zwiększają się odpowiednio do wieku.

Zaburzenia czynności wątroby

Dostępne są bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentówz zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z niewydolnością wątroby mają zmniejszony klirensamlodypiny, czego wynikiem jest dłuższy okres półtrwania oraz zwiększenie wartości AUC o około40-60%.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Peryndopryl

Podczas badań przewlekłej toksyczności po podaniu doustnym (u szczurów i małp) organemdocelowym była nerka, wykazując cechy odwracalnego uszkodzenia.

Nie stwierdzono potencjału mutagennego podczas badań in vitro oraz in vivo.

Badania dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję (szczury, myszy, króliki i małpy) niewykazały potencjału embriotoksycznego oraz teratogennego. Jednakże inhibitory konwertazyangiotensyny, jako grupa, powodują działania niepożądane w późnym okresie rozwoju płodowego,skutkujące zgonem płodu i powstaniem wad wrodzonych u gryzoni i królików: obserwowano zmianyw nerkach oraz zwiększenie umieralności około- i poporodowej.

Podczas badań długoterminowych nie zaobserwowano potencjału rakotwórczego u szczurów i myszy.Płodność nie została zaburzona ani u samców, ani u samic szczurów.

Amlodypina

Rakotwórczość, mutageneza, zaburzenia płodności

Badania na szczurach i myszach, którym przez dwa lata podawano amlodypinę w pokarmiew stężeniach odpowiadającym dawkom dobowym 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie dostarczyłydowodów na rakotwórczość. Największa dawka (która dla myszy była zbliżona do maksymalnejzalecanej dawki klinicznej wynoszącej 10 mg na dobę na podstawie przeliczenia mg/m2, a dlaszczurów była dwukrotnie* większa) była bliska maksymalnej tolerowanej dawce dla myszy, ale niedla szczurów.

Badania mutagenności nie wykazały skutków związanych ze stosowaniem leku, zarówno na poziomie genu, jak i chromosomu.

Badania rozrodczości wykazały, że antagoniści wapnia wykazują u kilku gatunków działanietoksyczne na zarodek i (lub) działanie teratogenne, zwłaszcza w formie zniekształceń dystalnychczęści szkieletu.

Nie odnotowano wpływu na płodność szczurów leczonych amlodypiną (samce przez 64 dni i samice14 dni przed kryciem) w dawkach do 10 mg/kg/dobę (8-krotna* maksymalna zalecana dawka dla ludziwynosząca 10 mg na podstawie przeliczenia mg/m2). W innym badaniu samcom szczurów podawanoamlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki dla ludzi na podstawieprzeliczenia mg/kg. Badanie wykazało zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowegoi testosteronu w osoczu, a także zmniejszenie gęstości spermy oraz liczby dojrzałych plemnikówi komórek Sertoliego.

Badania rozrodczości u szczurów i myszy wykazały opóźniony termin porodu i jego dłuższe trwanieoraz mniejszą przeżywalność młodych w przypadku dawek około 50-krotnie większych niżmaksymalne zalecane dawki dla ludzi na podstawie przeliczenia mg/kg.

* Na podstawie masy ciała pacjenta wynoszącej 50 kg.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Sodu wodorowęglan Celuloza mikrokrystaliczna

Skrobia żelowana, kukurydzianaKarboksymetyloskrobia sodowa (Typ A)Krzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynian (E470b)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w pudełku tekturowym

Opakowania: 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90 i 100 tabletek

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Amlessa, 4 mg + 5 mg, tabletki

Pozwolenie nr 18736

Amlessa, 4 mg + 10 mg, tabletki

Pozwolenie nr 18738

Amlessa, 8 mg + 5 mg, tabletki

Pozwolenie nr 18737