CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Anastrozol Teva, 1 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg anastrozolu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka zawiera 87 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4).

Pełen wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Tabletka powlekana, okrągła, w kolorze białym lub białawym. Na jednej stronie tabletki wytłoczonaliczba „93”. Na drugiej stronie tabletki wytłoczony symbol „A10”.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Anastrozol Teva jest wskazany w:

 leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie, u których stwierdzono w guzie

obecność receptora estrogenowego.

 leczeniu uzupełniającym wczesnego raka piersi u kobiet po menopauzie, u których

stwierdzono w guzie obecność receptora estrogenowego,

 leczeniu uzupełniającym wczesnego raka piersi u kobiet po menopauzie, u których stwierdzono w guzie obecność receptora estrogenowego, po 2 do 3 latach leczenia uzupełniającego tamoksyfenem.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu Anastrozol Teva u pacjentek dorosłych, w tym w podeszłym wieku, to jedna tabletka 1 mg doustnie raz na dobę.

U pacjentek po menopauzie z wczesnym rakiem piersi, u których stwierdzono w guzie obecnośćreceptora estrogenowego, zaleca się hormonalne leczenie uzupełniające przez 5 lat.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci

Anastrozol nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Zaburzenia czynności nerek

1

Nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniamiczynności nerek. W przypadku stosowania u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nereknależy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentek z łagodną niewydolnością wątroby. Zaleca sięzachowanie ostrożności w przypadku stosowania u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynnościwątroby (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania

Produkt leczniczy Anastrozol Teva jest przeznaczony do stosowania doustnego.

4.3 Przeciwwskazania

Stosowanie anastrozolu jest przeciwwskazane u:

- kobiet w okresie ciąży i karmienia piersią,

- pacjentek ze stwierdzoną nadwrażliwością na anastrozol lub którąkolwiek z substancji pomocniczych, których wykaz znajduje się w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ogólne

Produkt leczniczy Anastrozol Teva nie powinien być stosowany u pacjentek przed menopauzą. Wprzypadku wątpliwości dotyczących stanu hormonalnego pacjentek należy wykonać oznaczeniestężenia hormonów: hormonu luteinizującego [LH], hormonu stymulującego wydzielanie folikuliny[FSH] i estradiolu w celu potwierdzenia menopauzy. Nie ma danych dotyczących jednoczesnegostosowania z analogami LHRH.

Należy unikać jednoczesnego stosowania tamoksyfenu lub leków zawierających estrogeny zanastrozolem, ponieważ zmniejsza to jego działanie farmakologiczne (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Wpływ na wysycenie mineralne kości

Anastrozol Teva powoduje zmniejszenie zawartości estrogenów we krwi i może powodowaćzmniejszenie wysycenia mineralnego kości. Dlatego u niektórych pacjentek może zwiększyć sięryzyko złamań kości (patrz punkt 4.8).

Kobiety z rozpoznaną osteoporozą lub ryzykiem wystąpienia osteoporozy powinny mieć wykonanebadanie densytometryczne kości przed rozpoczęciem leczenia. Badanie to należy regularnie powtarzaćpodczas leczenia. Jeżeli istnieją wskazania, należy rozpocząć leczenie lub profilaktykę osteoporozy iregularnie monitorować ich skuteczność. Należy rozważyć zastosowanie leków specjalistycznych, np.bisfosfonianów, które mogą zahamować utratę minerałów spowodowaną stosowaniem produktuAnastrozol Teva u pacjentek po menopauzie (patrz punkt 4.8).

Pacjentki z zaburzeniami czynności wątroby

Produkt Anastrozol Teva nie był badany u pacjentek z rakiem piersi, z umiarkowanymi lub ciężkimizaburzeniami czynności wątroby. U pacjentek z niewydolnością wątroby może się zwiększyćekspozycja na anastrozol (patrz punkt 5.2); podczas stosowania produktu Anastrozol Teva u pacjentekz umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność (patrzpunkt 4.2). Leczenie powinno być oparte na ocenie korzyści i ryzyka u każdej pacjentki.

Pacjentki z zaburzeniami czynności nerek

Anastrozol nie był badany u pacjentek z rakiem piersi, z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie zwiększa się ekspozycja na

2

anastrozol (GFR<30 ml/min., patrz punkt 5.2.); u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek anastrozol należy stosować ostrożnie (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież

Anastrozol nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.1).

Anastrozol nie powinien być stosowany u chłopców z niedoborem hormonu wzrostu w połączeniu zterapią hormonem wzrostu. W głównym badaniu klinicznym nie wykazano skuteczności i nie ustalonobezpieczeństwa stosowania (patrz punkt 5.1). Ponieważ anastrozol zmniejsza stężenie estradiolu,produktu Anastrozol Teva nie wolno stosować u dziewcząt z niedoborem hormonu wzrostu jakouzupełnienia leczenia hormonem wzrostu. Długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci imłodzieży są niedostępne.

Nadwrażliwość na laktozę

Produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkowystępującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złegowchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Anastrozol in vitro hamuje aktywność izoenzymów CYPs 1A2, 2C8/9 i 3A4. Badania kliniczne zantypiryną i warfaryną wykazały, że anastrozol w dawce 1 mg nie hamował znacząco metabolizmuantypiryny i R- i S-warfaryny co wskazuje, że jednoczesne podawanie produktu Anastrozol Teva zinnymi produktami leczniczymi nie wydaje się spowodować klinicznie istotnych interakcji lekowych zudziałem izoenzymów CYP.

Enzymy biorące udział w procesie metabolizmu anastrozolu nie zostały zidentyfikowane.Cymetydyna, która jest słabym niespecyficznym inhibitorem izoenzymów CYP nie ma wpływu nastężenie anastrozolu w osoczu. Nie jest znany wpływ silnych inhibitorów CYP.

W analizie danych z badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku nie stwierdzonowystępowania interakcji u pacjentek zażywających jednocześnie anastrozol i inne, często stosowaneprodukty lecznicze. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji z bisfosfonianami (patrz punkt

5.1).

Tamoksyfen oraz leki zawierające estrogeny nie powinny być stosowane jednocześnie z anastrozolem, ponieważ może to zmniejszyć jego działanie farmakologiczne (patrz punkt 4.4 i 5.1).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie ma danych na temat stosowania anastrozolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazałyszkodliwy wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Anastrozol jest przeciwwskazany u kobiet wokresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Nie ma danych na temat stosowania anastrozolu w okresie karmienia piersią. Anastrozol jest przeciwwskazany u kobiet w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

3

Wpływ stosowania anastrozolu na płodność ludzi nie był badany. Badania na zwierzętach wykazałyszkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Jest mało prawdopodobne, aby anastrozol zaburzał zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwaniamaszyn. Zgłaszano jednak przypadki osłabienia i senności wywołanych stosowaniem anastrozolu, jeśliobjawy się utrzymują, należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwaniamaszyn.

4.8 Działania niepożądane

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane zgłaszane z badań klinicznych, badań powprowadzeniu do obrotu lub raportów spontanicznych. Wyszczególnione kategorie częstościwystępowania zostały skalkulowane z działań niepożądanych zaobserwowanych w dużym badaniu 3fazy [ATAC], prowadzonym u 9 366 pacjentek po menopauzie z operacyjnym rakiem piersi,leczonych uzupełniająco przez 5 lat (anastrozol, tamoksyfen w monoterapii lub stosowanejednocześnie (badania ATAC)).

Wymienione poniżej działania niepożądane są uporządkowane zgodnie z klasyfikacją układów inarządów (ang. System Organ Class – SOC) i częstością zdefiniowaną jako: bardzo często (≥1/10),często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000),bardzo rzadko (<1/10 000). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: bóle głowy,uderzenia gorąca, nudności, wysypka, bóle i sztywność stawów, zapalenie stawów, osłabienie.

Tabela 1 Działania niepożądane według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz częstości

Klasyfikacja układów i Częstość Działania niepożądanenarządów

Zaburzenia metabolizmu i Często Anoreksja odżywiania Hipercholesterolemia

Niezbyt często Hiperkalcemia (ze wzrostem lub bez wzrostu

poziomu hormonu przytarczyc)

Zaburzenia układu

nerwowego

Bardzo często Ból głowy

Często Senność

Zespół cieśni nadgarstka*

Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Uderzenia gorąca

Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności

Często Biegunka

Wymioty

Zaburzenia wątroby i dróg

żółciowych

Często Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej,

aminotransferazy alaninowej (AlAT) i

aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) w

surowicy

Zaburzenia skóry i tkanki

podskórnej

Niezbyt często Zwiększenie aktywności

gammaglutamylotransferazy (gamma-GT) i

stężenia bilirubiny w surowicy

Zapalenie wątroby

Bardzo często Wysypka

Często Ścieńczenie i przerzedzenie włosów (łysienie)

Reakcje alergiczne

Niezbyt często Pokrzywka

4

Rzadko Rumień wielopostaciowy

Reakcja anafilaktoidalna

Zapalenie naczyń krwionośnych skóry(włączając przypadki plamicy Henocha-Schönleina)**

Bardzo rzadko Zespół Stevensa-Johnsona

Obrzęk naczynioruchowy

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowe i tkanki łącznej

Bardzo często Ból/sztywność stawów

Zapalenie stawów

Osteoporoza

Często Ból kości

Ból mięśni

Niezbyt często Palce przeskakujące

Zaburzenia układu

rozrodczego i piersi

Często Suchość pochwy

Krwawienie z pochwy***

Zaburzenia ogólne i stany w Bardzo często Osłabienie miejscu podania

* Przypadki zespołu cieśni nadgarstka zgłaszane były w większej liczbie u pacjentek stosujących anastrozol w trakcie badań klinicznych niż u tych zażywających tamoksyfen. Jednak większość tych przypadków jest zgłaszana u pacjentek posiadających predyspozycje do tego schorzenia.** Zapalenie naczyń skórnych i przypadki plamicy Henocha-Schönleina nie były obserwowane u pacjentek w badaniu ATAC, dlatego częstość tego zdarzenia można określić jako “rzadko” (≥1/10 000 do <1/1000) w oparciu o najmniej korzystną wartość estymacji punktowej.

*** Krwawienia z pochwy obserwowano często, zwykle u pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi, podczas pierwszych kilku tygodni po zmianie terapii z hormonalnej na terapię anastrozolem. Jeśli krwawienie się przedłuża należy rozważyć zmianę leczenia.

Zamieszczona poniżej tabela przedstawia częstość występowania określonych działań niepożądanychdla mediany okresu obserwacji 68 miesięcy po rozpoczęciu badania ATAC, które, niezależnie odprzyczyn, wystąpiły w czasie prowadzenia badania lub do 14 dni po zakończeniu podawania produktuw tym badaniu.

Tabela 2 Określone działania niepożądane w badaniu ATAC

Działania niepożądane Anastrozol Tamoksyfen

(N=3092) (N=3094) Uderzenia gorąca 1104 (35,7%) 1264 (40,9%)Ból i (lub) zesztywnienie stawów 1100 (35,6%) 911 (29,4%)Zaburzenia nastroju 597 (19,3%) 554 (17,9%)Zmęczenie i (lub) osłabienie 575 (18,6%) 544 (17,6%)Nudności i wymioty 393 (12,7%) 384 (12,4%)Złamania kości 315 (10,2%) 209 (6,8%)Złamania kręgosłupa, biodra lub nadgarstka / złamania Collesa 133 (4,3%) 91 (2,9%)Złamania nadgarstka / złamania Collesa 67 (2,2%) 50 (1,6%)Złamania kręgosłupa 43 (1,4%) 22 (0,7%)Złamania biodra 28 (0,9%) 26 (0,8%)Zaćma 182 (5,9%) 213 (6,9%)Krwawienie z pochwy 167 (5,4%) 317 (10,2%)Choroba niedokrwienna serca 127 (4,1%) 104 (3,4%)Dusznica bolesna 71 (2,3%) 51 (1,6%)Zawał mięśnia sercowego 37 (1,2%) 34 (1,1%)Zaburzenia dotyczące tętnic wieńcowych 25 (0,8%) 23 (0,7%)Niedokrwienie mięśnia sercowego 22 (0,7%) 14 (0,5%)Upławy 109 (3,5%) 408 (13,2%)

5

Wszelkie żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe 87 (2,8%) 140 (4,5%)Zakrzepica żył głębokich, w tym zatorowość płucna 48 (1,6%) 74 (2,4%)Zdarzenia niedokrwienne mózgowo-naczyniowe 62 (2%) 88 (2,8%)Rak endometrium 4 (0,2%) 13 (0,6%)

Dla mediany okresu obserwacji 68 miesięcy częstość złamań w grupie otrzymującej anastrozol iodpowiednio w grupie otrzymującej tamoksyfen wynosiła 22 na 1 000 pacjento-lat i 15 na 1 000pacjento-lat. Częstość złamań obserwowana w grupie zażywającej anastrozol była zbliżona doczęstości obserwowanej w populacji pacjentek po menopauzie o podobnym rozkładzie grupwiekowych. Częstość występowania osteoporozy wynosiła 10,5% u pacjentek leczonych anastrozolemoraz 7,3% u pacjentek leczonych tamoksyfenem.

Nie ma danych potwierdzających, że częstość złamań i występowania osteoporozy obserwowana wprzeprowadzonym badaniu wskazuje na ochronne działanie tamoksyfenu, swoiste działanieanastrozolu, czy też oba wymienione działania.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 WarszawaTel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected].

4.9 Przedawkowanie

Doświadczenie kliniczne związane z przypadkowym przedawkowaniem produktu leczniczego jestograniczone. Anastrozol wykazywał małą toksyczność ostrą w badaniach z udziałem zwierząt.Prowadzono badania kliniczne z zastosowaniem różnych dawek anastrozolu, wynoszących do 60 mgw dawce pojedynczej podawanej ochotnikom płci męskiej i do 10 mg na dobę podawanych kobietompo menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi; dawki te były dobrze tolerowane. Nie ustalonopojedynczej dawki anastrozolu wywołującej objawy stanowiące zagrożenie dla życia. Brak swoistegoantidotum na przedawkowanie anastrozolu; należy stosować leczenie objawowe.

W przypadku przedawkowania należy wziąć pod uwagę możliwość, że przyjęte zostały różne rodzajeleków. U osoby przytomnej można wywołać wymioty. Ponieważ anastrozol nie wiąże się w dużymstopniu z białkami, pomocne może być zastosowanie dializy. Wskazane jest ogólne leczeniepodtrzymujące, obejmujące między innymi częste monitorowanie czynności życiowych i ścisłąobserwację pacjenta.

5. WŁAŚCIWOŚCI FAMKAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory enzymów, kod ATC: L02B G03

Mechanizm działania i aktywność farmakodynamiczna

Anastrozol jest silnym i wysoce wybiórczym niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Estradiol ukobiet po menopauzie produkowany jest głównie w tkankach obwodowych w wyniku konwersjiandrostendionu do estronu za pośrednictwem kompleksu aromatazy. Estron jest następnieprzekształcany w estradiol. Wykazano, że zmniejszenie stężenia estradiolu w krążeniu wywierakorzystne działanie u kobiet chorujących na raka piersi. U kobiet po menopauzie anastrozolprzyjmowany w dobowej dawce 1 mg prowadził do zahamowania produkcji estradiolu o ponad 80%,jak wykazał wysoko czuły test.

6

Anastrozol nie wykazuje aktywności progestagenowej, androgenowej i estrogenowej.

Dawki dobowe anastrozolu do 10 mg nie wywierają żadnego wpływu na wydzielanie kortyzolu ialdosteronu, mierzone przed lub po standardowym teście prowokacji hormonuadrenokortykotropowego (ACTH). W związku z powyższym nie jest wymagane stosowaniesuplementacji glikokortykosteroidowej.

Bezpieczeństwo i skuteczność kliniczna

Zaawansowany rak piersi

Leczenie zaawansowanego raka piersi u pacjentek po menopauzie jako leczenie pierwszego rzutuDwa podobne, podwójnie zaślepione, kontrolowane badania kliniczne (badanie 1033IL/0030 i badanie1033IL/0027) prowadzono w celu zbadania skuteczności anastrozolu w porównaniu z tamoksyfenemw leczeniu pierwszego rzutu raka piersi miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u pacjentek pomenopauzie z potwierdzoną lub nieznaną obecnością receptorów dla hormonów płciowych. Wszystkiez 1 021 pacjentek zrandomizowano do grupy otrzymującej 1 mg anastrozolu raz na dobę lub 20 mgtamoksyfenu raz na dobę. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi w obu badaniach były: czas donawrotu guza, odsetek obiektywnych odpowiedzi guza i bezpieczeństwo stosowania.

Pod względem pierwszorzędowych punktów końcowych w badaniu 1033IL/0030 wykazano, żeanastrozol miał znaczącą statystycznie przewagę nad tamoksyfenem w zakresie czasu do nawrotu guza(współczynnik ryzyka (HR) 142,95% przedział pewności (CI) [1,11, 1,82] mediana czasu do wznowy11,1 i 5,6 miesięcy dla anastrozolu i dla tamoksyfenu odpowiednio, p=0,006), odsetek obiektywnychodpowiedzi guza był podobny dla anastrozolu i tamoksyfenu. Badanie 1033IL/0027 wykazało, żeanastrozol i tamoksyfen wykazały podobny odsetek obiektywnych odpowiedzi guza i czasu donawrotu guza. Wyniki drugorzędowych punktów końcowych potwierdziły wyniki pierwszorzędowychpunktów końcowych. Nieliczne zgony podczas leczenia w obu grupach badanych, nie pozwalająwyciągnąć wniosków na temat różnic w całkowitym przeżyciu.

Leczenie drugiego rzutu zaawansowanego raka piersi u pacjentek po menopauzieAnastrozol był badany w dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych (badanie 0004 i badanie0005) u pacjentek po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, u których nastąpił nawrót poleczeniu tamoksyfenem zarówno zaawansowanego jak i wczesnego raka piersi. Wszystkie z 764pacjentek zostały zrandomizowane do otrzymania pojedynczej dawki dobowej 1 mg lub 10 mganastrozolu lub octanu megestrolu w dawce 40 mg cztery razy na dobę. Pierwszorzędowymizmiennymi skuteczności były czas do nawrotu i odsetek obiektywnych odpowiedzi. Odsetekprzedłużenia (więcej niż 24 tygodnie) stabilizacji choroby, odsetek nawrotów i przeżyć równieżpodlegały analizie. W obu badaniach nie było znaczących różnic między sposobami leczenia wodniesieniu do parametrów skuteczności.

Leczenie uzupełniające wczesnego raka piersi u pacjentek z potwierdzoną obecnością receptorów dla

hormonów płciowych

W dużym badaniu fazy III z udziałem 9 366 pacjentek po menopauzie z operacyjnym rakiem piersileczonych przez 5 lat wykazano statystycznie znamienną przewagę leczenia uzupełniającegoanastrozolem nad leczeniem tamoksyfenem pod względem czasu przeżycia wolnego od choroby.Jeszcze większą korzyść u chorych otrzymujących anastrozol w porównaniu z tamoksyfenemobserwowano dla tego parametru w prospektywnej ocenie populacji pacjentek z potwierdzonąobecnością receptorów dla hormonów płciowych.

Tabela 3 Zestawienie punktów końcowych w badaniu ATAC: analiza po zakończeniu 5-letniego okresu leczenia

Punkty końcowe

dotyczące skuteczności

terapii

Liczba zdarzeń (częstość)

Populacja ITT Pacjentki z guzem z ekspresją

7

receptorów dla hormonówpłciowych

Arimidex tamoksyfen Arimidex tamoksyfen (N=2(N=3 125) (N=3 116) (N=2 618) 598)

Przeżycie wolne od 575 (18,4) 651 (20,9) 424 (16,2) 497 (19,1)

a

choroby

Współczynnik ryzyka 0,87 0,83 Dwustronny 95% 0,78 do 0,97 0,73 do 0,94

przedział ufności

Wartość p 0,0127 0,0049

Przeżycie wolne od 500 (16,0) 530 (17,0) 370 (14,1) 394 (15,2)

b

wznowy odległej

Współczynnik ryzyka 0,94 0,93 Dwustronny 95% 0,83 do 1,06 0,80 do 1,07

przedział ufności

Wartość p 0,2850 0,2838

c 402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10,8) 370 (14,2)

Czas do nawrotu

Współczynnik ryzyka 0,79 0,74 Dwustronny 95% 0,70 do 0,90 0,64 do 0,87

przedział ufności

Wartość p 0,0005 0,0002

Czas do wznowy 324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8,6) 265 (10,2)

d

odległej

Współczynnik ryzyka 0,86 0,84 Dwustronny 95% 0,74 do 0,99 0,70 do 1,00

przedział ufności

Wartość p 0,0427 0,0559Pierwotny rak drugiej 35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1,0) 54 (2,1)piersi

Iloraz szans 0,59 0,47Dwustronny 95% 0,39 do 0,89 0,30 do 0,76przedział ufności

Wartość p 0,0131 0,0018

e 411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6)

Całkowite przeżycie

Współczynnik ryzyka 0,97 0,97 Dwustronny 95% 0,85 do 1,12 0,83 do 1,14

przedział ufności

Wartość p 0,7142 0,7339

a

Przeżycie wolne od choroby dotyczy wszystkich przypadków nawrotu choroby w postaci wznowy miejscowej lub

regionalnej, nowego guza drugiej piersi, wznowy odległej lub zgonu (niezależnie od przyczyny). b

Przeżycie wolne od wznowy dotyczy wystąpienia wznowy odległej lub zgonu (niezależnie od przyczyny). c

Czas do nawrotu choroby jest definiowany, jako czas do wystąpienia wznowy miejscowej lub regionalnej, nowego raka

drugiej piersi, wznowy odległej lub zgonu z powodu raka piersi. d

Czas do wznowy odległej jest definiowany, jako czas do wystąpienia wznowy odległej lub zgonu z powodu raka piersi. e

Liczba chorych (%), którzy zmarli.

Jednoczesne podawanie anastrozolu i tamoksyfenu nie wykazało zwiększenia skuteczności wporównaniu z samym tamoksyfenem zarówno u wszystkich pacjentek jak i u pacjentek z obecnościąreceptora estrogenowego w guzie. Grupa leczona w ten sposób została wyłączona z badania.

8

Przy medianie okresu obserwacji 10 lat w wyniku długotrwałej obserwacji porównawczej skutków leczenia anastrozolem i tamoksyfenem wykazano zgodność wyników z poprzednimi analizami.

Leczenie uzupełniające wczesnego raka piersi u pacjentek z potwierdzoną obecnością receptorów dla

hormonów płciowych, które wcześniej były leczone tamoksyfenem w leczeniu uzupełniającym

W badaniu fazy III (ABCSG 8) z udziałem 2579 pacjentek po menopauzie z wczesnym rakiem piersi,u których stwierdzono w guzie obecność receptora estrogenowego, i które zostały poddane zabiegowichirurgicznemu z następczym napromienianiem lub bez napromieniania, oraz które nie otrzymywałychemioterapii, zmiana leczenia na anastrozol po wcześniejszym, 2 letnim leczeniu uzupełniającymtamoksyfenem wykazała statystycznie znamienną przewagę pod względem czasu przeżycia wolnegood choroby, w porównaniu z leczeniem tamoksyfenem, przy medianie okresu obserwacji 24 miesiące.

Tabela 4 Zestawienie punktów końcowych w badaniu ABCSG 8: analiza danych

Punkty końcowe dotyczące

skuteczności terapii

Liczba incydentów (częstość)

Arimidex tamoksyfen(N=1 297) (N=1 282)

Przeżycie wolne od choroby 65 (5,0) 93 (7,3)

Współczynnik ryzyka 0,67Dwustronny 95% przedział ufności 0,49 do 0,92Wartość p 0,014Czas do nawrotu choroby 36 (2,8) 66 (5,1)Współczynnik ryzyka 0,53Dwustronny 95% przedział ufności 0,35 do 0,79Wartość p 0,002Czas do wznowy odległej 22 (1,7) 41 (3,2)Współczynnik ryzyka 0,52Dwustronny 95% przedział ufności 0,31 do 0,88Wartość p 0,015Pierwotny rak drugiej piersi 7 (0,5) 15 (1,2)Iloraz szans 0,46Dwustronny 95% przedział ufności 0,19 do 1,13Wartość p 0,090Przeżycie całkowite 43 (3,3) 45 (3,5)Współczynnik ryzyka 0,96Dwustronny 95% przedział ufności 0,63 do 1,46Wartość p 0,840

Dwa kolejne, podobne badania (GABG/ARNO 95 i ITA), z których w jednym pacjentki byłypoddawane zarówno zabiegowi chirurgicznemu jak i chemioterapii, a także łączna analiza badańABCSG 8 i GABG/ARNO 95, potwierdziły te wyniki.

Profil bezpieczeństwa anastrozolu w tych trzech badaniach był zgodny z obserwowanym wcześniej, upacjentek po menopauzie z wczesnym rakiem piersi, u których stwierdzono w guzie obecnośćreceptora estrogenowego.

Wysycenie mineralne kości (ang. Bone Mineral Density BMD)

W badaniu klinicznym III/IV fazy (Badanie nad zastosowaniem anastrozolu z bisfosfonianami –ryzedronianem [ang. Study of anastrozole with the bisphosphonate risedronate SABRE]), 234 kobietypo menopauzie z wczesnym rakiem piersi, z obecnością receptora estrogenowego w guzie, u którychzaplanowano leczenie anastrozolem w dawce 1 mg na dobę zostały zakwalifikowane do grupymałego, umiarkowanego lub dużego ryzyka, zgodnie z występującym u nich ryzykiem złamań

9

niskoenergetycznych. Pierwszorzędowym parametrem skuteczności była analiza gęstości masykostnej w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, przeprowadzona metodą DEXA. Wszystkie pacjentkiotrzymywały leczenie witaminą D i wapniem. Pacjentki w grupie małego ryzyka otrzymywaływyłącznie anastrozol (N=42), pacjentki z grupy umiarkowanego ryzyka były randomizowane doleczenia anastrozolem i ryzedronianem w dawce 35 mg, raz na tydzień (N=77) lub anastrozolem iplacebo (N=77), a pacjentki z grupy dużego ryzyka otrzymywały anastrozol i ryzedronian w dawce 35mg, raz na tydzień (N=38). Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana gęstości kości wodcinku lędźwiowym kręgosłupa, po 12 miesiącach w stosunku do wartości w chwili rozpoczęciabadania.

Główna analiza 12 miesięczna wykazała, że u pacjentek ze stwierdzonym wcześniej umiarkowanymdo dużego ryzykiem złamań, otrzymujących anastrozol w dawce 1 mg na dobę w połączeniu zryzedronianem w dawce 35 mg, raz na tydzień, nie wystąpiło zmniejszenie gęstości masy kostnej(oceniane w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, metodą DEXA). Dodatkowo, nieznamiennestatystycznie zmniejszenie BMD obserwowano w grupie małego ryzyka otrzymującej tylko anastrozolw dawce 1 mg na dobę. Wyniki te były jednakowe dla zmiany od początku badania BMD dla całegostawu biodrowego, po 12 miesiącach, tj. drugiej zmiennej służącej do oceny skuteczności.

Wyniki badania dowodzą, że stosowanie bisfosfonianów można rozważyć u kobiet po menopauzie, zwczesnym rakiem piersi, u których planowane jest leczenie anastrozolem, w leczeniu możliwejdemineralizacji kości.

Dzieci i młodzież

Anastrozol nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży. Nie ustalono skuteczności wbadanej populacji dzieci i młodzieży (patrz poniżej). Liczba leczonych dzieci była zbyt mała, abymożna było wyciągnąć wiarygodne wnioski na temat bezpieczeństwa stosowania. Brak danychdotyczących możliwego, odległego wpływu leczenia anastrozolem u dzieci i młodzieży (patrz takżepunkt 5.3).

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dostarczenia wyników badań z anastrozolem w jednejlub kilku podgrupach pacjentów pediatrycznych z niskim wzrostem, spowodowanym niedoboremhormonu wzrostu (ang. Growth Hormone Deficiency - GHD), testotoksykozą, ginekomastią izespołem McCune’a-Albrighta (patrz punkt 4.2).

Niski wzrost spowodowany niedoborem hormonu wzrostu

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym oceniono 52chłopców z GHD, w okresie pokwitania (w wieku 11-16 lat włącznie) leczonych przez 12 do 36miesięcy anastrozolem, w dawce 1 mg/dobę lub placebo jednocześnie z hormonem wzrostu. Tylko 14pacjentów otrzymujących anastrozol ukończyło 36 miesięczny okres badania.

Nie zaobserwowano różnicy znamiennej statystycznie w porównaniu do placebo dla takichparametrów wzrostu, jak przewidywany wzrost docelowy, wzrost, wzrost SDS (ang. StandardDeviation Score) i szybkość wzrostu. Brak danych o końcowym wzroście. Chociaż liczba leczonychdzieci była zbyt mała, aby wyciągnąć wiarygodne wnioski o bezpieczeństwie, w grupie anastrozolu wporównaniu do placebo odsetek złamań był zwiększony i występował trend zmniejszenia gęstościmineralnej kości.

Testotoksykoza

10

W otwartym, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu oceniono 14 pacjentów płci męskiej (wwieku 2-9 lat) z rodzinnym przedwczesnym dojrzewaniem męskim, nazywanym także testotoksykozą,leczonych jednocześnie anastrozolem i bikalutamidem. Celem pierwszorzędowym badania była ocenaskuteczności i bezpieczeństwa stosowania tego leczenia połączonego, w okresie 12 miesięcy.Trzynastu z 14 włączonych pacjentów ukończyło 12 miesięcy leczenia połączonego (jeden zpacjentów nie odbył obserwacji po zakończeniu badania). Nie stwierdzono znaczącej różnicy wewskaźnikach wzrostu po 12 miesiącach leczenia, w odniesieniu do wartości z okresu 6 miesięcypoprzedzających rozpoczęcie badania.

Badania nad ginekomastią

Badanie 0006 to randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe badanie z udziałem 82chłopców w okresie dojrzewania (w wieku od 11 do 18 lat – włącznie) z ginekomastią trwającą dłużejniż 12 miesięcy, leczonych anastrozolem przez okres do 6 miesięcy, w dawce 1 mg na dobę lubotrzymujących codziennie placebo. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy między liczbąpacjentów, u których zmniejszenie całkowitej masy piersi wyniosło 50% lub więcej po 6 miesiącachleczenia, pomiędzy grupą leczoną anastrozolem i otrzymującą placebo.

Badanie 0001 to otwarte badanie nad farmakokinetyką anastrozolu w dawce 1 mg na dobę, podawanejwielokrotnie, przeprowadzone z udziałem 36 chłopców w wieku dojrzewania z ginekomastią trwającąkrócej niż 12 miesięcy. Drugorzędowym punktem końcowym było zbadanie odsetka pacjentów, uktórych doszło do zmniejszenia wyliczonej łącznej objętości obu piersi przynajmniej o 50%, a takżetolerancja przez pacjentów i bezpieczeństwo. U 56% (20/36) chłopców, którzy ukończyli 6 miesiącbadań zaobserwowano zmniejszenie łącznej objętości obu piersi o 50% lub więcej.

Badanie zespołu McCune’a-Albrighta

Badanie 0046 to międzynarodowe, wieloośrodkowe, otwarte, poznawcze badanie z udziałem 28dziewcząt (w wieku od 2 do ≤10 lat) z zespołem McCune’a-Albrighta (ang. MAS).Pierwszorzędowym punktem końcowym było zbadanie skuteczności i bezpieczeństwa anastrozolu wdawce 1 mg, na dobę u pacjentów z MAS. Skuteczność badanego leczenia oceniano na podstawieodsetka pacjentów spełniających wcześniej określone kryteria odnoszące się do krwawień z pochwy,wieku kostnego i szybkości wzrostu.

Nie stwierdzono znamiennej statystycznie zmiany częstości występowania krwawień w czasieleczenia. Nie stwierdzono istotnych klinicznie zmian w skali Tannera, średniej objętości jajników lubśredniej objętości macicy. Nie stwierdzono statystycznie znamiennej zmiany wskaźnika zwiększeniawieku kostnego w czasie leczenia w porównaniu do wartości tego wskaźnika w momencierozpoczęcia badania. Wskaźnik wzrostu (w cm/rok) był znacząco zmniejszony (p<0,05) w 12.miesiącu w porównaniu do okresu sprzed leczenia i w miesiącu 0, a także w okresie drugich 6miesięcy (miesiące 7. do 12.).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Wchłanianie anastrozolu następuje szybko, a maksymalne stężenia w osoczu są z reguły osiągane wciągu 2 godzin od podania dawki (na czczo). Przyjmowanie posiłków w niewielkim stopniu zmniejszaszybkość wchłaniania, nie zmieniając jednak jego stopnia. Nie oczekuje się, aby nieznaczna zmianaszybkości wchłaniania wywierała istotny klinicznie wpływ na stężenie leku w stanie równowagidynamicznej w osoczu po dawkowaniu anastrozolu raz na dobę. Po siedmiu dawkach dobowychstężenie anastrozolu w osoczu osiąga około 90 do 95% stężenia w stanie stacjonarnym i kumulacjajest 3 do 4 razy większa. Nie ma dowodów na zależność parametrów farmakokinetycznychanastrozolu od czasu lub dawki.

Farmakokinetyka anastrozolu u kobiet po menopauzie jest niezależna od wieku.

Dystrybucja

Anastrozol wiąże się z białkami osocza jedynie w 40%.

11

Eliminacja

Anastrozol jest wydalany powoli, a jego okres półtrwania w osoczu wynosi 40 do 50 godzin.Anastrozol jest u kobiet po menopauzie intensywnie metabolizowany, przy czym w czasie 72 godzinod podania w moczu wydalane jest w niezmienionej postaci mniej niż 10% dawki. Przemianymetaboliczne anastrozolu obejmują N-dealkilację, hydroksylację i glukuronidację. Metabolitywydalane są głównie w moczu. Triazol – główny metabolit w osoczu – nie hamuje aktywnościaromatazy.

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby

Klirens (CL/F) anastrozolu po podaniu doustnym miał wartość w przybliżeniu o 30% mniejszą uochotników ze stabilną marskością wątroby niż u grupy kontrolnej (badanie 103 3IL/0014). Jednak uochotników ze stabilną marskością wątroby stężenia anastrozolu w osoczu były podobne doobserwowanych u zdrowych ochotników. Stężenia anastrozolu w osoczu obserwowane podczasdługoterminowych badań skuteczności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby byłynieporównywalne z obserwowanymi u pacjentów bez zaburzeń czynności wątroby.

Klirens (CL/F) anastrozolu po podaniu doustnym nie różnił się u ochotników z ciężką niewydolnościąnerek (GFR<30ml/min) w badaniu 1033IL/0018 z uwagi na fakt, że anastrozol jest eliminowanygłównie przez metabolizm. Stężenia anastrozolu w osoczu obserwowane u pacjentów z zaburzeniamiczynności nerek w długotrwałych badaniach skuteczności były podobne do obserwowanych uzdrowych ochotników. Anastrozol powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2 i 4.4).

Dzieci

U chłopców z ginekomastią w okresie pokwitania (10 do 17 lat), anastrozol był szybko wchłaniany,rozlegle dystrybuowany i wydalany powoli, z okresem półtrwania około 2 dni. Klirens anastrozolu byłmniejszy u dziewcząt (3 do 10 lat) niż u starszych chłopców, a ekspozycja większa. U dziewczątanastrozol był rozlegle dystrybuowany i wydalany powoli.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnegodziałania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniajążadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Toksyczność ostra

W badaniach na zwierzętach toksyczność była obserwowana tylko po zastosowaniu dużych dawek. Wbadaniach toksyczności ostrej prowadzonych u gryzoni mediana dawki śmiertelnej anastrozoluwynosiła więcej niż 100 mg/kg mc./dobę po podawaniu doustnym i powyżej 50 mg/kg mc./dobę popodaniu dootrzewnowym. W badaniu toksyczności ostrej po podaniu doustnym u psów medianadawki śmiertelnej wynosiła więcej niż 45 mg/kg mc./dobę.

Toksyczność przewlekła

W badaniach na zwierzętach toksyczność była obserwowana tylko po zastosowaniu dużych dawek.Badania nad toksycznością dawek wielokrotnych prowadzono u szczurów i psów. W badaniachtoksyczności nie ustalono stężenia niepowodującego szkodliwych działań, natomiast działaniaobserwowane dla niskich (1 mg/kg mc./dobę) i średnich (psy 3 mg/kg mc./dobę, szczury 5 mg/kgmc./dobę) dawek były związane albo z właściwościami farmakologicznymi anastrozolu, albo z jegowłaściwościami indukowania enzymów i nie towarzyszyły im istotne zmiany toksyczne lubzwyrodnieniowe.

Mutagenność

12

Badania toksyczności genetycznej anastrozolu wykazują, że anastrozol nie jest lekiem mutagennym lub klastogennym.

Toksyczny wpływ na rozmnażanie

W badaniu nad wpływem na płodność, samcom szczura, odstawionym od karmienia przez samice,podawano doustnie, w wodzie do picia 50 lub 400 mg/l, anastrozolu przez 10 tygodni. Średniezmierzone stężenie w osoczu wynosiło odpowiednio 44,4 (±14,7) ng/ml i 165 (±90) ng/ml. Wskaźnikiłączenia się w pary były niekorzystne w grupach obu dawek, podczas gdy zmniejszenie płodności byłooczywiste tylko w grupie otrzymującej dawkę 400 mg/l. Zmniejszenie było przemijające, a wszystkieparametry dotyczące łączenia się w pary i płodności były podobne jak wartości w grupie kontrolnej pookresie 9 tygodni od zakończenia leczenia.

Doustne podanie anastrozolu samicom szczurów w dawce 1 mg/kg mc./dobę wywoływało dużączęstość bezpłodności, a w dawce 0,02 mg/kg mc./dobę zwiększone straty zarodków przedimplantacją. Efekty te występują po dawkach klinicznych. Nie można wykluczyć działania namężczyzn. Działania takie były związane z właściwościami farmakologicznymi badanego związku ibyły całkowicie odwracalne po 5 tygodniach od odstawienia leku.

Doustne podanie anastrozolu ciężarnym samicom szczurów i królików nie wywoływało efektówteratogennych dla dawek odpowiednio 1 i 0,2 mg/kg mc./dobę. Efekty takie (powiększenie łożyska uszczurów i niepowodzenie ciąży u królików) związane były z właściwościami farmakologicznymibadanego związku.

Obserwowano zmniejszenie odsetków przeżycia miotów szczurów, którym podawano anastrozol wdawkach 0,02 mg/kg mc. i wyższych (od 17 dnia ciąży do 22 dnia post partum). Efekty te związanebyły z działaniem farmakologicznym anastrozolu w czasie porodu. Brak dających się przypisaćstosowaniu anastrozolu u matki działań niepożądanych w odniesieniu do zachowania lub rozrodczościpierwszego pokolenia potomstwa.

Rakotwórczość

W 2-letnim badaniu rakotwórczości u szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowanianowotworów wątroby i stromalnych polipów w macicy u samic i gruczolaków tarczycy u samców,jedynie dla dużych dawek (25 mg/kg mc./dobę). Zmiany te występowały po dawce odpowiadającejstukrotnie większej ekspozycji na lek niż w przypadku dawek terapeutycznych u ludzi. Nie uważa się,by miało to znaczenie kliniczne dla leczenia ludzi z zastosowaniem anastrozolu.

W dwuletnim badaniu rakotwórczości u myszy stwierdzono indukcję łagodnych guzów jajników izmianę częstości występowania nowotworów tkanki limfatycznej (mniejsza liczba mięsakówhistiocytowych u samic i większa liczba zgonów spowodowanych chłoniakami). Zmiany te przypisanoswoistemu dla myszy efektowi hamowania aktywności aromatazy i uznano, że nie mają one znaczeniaklinicznego na leczenie ludzi anastrozolem.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń

Laktoza jednowodnaMagnezu stearynian (E572)Powidon K-30 Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)

Otoczka

Hypromeloza 5cP 2910 (E464)Makrogol 400 i makrogol 6000Tytanu dwutlenek (E171)

13

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z przezroczystej folii aluminiowej PVC/PVDC.

Wielkości opakowań:

1, 14, 20, 28, 30, 30 (3 x 10), 56, 60, 84, 90, 98, 100 lub 30 tabletek powlekanych w tekturowym pudełku.

Opakowanie szpitalne zawierające 84 tabletki powlekane.

Opakowanie szpitalne zawierające dawki pojedyncze: 10 (10x1), 50 (50x1) tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań.

7 PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.ul. Emilii Plater 53 00-113 Warszawa

8 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

14257

9 DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

12.12.2007 r./ 14.08.2013 r.

10 DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

05.07.2014

14